RU2570378C2 - Дерматологическая фармацевтическая композиция, пригодная для олигонуклеотидов - Google Patents

Дерматологическая фармацевтическая композиция, пригодная для олигонуклеотидов Download PDF

Info

Publication number
RU2570378C2
RU2570378C2 RU2012137904/15A RU2012137904A RU2570378C2 RU 2570378 C2 RU2570378 C2 RU 2570378C2 RU 2012137904/15 A RU2012137904/15 A RU 2012137904/15A RU 2012137904 A RU2012137904 A RU 2012137904A RU 2570378 C2 RU2570378 C2 RU 2570378C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
group
composition according
glycerol
dnazyme
Prior art date
Application number
RU2012137904/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012137904A (ru
RU2570378C9 (ru
Inventor
Томас ШМИДТС
Хольгер ГАРН
Франк Рункель
Original Assignee
ШТЕРНА БИОЛОГИКАЛС ГМБХ энд КО. КГ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ШТЕРНА БИОЛОГИКАЛС ГМБХ энд КО. КГ filed Critical ШТЕРНА БИОЛОГИКАЛС ГМБХ энд КО. КГ
Publication of RU2012137904A publication Critical patent/RU2012137904A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2570378C2 publication Critical patent/RU2570378C2/ru
Publication of RU2570378C9 publication Critical patent/RU2570378C9/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/113—Multiple emulsions, e.g. oil-in-water-in-oil
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/12—Type of nucleic acid catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes
    • C12N2310/127—DNAzymes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к дерматологии и может быть использовано для местного лечения воспаления. Фармацевтическая композиция в форме эмульсии вода-в-масле-в-воде или эмульсии вода-в-масле с дисперсной, внутренней, непрерывной водной фазой для местного применения содержит: липофильный эмульгатор, загуститель, насыщенный углеводород, неорганическую и/или органическую добавку и антисмысловой олигонуклеотид, представляющий собой ДНКзим, при этом дисперсная, внутренняя, непрерывная водная фаза содержит указанные антисмысловые олигонуклеотиды. Использование изобретения позволяет повысить стабильность олигонуклеотидов в композиции, защитить их от ферментативного расщепления, улучшить всасывание. 8 з.п. ф-лы, 4 ил., 2 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к косметической и/или дерматологической и/или фармацевтической композиции для местного применения и нанесения олигонуклеотидов в качестве средства для лечения заболеваний. В частности, изобретение относится к эмульсиям с дисперсной, внутренней, непрерывной водной фазой с олигонуклеотидами, как средством против воспалительных заболеваний для местного применения.
Предшествующий уровень техники
Олигонуклеотиды представляют собой соединения, образованные небольшим количеством нуклеотидов (ДНК- или РНК-элементы), нуклеотидная последовательность которых состоит, в целом, из, приблизительно 10-100 нуклеотидов. Олигонуклеотидами являются, например, праймеры, которые добавляют в состав полимеразной цепной реакции (PCR); известны антисмысловые олигонуклеотиды, базовая последовательность которых комплиментарна клеточным, вирусным или синтетическим РНК или ДНК, и которые могут соединяться с помощью спаривания оснований Уотсона-Крика. Часто такие молекулы направлены против функциональных мРНК. Путем специфического связывания с мРНК с помощью блокирования трансляции в конечном итоге предотвращается образование соответствующих белков, которые кодируются этой мРНК.
Антисмысловые молекулы могут принадлежать к различным молекулярным классам, к которым относятся антисмысловая ДНК (асДНК), „малая ингибирующая" РНК (миРНК), Рибозим и ДНКзим. Две последние группы молекул отличаются некой внутренней каталитической активностью, которая в том числе может привести к непосредственному разрыву связанной РНК-мишени.
Примером, не ограничивающим объем формулы изобретения, ДНКзима является ДНКзим, названный DE 10346487.5, применяющийся для приготовления средства против воспалительных заболеваний.
Общеизвестно, что олигонуклеотиды очень чувствительны к природным или рекомбинантным нуклеазам. Нуклеазы представляют собой группу ферментов, которые есть везде и, чаще всего действуют как гидролазы эфирных связей, и катализируют разрушение и деградацию олигонуклеотидов. Специалистам в данной области техники нуклеазы известны как ДНКазы или РНКазы.
Чувствительность против нуклеаз является проблемой при использовании олигонуклеотидов в медицинских целях. По сравнению с классическими лекарственными средствами олигонуклеотиды могут быть разрушены ДНКазами и РНКазами быстро, что приводит к короткому периоду распада и, следовательно, к пониженной биодоступности для клеток-мишеней.
Чтобы олигонуклеотиды были пригодными для медицинских (в частности терапевтических) целей, их необходимо эффективно защитить от нуклеаз. Для этого во всем мире предпринимают различные технические подходы и усилия, например, изменяют структуру олигонуклеотидов посредством химической модификаций для усиления стабильности или разрабатывали систему переноса лекарственного средства, принадлежащую к так называемой системе доставки лекарственных средств, например, липосомы, наночастицы, вирусный капсид Хэлла и протаминовая олигонуклеотидная частица. Многие указанные системы доставки лекарственных средств имеют недостатки, например, они не защищают достаточно эффективно против расщепления нуклеазами, проявляют плохое всасывание ткани-мишени и клеток-мишеней, или содержат токсические или мешающие компоненты, которые ухудшают эффективность олигонуклеотидов. В частности для местного нанесения в настоящее время не имеется пригодных лекарственных средств с олигонуклеотидами, как, например, ДНКзим, и которые можно применять против воспалительных заболеваний, и которые бы обладали достаточной возможностью защитить против бактерий, грибов и нуклеаз. Успешному применению олигонуклеотидов в дерматологии препятствовала до настоящего момента, в том числе, эта отсутствующая возможность защиты.
Задача настоящего изобретения
Задачей настоящего изобретения является устранение недостатков предшествующего уровня техники и получение композиции для местного применения с олигонуклеотидами.
Описание изобретения
Задачу согласно изобретению решают с помощью объекта формулы изобретения, в частности, с помощью эмульсии с дисперсной, внутренней, непрерывной водной фазой.
Неожиданно была обнаружена стабильная эффективная композиция в форме эмульсии с дисперсной, внутренней, непрерывной водной фазой, в которой олигонуклеотиды остаются стабильными, эффективно защищенными от ферментативного разрушения нуклеазами, а также обеспечивающая хорошее всасывание в тканях-мишенях.
1. Описание композиции
Композицию по настоящему изобретению в форме эмульсии с дисперсной, внутренней, непрерывной водной фазой готовят путем смешивания галеновой формы эмульсии вода-в-масле-в-воде, так называемой W-O-W-эмульсии, или эмульсии вода-в-масле, так называемой W-O-эмульсий, с добавлением ионов магния и натрия. Неожиданно было показано, что добавление ионов магния или натрия в композицию оказывает благоприятное действие на олигонуклеотиды, это улучшает стабильность олигонуклеотидов, оказывая защиту от ферментативного расщепления, и поэтому делает возможным лучшее всасывание в клетках-мишенях, например, клетках кожи, клетках легких и эпителиальных клетках кишечника, слизистой оболочке, клетках эпителия носа и клетках полости глотки.
Вещества, из которых состоит композиция по настоящему изобретению
Композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере один липофильный эмульгатор, по меньшей мере один загуститель, по меньшей мере один окклюзирующий компонент, по меньшей мере одну неорганическую и/или органическую добавку, воду и по меньшей мере один олигонуклеотид.
В другом воплощении композиция по настоящему изобретению содержит дополнительно по меньшей мере один гидрофильный эмульгатор и/или по меньшей мере один амфифильный компонент.
В другом воплощении композиция по настоящему изобретению содержит дополнительно по меньшей мере один фактор удерживания влаги.
В другом воплощении композиция по настоящему изобретению содержит дополнительно по меньшей мере один консервант.
В другом воплощении композиция по настоящему изобретению содержит дополнительно по меньшей мере одно естественное или синтетическое масло или воск.
По меньшей мере один липофильный эмульгатор выбирают из группы сорбитановых эфиров жирных кислот, производных глицерина (например, Spans, также глицерин стеарат, глицериндиолеат, глицеринмоноолеат).
По меньшей мере один загуститель выбирают из группы эфиров жирных кислот (например, цетилпальмитат, миристилмиристат) полиэтиленгликоль, белый воск, микрокристаллический воск, ланолин и его спирты, гидрогенированной касторовое масло, карбомер (например, сетчатые полимеры акриловой кислоты) или целлюлоза и ее производные.
По меньшей мере, один окклюзионный компонент выбирают из группы насыщенных углеводородов, таких как, например, парафин или полисилоксан, таких как силиконовое масло. По меньшей мере одна неорганическая и/или органическая добавка представляет собой соль или ионную жидкость, которая содержит долю катионов Na, Mg, К, Li, Ca, Fe, Cu, Ag или комбинацию этих элементов (например, смесь NaCl, MgSO4) или комбинацию элементов с органическими катионами (например, смесь из Mg(N(SO2CF3)2)2, Mg(OSO2CF3)2 в ионной жидкости, такой как, например, 1-этил-3-метилимидазолхлорид, 1-бутил-3-метилимидазолтетрафторборат, 1-этил-3-метилимидазолсульфат, 1 -этил-3-метилимидазолтрифторметансульфонат, 1 -этил-3-метилимидазолдицианамид или 1-этил-1-метилпирролидин-бис(трифторметилсульфонил)амид).
По меньшей мере один гидрофильный эмульгатор выбирают из группы полисорбатов или этоксилированных полиэтиленгликолей (таких как, например, твины, стеараты, лаураты, цетеараты) или этоксилированных простых или сложных эфиров.
По меньшей мере один амфифильный компонент выбирают из группы фосфолипидов, преимущественно лецитин или его производные.
По меньшей мере один фактор удерживания влаги выбирают из группы глицерина, полиоля, осмолита;
По меньшей мере одно масло выбирают из группы соответствующих жирных кислот (например, децилолеат), восков (например, воск жожоба) или частично этерифицированных глицеридов (например, триглицериды с цепочками средней длины) или натуральных масел, таких как соевое, арахисовое, масло авокадо, оливковое, касторовое масло, а так же ореховое или масло из семян.
По меньшей мере одним консервантом является, например, парабен. По меньшей мере один олигонуклеотид выбирают из группы праймеров, аптамеров, антисмысловых олигонуклеотидов, таких как, например, ДНКзим, миРНК, асДНК или рибозим. Не ограничивая формулу изобретения в полном объеме, в качестве ДНКзима применяют ДНКзим, описанный в DE 10346487.5, который направлен против мРНК белков GATA-3 и T-bet, и его часто применяют для приготовления средства против воспалительных заболеваний. Например, применяют следующие ДНКзимы (каждый по отдельности или в комбинации с другими):
Название ДНКзима против GATA-3 последовательности мРНК:
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Компоненты эмульсии W-O-W:
Эмульсия W-O-W содержит по меньшей мере один липофильный
эмульгатор, по меньшей мере один амфифильный компонент, по меньшей мере один загуститель, по меньшей мере один окклюзирующий компонент, по меньшей мере одну неорганическую и органическую добавку, по меньшей мере один гидрофильный эмульгатор.
В частности, эмульсия W-O-W содержит по меньшей мере один липофильный эмульгатор, где липофильный эмульгатор выбирают из группы, состоящей из сорбитана, эфира жирных кислот, производных глицерина (например, Spans).
По меньшей мере один амфифильный компонент, где эти амфифильные компоненты выбирают из группы, состоящее из фосфолипидов, предпочтительно лецитин или одно из его производных.
По меньшей мере один загуститель, где загустители выбирают из группы, состоящей из эфиров жирных кислот (например, цетилпальмитат, миристимиристат), полиэтиленгликоля, белого воска, микрокристаллического воска, ланолина, гидрогенированного касторового масло, Протегина W, Протегина WX, карбомера (например, сетчатого полимера акриловой кислоты), или целлюлозы и ее производных.
По меньшей мере один окклюзирующий компонент, где окклюзирующий компонент является насыщенным углеводородом, выбирают из группы, состоящей из парафина или полисилоксана, такого как силиконовое масло.
Альтернативой является масло, выбранное из группы, состоящей из этерифицированных жирных кислот (например, децил олеат), восков (например, воск жожоба) или частично этерифицированных глицеридов (например, триглецириды с цепочкой средней длины), или натуральных масел, таких как соевое, арахисовое, масло авокадо, оливковое, касторовое, так же как ореховое и масло семян.
По меньшей мере в композиции содержится одна неорганическая и/или органическая добавка, предпочтительно, соль или другая ионная жидкость, в которой содержится доля катионов Na, Mg, К, Li, Ca, Fe, Cu, Ag или комбинация элементов.
По меньшей мере один гидрофильный эмульгатор, где гидрофильный эмульгатор выбирают из группы, содержащей полисорбаты, этоксилированные полиэтиленгликоли (такие как, например, твины, стеараты, лаураты, цетеараты), этоксилированные простые и сложные эсриры. По меньшей мере один олигонуклеотид выбирают из группы антисмысловых олигонуклеотидов, таких как, например, ДНКзимы, миРНК, асДНК или рибозимы, или праймеры, или аптамеры.
Альтернатива содержит эмульсию W-O-W, в которую добавлен по меньшей мере один фактор удерживания влаги, где фактор удерживания влаги выбирают из группы, состоящей из глицерина, полиолей, осмолитов.
Альтернатива содержит эмульсию W-O-W, в которую добавлен по меньшей мере один консервант, такой как, например, парабен.
Компоненты эмульсии W-O:
Эмульсия W-O содержит по меньшей мере один липофильный эмульгатор, по меньшей мере один окклюзирующий компонент, по меньшей мере один загуститель, по меньшей мере одну неорганическую и/или органическую добавку, по меньшей мере один гидрофильный эмульгатор.
В частности, содержит эмульсия W-O по меньшей мере один липофильный эмльгатор, где липофильный эмульгатор выбирают из группы, состоящей из сорбитана, эфиров жирных кислот, производных глицерина (например, глицерина стеарата, глицеринадиолеата, глицеринамоноолеата).
По меньшей мере один окклюзирующий компонент, где окклюзирующий компонент является насыщенным углеводородом, выбирают из группы, состоящей из парафина или полисилоксанов, таких как силиконовое масло.
Альтернативой является масло, которое выбирают из группы, состоящей из этерифицированных жирных кислот (например, децилолеат), восков (например, воск жожоба) или частично этерифицированных глицеридов (например, триглицериды со средней длиной цепи), или натуральных масел, таких как соевое, арахисовое, масло авокадо, оливковое, касторовое масло, так же как ореховое или масло семян.
По меньшей мере один загуститель, где загуститель выбирают из группы, состоящей из эфиров жирных кислот (например, цетилпальмитат, миристилмиристат), полиэтиленгликолей, белого воска, микрокристаллических восков, ланолинов или их спиртов, гидрогенированного касторового масла, Протегинана W, Протегина WX, карбомера (например, сетчатый полимер акриловой кислоты), или целлюлозы и ее производных.
По меньшей мере одну неорганическую или органическую добавку, предпочтительно, соль или ионную жидкость, в составе которой содержатся катионы Na, Mg, К, Li, Ca, Fe, Cu, Ag или комбинация элементов.
Альтернативно, в эмульсию W-O добавляют по меньшей мере один фактор удержания влаги, где фактор удержания влаги выбирают из группы, состоящей из глицерина, полиолей, осмолитов.
По меньшей мере один олигонуклеотид выбирают из группы антисмысловых олигонуклеотидов, таких как, например, ДНКзимы, смРНК, асДНК или рибозим, или праймеров, или аптамеров.
Альтернативно, в эмульсию W-O добавляют по меньшей мере один консервант, такой как, например, парабен.
Приготовление эмульсии
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению для местного применения содержит по меньшей мере один липофильный эмульгатор, по меньшей мере один загуститель, по меньшей мере один окклюзирующий компонент, по меньшей мере одну неорганическую и/или органическую добавку, и по меньшей мере один олигонуклеотид, который добавляют с помощью способа, известного специалистам в данной области техники.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению для местного нанесения, содержащая по меньшей мере один липофильный эмульгатор, по меньшей мере один загуститель, по меньшей мере один окклюзионный компонент, по меньшей мере одну неорганическую и/или органическую добавку, а также по меньшей мере один олигонуклеотид, большее или меньшее количество жидкости, представляет собой шампунь, раствор, лосьон, крем, мазь, молочко, пасту или пенку. Альтернативой является аэрозоль, который вводится в легкие.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению для местного применения, содержащую по меньшей мере один загуститель, по меньшей мере один липофильный эмульгатор, по меньшей мере один окклюзирующий компонент, по меньшей мере одну неорганическую и/или органическую добавку и по меньшей мере один олигонуклеотид, применяют для млекопитающих, и в частности, людей.
2. Применение в качестве средства для лечения и профилактики заболеваний
Композиция по настоящему изобретению в форме эмульсии с дисперсной, внутренней, непрерывной водной фазой в результате добавления ионов магния или натрия является особенно подходящей для защиты олигонуклеотидов, стабилизируя их и защищая от энзиматического расщепления, и придавая возможность хорошего всасывания в клетках-мишенях. Поэтому композиция по настоящему изобретению пригодна в качестве косметического и/или дерматологического и/или фармацевтического лекарственного средства для местного применения и нанесения. С помощью применения олигонуклеотидов, о которых известно, что они эффективны против воспалительных заболеваний, например, ДНКзима, описанного в DE 10346487.5, подходящего для композиции по настоящему изобретению, готовят средства для лечения и профилактики воспалительных заболеваний, которые применяют местно.
У композиции по настоящему изобретению проявляется хорошее всасывание олигонуклеотидов, например, ДНКзима, в особенности, описанного в DE 10346487.5, в клетках-мишенях при местном применении, например, в клетках кожи, клетках эпителия легких и кишечника, слизистой оболочки, клетках эпителия носа и клетках полости глотки.
3. Примеры осуществления
3.1. Пример осуществления для эмульсии WOW
Содержащие дезоксирибозимы эмульсии типа вода-в-масле-в-воде (W-O-W эмульсии) согласно изобретению предпочтительно включают следующие компоненты:
W-O-W [%] (диапазон)
Липофильный эмульгатор, 0,5-20
предпочтительно сорбитан, эфир жирной кислоты,  
производное глицерина (например, Spans)  
Амфифильные компоненты, 0,05-5
фосфолипиды, предпочтительно лецитин  
или его производные  
Загуститель, 0,1-5
такой как эфиры жирных кислот  
(например, цетилпальмитат, миристилмиристат),  
полиэтиленгликоль, белый воск,  
микрокристаллические воска, ланолины,  
гидрогенированное касторовое масло,  
карбомер (например, сетчатые полимеры  
акриловой кислоты), Протегин W, Протегин WX  
или целлюлоза и ее производные  
Окклюзирующий компонент, 1-25
на основе насыщенных углеводородов,  
таких как парафин или полисилоксан,  
такой как силиконовое масло  
Альтернативой является масло, 1-25
выбранное из группы этерифицированных  
жирных кислот (например, децил олеат),  
восков (например, воск жожоба),  
или частично этерифицированных глицеридов  
например, триглицериды со средней  
длиной цепочки),или натуральные масла,  
такие как соевое, арахисовое, масло  
авокадо, оливковое, касторовое масло,  
так же как ореховое или масло семян.  
Неорганическая и/или органическая добавка, 0,01-2
например, соль или ионная жидкость,  
которая содержит долю катионов  
Na, Mg, К, Li, Ca, Fe, Cu, Ag  
или комбинацию элементов  
Олигонуклеотид, 0,01-5
например, ДНКзим DE 103 46 487.5  
Вода По необходимости
Гидрофильный эмульгатор, 1-8
такой как полисорбаты или  
этоксилированные полиэтиленгликоли  
(например, твины, стеараты, лаураты, цетеараты)  
или этоксилированные простые или сложные эфиры  
Фактор удержания влаги 0,1-10
(например, глицерин, полиоли, осмолиты)  
Консервант, такой как парабен По необходимости
3.1.1. Выбранный пример осуществления (W-O-W 167)
W-O-W167 [масс.%]
Сорбитан моноолеат 4
Лецитин 0,2
Парафин 15,8
NaCl 0,074
ДНКзим hdg 40 0,4
Вода до 100
Стеарат-20 1
Вода+парабен 59
3.1.2. Выбранный пример осуществления (W-O-W 146)
W-O-W 146 [масс.%]
Сорбитан моноолеат 4
Лецитин 0,2
Парафин 15,8
MgSO4>4×7 H2O 0,308
ДНКзим hdg4O 0,4
Вода до 100
Вода + парабеновый консервант 59
Вода (внешняя фаза)
3.2. Пример осуществления эмульсии WO
Эмульсии вода-в-масле по настоящему изобретению, содержащие ДНКзим (эмульсии W-O) предпочтительно содержат следующие компоненты:
W-O [%] Область
Один или смесь липофильных эмульгаторов, 1-15
таких как сорбитановые эфиры жирных кислот  
или производные глицерина (стеарат глицерина,  
глицериндиолеат, глицеринмоноолеат)  
Окклюзирующий компонент 10-70
на основе насыщенных углеводородов,  
таких как парафин или полисилоксан,  
такой как силиконовое масло  
Альтернативой является масло, 10-70
выбранное из группы, состоящей  
из этерифицированных жирных кислот  
(например, децилолеат),  
воска (например, воск жожоба),  
или частично этерифицированных глицеридов  
(например, триглицериды со средней длиной цепочки),  
или натуральные масла, такие как соевое,  
арахисовое, масло авокадо, оливковое, касторовое масло,  
так же как ореховое и масло семян.  
Загуститель, 0,5-10
такой как эфиры жирных кислот  
(например,цетилпальмитат, миристилмиристат),  
полиэтиленгликоли, белый воск,  
микрокристаллические воска, ланолины,  
гидрогенированное касторовое масло,  
Протегин W, Протегин WX, карбомеры  
(например, сетчатые полимеры акриловой кислоты),  
или целлюлоза и ее производные  
Ланолины или их спирты 1-8
Консерванты (например, парабены) По необходимости
Неорганическая и/или органическая добавка, 0,01-2
например, соль или ионная жидкость,  
содержащая катионы  
Na, Mg, К, Li, Ca, Fe, Cu, Ag  
или комбинацию элементов  
Олигонуклеотид, 0,01-5
например, ДНКзим DE 10346487.5  
Факторы удержания влаги (например, глицерин, полиоли, 0,1-10
осмолиты)  
3.2.1. Выбранный пример осуществления (W-O 126)
W-0 126 [масс.%]
Глицеринстеарат 1
Глиуеринмоноолеат (Imwitor 946) 2
Глицериндиолеат (Crossential GDO) 2
Парафин 38
Цетилпальмитат 2
Ланолин 3
Гидрогенированное касторовое масло 2
Консервант вода + парабен до 100
NaCl 0,5
ДНКзим hdg40 0,4
Глицерин 3
3.2.2. Выбранный пример осуществления (W-O 162)
W-O 162 [масс.%]
Глицеринстеарат 1
Глицеринмоноолеат (Imwitor 946) 2
Глицериндиолеат (Crossential GDO) 2
Парафин 38
Цетилпальмитат 2
Ланолин 3
Вода+консервант парабен до 100
Вода  
MgSO4×7 H2O 1
ДНКзим hdg 40 0,4
Глицерин 3
В качестве олигонуклеотида применяли, например, приведенные в DE 10346487.5 ДНКзимы hgd 1-70 и td 1-78, предпочтительно, в качестве ДНКзима, направленного против GATA-3, применяли hgd 40, и td69 или td70 в качестве ДНкзимов, направленных против T-bet.
4. Измерения стабильности композиции
Композиции, содержащие ДНКзим, по настоящему изобретению WOW 167 и WOW 146 различаются между собой добавленными во внутреннюю водную фазу электролитами, графически представлены на Фиг.1. При этом для приготовления WOW 167 и WOW 146 предпочтительно применяли растворы 0,13 М, композиции с повышенной концентрацией электролитов, понижающих стабильность композиций. Измерение стабильности было лучше в сравнении и в течение периода времени 150 дней.
Дополнительно вязкость WOW 167 (композиция с NaCl), составляющая 1,4 Па·с несколько выше, чем вязкость WOW 146 (композиция с MgSO4), составляющая 1 Па·с. Вязкость композиции WOW 146 (композиция с MgSO4) снижалась в первые 5 дней до, приблизительно, 0,75 Па·с, и после этого оставалась неизменной на уровне 0,75 Па·с. Вязкость WOW 167 (композиция с NaCl) снижалась до 50 дня до 0,6 Па·с и далее до 0,4 Па·с.
WOW 146 (композиция с MgSO4) следовательно является очевидно более стабильной, чем WOW 167 (композиция с NaCl). Было замечено, что небольшое снижение вязкости не влияет негативно на стабильность или защиту, у эмульсии не происходит изменения фазы или разделения, и они остаются стабильными.
Измеренные размеры капель лежат в области 10-20 мкм.
Композиции, содержащие ДНКзимы, по настоящему изобретению WO 162 и WO 126 также различаются между собой добавленными во внутреннюю фазу электролитами. Измерение стабильности сравнительно улучшается и течение периода времени 150 дней, при этом вязкость не изменяется, и составляет приблизительно 4 Па·с для WO 126 и 4,2 Пас для WO 162. Размеры капель находятся в области 0,5-2,5 мкм.
5. Стабильность по отношению к разрушению путем нуклеаз, например, ДНКаз
Композиции по настоящему изобретению, содержащие ДНКзимы WOW 167 и WOW 146, содержат ДНКзимы в соответствии с DE 10346487.5, ДНКзимы hgd1-hgd70 против GATA-3 и ДНКзимы td1-td78 против Т-bet соответственно, и они защищают против разрушения или деградации нуклеазами, в частности, ДНКазами. Важно, чтобы ДНКзим был защищен от разрушения ДНКазой, чтобы у него была возможность проявлять свое лечебное действие.
В эксперименте проводили измерение стабильности композиций по настоящему изобретению, содержащих ДНКзимы, против ДНКаз, применяли имеющуюся в продаже ДНКазу I с активностью 105 Ед., и ее добавляли к композициям WOW 167 и WOW 146. В качестве положительного контроля показано разрушение лизатом кожи. Разрушение ДНКзима наблюдали с помощью ВЭЖХ. Это измерение проводили после следующих способов:
Разрушение ДНКзима путем ДНКазы с кожи
1) способ
Кожа: приблизительно 50 мг
Раствор: 1 мл стандарта ДНКзима (0,1625 мг/мл)+3 мл RO-Воды (вода после обратного осмоса)
Способ: кожу измельчали скальпелем, смешивали с раствором и слегка взбалтывали. Затем фильтровали и исследовали разрушение с помощью ВЭЖХ через 2 мин, 52 мин, 102 мин и 152 мин.
На Фиг.2а и 2б показано, что встречающиеся в коже ДНКазы начинают разрушать ДНКзим уже через 2 минуты, через 152 минуты почти все количество ДНКзима разрушено.
6. Защита от разрушения ДНКзима ДНКазой путем разработанных композиций WOW 146, WOW 167, WO 126, WO 162 по настоящему изобретению
Галеника: 20 мг раствора: ДНКаза I с активностью 105 Ед. в Трис буфере+10 мМ MgSO4 Способ: 20 мг соответствующих композиций смешивали с 1 мл раствора ДНКазы. После инкубации в течении 1 мин смесь слегка встряхивали в течении 10 мин в термомиксере при температуре 99°С, чтобы остановить активность ДНКазы. Для нарушения эмульсии рецептурную смесь инкубировали в ультразвуковой ванне при 50°С в течении 10 мин. Рецептурную смесь затем фильтровали через 0,45 мкм распылительный филь, и затем проводили анализ ВЭЖХ.
На Фиг.3 показано, что у композиции WOW 146 наблюдается защита от разрушения ДНКазой приблизительно, 61%, у композиции WOW 167 защита составляет 51%. В качестве контроля применяли стандартный раствор, содержащий ДНКзим (0,4% ДНКзима hgd 40 в буфере PBS (PBS = физиологический раствор, забуференный фосфатом -137 мМ NaCl, 2,7 мМ KCl, 12mM Na2HPO4 и KH2PO4 pH 7,4)), не содержащий никаких действующих факторов. Таким образом, композиция WOW 167 защищала, в общем, лучше. O/W-сравнительная галеника (микроэмульсия: законсервированная вода, компоненты масел, глицерин, гидрофильный эмульгатор, сульфат магния) с равным количеством ДНКзима не проявила никакой защиты, 100% ДНКзима было разрушено.
7. Стабильность по сравнению с композициями масло-в-воде (O-W-композиции)
Для доказательства стабильности действующих веществ в галениках с помощью ВЭЖХ анализировали степень обнаружения 0,4% действующего вещества ДНКзима hgd 40 в WO 162, W/OW 146 и, в качестве референтного значения, в O/W-сравнительной галенике (микроэмульсия: законсервированная вода, компоненты масел, глицерин, гидрофильный эмульгатор, сульфат магния) через один месяц. Степень обнаружения ДНКзима hgd 40 по сравнению с начальным значением 100% через месяц составила 35,98+/-0,16% в 0/W-сравнительной галенике. В W/O 162 степень обнаружения через месяц составила 95,66+/-2,77%. В W/O/W степень обнаружения через месяц составила 103,15+/-2,29%.
8. Доказательство эффективности композиций с GATA-3-ДНКзимом у модельного животного
Эффективность фармацевтической композиции по настоящему изобретению для местного применения, содержащей, по меньшей мере один липофильный эмульгатор, по меньшей мере один загуститель, по меньшей мере один окклюзирующий компонент, по меньшей мере одну неорганическую и/или органическую добавку, и по меньшей мере один олигонуклеотид, как средства для лечения воспалительных заболеваний кожи, представлена на примере композиций, содержащих GATA-3 ДНКзим, использованных на модельных животных.
Для этого использовали мышиную модель (см. Фиг.4), в которой путем аллергической сенсибилизации модельным аллергеном, например, овальбумином (OVA) и последующего повторяющегося нанесения на кожу с помощью кожных «пластырей» на коже мыши вызывали специфическую воспалительную реакцию. Вместе с типичными гистологическими изменениями в коже также запускалась и обнаруживалась ожидаемая повышенная экспрессия генов-мишеней, например, GATA-3, а также как ТП2 цитокинов IL-4, IL-5 и IL-13, в воспаленных кожных областях. В результате применения содержащей ДНКзим композиции по настоящему изобретению в качестве средства для лечения воспалительных заболеваний кожи очевидно лечебное действие. Таким образом, наблюдалось значительное снижение воспаления у мышей после лечения композициями, содержащими ДНКзим. Дополнительно, гистологически было показано, что после этого лечения обнаруживается меньше воспалительных клеток, особенно, CD4+-Т-лимфоцитов, в воспаленных областях кожи.
Например, применяли:
Сенсибилизация: 10 мкг OVA+10 мкг Al(ОН)3 в 100 мкл PBS, внутрибрюшинно
Пэтчи: 100 мкг OVA+10 мкг Al(ОН)3 наносят на кожу с помощью способа пэтч-теста
Лечение: 200 мкг ДНКзима в 50 мкл PBS наносят местно внутрикожно или на кожу в составе композиций WOW146, WO162 и WOW167.
Обработка данных показала, что композиции, содержащие ДНКзимы, эффективны против экспериментально вызванных воспалительных заболеваний.
Описания рисунков и список обозначений
На Фиг.1 показана вязкость [Па*с] композиций, содержащих ДНКзимы. Сравнение WOW 146 (композиция с MgSO4) на Фиг.1а) и 167 (композиция с NaCl) на Фиг.1б) через 150 дней. Стабильность WOW 146 (композиция с MgSO4) выше, чем стабильность WOW 167 (композиция с NaCl).
На Фиг.2 показано разрушение ДНКзима ДНКазой кожи, измеренное с помощью ВЭЖХ.
На Фиг.2а показано измерение с помощью ВЭЖХ ДНКзима на коже через 2 мин.
На Фиг.2б показано измерение с помощью ВЭЖХ ДНКзима на коже через 152 мин.
На Фиг.2а и 2б показано, что незащищенное разрушение ДНКзимов на коже содержащимися в ней ДНКазами начинается уже через 2 минуты, а через 152 минуты ДНКзимы практически полностью разрушены. Эта реакция проходит со всеми олигонуклеотидами в равной степени и не ограничивается ДНКзимами.
На Фиг.3 показана защита содержащих ДНКзимы композиций против разрушения ДНКазой. Представлена содержащая ДНКзимы композиция WOW 146, у которой проявляется защита ДНКзима около 90%, тогда как у композиции, содержащей ДНКзимы, WOW 167 защита составляет только 60%. Все контроли представляли собой содержащие ДНКзимы стандартные растворы (0,4% ДНКзим в буфере PBS).
На Фиг.4 показано проведение эксперимента с модельным животным, у которого экспериментально вызывали воспалительное заболевание и тестировали эффективность средств для его лечения.
В этой модели на коже мышей (линия Balb) вызывали воспалительную реакцию с помощью сенсибилизации модельным аллергеном, например, овальбумином (OVA) и последующим многократным нанесением на кожу кожных пэтчей, типичных для воспалительных заболеваний кожи.
Сенсибилизацию проводили с помощью внутрибрюшинного введения (и.п.), лечение ДНКзимами с помощью внутрикожного (в.к.) введения или накожного (н.к.) применения различных композиций.

Claims (9)

1. Фармацевтическая композиция в форме эмульсии вода-в-масле-в-воде или эмульсии вода-в-масле с дисперсной, внутренней, непрерывной водной фазой для местного применения, содержащая:
по меньшей мере один липофильный эмульгатор, выбранный из группы, состоящей из сорбитановых эфиров жирных кислот или производных глицерина,
по меньшей мере один загуститель,
по меньшей мере один насыщенный углеводород, выбранный из группы, включающей парафин или полисилоксан, или альтернативно синтетическое или натуральное масло или воск,
по меньшей мере одну неорганическую и/или органическую добавку, где по меньшей мере одна неорганическая добавка и по меньшей мере одна органическая добавка представляют собой соль или ионную жидкость, содержащую катионы, включающие элемент, выбранный из группы, состоящей из Na, Mg, К, Li, Са, Fe, Cu, Ag, или комбинацию этих элементов и
по меньшей мере один антисмысловой олигонуклеотид, где по меньшей мере один антисмысловой олигонуклеотид представляет собой ДНКзим, выбранный из группы, состоящей из ДНКзимов с последовательностями SEQ ID NO 1 по SEQ ID NO 148, при этом указанная дисперсная, внутренняя, непрерывная водная фаза содержит указанные антисмысловые олигонуклеотиды.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая по меньшей мере один гидрофильный эмульгатор, где гидрофильный эмульгатор выбран из группы, состоящей из полисорбатов, этоксилированных полиэтиленгликолей и этоксилированных простых или сложных эфиров.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая по меньшей мере один агент, удерживающий влагу, и/или один консервант.
4. Фармацевтическая композиция по п. 2, где липофильный эмульгатор представляет собой либо сорбитановый эфир жирных кислот сорбитан моноолеат, либо производное глицерина, выбранное из группы, состоящей из глицеролстеарата, глицеролдиолеата и глицеролмоноолеата, а гидрофильный эмульгатор выбирают из группы, включающей твины, стеараты, лаураты или цетеараты.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, где композиция в качестве неорганической добавки содержит соль, при этом соль включает катион, выбранный из иона Na или Mg.
6. Фармацевтическая композиция по п. 1, где композиция в качестве по меньшей мере одной органической добавки содержит ионную жидкость, при этом органический катион включает Na, Mg, К, Li, Са, Fe, Cu, Ag или комбинацию этих элементов с органическими катионами.
7. Фармацевтическая композиция по п. 6, где органический катион представляет собой смесь из Mg(N(SO2CF3)2)2 и Mg(OSO2CF3)2.
8. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, где композиция дополнительно включает по меньшей мере один амфифильный компонент, представляющий собой фосфолипид.
9. Фармацевтическая композиция по п. 3, где по меньшей мере один агент, удерживающий влагу, выбран из группы, состоящей из глицерина, полиолов и осмолитов.
RU2012137904/15A 2010-02-10 2011-02-11 Дерматологическая фармацевтическая композиция, пригодная для олигонуклеотидов RU2570378C9 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102010007562A DE102010007562A1 (de) 2010-02-10 2010-02-10 Dermatologische, pharmazeutische Zusammensetzung geeignet für Oligonukleotide
DE102010007562.0 2010-02-10
PCT/EP2011/000648 WO2011098285A2 (de) 2010-02-10 2011-02-11 Dermatologische, pharmazeutische zusammensetzung geeignet für oligonukleotide

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2012137904A RU2012137904A (ru) 2014-03-20
RU2570378C2 true RU2570378C2 (ru) 2015-12-10
RU2570378C9 RU2570378C9 (ru) 2016-03-10

Family

ID=43899573

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012137904/15A RU2570378C9 (ru) 2010-02-10 2011-02-11 Дерматологическая фармацевтическая композиция, пригодная для олигонуклеотидов

Country Status (8)

Country Link
US (2) US9249413B2 (ru)
EP (1) EP2533763B1 (ru)
JP (1) JP5896921B2 (ru)
BR (1) BR112012019868B1 (ru)
CA (2) CA2996580C (ru)
DE (1) DE102010007562A1 (ru)
RU (1) RU2570378C9 (ru)
WO (1) WO2011098285A2 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102010007562A1 (de) 2010-02-10 2011-08-11 sterna biologicals GmbH & Co KG, 35043 Dermatologische, pharmazeutische Zusammensetzung geeignet für Oligonukleotide
PL3093022T3 (pl) * 2015-05-15 2020-02-28 Sterna Biologicals Gmbh & Co. Kg Inhibitory gata-3 do zastosowania do leczenia astmy powodowanej przez th2
EP3463388B1 (en) * 2016-05-24 2024-09-11 Emory University Particles with rna cleaving nucleobase polymers and uses for managing inflammatory disorders
GB201700257D0 (en) * 2017-01-06 2017-02-22 Atlantic Pharmaceuticals (Holdings) Ltd New formulation
WO2020180534A1 (en) * 2019-03-01 2020-09-10 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for protein delivery
EP3805242A1 (en) * 2019-10-07 2021-04-14 Sterna Biologicals GmbH & Co. KG Method for the production of a catalytically active dna molecule having improved activity and its use in a method of treating asthma
US11976282B2 (en) 2020-06-23 2024-05-07 Qatar University GATA3 inhibitors for the promotion of subcutaneous fat deposition

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10238298A1 (de) * 2002-08-21 2004-03-04 Beiersdorf Ag Verwendung von Antisense-Oligonucleotiden zur Behandlung von degenerativen Hauterscheinungen
RU2249458C2 (ru) * 1999-07-28 2005-04-10 Авентис Фарма Дойчланд Гмбх Олигонуклеотиды для ингибирования экспрессии eg5 человека
RU2318829C2 (ru) * 2001-11-14 2008-03-10 Сентокор, Инк. Антитела против il-6, композиции, способы и применение

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002515514A (ja) * 1998-05-21 2002-05-28 アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド オリゴヌクレオチドの局所送逹のための組成物及び方法
WO2000009673A1 (en) * 1998-08-13 2000-02-24 Johnson & Johnson Research Pty. Limited Dnazymes and methods for treating hpv-related disorders
DE10254214A1 (de) 2002-11-20 2004-06-09 Beiersdorf Ag Oligoribonukleotide zur Behandlung von degenerativen Hauterscheinungen durch RNA-Interferenz
DE10346487A1 (de) 2003-10-02 2005-05-12 Transmit Technologietransfer Verfahren zur Herstellung eines Zell- und/oder Gewebe- und/oder Krankheitsphasen-spezifischen Arzneimittels
DE102004010547A1 (de) * 2004-03-03 2005-11-17 Beiersdorf Ag Oligoribonukleotide zur Behandlung von irritativen und/oder entzündlichen Hauterscheinungen durch RNA-Interferenz
US20090209623A1 (en) 2005-07-25 2009-08-20 Jon Tomono Anti-sense nucleic acid derived from organism
FR2890074B1 (fr) 2005-09-01 2007-11-23 Lvmh Rech Nouveaux oligonucleotides anti-genes specifiques de la tyrosinase comme agents depigmentants
DE102007020554A1 (de) * 2007-04-27 2008-10-30 Henkel Ag & Co. Kgaa Nukleinsäurehaltige kosmetische und/oder pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung epithelialen Deckgewebes
DE102010007562A1 (de) 2010-02-10 2011-08-11 sterna biologicals GmbH & Co KG, 35043 Dermatologische, pharmazeutische Zusammensetzung geeignet für Oligonukleotide

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2249458C2 (ru) * 1999-07-28 2005-04-10 Авентис Фарма Дойчланд Гмбх Олигонуклеотиды для ингибирования экспрессии eg5 человека
RU2318829C2 (ru) * 2001-11-14 2008-03-10 Сентокор, Инк. Антитела против il-6, композиции, способы и применение
DE10238298A1 (de) * 2002-08-21 2004-03-04 Beiersdorf Ag Verwendung von Antisense-Oligonucleotiden zur Behandlung von degenerativen Hauterscheinungen

Also Published As

Publication number Publication date
CA2827049C (en) 2019-08-13
CA2827049A1 (en) 2011-08-18
JP2013527134A (ja) 2013-06-27
RU2012137904A (ru) 2014-03-20
EP2533763A2 (de) 2012-12-19
CA2996580A1 (en) 2011-08-18
WO2011098285A3 (de) 2012-04-19
WO2011098285A2 (de) 2011-08-18
US20160115478A1 (en) 2016-04-28
EP2533763B1 (de) 2023-07-12
CA2996580C (en) 2020-06-30
RU2570378C9 (ru) 2016-03-10
US9249413B2 (en) 2016-02-02
EP2533763C0 (de) 2023-07-12
WO2011098285A8 (de) 2011-12-29
US9404110B2 (en) 2016-08-02
BR112012019868B1 (pt) 2021-06-08
DE102010007562A1 (de) 2011-08-11
JP5896921B2 (ja) 2016-03-30
US20130030038A1 (en) 2013-01-31
BR112012019868A2 (pt) 2018-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2570378C2 (ru) Дерматологическая фармацевтическая композиция, пригодная для олигонуклеотидов
Yu et al. Tacrolimus nanoparticles based on chitosan combined with nicotinamide: enhancing percutaneous delivery and treatment efficacy for atopic dermatitis and reducing dose
Barry Is transdermal drug delivery research still important today?
Marepally et al. Topical administration of dual siRNAs using fusogenic lipid nanoparticles for treating psoriatic-like plaques
CN106924216A (zh) 纳米颗粒组合物、其制剂和它们的用途
EP3675650B1 (en) Compositions and methods for protecting against airborne pathogens and irritants
KR20100127300A (ko) 전사 인자 디코이를 유효 성분으로 하는 외용제 조성물
JP2020503327A (ja) Ｓｍａｄ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの組成物および乾癬を処置するまたは予防する方法
Singh et al. Skin autoimmune disorders: lipid biopolymers and colloidal delivery systems for topical delivery
JP4971609B2 (ja) 核酸皮膚外用製剤
CN114641297A (zh) 使用高克拉夫特温度阴离子表面活性剂治疗皮肤病症
Yousefpoor et al. Anti-rheumatic activity of topical nanoemulsion containing bee venom in rats
US7897751B2 (en) Pharmaceutical preparation
JP2019523302A (ja) 腋臭を治療する方法
WO2017147147A1 (en) Compositions comprising nav1.7 selective inhibitors for treating acute, post-operative, or chronic pain and methods of using the same
CN104640988A (zh) siRNA及其在用于治疗和/或预防眼部病症的方法和组合物中的应用
Lalan et al. Atopic dermatitis: Drug delivery approaches in disease management
Tripathi et al. A promising approach of dermal targeting of antipsoriatic drugs via engineered nanocarriers drug delivery systems for tackling psoriasis
Kawai et al. Development of a liquid crystal formulation that can penetrate the stratum corneum for intradermal delivery of small interfering RNA
Aliyar et al. Efficient ibuprofen delivery from anhydrous semisolid formulation based on a novel cross-linked silicone polymer network: an in vitro and in vivo study
JP4767195B2 (ja) 核酸皮膚外用製剤
DK2741730T3 (en) MULTIPLE EMULSION
US20110009470A1 (en) Nucleic acid external skin formulation
JP6949321B2 (ja) 経皮吸収促進剤
WO2012105467A1 (ja) オリゴ核酸組成物及び抗アレルギー剤

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Reissue of patent specification
TK4A Correction to the publication in the bulletin (patent)

Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL: 34-2015