RU2544988C2 - Фенольные производные и их фармацевтическое или косметическое применение - Google Patents

Фенольные производные и их фармацевтическое или косметическое применение Download PDF

Info

Publication number
RU2544988C2
RU2544988C2 RU2012130959/04A RU2012130959A RU2544988C2 RU 2544988 C2 RU2544988 C2 RU 2544988C2 RU 2012130959/04 A RU2012130959/04 A RU 2012130959/04A RU 2012130959 A RU2012130959 A RU 2012130959A RU 2544988 C2 RU2544988 C2 RU 2544988C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ylamino
methyl
bromopyridin
phenol
hydrogen atom
Prior art date
Application number
RU2012130959/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012130959A (ru
Inventor
Седрик Пуансар
Паскаль КОЛЛЕТТ (умер)
Паскаль МОВЭ
Жан-Мишель ЛЭНЖЕ
Сандрин РЕТОРЕ
Original Assignee
Галдерма Ресерч Энд Девелопмент
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Галдерма Ресерч Энд Девелопмент filed Critical Галдерма Ресерч Энд Девелопмент
Publication of RU2012130959A publication Critical patent/RU2012130959A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2544988C2 publication Critical patent/RU2544988C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4926—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having six membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/008—Preparations for oily skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
    • A61Q7/02—Preparations for inhibiting or slowing hair growth

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным пиридина общей формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям, где R1 обозначает (C1-6) алкилокси, CN или галоген, R2 обозначает атом водорода, R3 обозначает атом водорода или (C1-6) алкил, R4, R5, R6, R7 являются одинаковыми или разными и обозначают атом водорода или галоген. Также изобретение относится к косметическому применению соединения формулы (I). Технический результат - получены новые производные пиридина, полезные при лечении заболеваний, связанных с рецептором андрогенов. 5 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл., 16 пр.

Description

Объектом настоящего изобретения являются новые соединения общей формулы:
Figure 00000001
и их косметическое или фармацевтическое применение.
Настоящим изобретением предлагаются новые фенольные производные, которые являются мощными модуляторами рецептора андрогенов.
Из документов из уровня техники, описывающих молекулы, модулирующие активность рецептора андрогенов, можно, например, назвать фенилимидазолины, описанные в патентной заявке ЕР580459 или в заявке WO200542464.
Объектом изобретения являются новые фенольные производные, которые соответствуют следующей общей формуле (I):
Figure 00000001
в которой:
- R1 обозначает (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкилокси, -S(O)m-(С1-6)алкил, (С1-6)фторалкил, (С1-6)фторалкилокси, -(СН2)n-(С3-9)циклоалкил, -(СН2)n-(С3-9)циклоалкил, (С2-6)алкил-ОН, -(СН2)n-(С1-6)алкилокси, -(СН2)n-(С1-6)фторалкил, -(СН2)р-О-(С1-6)фторалкил, CORa, CN, NO2, NR8R9, галоген, фенильную или гетероарильную группу, содержащую либо а) от 1 до 4 атомов азота, либо b) атом кислорода или серы и 1 или 2 атома азота. Эти фенильная и гетероарильная группы могут быть замещены одной-тремя группами Rb, одинаковыми или разными,
- R2 обозначает (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкилокси, -S(O)v-(С1-6)алкил, (С1-6)фторалкил, (С1-6)фторалкилокси, -(СН2)q-(С3-9)циклоалкил, -(СН2)q-(С3-9)циклоалкил, (С2-6)алкил-ОН, -(СН2)q-(С1-6)алкилокси, -(СН2)q-(С1-6)фторалкил, -(СН2)r-О-(С1-6)фторалкил, CORd, CN, NO2, NR8'R9', атом водорода, галоген или фенильную или гетероарильную группу, содержащую либо а) от 1 до 4 атомов азота, либо b) атом кислорода или серы и 1 или 2 атома азота. Эти фенильные и гетероарильные группы могут быть замещены одной-тремя группами Re, одинаковыми или разными,
- R3 обозначает атом водорода или (С1-9)алкил, (С3-9)циклоалкил, (С1-6)фторалкил, -(СН2)t-(С3-9)циклоалкил, (С2-6)алкил-ОН, -(СН2)u-(С1-6)алкилокси, -(СН2)t-(С3-7)-циклоалкил, -(СН2)t-(С1-6)фторалкил или -(СН2)u-О-(С1-6)фторалкил,
- R4, R5, R6, R7 являются одинаковыми или разными и обозначают либо атом водорода, либо (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкилокси, -S(O)i-(С1-6)алкил, (С1-6)фторалкил, (С1-6)фторалкилокси, -(СН2)i-(С3-9)циклоалкил, -(СН2)i-(С3-9)циклоалкил, -(С1-6)алкил-OH, -(СН2)i-(С1-6)алкилокси, -(СН2)i-(С1-6)фторалкил, -(СН2)j-O-(С1-6)фторалкил, CORa, CN, NR10R11 или галоген или фенильную или гетероарильную группу, содержащую либо а) от 1 до 4 атомов азота, либо b) атом кислорода или серы и 1 или 2 атома азота. Эти фенильная и гетероарильная группы могут быть замещены одной-тремя группами Rc, одинаковыми или разными,
- Ra, Rd и Rf являются одинаковыми или разными и обозначают (С1-6)алкил, (С1-6)алкилокси или NR12R13,
- Rb, Rc и Re являются одинаковыми или разными и обозначают галоген, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, (С1-6)алкилокси, -S(O)k-(С1-6)алкил, (С1-6)фторалкил, (С1-6)фторалкилокси, -(СН2)g-(С3-7)циклоалкил, OH, -(СН2)g-(С3-7)циклоалкил, (С1-66)алкил-OH, -(СН2)g-(С1-6)алкилокси, -(СН2)g-(С1-6)фторалкил, -(СН2)w-O-(С1-6)фторалкил, CORf, CN или NR14R15,
- R8, R8', R9, R9', R10, R11, R12, R13, R14 и R15 являются одинаковыми или разными и обозначают атом водорода, (С1-6)алкил, (С3-7)циклоалкил, -(СН2)h-(С3-7)циклоалкил или -(СН2)h-(С1-6)фторалкил.
Возможно группы R8 и R9 могут образовывать с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, такой как: азетидин, пиролидин, пиперидин, азепан, морфолин или пиперазин. Возможно группы R8' и R9' могут образовывать с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, такой как: азетидин, пиролидин, пиперидин, азепан, морфолин или пиперазин. Возможно группы R10 и R11 могут образовывать с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, такой как: азетидин, пиролидин, пиперидин, азепан, морфолин или пиперазин. Возможно группы R12 и R13 могут образовывать с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, такой как: азетидин, пиролидин, пиперидин, азепан, морфолин или пиперазин. Возможно, группы R14 и R15 могут образовывать с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, такой как: азетидин, пиролидин, пиперидин, азепан, морфолин или пиперазин.
- g, h, i, n, q и t являются одинаковыми или разными и равны 1, 2 или 3,
- k, l, m и v являются одинаковыми или разными и равны 0, 1 или 2,
- j, p, r, u и w являются одинаковыми или разными и равны 2, 3 или 4,
а также их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты и их конформеры или ротамеры.
Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько ассиметрических атомов углерода. Следовательно, они могут быть в форме смеси энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, относятся к изобретению.
Соединения формулы (I) могут быть в форме основания или солей присоединения с кислотами. Такие соли присоединения относятся к изобретению. Эти соли преимущественно получают с использованием фармацевтически приемлемых кислот, но соли других кислот, пригодных, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), также относятся к изобретению. Эти кислоты могут, например, представлять собой пикриновую кислоту, оксалиновую кислоту или оптически активную кислоту, например винную кислоту, дибензоилвинную кислоту, миндальную кислоту или камфосульфоновую кислоту и такие, которые образуют физиологически приемлемые соли, такие как хлоргидрат, бромгидрат, сульфат, гидрогеносульфат, дигидрогенофосфат, малеат, фумарат, 2-нафталинсульфонат, паратолуолсульфонат. Для обзора физиолигически приемлемых солей см. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use de Stahl et Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
Сольваты или гидраты можно получать непосредственно на выходе из способа синтеза, причем соединение (I) выделяют в форме гидрата, например моно- или гемигидрата или сольвата растворителя реакции или очистки.
В рамках изобретения понимают под:
- Cb-c, где b и с могут принимать значения от 1 до 9, углеродную цепочку, содержащую от b до с атомов углерода, например С1-6-углеродную цепочку, которая может содержать от 1 до 6 атомов углерода,
- алкилом - алифатическую группу, насыщенную линейную или разветвленную, например (С1-6)алкил означает углеродную цепочку, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, линейную или разветвленную, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третбутил, пентил, гексил,
- циклоалкилом - углеродную цепочку, насыщенную циклическую, возможно разветвленную, содержащую от 3 до 7 атомов углерода. В качестве примера (С3-7)циклоалкил означает углеродную цепочку, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил,
- гетероциклом - углеводородную цепочку, циклическую или бициклическую, насыщенную или ненасыщенную, содержащую один или несколько гетероатомов, выбранных из О, S и N,
- гетероарилом - ароматический гетероцикл, например пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, пиразолил, изооксазолил, оксадиазолил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил или имидазолил,
- галогеном - атом фтора, хлора или брома,
- алкилокси - О-алкил,
- алкилтио - -S-алкил,
- фторалкилом - алкил, один или несколько атомов водорода которого были заменены атомом фтора,
- фторалкилокси - алкилокси, один или несколько атомов водорода которого были заменены атомом фтора.
Предпочтительной является группа (А) соединений формулы (I), определенной выше, в которых группа R1 обозначает галоген, метил, этил, изопропил, трифторметил, нитрил, нитро, метокси, этокси, изопропокси, тиометил, тиоэтил, тиоизопропил и более предпочтительно таких, что R1 обозначает галоген, метокси, этокси, тиометил, тиоэтил или трифторметил.
Группа (В) соединений формулы (I), заместитель R1 которых определен выше или в предпочтительной группе (А) и таких, что группа R2 является атомом водорода.
Наиболее предпочтительной является группа (С) соединений формулы (I), заместители R1 и R2 которых определены выше или в предпочтительных группах (А) или (В), и таких, что группа R3 является атомом водорода или (С1-6)алкилом.
Указанные ниже соединения, а также их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты и их конформеры или ротамеры являются наиболее предпочтительными:
2-[(6-бромпиридин-3-иламино)метил]фенол,
2-[(5-бромпиридин-3-иламино)метил]-3-фторфенол,
2-[(5-бромпиридин-3-иламино)метил]-4-фторфенол,
2-[(5-метилпиридин-3-иламино)метил]фенол,
2-[(5-бромпиридин-3-иламино)метил]-5-фторфенол,
2-[(5-бромпиридин-3-иламино)метил]-3,5-дихлорфенол,
2-[(5-бромпиридин-3-иламино)метил]-4-хлорфенол,
2-[(5-бромпиридин-3-иламино)метил]-4,6-дифторфенол,
2-[1-(5-бромпиридин-3-иламино)пропил]фенол,
2-[1-(5-бромпиримидин-3-иламино)этил]-4-фторфенол,
2-[(5-метоксипиридин-3-иламино)метил]фенол,
2-[1-(5-бромпиридин-3-иламино)этил]фенол,
2-[(5-бромпиридин-3-иламино)метил]-3,4-дифторфенол,
5-(2-гидроксибензиламино)никотинонитрил,
2-[(5-хлорпиридин-3-иламино)метил]фенол,
2-[1-(5-бромпиридин-3-иламино)бутил]фенол,
2-[1-(5-бромпиридин-3-иламино)пентил]фенол,
2-[(5-бром-6-метилпиридин-3-иламино)метил]фенол,
2-[(5-бром-6-метоксипиридин-3-иламино)метил]фенол,
5-(2-гидроксибензиламино)-3-метилпиридин-2-карбонитрил,
2-[(6-метокси-5-метилпиридин-3-иламино)метил]фенол,
2-[(6-хлор-5-метилпиридин-3-иламино)метил]фенол,
2-[(6-бром-5-метилпиридин-3-иламино)метил]фенол,
2-[(5,6-диметилпиридин-3-иламино)метил]фенол,
2-[(5-метил-6-трифторметилпиридин-3-иламино)метил]фенол.
Объектом изобретения является также способ получения соединений общей формулы (I).
Согласно изобретению соединения формулы (I) можно получать общим способом, описанным по Схеме 1, приведенной ниже.
Схема 1
Figure 00000002
Фенольные соединения формулы (I), в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как описаны выше, можно получать восстановительной реакцией аминирования между альдегидом или бензиловым кетоном (II) и амином (III) в присутствии восстановительного агента, такого как, например и без ограничения, триацетоксиборогидрид натрия, например в растворителе, таком как дихлорметан по Схеме 1 и по аналогии с реакциями, описанными, например, в Org.Pro.R & D (2006) 971-1031.
Функциональные группы, возможно присутствующие в реакционноспособных промежуточных соединениях, используемых в способе, могут защищаться либо постоянно, либо временно, защитными группами, которые обеспечивают однозначный синтез целевых соединений. Реакции защиты и снятия защиты проводят хорошо известными специалисту способами. Под временной защитной группой аминов, спиртов или карбоновых кислот понимают защитные группы, такие как описаны в “Protective Groups in Organic Chemistry”, ed McOmie J.W.F., Plenum Press, 1973, в “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2 издание, Greene T.W. и Wuts P.G.M., ed John Wiley et Sons, 1991 и в “Protecting Groups”, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag.
Продукты, являющиеся объектом настоящего изобретения, обладают интересными фармакологическими свойствами; в частности, было отмечено, что они модулируют активность рецептора андрогенов.
Тесты, приведенные в экспериментальной части, иллюстрируют эту модулирующую активность рецептора андрогенов. Продукты, являющиеся объектами настоящего изобретения, обладают активностью антагонизма или агонизма, частичного или полного. Эта активность позволяет использовать продукты по изобретению в качестве лекарственных средств в медицине или ветеринарии.
Эти свойства делают продукты общей формулы (I) по настоящему изобретению пригодными в качестве лекарственных средств для лечения гормонозависимого рака, такого как рак предстательной железы или рак молочной железы, а также для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, раннего полового созревания, вирилизации, синдрома поликистоза яичников, синдрома Штайна-Левенталя, снижения либидо, эндометриоза. Соединения, обладающие активностью частичного или полного агонизма, могут, в частности, использоваться для лечения таких заболеваний, как снижение мышечной массы (саркопения), мышечная атрофия, импотенция и мужское бесплодие, анормальная мужская дифференцировка (гермофродитизм), гипогонадизм, остеопороз.
Продукты общей формулы (I) по изобретению также имеют косметическое применение для гигиены тела или волос.
Продукты общей формулы (I) по изобретению также используют в лечении гирсутизма, акне, себореи, жирной кожи, андрогенной алопеции, гипертрихоза или гирсутизма, их также можно использовать для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения гирсутизма, андрогенной алопеции, гипертрихоза, атопического дерматита, нарушений сальных желез, таких как гиперсеборея, акне, жирная кожа или себорейный дерматит. Продукты формулы (I) можно, таким образом, применять в дерматологии: их можно использовать индивидуально или в комбинации. Их можно, в частности, комбинировать с антибиотиками, такими как производные азелаиновой, фузидиновой кислоты, эритромицином или с производным ретиноидов, таким как третиноин, для лечения акне, или с ингибитором 5а-редуктазы, таким как (5-альфа, 17-бета)-N-1,1-диметилэтил-3-оксо-4-азаандрост-1-ен-17 карбоксамид (или Finasteride Merck, 13 издание) или с азелаиновой кислотой или с агентом, блокирующим андрогенные рецепторы, для лечения акне, алопеции или гирсутизма, или с продуктом, стимулирующим рост волос, таким как Minoxidil для лечения алопеции.
Объектом настоящего изобретения также являются соединения формулы (I) в качестве лекарственного средства, такие как описаны выше, а также их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты и/или гидраты.
ПОРЯДОК ПРОВЕДЕНИЯ ОПЫТА
Пример 1: 2-[(5-бромпиридин-3-иламин)метил]фенол
295 мг (1,4 ммоля) триацетоксиборогидрида натрия вводят в раствор 173 мг (1 ммоль, 1 эк) 5-бромпиридин-3-иламина (исходный продукт 1) и 122 мг (1 ммоль, 1 эк) 2-гидроксибензальдегида (исходный продукт 2) в 20 мл дихлорметана. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Среду выливают в воду и перемешивают в течение 2 часов. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы объединяют и промывают водой, затем сушат над сульфатом натрия. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 80/20). 2-[(5-бромпиридин-3-иламин)метил]фенол получают в виде твердого бежевого вещества.
Точка плавления = 184°С
ЯМР 1H (ДМСО) 4,19 (д, 2H, J=5,8 Гц); 6,62-6,65 (м, 1H); 6,74 (т, 1H, J=7,4 Гц); 6,82-6,84 (д, 1H, J=9,0 Гц); 7,05-7,09 (м, 2H); 7,15-7,17 (д, 1H, J=8,8 Гц); 7,77 (с, 1H); 7,95 (с, 1H); 9,62(с, 1H).
Примеры 2-15
Примеры 2-15 описаны в нижеследующей таблице 1. Соединения синтезируют в соответствии с порядком получения, описанным выше, заменяя исходные продукты 1 и 2, упомянутые в примере 1, продуктами, приведенными в таблице 1.
Таблица 1
Пример Название IUPAC Исходный продукт 1 Исходный продукт 2 Точка плавления (°С) ЯМР 1Н-400 Мгц (s = синглет, d = дублет, t = триплет,
m = мультиплет
q = квадруплет,
J = константа взаимодействия
в Гц)
2 2-[(5-бром
пиридин-3-иламин)
метил]-3-фторфенол		 5-бром
пиридин-3-иламин		 2-фтор-6-гидрокси-бензальдегид 193-195 (ДМСО) 4,17-4,19 (д, 2H, J=4,8 Гц); 6,43-6,46 (м, 1H); 6,64 (т, 1H, J=8,6 Гц); 6,7 (д, 1H, J=8,2 Гц); 7,10-7,16 (м, 1H); 7,24 (с, 1H); 7,77 (с, 1H); 8,02 (с, 1H); 10,24 (с, 1H)
3 2-[(5-бром
пиридин-3-иламин)
метил]-4-фторфенол		 5-бром
пиридин-3-иламин		 5-фтор-2-гидрокси-бензальдегид 192-194 (ДМСО) 4,2 (д, 2H, J=6,0 Гц); 6,67-6,7 (м, 1H); 6,80-6,83 (м, 1H); 6,87-6,92 (м, 1H); 6,95-6,98 (м, 1H); 7,07-7,11 (м, 1H); 7,80(с, 1H); 7,95(с, 1H); 9,67(с, 1H)
4 5-(2-гидрокси-бензил-амин)ни-котинонитрил 5-аминони-котинонитрил 2-гидрокси-бензальдегид не определена (ДМСО) 4,22 (д, 2H, J=4,8 Гц); 6,82 (т, 1H, J=7,4 Гц); 6,83-6,85 (м, 2H); 7,08 (т, 1H, J= 7,7); 7,17 (д, 1H, J=7,4 Гц); 7,23 (с, 1H); 8,07(с, 1H); 8,24(с, 1H); 9,68(с, 1H)
5 2-[(5-бромпири-дин-3-иламин)
метил]-5-фторфенол		 5-бромпиридин-3-иламин 4-фтор-2-гидрокси-бензальдегид 172 (CD3OD) 4,27 (с, 2H); 6,50-6,58 (м, 2H); 7,77 (с, 1H); 7,88(с, 1H)
6 2-[(5-бромпири-дин-3-иламин)
метил]-3,5-дихлорфенол		 5-бромпиридин-3-иламин 2,4-дихлор-6-гидрокси-бензальдегид 182 (ДМСО) 4,22 (д, 2H, J=4,8 Гц); 6,36-6,38 (м, 1H); 6,88 (с, 1H); 7,06 (с, 1H); 7,26 (с, 1H); 7,79 (с, 1H); 8,03 (с, 1H); 10,83 (с, 1H)
7 2-[(5-бромпиридин-3-иламин)-метил]-4-хлорфенол 5-бромпиридин-3-иламин 5-хлор-2-гидрокси-бензальдегид 226-228 (CD3OD) 4,29 (с, 2H); 6,79 (д, 1H, J=8,6 Гц); 7,07 (м, 1H); 7,16-7,24 (м, 2H); 7,80(с, 1H); 7,88(с, 1H)
8 2-[(5-бромпири-дин-3-иламин)
метил]-4,6-дифторфенол		 5-бромпиридин-3-иламин 3,5-дифтор-2-гидрокси-бензальдегид не определена (ДМСО) 4,27 (с, 2H); 6,73 (м, 1H); 6,86 (д, 1H, J=9,2 Гц); 7,06-7,12 (м, 2H); 7,81 (с, 1H); 7,94 (с, 1H); 9,81 (с, 1H)
9 2-[1-(5-бромпири-дин-3-иламин)
пропил]
фенол		 5-бромпиридин-3-иламин 1-(2-гидрокси-фенил)про-пан-1-он 215-217 (CH3OD) 0,97 (т, 3H); 1,84 (м, 2H); 4,6 (т, 1H); 6,75 (м, 2H); 7-7,2 (м, 3H); 7,67(с, 1H); 7,81 (с, 1H)
10 2-[1-(5-бромпиридин-3-иламин)
этил]-4-фторфенол		 2-бромпиридин-3-иламин 1-(5-фтор-2-гидрокси-фенил)эта-нон 175-177 (ДМСО) 1,38 (д, 3H, J=6,7 Гц); 4,67-4,73 (м, 1H); 6,74-6,96 (м, 5H); 7,76 (с, 1H); 7,83(с, 1H); 9,72(с, 1H)
11 2-[(5-метокси-пиридин-3-иламин)
метил]фенол		 5-метокси-пиридин-3-иламин 2-гидрокси-бензальдегид 188-190 (ДМСО) 3,70 (с, 3H); 4,18 (д, 2H, J=5,4 Гц); 6,30-6,33 (м, 1H); 6,46 (д, 1H, J=4,6 Гц); 6,73 (т, 1H, J=7,4 Гц); 6,82 (д, 1H, J=7,4 Гц); 7,03-7,07 (м, 1H); 7,17 (д, 1H, J=7,4 Гц); 7,46 (с, 1H); 7,60(с, 1H); 9,59 (с, 1H)
12 2-[1-(5-бромпиридин-3-иламин)
этил]фенол		 5-бромпиридин-3-иламин 2'-гидрокси-ацетофенон 178-180 (ДМСО) 1,38 (д, 3H, J=6,7 Гц); 4,68-4,75 (м, 1H); 6,70-6,76 (м, 2H); 6,81 (д, 1H, J=8,0 Гц); 6,87 (д, 1H, J=4,2 Гц); 7,02 (т, 1H, J=7,9 Гц); 7,15 (д, 1H, J=9,0 Гц); 7,72 (с, 1H); 7,83(с, 1H); 9,63(с, 1H)
13 2-[(5-бромпиридин-3-иламин)
метил]-3,4-дифторфенол		 5-бромпиридин-3-иламин 5-6-дифтор-2-гидрокси-бензальдегид 194-196 (CD3OD) 4,37 (с, 2H); 6,57-6,61 (м, 1H); 6,97-7,03 (м, 1H); 7,37 (с, 1H); 7,77 (с, 1H); 7,96 (с, 1H)
14 2-[(5-метилпи-ридин-3-иламин)
метил]фенол		 5-метилпиридин-3-иламин 2-гидрокси-бензальдегид 183-185 (ДМСО) 2,13 (с, 3H); 4,18 (д, 2H, J=5,8 Гц); 6,15-6,18 (м, 1H); 6,70-6,75 (м, 2H); 6,82 (д, 1H, J=8 Гц); 7,05 (т, 1H, J=7,7 Гц); 7,16 (д, 1H, J=7,4 Гц); 7,57 (с, 1H); 7,77 (с, 1H); 9,55 (с, 1H)
15 2-[(5-хлорпири-дин-3-иламин)
метил]фенол		 5-хлорпиридин-3-иламин 2-гидрокси-бензальдегид 231-213 (ДМСО) 4,36 (д, 2H, J=5,8 Гц); 6,55 (д, 1H, J=5,5 Гц); 6,60 (с, 1H); 6,74 (т, 1H, J=7,4 Гц); 7,15 (д, 1H, J=7,3 Гц); 7,22-7,24 (м, 1H); 7,92(д, 1H, J=5,5 Гц); 9,82 (с, 1H)
Все спектры ЯМР (ядерный магнитный резонанс) соответствуют предложенным структурам. Химические перемещения выражены в миллионной части. Внутренним стандартом является тетраметилсилан. Используют следующие аббревиатуры: CDCl3 = дейтерированный хлороформ, DMSO = дейтерированный диметилсульфоксид, CD3OD = дейтерированный метанол.
Пример 16: Биологические тесты
Соединения по изобретению обладают свойствами ингибиторов рецепторов типа AR. Эта ингибиторная активность рецепторов AR измеряется в тесте на трансактивацию при помощи констант диссоциации KdR (неактивная), KdA (активная) и Kdapp (явная) способом, изложенным в J.Molecular Biology (1965), 12(1), 88-118, Monod J. и другие.
В рамках изобретения под ингибитором рецепторов типа AR понимают любое соединение, которое имеет константу диссоциации Kdapp, меньше или равную 1 мкм, и отношение KdR/KdA ≤10 в тесте на трансактивацию.
Предпочтительные соединения по настоящему изобретению имеют константу диссоциации, меньше или равную 500 нМ и преимущественно меньше или равную 100 нМ.
Тест на трансактивацию проводят с использованием линии клеток PALM (PC3 Androgene receptor Luciferase MMTV), которая является устойчивым трансфектантом, содержащим плазмиды PMMTV-neo-Luc (ген-репортер) и pSG5puro-AR.
В этом исследовании определяют сродство каждого продукта для 2 состояний рецепторов (KdR и KdA), а также явную Kd (KdApp). Эта константа является результирующей обеих Kd, но также зависит от первоначального равновесия рецептора между активным состоянием и неактивным состоянием (L0) и от степени его экспрессии. Ее определяют по следующей формуле:
1/KdApp = (L0/(1 + L0))×(1/KdR) + (1/(1+L0))×(1/KdA)
Для определения этих констант «перекрестные кривые» тестируемого продукта по сравнению с контрольным агонистом, метилтриенолоном, выполняют в 96-луночном планшете. Тестируемый продукт используют в 10 концентрациях, а контрольный агонист используют в 7 концентрациях.
В качестве иллюстрации KdApp 6 нМ получают для соединения (1), KdApp 5 нМ получают для соединения (2), KdApp 200 нМ получают для соединения (4), KdApp 60 нМ получают для соединения (9), KdApp 15 нМ получают для соединения (14).

Claims (9)

1. Соединения общей формулы (I):
Figure 00000003

в которой:
- R1 обозначает (C1-6) алкилокси, CN или галоген,
- R2 обозначает атом водорода,
- R3 обозначает атом водорода или (C1-6) алкил,
- R4, R5, R6, R7 являются одинаковыми или разными и обозначают атом водорода или галоген,
а также их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что R1 обозначает галоген, нитрил, метокси, этокси или изопропокси.
3. Соединения по п.2, отличающиеся тем, что группа R1 обозначает галоген, метокси или этокси.
4. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что группа R3 обозначает атом водорода или (C1-6) алкил.
5. Соединения по п.1, выбранные из указанных ниже соединений, а также их фармацевтически приемлемые соли:
2-[(5-бромпиридин-3-иламино)метил]фенол
2-[(5-бромпиридин-3-иламино)метил]-3-фторфенол
2-[(5-бромпиридин-3-иламино)метил]-4-фторфенол
2-[(5-бромпиридин-3-иламино)метил]-5-фторфенол
2 -[(5-бромпиридин-3-иламино)метил]-3,5-дихлорфенол
2-[(5-бромпиридин-3-иламино)метил]-4-хлорфенол
2-[(5-бромпиридин-3-иламино)метил]-4,6-дифторфенол
2-[1-(5-бромпиридин-3-иламино)пропил]фенол
2-[1-(5-бромпиримидин-3-иламино)этил]-4-фторфенол
2-[(5-метоксипиридин-3-иламино)метил]фенол
2-[1-(5-бромпиридин-3-иламино)этил]фенол
2-[(5-бромпиридин-3-иламино)метил]-3,4-дифторфенол
5-(2-гидроксибензиламино)никотинонитрил
2-[(5-хлорпиридин-3-иламино)метил]фенол.
6. Соединения по любому из пп.1-5 в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний, связанных с рецептором андрогенов.
7. Косметическое применение соединения, такого, как определено по любому из пп. 1-5, для гигиены тела или волос.
8. Применение соединения по любому из пп. 1-5 для получения лекарственного средства для предупреждения и/или лечения гирсутизма, андрогенной алопеции, гипертрихоза, атопического дерматита, нарушений сальных желез, таких как гиперсеборея, акне, жирная кожа или себорейный дерматит.
9. Применение соединения по любому из пп.1-5 для получения лекарственного средства для лечения акне.
RU2012130959/04A 2009-12-23 2010-12-22 Фенольные производные и их фармацевтическое или косметическое применение RU2544988C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28215209P 2009-12-23 2009-12-23
FR0959476 2009-12-23
FR0959476A FR2954315B1 (fr) 2009-12-23 2009-12-23 Nouveaux derives phenoliques, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique
US61/282,152 2009-12-23
PCT/FR2010/052872 WO2011077044A1 (fr) 2009-12-23 2010-12-22 Derives phenoliques, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012130959A RU2012130959A (ru) 2014-03-27
RU2544988C2 true RU2544988C2 (ru) 2015-03-20

Family

ID=42768034

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012130959/04A RU2544988C2 (ru) 2009-12-23 2010-12-22 Фенольные производные и их фармацевтическое или косметическое применение

Country Status (13)

Country Link
US (1) US9120753B2 (ru)
EP (1) EP2516399B1 (ru)
JP (1) JP5712225B2 (ru)
KR (1) KR101457047B1 (ru)
CN (1) CN102712594A (ru)
AU (1) AU2010334642B2 (ru)
BR (1) BR112012015366A2 (ru)
CA (1) CA2784823A1 (ru)
ES (1) ES2674398T3 (ru)
FR (1) FR2954315B1 (ru)
MX (1) MX2012007161A (ru)
RU (1) RU2544988C2 (ru)
WO (1) WO2011077044A1 (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100419308B1 (ko) * 1995-09-25 2004-06-12 헤이신 소비 가부시키가이샤 일축편심나사펌프
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
PT3495367T (pt) 2012-06-13 2020-11-12 Incyte Holdings Corp Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
TWI715901B (zh) 2013-04-19 2021-01-11 美商英塞特控股公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
WO2015093138A1 (ja) * 2013-12-16 2015-06-25 三菱電機株式会社 機電一体型駆動装置及びその製造方法
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
CN113004278B (zh) 2015-02-20 2023-07-21 因赛特控股公司 作为fgfr抑制剂的双环杂环
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
WO2019213544A2 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
CR20200591A (es) 2018-05-04 2021-03-31 Incyte Corp Sales de un inhibidor de fgfr
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TW202128685A (zh) 2019-10-14 2021-08-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CA3162010A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4578390A (en) * 1981-12-14 1986-03-25 Merck & Co., Inc. Hydroxybenzylamino derivatives as anti-inflammatory agents
RU2024508C1 (ru) * 1990-08-31 1994-12-15 Институт химической физики РАН в п.Черноголовка Изомеры n - (4' - гидрокси -3' , 5' - дитретбутилфенил) амино - трихлорникотинонитрила или их смеси, обладающие фунгицидной и антиокислительной активностью
RU2277087C2 (ru) * 2000-08-08 2006-05-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные 4-фенилпиридина и лекарственное средство на их основе

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2693461B1 (fr) 1992-07-08 1994-09-02 Roussel Uclaf Nouvelles phénylimidazolidines substituées, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
CA2419463C (en) * 2000-08-30 2009-07-21 P&G-Clairol, Inc. Primary intermediates for oxidative coloration of hair
US8263657B2 (en) * 2000-12-18 2012-09-11 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Inhibitors against the production and release of inflammatory cytokines
JPWO2003103647A1 (ja) * 2002-06-05 2005-10-06 株式会社医薬分子設計研究所 Ａｐ−１及びｎｆａｔ活性化阻害剤
GB0324551D0 (en) * 2003-10-21 2003-11-26 Karobio Ab Novel compounds
EP1789393A2 (en) * 2004-07-30 2007-05-30 GPC Biotech AG Pyridinylamines
FR2954316B1 (fr) * 2009-12-23 2014-01-03 Galderma Res & Dev Nouveaux derives phenoliques, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique
FR2954317B1 (fr) * 2009-12-23 2012-01-27 Galderma Res & Dev Nouveaux derives phenoliques, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4578390A (en) * 1981-12-14 1986-03-25 Merck & Co., Inc. Hydroxybenzylamino derivatives as anti-inflammatory agents
RU2024508C1 (ru) * 1990-08-31 1994-12-15 Институт химической физики РАН в п.Черноголовка Изомеры n - (4' - гидрокси -3' , 5' - дитретбутилфенил) амино - трихлорникотинонитрила или их смеси, обладающие фунгицидной и антиокислительной активностью
RU2277087C2 (ru) * 2000-08-08 2006-05-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные 4-фенилпиридина и лекарственное средство на их основе

Also Published As

Publication number Publication date
US20130172564A1 (en) 2013-07-04
EP2516399B1 (fr) 2018-04-18
ES2674398T3 (es) 2018-06-29
US9120753B2 (en) 2015-09-01
JP2013515706A (ja) 2013-05-09
FR2954315A1 (fr) 2011-06-24
KR20120099280A (ko) 2012-09-07
CN102712594A (zh) 2012-10-03
MX2012007161A (es) 2012-07-03
FR2954315B1 (fr) 2012-02-24
JP5712225B2 (ja) 2015-05-07
KR101457047B1 (ko) 2014-10-31
WO2011077044A1 (fr) 2011-06-30
CA2784823A1 (fr) 2011-06-30
BR112012015366A2 (pt) 2017-04-25
AU2010334642B2 (en) 2014-07-24
EP2516399A1 (fr) 2012-10-31
AU2010334642A1 (en) 2012-08-09
RU2012130959A (ru) 2014-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2544988C2 (ru) Фенольные производные и их фармацевтическое или косметическое применение
RU2540858C2 (ru) Новые фенольные производные и их фармацевтическое или косметическое применение
US10202346B2 (en) Phenol derivatives and the pharmaceutical or cosmetic use thereof
KR101693034B1 (ko) 카페익산 유도체를 유효성분으로 포함하는 피부미백 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20151223