ES2674398T3 - Derivados fenólicos, y su uso farmacéutico o cosmético - Google Patents

Derivados fenólicos, y su uso farmacéutico o cosmético Download PDF

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ES2674398T3 ES10808916.0T ES10808916T ES2674398T3 ES 2674398 T3 ES2674398 T3 ES 2674398T3 ES 10808916 T ES10808916 T ES 10808916T ES 2674398 T3 ES2674398 T3 ES 2674398T3
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Pascal Collette
Pascale Mauvais
Jean-Michel Linget
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Galderma Research and Development SNC
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Abstract

Compuestos de la fórmula (1):**Fórmula** en la que: - R1 representa un halógeno, un grupo metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, nitrilo, nitro, metoxi, etoxi, isopropoxi, tiometilo, tioetilo o tioisopropilo; - R2 representa un átomo de hidrógeno; - R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; R4, R5, R6, R7 son idénticos o diferentes y representan o bien un átomo de hidrógeno o bien un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-6, -S(O)1-alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-6, fluoroalquiloxi C1-6, -(CH2)icicloalquilo C3-9, -alquil C1-6-OH, -(CH2)i-alquiloxi C1-6, -(CH2)i-fluoroalquilo C1-6, -(CH2)i-O-fluoroalquilo C1-6, CORa, CN, NR10R11, o un halógeno o un grupo fenilo o heteroarilo que contiene o bien a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno o bien b) un átomo de oxígeno o de azufre y 1 o 2 átomos de nitrógeno, pudiendo estar los grupos fenilo y heteroarilo eventualmente sustituidos con uno a tres grupos Rc idénticos o diferentes, - Ra y Rf son idénticos o diferentes y representan un grupo alquilo C1-6, alquiloxi C1-6 o NR12R13, - Rc representa un halógeno, un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-6, -S(O)k-alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-6, fluoroalquiloxi C1-6, -(CH2)g-cicloalquilo C3-7, OH, -(CH2)g-cicloalquilo C3-7, -alquil C1-6-OH, -(CH2)g-alquiloxi C1-6, -(CH2)g-fluoroalquilo C1-6, -(CH2)w-O-fluoroalquilo C1-6, CORf, CN, o NR14R15, - R10, R11, R12, R13, R14 y R15 son idénticos o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 , cicloalquilo C3-7, -(CH2)h-cicloalquilo C3-7 o -(CH2)h-fluoroalquilo C1-6, eventualmente los grupos R10 y R11 pueden formar con el átomo de nitrógeno que los lleva un heterociclo tal como: azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, morfolina o piperazina, eventualmente los grupos R12 y R13 pueden formar con el átomo de nitrógeno que los lleva un heterociclo, tal como: azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, morfolina o piperazina, eventualmente los grupos R14 y R15 pueden formar con el átomo de nitrógeno que los lleva un heterociclo, tal como: azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, morfolina o piperazina, - g, h, e i son diferentes o idénticos y son iguales a 1, 2 o 3, - k y l son diferentes o idénticos y son iguales a 0, 1 o 2, - w es igual a 2, 3 o 4, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o hidratos y sus confórmeros o rotámeros.

Description

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DESCRIPCIÓN
Derivados fenólicos, y su uso farmacéutico o cosmético
La presente invención tiene por objeto nuevos compuestos de la fórmula general:
imagen1
y su uso farmacéutico o cosmético.
La presente invención se propone proporcionar nuevos derivados fenólicos, que sean poderosos moduladores del receptor de andrógenos.
Entre los documentos de la técnica anterior que describen moléculas que modulan la actividad del receptor de andrógenos, se pueden citar, por ejemplo, las fenilimidazolinas descritas en la solicitud de patente EP580459, o en la solicitud WO200542464.
El documento WO 2006/010637 describe piridinilaminas inhibidoras de cinasas que se pueden utilizar en el tratamiento de diversas enfermedades, especialmente la alopecia y el acné.
El documento US 4,578,390 describe derivados de hidroxibencilamino como agentes antiinflamatorios, y especialmente derivados de 1 -amino-piridilo cuya función amino está sustituida por un grupo 2-hidroxibencilo.
La presente invención tiene por objeto las reivindicaciones 1 a 9.
La presente divulgación describe derivados fenólicos que responden a la fórmula general (I) siguiente:
imagen2
en la que:
- R1 representa un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-6, -S(O)m-alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-6, fluoroalquiloxi C1-6, -(CH2)n-cicloalquilo C3-9, -(CH2)n-cicloalquilo C3-9, alquil C2-6-OH, -(CH2)n-alquiloxi C1-6, -CH2)n-fluoroalquilo C1-6, -(CH2)p-O-fluoroalquilo C1-6, CORa, CN, NO2, NR8R9, un halógeno, o un grupo fenilo o heteroarilo que contiene o bien a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno o bien b) un átomo de oxígeno o de azufre y 1 o 2 átomos de nitrógeno. Estos grupos fenilo y heteroarilo pueden estar eventualmente sustituidos con uno a tres grupos Rb idénticos o diferentes
- R2 representa un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-6, -S(O)v-alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-6, fluoroalquiloxi C1-6, -(CH2)q-cicloalquilo C3-9, -(CH2)q-cicloalquilo C3-9, alquil C2-6-OH, -(CH2)q-alquiloxi C1-6, -CH2)q-fluoroalquilo C1-6, -(CH2)r-O-fluoroalquilo C1-6, CORd, CN, NO2, NR8'R9', un átomo de hidrógeno, un halógeno, o un grupo fenilo o heteroarilo que contiene o bien a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno o bien b) un átomo de oxígeno o de azufre y1 o 2 átomos de nitrógeno. Estos grupos fenilos y heteroarilos pueden estar eventualmente sustituidos con uno a tres grupos Re idénticos o diferentes
- R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-9, cicloalquilo C3-9, fluoroalquilo C1-6, -(CH2)t- cicloalquilo C3-9, -alquil C2-6-OH, -(CH2)u-alquiloxi C1-6, -(CH2)t-cicloalquilo C3-7, -(CH2)t-fluoroalquilo C1-6, o -CH2)u-O-fluoroalquilo C1-6
- R4, R5, Re, R7 son idénticos o diferentes y representan o bien un átomo de hidrógeno o bien un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C37, alquiloxi C1-6, -S(O)l-alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-6, fluoroalquiloxi C1-6, -(CH2V cicloalquilo C3-9, -(CH2)i-cicloalquilo C3-9, -alquil C1-6-OH, -(CH2)i-alquiloxi C1-6, -(CH2)i-fluoroalquilo C1-6, - (CH2)j-O-fluoroalquilo C1-6, CORa, CN, NR10R11, o un halógeno o un grupo fenilo o heteroarilo que contiene o bien a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno o bien b) un átomo de oxígeno o de azufre y 1 o 2 átomos de
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nitrógeno. Estos grupos fenilo y heteroarilo pueden estar eventualmente sustituidos con uno a tres grupos Rc idénticos o diferentes
- Ra, Rd y Rf son idénticos o diferentes y representan un grupo alquilo C1-6, alquiloxi C1-6 o NR12R13
- Rb, Rc y Re son idénticos o diferentes y representan un halógeno, un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-6, -S(O)k-alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-6, fluoroalquiloxi C1-6, -(CH2)g-cicloalquilo C3-7, OH, -(CH2)g- cicloalquilo C3-7, alquil C1.6-OH, -(CH2)g-alquiloxi C1.6, -(CH2)g-fluoroalquilo C1.6, -(CH2)w-O-fluoroalquilo C1-6, CORf, CN, o NR14R15
- R8, R8', R9, R9', R10, R11, R12, R13, R14 y R15 son idénticos o diferentes y representan un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, -(CH2)h-cicloalquilo C3-7o -(CH2)h-fluoroalquilo C1.6.
Eventualmente los grupos R8 y R9 pueden formar con el átomo de nitrógeno que los lleva un heterociclo tal como: azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, morfolina o piperazina. Eventualmente los grupos R8' y R9' pueden formar con el átomo de nitrógeno que los lleva un heterociclo tal como: azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, morfolina o piperazina. Eventualmente los grupos R10 y R11 pueden formar con el átomo de nitrógeno que los lleva un heterociclo tal como: azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, morfolina o piperazina. Eventualmente los grupos R12 y R13 pueden formar con el átomo de nitrógeno que los lleva un heterociclo tal como: azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, morfolina o piperazina. Eventualmente los grupos R14 y R15 pueden formar con el átomo de nitrógeno que los lleva un heterociclo tal como: azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, morfolina o piperazina
- g, h, i, n, q y t son diferentes o idénticos y son iguales a 1, 2 o 3
- k, l, m y v son diferentes o idénticos y son iguales a 0, 1o 2
- j, p, r, u y w son diferentes o idénticos y son iguales a 2, 3 o 4
así como sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o hidratos y sus confórmeros o rotámeros.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden tener uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir por tanto en la forma de mezcla de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas e incluidas las mezclas racémicas forman parte de la invención.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en estado de base o de sales de adición a los ácidos. Tales sales de adición forman parte de la invención. Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos farmacéuticamente aceptables pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de la fórmula (I) forman también parte de la invención. Estos ácidos pueden ser por ejemplo el ácido pícrico, el ácido oxálico o un ácido ópticamente activo, por ejemplo, un ácido tartárico, un ácido dibenzoiltartárico, un ácido mandélico o un ácido canfosulfónico, y los que forman sales fisiológicamente aceptables, tales como el hidrocloruro, el hidrobromuro, el sulfato, el hidrogenosulfato, el dihidrogenofosfato, el maleato, el fumarato, el 2- naftalenosulfonato, el paratoluenosulfonato. Para una revisión de las sales fisiológicamente aceptables véase el Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
Los solvatos o hidratos se podrán obtener directamente al final del procedimiento de síntesis, siendo aislado el compuesto (I) en forma de un hidrato, por ejemplo, un mono o hemi-hidrato o de un solvato del disolvente de reacción o de purificación.
En el marco de la presente divulgación se entiende por:
- Cb-c donde b y c pueden tomar valores de 1a 9, una cadena carbonada de b a c átomos de carbono, por ejemplo, C1-6 una cadena carbonada que puede tener 1 a 6 átomos de carbono
- alquilo, un grupo alifático saturado lineal o ramificado, por ejemplo, un grupo alquilo C1-6 representa una cadena carbonada de 1a 6 átomos de carbono, lineal o ramificada, por ejemplo, un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terbutilo, pentilo, hexilo
- cicloalquilo, una cadena carbonada saturada cíclica eventualmente ramificada, que tiene de 3 a 7 átomos de carbono. A título de ejemplo un grupo cicloalquilo C3-7 representa una cadena carbonada de 3 a 7 átomos de carbono por ejemplo un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo
- heterociclo, una cadena hidrocarbonada cíclica o bicíclica, saturada o insaturada, que comprende uno o varios heteroátomos seleccionados entre O, S y N
- heteroarilo, un heterociclo aromático, por ejemplo, un grupo piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, pirazolilo, isooxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, o imidazolilo
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- halógeno, un átomo de fluoro, de cloro o de bromo
- alquiloxi, un grupo -O-alquilo
- alquiltio, un grupo -S-alquilo
- fluoroalquilo, un grupo alquilo en el cual uno o varios átomos de hidrógeno han sido reemplazados por un átomo de flúor
- fluoroalquiloxi, un grupo alquiloxi en el cual uno o varios átomos de hidrógeno han sido reemplazados por un átomo de flúor
Es preferido el grupo (A) de los compuestos de la fórmula (I) definidos anteriormente, en los cuales el grupo R1 representa un halógeno, un grupo metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, nitrilo, nitro, metoxi, etoxi, isopropoxi, tiometilo, tioetilo, tioisopropilo y más particularmente aquellos en que R1 representa un halógeno, un grupo metoxi, etoxi, tiometilo, tioetilo o trifluorometilo.
El grupo (B) de los compuestos de la fórmula (I) en los que el sustituyente R1 es como se ha definido anteriormente o en el grupo preferido (A) y aquellos en que el grupo R2 es un átomo de hidrógeno.
Es particularmente preferido el grupo (C) de los compuestos de la fórmula (I) en el que los sustituyentes R1 y R2 se han definido anteriormente o en los grupos preferidos (A) o (B) y aquellos en que el grupo R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6.
Los compuestos que siguen, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos y sus confórmeros o rotámeros son particularmente preferidos:
2-[(5-Bromo-piridin-3-ilamino)-metil]-fenol
2-[(5-Bromo-piridin-3-ilamino)-metil]-3-fluoro-fenol
2-[(5-Bromo-piridin-3-ilamino)-metil]-4-fluoro-fenol
2-[(5-Metil-piridin-3-ilamino)-metil]-fenol
2-[(5-Bromo-piridin-3-ilamino)-metil]-5-fluoro-fenol
2-[(5-Bromo-piridin-3-ilamino)-metil]-3,5-dicloro-fenol
2-[(5-Bromo-piridin-3-ilamino)-metil]-4-cloro-fenol
2-[(5-Bromo-piridin-3-ilamino)-metil]-4,6-difluoro-fenol
2-[1-(5-Bromo-piridin-3-ilamino)-propil]-fenol
2-[1-(5-Bromo-piridin-3-ilamino)-etil]-4-fluoro-fenol
2-[(5-Metoxi-piridin-3-ilamino)-metil]-fenol
2-[1-(5-Bromo-piridin-3-ilamino)-etil]-fenol
2-[(5-Bromo-piridin-3-ilamino)-metil]-3,4-difluoro-fenol
5-(2-Hidroxi-bencilamino)-nicotinonitrilo
2-[(5-Cloro-piridin-3-ilamino)-metil]-fenol
2-[1-(5-Bromo-piridin-3-ilamino)-butil]-fenol
2-[1-(5-Bromo-piridin-3-ilamino)-pentil]-fenol
2-[(5-Bromo-6-metil-piridin-3-ilamino)-metil]-fenol
2-[(5-Bromo-6-metoxi-piridin-3-ilamino)-metil]-fenol
5-(2-Hidroxi-bencilamino)-3-metil-piridina-2-carbonitrilo
2-[(6-Metoxi-5-metil-piridin-3-ilamino)-metil]-fenol
2-[(6-Cloro-5-metil-piridin-3-ilamino)-metil]-fenol
2-[(6-Bromo-5-metil-piridin-3-ilamino)-metil]-fenol
2-[(5,6-Dimetil-piridin-3-ilamino)-metil]-fenol
2-[(5-Metil-6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-metil]-fenol
La presente divulgación describe también un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula general 5 (I).
Según la invención se pueden preparar los compuestos de la fórmula (I) por el procedimiento general descrito en el esquema 1 a continuación.
Esquema 1
imagen3
10 Los compuestos fenólicos de la fórmula (I) en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se han definido
anteriormente, se pueden preparar por reacción de aminación reductora entre un aldehido o una cetona bencílica (II) y una amina (III) en presencia de un agente reductor, tal como por ejemplo y de forma no limitante, el triacetoxiborohidruro de sodio por ejemplo en un disolvente tal como el diclorometano, según el esquema 1 y por analogía con las reacciones descritas, por ejemplo, en Org. Pro. R. & D. (2006) 971 - 1031.
15 Los grupos funcionales eventualmente presentes en los intermedios de la reacción utilizados en el procedimiento pueden ser protegidos, bien de forma permanente, o bien de forma temporal, por grupos protectores que aseguren una síntesis unívoca de los compuestos esperados. Las reacciones de protección y desprotección se efectúan según métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Por grupo protector temporal de las aminas, de los alcoholes o de los ácidos carboxílicos se entienden grupos protectores tales como los descritos en « Protective 20 Groups in Organic Chemistry », ed McOmie J. W. F., Plenum Press, 1973, en « Protective Groups in Organic Synthesis », 2nd edition, Greene T.W. and Wuts P.G.M., ed John Wiley and Sons, 1991 y en « Protecting Groups », Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag.
Los productos objetos de la presente invención están dotados de propiedades farmacológicas interesantes; se ha constatado especialmente que modulan la actividad del receptor de andrógenos.
25 Los ensayos dados en la parte experimental ilustran esta actividad moduladora del receptor de andrógenos. Los productos objetos de la presente invención presentan actividades de antagonismo o de agonismo parcial o total. Debido a esta actividad, los productos de la invención se pueden utilizar como medicamentos en el hombre o en los animales. Estas propiedades hacen que los productos de la fórmula general (I) de la presente invención sean utilizables como medicamentos para el tratamiento de los cánceres hormonodependientes tales como el cáncer de 30 próstata o el cáncer de mama, así como para luchar contra la hiperplasia benigna de la próstata, la pubertad precoz, la virilización, el síndrome de ovarios poliquísticos, síndrome de Stein-Leventhal, la pérdida de la libido, la endometriosis. Los compuestos que presentan una actividad de agonismo parcial o total pueden ser utilizados en particular para tratar trastornos tales como la pérdida de masa muscular (sarcopenia), la atrofia muscular, la impotencia y la esterilidad masculina, la diferenciación masculina anormal (hermafrodismo), el hipogonadismo, la 35 osteoporosis.
Los productos de la fórmula general (I) de la invención se utilizan también en cosmética para la higiene corporal o capilar.
Los productos de la fórmula general (I) de la invención también se utilizan en el tratamiento del hirsutismo, del acné, de la seborrea, de la piel grasa, de la alopecia androgénica, de la hiperpilosidad o hirsutismo, y se pueden utilizar 40 para la fabricación de un medicamento para prevenir y/o tratar el hirsutismo, la alopecia androgénica, la hiperpilosidad, la dermatitis atópica, los trastornos de las glándulas sebáceas tales como la hiperseborrea, el acné, la piel grasa o la dermatitis seborreica. Los productos de la fórmula (I) se pueden utilizar por lo tanto en dermatología: se pueden utilizar solos o en asociación. Se pueden asociar especialmente con un producto antibiótico tal como los derivados del ácido azelaico, fusídico, la eritromicina o con un derivado de los retinoides tal como la 45 tretinoína para el tratamiento del acné, o con un inhibidor de la 5 a-reductasa tal como la (5alfa,17beta)-N-1,1- dimetiletil-3-oxo-4-aza-androst-1-eno-17-carboxamida (o Finasterida Merck, I3a edición) o el ácido azelaico o un agente bloqueante de los receptores de andrógenos para el tratamiento del acné, de la alopecia o del hirsutismo, o con un producto estimulante del crecimiento de los cabellos tal como el Minoxidil para el tratamiento de la alopecia.
La presente invención tiene también por objeto a título de medicamento los compuestos de la fórmula (I) tales como los descritos anteriormente, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables y/o hidratos.
Modos operatorios
5 Ejemplo 1: 2-[(5-Bromo-piridin-3-ilamino)-metil]-fenol
Se añaden 295 mg (1,4 mmol, 1,4 eq) de triacetoxiborohidruro de sodio a una solución de 173 mg (1 mmol, 1 eq) de 5-bromo-piridin-3-ilamina (producto de partida 1) y 122 mg (1 mmol, 1 eq) de 2-hidroxi-benzaldehido (producto de partida 2) en 20 ml de diclorometano. Se agita la solución a temperatura ambiente durante 24 h. Se vierte el medio en agua y se agita durante 2 h. La fase acuosa se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen y se 10 lavan con agua y después se secan sobre sulfato de sodio. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (heptano / acetato de etilo 80/20). Se obtiene 2-[(5-bromo-piridin-3-ilamino)-metil]-fenol en forma de un sólido beige.
Punto de fusión = 184 °C
RMN 1H (DMSO) 4,19 (d, 2H, J= 5,8 Hz); 6,62- 6,65 (m, 1H); 6,74 (t, 1H, J= 7,4 Hz); 6,82-6,84 (d, 1H, J= 9,0 Hz); 7,05- 7,09 (m, 2H); 7,15-7,17 (d, 1H, J= 8,8 Hz); 7,77 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 9,62 (s, 1H).
15 Ejemplo 2 a 15
Los ejemplos 2 a 15 están descritos en la tabla 1 a continuación. Los compuestos se sintetizan según los modos operatorios anteriores, reemplazando los productos de partida 1 y 2 indicados en el ejemplo 1 por los productos que se mencionan en la tabla 1.
Tabla 1
Ejemplo n°
Nombre de IUPAC Producto de partida 1 Producto de partida 2 Punto de fusión (°C) RMN 1H-400Mhz (s= singlete, d= doblete, t=triplete, m=multiplete, q=cuadruplete, J= constante de acoplamiento en Hz)
2
2-[(5-Bromo-piridin-3- ilamino)-metil]-3-fluoro- fenol 5-Bromo- piridin-3- ilamina 2-Fluoro-6-hidroxi- benzaldehido 193-195 (DMSO) 4,17-4,19 (d, 2H, J= 4,8 Hz); 6,43- 6,46 (m, 1H); 6,64 (t, 1H, J= 8,6 Hz); 6,7 (d, 1H, J= 8,2 Hz); 7,10-7,16 (m, 1H);
3
2-[(5-Bromo-piridin-3- ilamino)-metil]-4-fluoro- fenol 5-Bromo- piridin-3- ilamina 5-Fluoro-2-hidroxi- benzaldehido 192-194 7,24 (s, 1H); 7,77 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 10,24 (s, 1H) (DMSO) 4,2 (d, 2H, J= 6,0 Hz); 6,67- 6,7 (m, 1H); 6,80-6,83 (m, 1H); 6,87- 6,92 (m, 1H); 6,95-6,98 (m, 1H); 7,07- 7,11 (m, 1H); 7,80 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 9,67 (s, 1H)
4
5-(2-Hidroxibencilamino) -nicotinonitrilo 5-Amino- nicotinonitrilo 2-Hidroxi-benzaldehido No determinado (DMSO) 4,22 (d, 2H, J= 4,8 Hz); 6,82 (t, 1H, J= 7,4 Hz); 6,83-6,85 (m, 2H); 7,08 (t, 1H, J= 7,7); 7,17 (d, 1H, J= 7,4 Hz); 7,23 (s, 1H); 8,07 (s, 1H); 8,24 (s, 1H); 9,68 (s, 1H)
5
2-[(5-Bromo-piridin-3- ilamino)-metil]-5-fluoro- 5-Bromo- piridin-3- ilamina 4-Fluoro-2-hidroxi- benzaldehido 172 (CD3OD) 4,27 (s, 2H); 6,50-6,58 (m, 2H); 7,16-7,25 (m, 2H); 7,77 (s, 1H); 7,88 (s, 1H)
6
2-[(5-Bromo-piridin-3- ilamino)-metil]-3,5- dicloro-fenol 5-Bromo- piridin-3- ilamina 2,4-Dicloro-6-hidroxi- benzaldehido 182 (DMSO) 4,22 (d, 2H, J= 4,8 Hz); 6,366,38 (m, 1H); 6,88 (s, 1H); 7,06 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,79 (s, 1H); 8,03 (s, 1H); 10,83 (s, 1H)
7
2-[(5-Bromo-piridin-3- ilamino)-metil]-4-cloro- fenol 5-Bromo- piridin-3- ilamina 5-Cloro-2-hidroxi- benzaldehido 226-228 (CD3OD) 4,29 (s, 2H); 6,79 (d, 1H, J=8,6Hz); 7,07 (m, 1H); 7,16-7,24 (m, 2H); 7,80 (s, 1H); 7,88 (s, 1H)
Ejemplo n°
Nombre de IUPAC Producto de partida 1 Producto de partida 2 Punto de fusión (°C) RMN 1H-400Mhz (s= singlete, d= doblete, t=triplete, m=multiplete, q=cuadruplete, J= constante de acoplamiento en Hz)
8
2-[(5-Bromo-piridin-3- ilamino)-metil]-4,6- difluoro-fenol 5-Bromo- piridin-3- ilamina 3,5-Difluoro-2-hidroxi- benzaldehido No determinado (DMSO) 4,27 (s, 2H); 6,73 (m, 1H); 6,86 (d, 1H, J= 9,2 Hz); 7,06-7,12 (m, 2H); 7,81 (s, 1H); 7,94 (s, 1H); 9,81 (s, 1H)
9
2-[1 -(5-Bromo-piridin-3- ilamino)-propil]- 5-Bromo- piridin-3- ilamina 1 -(2-Hidroxi-fenil)- propan-1-ona 215-217 (CH3OD) 0,97 (t, 3H); 1,84 (m, 2H); 4,6 (t, 1H); 6,75 (m, 2H); 7-7,2 (m, 3H); 7,67 (s, 1H); 7,81 (s, 1H)
10
2-[1 -(5-Bromo-piridin-3- ilamino)-etil]-4-fluoro- fenol 5-Bromo- piridin-3- ilamina 1 -(5-Fluoro-2-hidroxi- fenil)-etanona 175-177 (DMSO) 1,38 (d, 3H, J= 6,7 Hz); 4,674,73 (m, 1H); 6,74- 6,96 (m, 5H); 7,76 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 9,72 (s, 1H)
11
2-[(5-Metoxi -piridin-3- ilamino)-metil]-fenol 5-Metoxi- piridin-3- ilamina 2-Hidroxi-benzaldehido 188-190 (DMSO) 3,70 (s, 3H); 4,18 (d, 2H, J= 5,4 Hz); 6,30-6,33 (m, 1H); 6,46 (d, 1H, J= 4,6 Hz); 6,73 (t, 1H, J= 7,4 Hz); 6,82 (d, 1H, J= 7,4 Hz); 7,03-7,07 (m, 1H); 7,17 (d, 1H, J= 7,4 Hz); 7,46 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 9,59 (s, 1H)
12
2-[1 -(5-Bromo-piridin-3- ilamino)-etil]-fenol 5-Bromo- piridin-3- ilamina 2'-hidroxiacetofenona 178-180 (DMSO) 1,38 (d, 3H, J= 6,7 Hz); 4,684,75 (m, 1H); 6,70- 6,76 (m, 2H); 6,81 (d, 1H, J= 8,0 Hz); 6,87 (d, 1H, J= 4,2 Hz); 7,02 (t, 1H, J= 7,9 Hz); 7,15 (d, 1H, J= 9,0 Hz); 7,72 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 9,63 (s, 1H)
13
2-[(5-Bromo-piridin-3- ilamino)-metil]-3,4- difluoro-fenol 5-Bromo- piridin-3- ilamina 5-6-Difluoro-2-hidroxi- benzaldehido 194-196 (CD3OD) 4,37 (s, 2H); 6,57-6,61 (m, 1H); 6,97-7,03 (m, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,77 (s, 1H); 7,96 (s, 1H)
14
2-[(5-Metil-piridin-3- ilamino)-metil]-fenol 5-Metil-piridin- 3-ilamina 2-Hidroxi-benzaldehido 183-185 (DMSO) 2,13 (s, 3H); 4,18 (d, 2H, J=5,8Hz); 6,15-6,18 (m, 1H); 6,706,75 (m, 2H); 6,82 (d, 1H, J=8Hz); 7,05 (t, 1H, J=7,7Hz); 7,16 (d, 1H, J=7,4Hz); 7,57 (s, 1H); 7,77 (s, 1H); 9,55 (s, 1H)
15
2-[(5-Cloro-piridin-3- metil]-fenol 5-Cloro-piridin- 3-ilamina 2-Hidroxi-benzaldehido 231-213 (DMSO) 4,36 (d, 2H, J=5,8Hz); 6,55 (d, 1H, J=5,5Hz); 6,60 (s, 1H); 6,74 (t, 1H, J=7,4Hz); 7,15 (d, 1H, J=7,3Hz); 7,22-7,24 (m, 1H); 7,92 (d, 1H, J=5,5Hz); 9,82 (s, 1H)
Todos los espectros de RMN (resonancia magnética nuclear) están de acuerdo con las estructuras propuestas. los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón. La referencia interna es el tetrametilsilano. Se utilizan las siguientes abreviaturas: CDCl3 = cloroformo deuterado, DMSO = dimetilsulfóxido deuterado, CD3OD = metanol 5 deuterado.
Ejemplo 16: Ensayos biológicos
Los compuestos según la invención presentan propiedades inhibidoras de los receptores de tipo AR (receptor androgénico). Esta actividad inhibidora de los receptores AR se mide en un test de transactivación por las constantes de disociación KdR (reposo), KdA (activo) y Kdapp (aparente) según el método expuesto en J. Molecular 10 Biology (1965), 12(1), 88-118, Monod J. et al.
Por inhibidor de los receptores de tipo AR, se entiende según la invención todo compuesto que presenta una constante de disociación Kdapp inferior o igual a 1 jM, y una relación KdR / KdA < 10, en un test de transactivación.
Los compuestos preferidos de la presente invención presentan una constante de disociación inferior o igual a 500 nM, y ventajosamente inferior o igual a 100 nM.
El test de transactivación se realiza en la línea celular PALM (PC3 Receptor de andrógenos Luciferasa MMTV) que es un transfectante estable que contiene los plásmidos PMMTV-neo-Luc (gen reportero) y pSG5puro-AR.
En este estudio, se determina la afinidad de cada producto para los 2 estados de los receptores (KdR y KdA) así como una Kd aparente (KdApp). Esta constante es una resultante de las 2 Kd pero depende también del equilibrio 5 inicial del receptor entre el estado activo y el estado de reposo (L0) y de su tasa de expresión. Su determinación se hace por la fórmula siguiente:
1 /KdApp=(L0/( 1 +L0))x(1 /KdR) +(1/(1 +L0))x(1 /KdA)
Para determinar estas constantes, se realizan « curvas cruzadas » del producto a ensayar contra un agonista de referencia, la metiltrienolona, en placa de 96 pocillos. El producto a ensayar se utiliza a 10 concentraciones y el 10 agonista de referencia a 7 concentraciones.
A título ilustrativo, se obtiene una Kdapp de 6 nM para el compuesto (1), se obtiene una Kdapp de 5nM para el compuesto (2), se obtiene una Kdapp de 200 nM para el compuesto (4), se obtiene una Kdapp de 60 nM para el compuesto (9), se obtiene una Kdapp de 15 nM para el compuesto (14).

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de la fórmula (1):
    imagen1
    en la que:
    - Ri representa un halógeno, un grupo metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, nitrilo, nitro, metoxi, etoxi, iso- propoxi, tiometilo, tioetilo o tioisopropilo;
    - R2 representa un átomo de hidrógeno;
    - R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6;
    - R4, R5, R6, R7 son idénticos o diferentes y representan o bien un átomo de hidrógeno o bien un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1.6, -S(O)1-alquilo C1-6, fluoroalquilo C1.6, fluoroalquiloxi C1.6, -(CH2)i- cicloalquilo C3-9, -alquil C1-6-OH, -(CH2)i-alquiloxi C1-6, -(CH2)i-fluoroalquilo C1-6, -(CH2)i-O-fluoroalquilo C1-6, CORa, CN, NR10R11, o un halógeno o un grupo fenilo o heteroarilo que contiene o bien a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno o bien b) un átomo de oxígeno o de azufre y 1o 2 átomos de nitrógeno, pudiendo estar los grupos fenilo y heteroarilo eventualmente sustituidos con uno a tres grupos Rc idénticos o diferentes,
    - Ra y Rf son idénticos o diferentes y representan un grupo alquilo C1-6, alquiloxi C1-6 o NR12R13,
    - Rc representa un halógeno, un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-6, -S(O)k-alquilo C1-6, fluoroalquilo C1.6, fluoroalquiloxi C1.6, -(CH2)g-cicloalquilo C3-7, OH, -(CH2)g-cicloalquilo C3-7, -alquil C1-6-OH, -(CH2)g-alquiloxi C1.6, -(CH2)g-fluoroalquilo C1.6, -(CH2)w-O-fluoroalquilo C1.6, CORf, CN, o NR14R15,
    - R10, R11, R12, R13, R14 y R15 son idénticos o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, -(CH2)h-cicloalquilo C3-7 o -(CH2)h-fluoroalquilo C1.6,
    eventualmente los grupos R10 y R11 pueden formar con el átomo de nitrógeno que los lleva un heterociclo tal como: azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, morfolina o piperazina, eventualmente los grupos R12 y R13 pueden formar con el átomo de nitrógeno que los lleva un heterociclo, tal como: azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, morfolina o piperazina, eventualmente los grupos R14 y R15 pueden formar con el átomo de nitrógeno que los lleva un heterociclo, tal como: azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, morfolina o piperazina,
    - g, h, e i son diferentes o idénticos y son iguales a 1, 2 o 3,
    - k y l son diferentes o idénticos y son iguales a 0, 1o 2,
    - w es igual a 2, 3 o 4,
    así como sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o hidratos y sus confórmeros o rotámeros.
  2. 2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque el grupo R1 representa un halógeno, un grupo metoxi, etoxi, tiometilo, tioetilo o trifluorometilo.
  3. 3. Compuestos según la reivindicación 1, seleccionados entre los compuestos que siguen, sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos, confórmeros y rotámeros:
    2-[(5-Bromo-piridin-3-ilamino)-metil]-fenol
    2-[(5-Bromo-piridin-3-ilamino)-metil]-3-fluoro-fenol
    2-[(5-Bromo-piridin-3-ilamino)-metil]-4-fluoro-fenol
    2-[(5-Metil-piridin-3-ilamino)-metil]-fenol
    2-[(5-Bromo-piridin-3-ilamino)-metil]-5-fluoro-fenol
    5
    10
    15
    20
    25
    2-[(5-Bromo-piridin-3-ilamino)-metil]-3,5-didoro-fenol
    2-[(5-Bromo-piridin-3-ilamino)-metil]-4-doro-fenol
    2-[(5-Bromo-piridin-3-ilamino)-metil]-4,6-difluoro-fenol
    2-[1-(5-Bromo-piridin-3-ilamino)-propil]-fenol
    2-[1-(5-Bromo-piridin-3-ilamino)-etil]-4-fluoro-fenol
    2-[(5-Metoxi-piridin-3-ilamino)-metil]-fenol
    2-[1-(5-Bromo-piridin-3-ilamino)-etil]-fenol
    2-[(5-Bromo-piridin-3-ilamino)-metil]-3,4-difluoro-fenol
    5-(2-Hidroxi-bencilamino)-nicotinonitrilo
    2-[(5-Cloro-piridin-3-ilamino)-metil]-fenol.
  4. 4. Compuestos según una de las reivindicaciones precedentes, como medicamentos.
  5. 5. Utilización cosmética de un compuesto definido según una de las reivindicaciones 1 a 3, para la higiene corporal o capilar.
  6. 6. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la fabricación de un medicamento para prevenir y/o tratar el hirsutismo, la alopecia androgénica, la hiperpilosidad, la dermatitis atópica, los trastornos de las glándulas sebáceas tales como la hiperseborrea, el acné, la piel grasa o la dermatitis seborreica.
  7. 7. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la fabricación de un medicamento para tratar el acné.
  8. 8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para utilización en la prevención y/o el tratamiento del hirsutismo, la alopecia androgénica, la hiperpilosidad, la dermatitis atópica, los trastornos de las glándulas sebáceas tales como la hiperseborrea, el acné, la piel grasa o la dermatitis seborreica.
  9. 9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para utilización en el tratamiento del acné.
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