RU2515245C1 - Способ получения 4-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]бензойной кислоты - Google Patents
Способ получения 4-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]бензойной кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2515245C1 RU2515245C1 RU2013105369/04A RU2013105369A RU2515245C1 RU 2515245 C1 RU2515245 C1 RU 2515245C1 RU 2013105369/04 A RU2013105369/04 A RU 2013105369/04A RU 2013105369 A RU2013105369 A RU 2013105369A RU 2515245 C1 RU2515245 C1 RU 2515245C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ethoxy
- amino
- oxopropanoyl
- acid
- benzoic acid
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения 4-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]бензойной кислоты. Способ заключается во взаимодействии диэтилового эфира малоновой кислоты с 4-аминобензойной кислотой при нагревании в присутствии органического растворителя. При этом в качестве органического растворителя используют ароматический растворитель, выбранный из толуола или о-ксилола, процесс ведут при температуре кипения реакционной массы (120-150°C) в течение 2-5 ч при мольном соотношении 4-аминобензойной кислоты и диэтилового эфира малоновой кислоты, равном 1:4, с последующим выделением целевого продукта. Способ позволяет сократить длительность процесса и снизить его температуру, а также повысить выход целевого продукта. 2 з.п. ф-лы, 2 пр.
Description
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения моноамидов малоновой кислоты, среди которых известны соединения с выраженной физиологической активностью и которые могут быть использованы в качестве лекарственных средств [Serafin К. и др. // Bioorganic and Medicinal Chemistry. 2011. Vol.19. №16. P.5000-5005].
Известен способ получения амидов карбоновых кислот из соответствующих эфиров и аминов [Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия, 1968. С.454], который не позволяет получать чистые амидоэфиры дикарбоновых кислот из-за низкой селективности процесса.
Другой известный способ получения моноамидов малоновой кислоты основан на реакции малонирования аминов этоксималонилхлоридом [Ukrainets I.V. и др. // Tetrahedron. 1994. Vol.50. №34. P.10331-10338]. Недостатком указанного метода является то: а) что в данном случае применяется труднодоступный этоксималонилхлорид; б) при проведении реакции выделяется экологически опасный газообразный хлористый водород.
Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому способу получения 4-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]бензойной кислоты является способ получения этилового эфира 4-карбоксифениламида малоновой кислоты при взаимодействии 4-аминобензойной кислоты с избытком малонового эфира без растворителя [Пат. 2167852 РФ, МПК7 С07С 235/74, С07С 235/80].
Недостатком указанного метода является необходимость длительного нагревания (9 часов) и относительно низкий выход целевого продукта (65%).
Задача изобретения - сокращение длительности и снижение температуры процесса, усовершенствование методов очистки и повышение выхода целевого продукта.
Задача решается взаимодействием диэтилового эфира малоновой кислоты и 4-аминобензойной кислоты при нагревании в присутствии органического растворителя, в качестве органического растворителя используют ароматический растворитель, выбранный из группы: толуол, о-ксилол, процесс ведут при температуре кипения реакционной массы (120-150°С) в течение 2-5 часов и при мольном соотношении 4-аминобензойной кислоты и диэтилового эфира малоновой кислоты, равном 1:4, с последующим выделением целевого продукта.
Задача решается также тем, что процесс может вестись в полунепрерывном режиме, а именно: целевой продукт в виде образовавшегося осадка отделяют фильтрованием, к фильтрату от первого синтеза добавляют исходные реагенты до достижения мольного соотношения 4-аминобензойной кислоты и диэтилового эфира малоновой кислоты 1:4 с возможностью повторения последующих процессов не менее 10 раз без потери качества и выхода целевого продукта.
Задача решается также тем, что отделенный осадок 4-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]бензойной кислоты дополнительно промывают этил ацетатом.
Известно, природа растворителя существенно влияет на направление реакции, выход, чистоту продукта, удобство выделения и очистки. В результате систематического исследования взаимодействия 4-аминобензойной кислоты с диэтилмалонатом в различных растворителях (диметилсульфоксид, диметилформамид, диоксан, пиридин, дихлорэтан, бензол, толуол, о-ксилол, бутанол) нами было установлено, что применение толуола или о-ксилола существенно увеличивает выход 4-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]бензойной кислоты, подавляя образование побочного диамида.
Таким образом, сущность предложенного нами способа заключается в использовании ароматических растворителей в качестве реакционной среды, что позволяет сократить время реакции до 2-4 часов и повысить выход целевого продукта до 95%.
Способ получения 4-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]бензойной кислоты изучен и проверен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье, без предварительной очистки малонового эфира и 4-аминобензойной кислоты, с наработкой 3 кг целевого продукта.
Пример 1. В колбу емкостью 500 мл, снабженную насадкой Дина-Старка, обратным холодильником и термометром загружают 30 г (0.22 моль) 4-аминобензойной кислоты (ТУ 6-09-081971-88, ч), 135 мл (0.88 моль) диэтилового эфира малоновой кислоты (ТУ 6-09-3932-88, ч) и 250 мл толуола (ГОСТ 5789-78, чда). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 4-5 часов (температура в колбе 118-120°C), до исчезновения 4-аминобензойной кислоты (RF=0.3, ТСХ в системе метилацетат/гексан=5/2). При этом в начале нагревания 4-аминобензойная кислота растворяется, затем постепенно в осадок начинает выпадать кристаллический продукт. За время реакции отгоняется примерно 30 мл смеси этиловый спирт-толуол. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Кристаллы отфильтровывают на воронке Бюхнера, промывают 30 мл толуола (фильтрат возвращают в реакционную колбу). Затем кристаллы промывают эти л ацетатом 2-3 раза по 50 мл (до исчезновения желтого окрашивания фильтрата) и сушат при комнатной температуре. Получают 54 г неочищенного продукта, который экстрагируют этилацетатом в течение 2-х часов в аппарате Сокслета. После охлаждения кристаллы отфильтровывают, промывают этилацетатом и сушат при 100°C в течение 2 часов. В результате получают 52 г (95%) 4-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]-бензойной кислоты в виде блестящих пластинчатых кристаллов. Температура плавления 211-212°C (RF=0.2, ТСХ в системе метилацетат/гексан=5/2). К фильтрату от первого синтеза добавляют 30 г 4-аминобензойной кислоты и 40 мл диэтилового эфира малоновой кислоты (поддерживая, таким образом, примерно 4-кратный избыток диэтилмалоната). И повторяют процесс как описано выше. Многократное повторение синтеза не приводит к снижению выхода продукта.
Пример 2. В колбу емкостью 1000 мл, снабженную насадкой Дина-Старка, обратным холодильником и термометром загружают 60 г (0.44 моль) 4-аминобензойной кислоты (ТУ 6-09-081971-88, ч), 270 мл (1.76 моль) диэтилового эфира малоновой кислоты (ТУ 6-09-3932-88, ч) и 400 мл о-ксилола (ТУ 6-09-3825-78, ч). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов (температура в колбе 145-150°C), до исчезновения 4-аминобензойной кислоты (RF=0.3, ТСХ в системе метилацетат/гексан=5/2). При этом в начале нагревания 4-аминобензойная кислота растворяется, затем постепенно в осадок начинает выпадать кристаллический продукт. За время реакции отгоняется примерно 60 мл смеси этиловый спирт-o-ксилол. Реакционную смесь охлаждают. Кристаллы отфильтровывают на воронке Бюхнера, промывают 50 мл o-ксилола (фильтрат возвращают в реакционную колбу). Затем кристаллы промывают этилацетатом 2-3 раза по 50 мл (до исчезновения желтого окрашивания фильтрата) и сушат при комнатной температуре. Получают 110 г неочищенного продукта, который экстрагируют этилацетатом в течение 2-х часов в аппарате Co-кслета. Кристаллы отфильтровывают, промывают этилацетатом и сушат при 100°C в течение 2 часов. В результате получают 94 г (86%) 4-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]бензойной кислоты в виде блестящих пластинчатых кристаллов. Температура плавления 211-212°C (RF=0.2, ТСХ в системе метилацетат/гексан=5/2). К фильтрату от первого синтеза добавляют 60 г 4-аминобензойной кислоты и 80 мл диэтилового эфира малоновой кислоты (поддерживая, таким образом, примерно 4-кратный избыток диэтилмалоната). И повторяют процесс как описано выше. Многократное повторение синтеза не приводит к снижению выхода продукта.
Идентификация 4-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]бензойной кислоты подтверждается данными 1H, 13C ЯМР и ИК спектров и элементного анализа.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 1.20 (3H, t, J=7.0, CH3), 3.50 (2H, s, COCH2CO), 4.13 (2Н, q, J=7.0, OCH2), 7.69 (2Н, d, J=8.5, 2,6-H), 7.91 (2H, d, J=8.5, 3,5-Н), 10.48 (1H, s, NH), 12.70 (1Н, bs, COOH).
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) 14.48, 44.21, 61.18, 118.87, 125.93, 130.92, 143.24, 165.07, 167.33, 167.94.
В ИК спектре наблюдается интенсивное поглощение в области частот: 1750-1740 см-1 (COOH); 1720 см-1 (С-O сложноэфирной группы); 1665-1655 см-1 (амидных карбонилов); 1615-1610 см-1 (ароматического ядра); 1540 см-1 (амид II); 1440 и 1415 см-1 (CH2). Ряд полос поглощения в интервале 2800-2400 см-1 относятся к OH карбоксильной группы. Частота 3280 и 3220 см-1 характеризует валентные колебания NH-группы.
Элементный анализ. Брутто-формула: C12H13NO5.
Найдено %: C - 57.45, 57.41; H - 5.18, 5.13; N - 5.42, 5.52.
Вычислено %: C - 57.37; H - 5.22; N - 5.58.
Таким образом, нами разработан способ получения 4-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]бензойной кислоты взаимодействием малонового эфира с 4-аминобензойной кислотой при нагревании в среде ароматического растворителя, дающий высокие выходы продуктов. В качестве ароматического растворителя используют толуол или o-ксилол, и процесс ведут в полунепрерывном режиме при температуре кипения растворителя и при мольном соотношении 4-амино-бензойной кислотой и малонового эфира, равном 1:4.
Способ является технологически простым и экологически чистым и открывает новый путь получения химических соединений, которые могут быть использованы в качестве лекарственных средств.
Claims (3)
1. Способ получения 4-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]бензойной кислоты путем взаимодействия диэтилового эфира малоновой кислоты и 4-аминобензойной кислоты при нагревании в присутствии органического растворителя, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют ароматический растворитель, выбранный из группы: толуол, о-ксилол, процесс ведут при температуре кипения реакционной массы (120-150°C) в течение 2-5 ч и при мольном соотношении 4-аминобензойной кислоты и диэтилового эфира малоновой кислоты, равном 1:4, с последующим выделением целевого продукта.
2. Способ получения 4-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]бензойной кислоты по п.1, отличающийся тем, что процесс ведут в полунепрерывном режиме, а именно: целевой продукт в виде образовавшегося осадка отделяют фильтрованием, к фильтрату от первого синтеза добавляют исходные реагенты до достижения мольного соотношения 4-аминобензойной кислоты и диэтилового эфира малоновой кислоты 1:4 с возможностью повторения последующих процессов при условиях по п.1 не менее 10 раз без потери качества и выхода целевого продукта.
3. Способ получения по любому из пп.1, 2, отличающийся тем, что отделенный осадок 4-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]бензойной кислоты дополнительно промывают этилацетатом.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013105369/04A RU2515245C1 (ru) | 2013-02-07 | 2013-02-07 | Способ получения 4-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]бензойной кислоты |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013105369/04A RU2515245C1 (ru) | 2013-02-07 | 2013-02-07 | Способ получения 4-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]бензойной кислоты |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2515245C1 true RU2515245C1 (ru) | 2014-05-10 |
Family
ID=50629753
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013105369/04A RU2515245C1 (ru) | 2013-02-07 | 2013-02-07 | Способ получения 4-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]бензойной кислоты |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2515245C1 (ru) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2167852C1 (ru) * | 2000-07-04 | 2001-05-27 | Санкт-Петербургская Государственная Химико-Фармацевтическая Академия | Способ получения этилового эфира 4-карбоксифениламида малоновой кислоты |
-
2013
- 2013-02-07 RU RU2013105369/04A patent/RU2515245C1/ru active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2167852C1 (ru) * | 2000-07-04 | 2001-05-27 | Санкт-Петербургская Государственная Химико-Фармацевтическая Академия | Способ получения этилового эфира 4-карбоксифениламида малоновой кислоты |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| I. V. UKRAINETS et al., Ethyl esters of malonanilic acids. Synthesis and pyrolysis, TETRAHEDRON, 1994, 50(34), 10331-10338. П. А. БЕЗУГЛЫЙ и др., Ацилирование орто-(пара)-замещенных ароматических аминов производными малоновой кислоты, ЖУРН. ОРГАН. ХИМИИ, 1991, Т. 27, Вып. 7, 1410-1413 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6189315B2 (ja) | 置換された５−フルオロ−１ｈ−ピラゾロピリジン類を製造するための方法 | |
| JP6811717B2 (ja) | トピロキソスタット及びその中間体の調製のための方法 | |
| MX2013014034A (es) | Nuevos procesos para la preparacion de las amidas de prostaglandina. | |
| CN108264469B (zh) | 一种制备2-（亚环己烯基）丙二酸衍生物的方法及其应用 | |
| RU2515245C1 (ru) | Способ получения 4-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]бензойной кислоты | |
| KR20220156560A (ko) | 캡사이신 유도체의 합성 | |
| DE3840554A1 (de) | Verfahren zur herstellung von pyridin-2,3-dicarbonsaeureestern | |
| SU422138A3 (ru) | ||
| CA2496764A1 (en) | Synthesis of indolizines | |
| CN112272665B (zh) | 制备立他司特的方法 | |
| JP6427787B2 (ja) | デヒドロリナリルアセテートの製造方法（ｉｉ） | |
| CN109574866B (zh) | 一种2,6-二甲基苯胺类长链化合物的制备方法 | |
| JPH09268155A (ja) | α，β−不飽和−β−トリフロオロメチル カルボキシレートの製造方法 | |
| RU2167852C1 (ru) | Способ получения этилового эфира 4-карбоксифениламида малоновой кислоты | |
| JPS61229852A (ja) | １−メチル−５−ヒドロキシピラゾ−ルの製造法 | |
| RU2011153767A (ru) | Способ получения флупиртина | |
| SU585809A3 (ru) | Способ получени 2-пирролидона или его алкилзамещенных | |
| Kang et al. | An improved preparation of triacetic acid derivatives | |
| CN110092751A (zh) | 一种2-烃基喹啉的合成方法 | |
| SU1034605A3 (ru) | Способ получени молекул рного соединени @ -диэтиламиноэтиламида @ -хлорфеноксиуксусной кислоты с 4- @ -бутил-3,5-дикето-1,2-дифенилпиразолидином | |
| Shemyakina et al. | Peculiarities of the tandem reaction between cyanoacetylenic alcohols and aminobenzoic acids: Synthesis of 5, 5-dialkyl-2-(3-aminophenyl)-4-oxo-4, 5-dihydrofuran-3-carbonitriles | |
| RU2544858C1 (ru) | Способ синтеза тетрацианоэтилена на основе динитрила малоновой кислоты | |
| SU362815A1 (ru) | Способ получения сложных эфиров 3,5-диалкил-4-окси-бензиловых спиртов | |
| RU2615760C1 (ru) | Способ получения n-(4-метил-3-хлорфенил)-2-ацетокси-3,5-дихлорбензамида | |
| RU2652125C1 (ru) | Способ получения 2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина гидрохлорида |