RU2502518C2 - Конъюгаты для лечения мезотелиомы - Google Patents
Конъюгаты для лечения мезотелиомы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2502518C2 RU2502518C2 RU2010150764/15A RU2010150764A RU2502518C2 RU 2502518 C2 RU2502518 C2 RU 2502518C2 RU 2010150764/15 A RU2010150764/15 A RU 2010150764/15A RU 2010150764 A RU2010150764 A RU 2010150764A RU 2502518 C2 RU2502518 C2 RU 2502518C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- patients
- peptide
- targeting peptide
- cytokine
- treatment
- Prior art date
Links
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 title claims description 26
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 87
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims abstract description 46
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims abstract description 30
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 206010035603 Pleural mesothelioma Diseases 0.000 claims abstract 7
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims abstract 4
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims abstract 4
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 15
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 abstract 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 58
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 29
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 26
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 24
- 201000005282 malignant pleural mesothelioma Diseases 0.000 description 23
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 22
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 22
- 102000002276 human CNGRC fusion protein tumor necrosis factor-alpha Human genes 0.000 description 21
- 108010000630 human CNGRC fusion protein tumor necrosis factor-alpha Proteins 0.000 description 21
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 11
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 10
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 10
- 101150106931 IFNG gene Proteins 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 8
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 7
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 7
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 7
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 7
- 102100022749 Aminopeptidase N Human genes 0.000 description 6
- 101150073396 LTA gene Proteins 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 description 6
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 description 6
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 6
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 5
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 5
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 4
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 238000011354 first-line chemotherapy Methods 0.000 description 4
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical group NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 3
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 3
- 101000757160 Homo sapiens Aminopeptidase N Proteins 0.000 description 3
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 3
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 3
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 3
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 3
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 3
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000755 favorable toxicity profile Toxicity 0.000 description 3
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 3
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 3
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 3
- 231100001156 grade 3 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 3
- QZDDFQLIQRYMBV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-nitro-2-(2-nitrophenyl)-4-oxochromen-8-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(C(C=2[N+]([O-])=O)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O QZDDFQLIQRYMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 2-phenylaminopyrimidine tyrosine kinase inhibitor Chemical class 0.000 description 2
- 102000043279 ADAM17 Human genes 0.000 description 2
- 108091007505 ADAM17 Proteins 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 108010049990 CD13 Antigens Proteins 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 101150007193 IFNB1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 2
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 2
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 2
- 231100000004 severe toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 238000009120 supportive therapy Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSSC1=CC=CC=N1 JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYEAAMBIUQLHFQ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 6-[3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanoylamino]hexanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCNC(=O)CCSSC1=CC=CC=N1 QYEAAMBIUQLHFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 102100022416 Aminoacyl tRNA synthase complex-interacting multifunctional protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000915 Aminopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000004400 Aminopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000663 Annexin A1 Proteins 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 101000609456 Beet necrotic yellow vein virus (isolate Japan/S) Protein P26 Proteins 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 101100381481 Caenorhabditis elegans baz-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 238000007399 DNA isolation Methods 0.000 description 1
- 206010063045 Effusion Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010059484 Haemodilution Diseases 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000959738 Homo sapiens Annexin A1 Proteins 0.000 description 1
- 101000583935 Homo sapiens CDK-activating kinase assembly factor MAT1 Proteins 0.000 description 1
- 101000912009 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 5 activator 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001038346 Homo sapiens GTP cyclohydrolase 1 feedback regulatory protein Proteins 0.000 description 1
- 101000980900 Homo sapiens Sororin Proteins 0.000 description 1
- 101000808126 Homo sapiens Uroplakin-3b Proteins 0.000 description 1
- 206010020919 Hypervolaemia Diseases 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 1
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 1
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028817 Nausea and vomiting symptoms Diseases 0.000 description 1
- 206010059482 Neutropenic infection Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 108010055723 PDGF receptor tyrosine kinase Proteins 0.000 description 1
- 108090000279 Peptidyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000001393 Platelet-Derived Growth Factor alpha Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010068588 Platelet-Derived Growth Factor alpha Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 101100372762 Rattus norvegicus Flt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000013537 Thymidine Phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 108700023160 Thymidine phosphorylases Proteins 0.000 description 1
- 102100030859 Tissue factor Human genes 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 1
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000011393 cytotoxic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L disodium;2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)NC(CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000013535 dynamic contrast enhanced MRI Methods 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 208000001780 epistaxis Diseases 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008175 fetal development Effects 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 102000048091 human CDCA5 Human genes 0.000 description 1
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 108010000525 member 1 small inducible cytokine subfamily E Proteins 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 230000004001 molecular interaction Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960003349 pemetrexed disodium Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003281 pleural cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 229940124617 receptor tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000007430 reference method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000011519 second-line treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000276 sedentary effect Effects 0.000 description 1
- 229950003647 semaxanib Drugs 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 210000003728 serous cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- ZAPNXDUFCQIHFS-UHFFFAOYSA-M sodium;2,5-dioxo-1-[6-[3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanoylamino]hexanoyloxy]pyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCCCNC(=O)CCSSC1=CC=CC=N1 ZAPNXDUFCQIHFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 239000011123 type I (borosilicate glass) Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/525—Tumour necrosis factor [TNF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/191—Tumor necrosis factors [TNF], e.g. lymphotoxin [LT], i.e. TNF-beta
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/208—IL-12
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/217—IFN-gamma
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине и фармацевтике и касается способа лечения мезотелиомы плевры путем введения конъюгата, содержащего нацеливающий пептид, содержащий мотив NGR и цитокин, представляющий собой TNF, выбранный из группы, состоящей из TNFα, TNFβ, а также относится к фармацевтическому составу, содержащему указанный конъюгат, растворенный в подходящих буферах. Группа изобретений обеспечивает эффективность терапии, а также относительную безопасность и низкий профиль токсичности для пациентов. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 пр., 2 табл.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к терапии злокачественных опухолей, в частности, к применению конъюгатов цитокинов и нацеливающих пептидов для лечения злокачественной мезотелиомы плевры (MPM). Более конкретно, изобретение относится к применению конъюгата, содержащего пептид, содержащий мотив NGR, и TNF (NGR-TNF), для лечения MPM.
Предпосылки изобретения
Злокачественная мезотелиома плевры (MPM) представляет собой редкую агрессивную неоплазию, первоначально возникающую из поверхностных серозных клеток плевральных полостей, как правило, ассоциированную с плохим прогнозом. Заболеваемость MPM в мире увеличивается, и ожидают ее увеличения в следующие 10-20 лет из-за увеличивающегося подвергания воздействию асбеста в последние годы.
Не существует стандарта терапии для лечения MPM, и только небольшое число пациентов допущено к какой-либо потенциально излечивающей терапии. Осложнения цитотоксической химиотерапии сильно влияют на решение лечащего врача при лечении пациентов старшего возраста (в возрасте 65 лет и старше) и/или с плохим общим состоянием (PS≥2) из-за возникновения случаев частых и тяжелых сопутствующих заболеваний, которые могут осложнять терапию (Repetto, J. Support Oncol. 2003, 1(4 Suppl.2):18-24). Общее состояние (PS) согласно Восточной объединенной онкологической группе (ECOG, Robert Comis M.D., Group Chair), представляет собой шкалы и критерии, используемые врачами и исследователями, чтобы оценивать, как прогрессирует заболевание пациента, оценивать, как заболевание влияет на способность пациентов к повседневной деятельности и определять подходящее лечение и прогноз (Oken, et al. 1982 Am J Clin Oncol 5:649-655). Общее состояние 2 обозначает «амбулаторных пациентов, способных к полному самообслуживанию, но неспособных осуществлять какую-либо трудовую деятельность. На ногах более 50% времени бодрствования». Демографические аспекты, как описано выше, необходимо принимать во внимание при лечении пациентов с мезотелиомой, учитывая, что медианный возраст дебюта заболевания составляет 74 лет, и что более 50% пациентов обладают общим состоянием 2 или хуже при диагностике (Chapman et al. Thorax 2008, 63(5):435-439).
В течение последних 20 лет изучали несколько способов, даже если для режима с применением платины показывали большую активность, чем для не содержащей платины комбинации, их эффекты, по-видимому, являются умеренными в отношении свободной от прогрессирования выживаемости (относительно сильный предсказательный параметр выживаемости), выживаемости и токсичности (Fennell et al. Nat. Clin. Pract. Oncol. 2008, 5(3): 136-147).
Обзор современного прогресса и клинических данных по лечению MPM приведен в Ceresoli et al. The Oncologist 2007, 12:850-863. С помощью видов терапии с одним способом лечения (хирургия, радиотерапия и химиотерапия) не удавалось продлить выживаемость пациентов.
Пеметрексед динатрия в сочетании с цисплатиной является первым и единственным химиотерапевтическим средством, получившим разрешение на реализацию для лечения не подвергавшихся химиотерапии пациентов с нерезектабельной злокачественной мезотелиомой плевры. Однако, способом с этим химиотерапевтическим средством достигали только умеренного увеличения в отношении свободной от прогрессирования (5,7 по сравнению с 3,9 месяцами) и общей выживаемости (12,1 по сравнению с 9,3 месяцами) по сравнению с монохимиотерапией цисплатиной. Более того, эта химиотерапевтическая комбинация даже при применении у избранной популяции пациентов (медианный возраст 60 лет, общее состояние по Карновскому по меньшей мере 70, которое обозначает пациента, который обслуживает себя и является неспособным осуществлять нормальную активность или выполнять активную работу; или даже лучшее общее состояние) являлась неожиданно токсичной и привела к нескольким связанным с лечением случаям смерти. Токсичность являлась обусловленной вмешательством в метаболизм гомоцистеина и привела к изменению протокола посредством добавления профилактического применения витамина B12 и фолата, в качестве дополнения к терапии. Частота случаев тяжелой токсичности с использованием пеметрекседа плюс цисплатина с полным дополнением витаминами, в предназначенной для лечения (ITT) популяции, была выше по сравнению с популяцией после лечения одной цисплатиной (Vogelzang et al. J Clin Oncol 2003, 21 (14): 2636-2644).
К настоящему времени несколько биологических средств оценены в клинических исследованиях фазы II, но ни одно из них в результате не оказалось эффективным, даже при тестировании в терапии первого ряда и в комбинированной терапии, показывая в некоторых условиях небезопасную картину токсичности. Клинические исследования фокусировали на рецепторе эпидермального фактора роста (EGFR), который на высоком уровне экспрессируется при MPM (Destro et al. Lung Cancer 2006; 51:207-215; Edwards et al Lung Cancer, 2006; 54:399-407), и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и тромбоцитарного фактора роста (PDGF), которые являются важными аутокринными факторами роста при этом заболевании. Применение ингибиторов этих рецепторов исследовали для лечения первого ряда для мезотелиомы.
В частности, в клиническом исследовании фазы II ингибитор EGFR гефитиниб (Иресса®), одобренный для лечения немелкоклеточного рака легкого на поздних стадиях и оказывающий заметный антипролиферативный эффект на клетки мезотелиомы in vitro (Janne et al., Cancer Res 2002, 62:5242-5247), в результате оказался неактивным в качестве терапии первого ряда, с медианной свободной от прогрессирования выживаемостью менее трех месяцев, хотя 97% пациентов с мезотелиомой обладали сверхэкспрессией EGFR (Govindan et al. Clin Cancer Res, 2005; 11:2300-2304). В этом исследовании для гефитиниба показали класс-специфический профиль токсичности с наиболее распространенными неблагоприятными эффектами 3 степени (степень 3: тяжелые побочные эффекты), представленными диареей, кожной сыпью и утомляемостью.
Подобным образом, показали, что Иматиниб (Гливек®), 2-фениламинопиримидиновый ингибитор тирозинкиназы, известный, как действующий как на рецепторы c-Kit, так и на рецепторы PDGF альфа и бета, и одобренный для лечения хронического миелоидного лейкоза, не является эффективным в качестве монотерапии первого ряда в отношении времени до прогрессирования опухоли (<3 месяцев). Более того, лечение прервали у 40% пациентов из-за побочных эффектов. Главными побочными эффектами являлись отек (голеностопных суставов, лица, гениталий и легких), иногда вызывающий обострение плевральных или абдоминальных выпотов, тошнота и рвота (Mathy et al. Lung cancer 2005 50:83-86).
Исследовали применение ингибиторов ангиогенеза (Ceresoli et al. The Oncologist 2007, 12:850-863). Опубликована определенная активность для SU5416, высоко избирательного ингибитора тирозинкиназ рецепторов, нацеленного на рецепторы VEGF Flt-1 и KDR/Flk, осложняемая избыточным риском тромбоза.
Для ваталиниба (PTK787), ингибитора тирозинкиназ рецепторов VEGF и PDGF, показали медианную свободную от прогрессирования выживаемость 4 месяца при введении не подвергавшимся химиотерапии пациентам в качестве терапии первого ряда. Токсичность степени 3/4 (степень 3: тяжелые побочные эффекты, степень 4: опасные для жизни или инвалидизирующие побочные эффекты) приводила к желудочно-кишечному кровотечению, нейтропении, лимфопении, тошноте/рвоте, увеличенному уровню ALT/AST, гипертензии (Jahan et al., J. Clin. Oncol., 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol. 24, N° 18S (June supplement), 2006:7081).
Бевацизумаб, рекомбинантное человеческое моноклональное антитело против VEGF, блокирующее связывание VEGF с его рецепторами, оценивали в качестве терапии первого ряда в сочетании с химиотерапией в двойном слепом контролируемом плацебо рандомизированном исследовании фазы II. С комбинацией бевацизумаб плюс цисплатина и гемцитабин (BGC) у пациентов без предшествующего лечения не достигали конечной точки первичного исследования, без какого-либо значительного улучшения медианной свободной от прогрессирования выживаемости (6,9 месяцев для BGC по сравнению с 6,0 месяцами для одной химиотерапии, p=0,88) или медианной общей выживаемости (15,6 месяцев для GCB по сравнению с 14,7 месяцев для одной химиотерапии, p=0,91). Более того, статистически значимую более высокую частоту различных случаев токсичности, состоящей из алопеции, гипертензии, эпистаксиса, протеинурии, стоматита и не нейтропенической инфекции, наблюдали в группе бевацизумаба (Karrison et al., J Clin Oncol. 25 (18S (June 20 Supplement)), 2007: 7526).
Все клинические исследования, проведенные до настоящего времени, показали, что даже такие лекарственные средства, как иматиниб или гефитиниб, уже одобренные для лечения конкретных типов опухолей, являются не активными при мезотелиоме. Более того, лекарственные средства, эффективные в результате для доклинических моделей мезотелиомы, не обладали активностью у человека. Эти данные подтверждают, что противоопухолевая активность лекарственного средства против определенных типов опухолей не является предсказательной для его противоопухолевой активности для другого типа злокачественной опухоли. Различные типы злокачественных опухолей, поражающие различные органы, обладают различной этиологией, различным лежащим в основе спектром молекулярных взаимодействий и различными способами роста. Специалист в данной области не в состоянии предсказать, является или нет лекарственное средство, эффективное в результате для лечения опухоли, активным против другого типа опухолей.
В настоящее время не существует стандартных способов лечения, доступных для пациентов с прогрессированием после химиотерапии первого ряда при MPM. Эта популяция пациентов обладает очень агрессивным заболеванием с медианной свободной от прогрессирования выживаемости 1,5 месяца, опубликованной при использовании только наилучшей поддерживающей терапии (Jassem et al., J Clin Oncol. 2008; 26(10):1698-704). Рецидивирующая опухоль почти неизменно является более устойчивой к терапии второго ряда, чем она являлась при первом проявлении и лечении (Broxterman et al., Drug Resist Updat. 2003; 6(3):111-27). Более того, переносимость пациентами терапии следующего ряда, как правило, хуже, чем химиотерапии первого ряда (Berthold et al., J Clin Oncol. 2005;23(32):8247-8252).
Целью терапии второго ряда является не только эффективность для терапии злокачественной опухоли, но также относительная безопасность и низкий профиль токсичности для пациентов.
Несколько средств изучали в терапии второго ряда для мезотелиомы, но не наблюдали улучшения эффективности и токсичности.
Недавно опубликовано рандомизированное многоцентровое исследование фазы III, изучающее пеметрексед плюс наилучшую поддерживающую терапию по сравнению только с наилучшей поддерживающей терапией для пациентов с мезотелиомой после предшествующего лечения. Хотя статистически значимо более длительное время до прогрессирования заболевания показали в группе с введением химиотерапии (3,7 месяцев, 95% 2CI: 3,0-4,4) по сравнением с группой наилучшей поддерживающей терапии (1,5 месяца, 95% CI: 1,4-1,7), не показали улучшения общей выживаемости (8,4 по сравнению с 9,7 месяцами, соответственно). Наиболее частая токсичность степени 3/4 преимущественно представляла собой гематологическую и не гематологическую токсичность, такую как фебрильная нейтропения и утомляемость (Jassem et al., J Clin Oncol 2008; 26(10):1698-704).
В несравнительном многоцентровом исследовании фазы II комбинацию бевацизумаб плюс эрлотиниб исследовали на пациентах с нерезектабельной мезотелиомой, ранее подвергавшихся одному предшествующему режиму химиотерапии. К сожалению, в этом клиническом исследовании не было клинических ответов, при времени до прогрессирования опухоли 2,7 месяцев. Профиль токсичности характеризовался несколькими случаями токсичности 3 степени, включая кожную сыпь, диарею, тромбоз (Jackman et al., J Thorac Oncol 2007; 2 (8):S602). В другом несравнительном многоцентровом исследовании фазы II пациентов, либо не подвергавшихся лечению, либо ранее подвергавшихся химиотерапии, лечили с помощью многонаправленного ингибитора тирозинкиназ сорафениба. Среди ранее подвергавшихся лечению пациентов, медианная свободная от прогрессирования выживаемость составляла 3,6 месяцев. Токсичность 3/4 степени приводила к ладонно-подошвенному синдрому и утомляемости (Janne P, et al., J Clin Oncol 2007; 25 (18S): Abstract 7707).
Таким образом, существует необходимость в эффективных лекарственных средствах, обладающих благоприятным профилем токсичности, для лечения мезотелиомы. Настоящее изобретение направлено на эту необходимость. Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что конъюгаты, содержащие нацеливающий пептид и цитокин, являются эффективными для лечения злокачественной мезотелиомы плевры, и что такие конъюгаты обладают хорошо переносимым профилем токсичности.
В WO 01/61017 описан продукт конъюгации между TNF или IFNг и лигандом рецептора CD13, в частности, пептидом, содержащим мотив NGR. Данные, описанные в патенте, показывают, что конъюгаты TNF являются эффективными для лечения моделей лимфомы и меланомы на мышах. Кроме того, конъюгаты IFNг и пептида, содержащего мотив NGR, оказывают сильный противоопухолевый эффект на моделях лимфомы и фибросаркомы на мышах (Curnis et al., Cancer Res. 2005;65(7):2906-2913). Описаны конъюгаты различных цитокинов и нацеливающих на опухоль групп (WO 03/092737), и показано (WO 03/093478), что фармацевтические композиции, содержащие такие конъюгаты, эффективны в чрезвычайно низких дозах, не индуцирующих активацию механизма отрицательной обратной связи. В WO 2006/067633 описаны пептиды, содержащие продукты деградации мотива NGR, способные нацеливаться на интегрин бvв3, и конъюгаты, содержащие эти пептиды и цитокины. Ни в одном из этих документов не описана эффективность конъюгатов цитокинов для лечения злокачественной мезотелиомы плевры.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к области терапии злокачественных опухолей и, в частности, к лечению злокачественной мезотелиомы плевры.
В настоящее время эталонный режим в качестве терапии первого ряда представляет собой комбинацию цисплатины плюс пеметрексед, агрессивный химиотерапевтический способ с умеренным увеличением по отношению к свободной от прогрессирования выживаемости и медианной выживаемости, и тяжелыми побочными эффектами. Более важно, с учетом естественного анамнеза заболевания, где пациенты умирают в течение одного года после постановки диагноза, доступность новых средств для разработки второго ряда приобретает первостепенную важность. К сожалению, не существует стандартных способов лечения, доступных для пациентов с прогрессированием после химиотерапии первого ряда при MPM, и наилучшая поддерживающая терапия остается эталонным способом для этих пациентов.
Несколько новых лекарственных средств исследовали как отдельные средства или в сочетании, но ни одно из них в результате не оказалось эффективным. В частности, до настоящего времени не опубликовано увеличения свободной от прогрессирования и общей выживаемости, в то время как большое число случаев токсичности степени 3 (тяжелые побочные эффекты) или 4 (опасные для жизни или инвалидизирующие побочные эффекты) наблюдали в клинических исследованиях фазы II и фазы III.
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что введение конъюгата, содержащего нацеливающий пептид и цитокин, является эффективным для лечения мезотелиомы, в частности, в отношении увеличения свободной от прогрессирования выживаемости и хорошо переносимого профиля токсичности конъюгата.
В частности, наблюдали, что введение конъюгата, содержащего нацеливающий пептид CNGRC, присоединенный через аминокислоту G (глицин) к TNF человека, приводит к благоприятному клиническому результату у пациентов, невосприимчивых или устойчивых к стандартному режиму химиотерапии первого ряда. Предварительный анализ пациентов, зарегистрированных для первой стадии исследования, показал, что 7 пациентов (44%; 95% доверительный интервал (CI) 20-68%) обладали стабильным заболеванием (SD) в качестве наилучшего ответа, с медианной продолжительностью 4,4 месяца (диапазон 1,6-7,1+ месяцев). Рассчитанная частота свободной от прогрессирования выживаемости 4,5 месяца составляла 37% (95% CI 10-65%), и 3 пациента (19%) являлись свободными от прогрессирования через 6 месяцев.
После окончания исследования, общие результаты, полученные при лечении 57 пациентов, показали, что NGR-hTNF удваивал свободную от прогрессирования выживаемость, наблюдаемую для наилучшей поддерживающей терапии, которая представляет собой эталонное лечение для этой популяции пациентов, для которых нет стандартной терапии. Кроме того, результаты, полученные с помощью NGR-hTNF в отношении свободной от прогрессирования выживаемости, являются сравнимыми с результатами, полученными при комбинированной терапии, такой как гемцитабин плюс винорелбин или бевацизумаб плюс эрлотиниб, с преимуществом введения только одного лекарственного средства, не обладающего токсичностью, ассоциированной с этими лекарственными средствами.
Такие данные показывают, что конъюгаты цитокинов и нацеливающих пептидов можно успешно использовать для лечения мезотелиомы, даже в качестве терапии второго ряда для пациентов, невосприимчивых или устойчивых к режиму химиотерапии, что означает эффективность даже для более устойчивой опухоли, чем при первом проявлении и лечении.
Более того, введение низкой дозы (0,8 мкг/м2) с режимом введения раз в три недели или раз в неделю, являлось ассоциированным с поддающимся коррекции и благоприятным профилем токсичности, только с одним пациентом (2%), испытывающим токсичность 3 степени, и с не сообщенными до настоящего времени ни неблагоприятными событиями 4 степени, ни связанной с лечением смерти. Основными видами токсичности степени 1 (слабые побочные эффекты) или 2 (умеренные побочные эффекты) для пациента являлись преходящие связанные с инфузией системные симптомы, включая озноб (длящийся приблизительно 15-30 минут). Наблюдаемый низкий профиль токсичности является ключевым преимуществом при лечении мезотелиомы, особенно принимая во внимание, что медианный возраст дебюта заболевания составляет 74 года.
Таким образом, цель терапии второго ряда, т.е. эффективность в отношении свободной от прогрессирования выживаемости и низкий профиль токсичности для пациентов, полностью достигнута посредством применения конъюгатов по настоящему изобретению для лечения мезотелиомы, и ясно указывает на их эффективность в качестве терапии первого ряда.
Изложение сущности изобретения
Согласно одному аспекту изобретения представлен конъюгат, содержащий нацеливающий пептид и цитокин, для применения для лечения мезотелиомы.
Предпочтительно цитокин представляет собой TNFб, TNFв, IFNг, IL12.
Согласно предпочтительному аспекту изобретения представлен конъюгат, где нацеливающий пептид представляет собой пептид, содержащий мотивы NGR или изоDGR, или RGD.
Предпочтительно, нацеливающий пептид представляет собой пептид, содержащий мотив NGR.
Более предпочтительно, нацеливающий пептид выбран из группы, состоящей из линейных или циклических CNGRCVSGCAGRC, NGRAHA, GNGRG, CVLNGRMEC, CNGRC, CNGRCG, LNGRE, YNGRT LQCICTGNGRGEWKCE, LQCISTGNGRGEWKCE, CICTGNGRGEWKC, CISTGNGRGEWKC, MRCTCVGNGRGEWTCY, MRCTSVGNGRGEWTCY, CTCVGNGRGEWTC и CTSVGNGRGEWTC.
Согласно предпочтительному аспекту изобретения представлен конъюгат, где цитокин представляет собой TNF, связанный с нацеливающим пептидом CNGRC через спейсер. Предпочтительно, спейсер представляет собой G (глицин).
Согласно следующему аспекту изобретения представлен способ лечения мезотелиомы, включающий введение конъюгата, содержащего нацеливающий пептид и цитокин, для лечения мезотелиомы.
Согласно другому аспекту изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество конъюгата, содержащего нацеливающий пептид и цитокин, вместе с фармацевтически приемлемыми носителями и разбавителями.
Согласно предпочтительному аспекту изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество конъюгата, содержащего TNF, связанный с нацеливающим пептидом CNGRC через спейсер G, вместе с фармацевтически приемлемыми носителями и разбавителями.
Более предпочтительно, фармацевтическая композиция предназначена для лечения мезотелиомы.
Согласно следующему аспекту изобретения представлен фармацевтический состав, содержащий конъюгат, содержащий TNF, связанный с нацеливающим пептидом CNGRC через спейсер G, в концентрации в диапазоне 0,01-10 мг/мл вместе с фармацевтически приемлемыми носителями и разбавителями.
Предпочтительно, фармацевтический состав состоит из 0,150 мг/мл конъюгата, содержащего TNF, связанный с нацеливающим пептидом CNGRC через спейсер G, растворенного в растворе 50 мМ Na2HPO4, 150 мМ NaCl.
Подробное описание изобретения
Подробное описание предпочтительных признаков и вариантов осуществления по изобретению описано посредством неограничивающего примера.
Изобретение может осуществлять на практике обычный специалист в данной области, который может применять, если нет иных указаний, общепринятые способы химии, молекулярной биологии, микробиологии, рекомбинантной ДНК и иммунологии. Все такие способы описаны и объяснены в опубликованной литературе. Смотри, например, J. Sambrook, E. F. Fritsch, and T. Maniatis, 1989, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Second Edition, Books 1-3, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Ausubel, F.M. et al. (1995 и периодические дополнения; Current Protocols in Molecular Biology, ch. 9, 13, and 16, John Wiley & Sons, New York, N.Y.); B. Roe, J. Crabtree, and A. Kahn, 1996, DNA Isolation and Sequencing: Essential Techniques, John Wiley & Sons; J. M. Polak and James O'D. McGee, 1990, In Situ Hybridization: Principles and Practice; Oxford University Press; M. J. Gait (Editor), 1984, Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach, IrI Press; and, D. M. J. Lilley and J. E. Dahlberg, 1992, Methods of Enzymology: DNA Structure Part A: Synthesis and Physical Analysis of DNA Methods in Enzymology, Academic Press. Содержание всех этих публикаций приведено в качестве ссылки.
Нацеливающие пептиды
Термин «пептид» в настоящем документе включает полипептиды и белки. Термин «полипептид» включает одноцепочечные полипептидные молекулы, так же как комплексы множества полипептидов, в которых отдельные составляющие полипептиды связаны ковалентными или нековалентными способами. Термин «полипептид» включает пептиды длиной две или более аминокислоты, как правило, обладающие более 5, 10, 20, 30, 40, 50 или 100 аминокислот.
Пептиды, которые можно применять по изобретению, могут содержать аминокислоты в конфигурации D или L. Более того, можно использовать модифицированные пептиды, например, для уменьшения иммуногенности, для увеличения периода полувыведения из кровотока в организме пациента, для увеличения биодоступности и/или для увеличения эффективности и/или специфичности.
Описан ряд способов модификации пептидов для терапевтического применения. Пептиды можно присоединять ко множеству полимеров, таких как полиэтиленгликоль (PEG) и полипропиленгликоль (PPG) (смотри, например, Патенты США No. 5091176, 5214131 и США 5264209) или к бифункциональным сшивающим средствам, таким как N-сукцинимидил-3-(2-пиридилдитио)пропионат, сукцинимидил-6-[3-(2-пиридилдитио)пропионамидо]гексаноат и сульфосукцинимидил-6-[3-(2-пиридилдитио)пропионамидо]гексаноат (смотри Патент США 5580853).
В настоящем документе термин нацеливающий пептид обозначает пептид, как определено ранее, способный связываться с рецептором, экспрессированным на ассоциированных с опухолью сосудах, или с компонентом внеклеточного матрикса, ассоциированным с сосудами опухоли.
Нацеливающий пептид из конъюгата может являться нацеленным на следующие рецепторы: CD13/Аминопептидаза N или интегрины.
Аминопептидазы представляют собой большую группу ферментов, вовлеченных в ряд биологических процессов, таких как созревание, регуляция и деградация белков и полипептидов. В частности, в исследованиях in vitro и in vivo недавно показали, что аминопептидаза N (CD13/APN), рецептор для аминокислотной последовательности NGR, играет множество ролей в ангиогенезе и является критическим для развития новых кровеносных сосудов из существующих сосудов при патологических состояниях, в то время как не является необходимым для образования кровеносных сосудов de novo при эмбрионально-плодовом развитии и нормальном функционировании взрослого (Pasgualini, Koivunen et al. 2000; Arap, Kolonin et al. 2002 Bhagwat, Lahderanta et al. 2001; Bhagwat, Petrovic et al. 2003; Fukasawa, Fujii et al. 2006; Rangel, Sun et al. 2007).
Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления нацеливающий пептид представляет собой пептид, содержащий мотив NGR. Пептид, содержащий мотив NGR, и способ идентификации таких пептидов описаны в WO 98/10795 и WO 99/13329, содержание которых приведено в настоящем документе в качестве ссылки.
В особенно предпочтительном варианте осуществления нацеливающий пептид выбран из группы, состоящей из линейных или циклических CNGRCVSGCAGRC, NGRAHA, GNGRG, CVLNGRMEC, CNGRC, CNGRCG, LNGRE, YNGRT LQCICTGNGRGEWKCE, LQCISTGNGRGEWKCE, CICTGNGRGEWKC, CISTGNGRGEWKC, MRCTCVGNGRGEWTCY, MRCTSVGNGRGEWTCY, CTCVGNGRGEWTC и CTSVGNGRGEWTC.
Молекула интегрина состоит из двух нековалентно связанных трансмембранных гликопротеиновых субъединиц, называемых б и в. Поскольку одна и та же молекула интегрина на различных типах клеток может обладать различной лиганд-связывающей специфичностью, по-видимому, дополнительные специфические для типа клеток факторы могут взаимодействовать с интегрином и модулировать его активность связывания. Субъединицы б и в могут объединяться различными способами для формирования интегриновых рецепторов. Природными лигандами интегрина являются белки адгезии внеклеточного матрикса, такие как фибронектин, витронектин, коллагены, ламинин.
Многие интегрины, в частности, интегрин бvв3, узнают аминокислотную последовательность RGD (аргинин-глицин-аспарагиновая кислота). В следующем варианте осуществления нацеливающий пептид представляет собой пептид, способный связывать интегрин бvв3, в частности, пептид, содержащий мотив RDG.
Другими лигандами интегрина бvв3 являются пептиды, содержащие продукты деградации мотива NGR. Подробно эти пептиды описаны в WO 2006/067633, содержание которой приведено в настоящем документе в качестве ссылки. В следующем варианте осуществления нацеливающие пептиды представляют собой пептиды, содержащие продукт деградации мотива NGR, в частности, пептиды, содержащие мотив изоDGR.
В особенно предпочтительном варианте осуществления нацеливающие пептиды выбраны из группы, состоящей из линейных или циклических CизоDGRCVSGCAGRC, изоDGRAHA, GизоDGRG, CVLизоDGRMEC, CизоDGRC, CизоDGRCG, LизоDGRE, YизоDGRT, LQCICTGизоDGRGEWKCE, LQCISTGизоDGRGEWKCE, CICTGизоDGRGEWKC, CISTGизоDGRGEWKC, MRCTCVGизоDGRGEWTCY, MRCTSVGизоDGRGEWTCY, CTCVGизоDGRGEWTC или CTSVGизоDGRGEWTC.
Конъюгаты
Настоящее изобретение относится к применению конъюгата, содержащего нацеливающий пептид, связанный с цитокином, для лечения мезотелиомы. Неограничивающий перечень цитокинов, которые можно использовать в конъюгате по настоящему изобретению, представляет собой TNFб, TNFв, IFNб, IFNв, IFNг, IL-I, 2, 4, 6, 7, 12, 15, EMAP II, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), PDGF, PD-ECGF или хемокин.
Предпочтительно, цитокин представляет собой TNFб, TNFв, IFNг, IL12.
В настоящем документе термин «связанный» обозначает, что нацеливающий пептид соединен с цитокином посредством химического соединения, так чтобы формировать слитый белок, где первая последовательность (нацеливающий пептид) способна транспортировать вторую последовательность к клетке-мишени. Таким образом, нацеливающий пептид из конъюгата связан с цитокином через их полипептидный остов, и получившийся слитый белок получают посредством генетической экспрессии в клетках-хозяевах последовательности ДНК, кодирующей этот белок, или прямого синтеза белков, или объединения предварительно полученных последовательностей, соединенных посредством сшивающего средства.
Нацеливающий пептид можно связывать с цитокином непосредственно или опосредованно через спейсер. Спейсер может представлять собой отдельную аминокислоту или аминокислотную последовательность, или органический остаток, например 6-аминокаприл-N-гидроксисукцинимид.
В одном варианте осуществления нацеливающий пептид предпочтительно связан с N-концом или C-концом цитокина, чтобы избежать каких-либо помех для связывания цитокина с его рецептором. Альтернативно, пептид можно связывать с аминокислотными остатками, являющимися акцепторами амидных или карбоксильных связей, естественно встречающимися в молекуле или искусственно вставленными способами генетической инженерии. Конъюгат получают с использованием кДНК, содержащей 5'-примыкающую или 3'-примыкающую последовательность, кодирующую пептид.
TNF-б
TNF-б: TNF-б человека представляет собой негликозилированный полипептид из 233 ак остатков, существующий либо как трансмембранный, либо как растворимый белок. При экспрессии в форме связанного с мембраной белка 26 кДа TNF-б состоит из цитоплазматического домена из 29 ак остатков, трансмембранного участка из 28 ак остатков и внеклеточной области из 176 ак остатков. Растворимый белок образуется при событии протеолитического расщепления посредством TNF-альфа-превращающего фермента (TACE) 85 кДа, который отщепляет фрагмент из 76 ак (остатки 1-76 из последовательности 233 ак) и образует остаточную молекулу 17 кДа, 157 ак, в норме циркулирующую в виде гомотримера. Последовательность трансмембранного и растворимого белка TNF-б можно найти на сервере протеомики ExPASy (Expert Protein Analysis System) Швейцарского Института биоинформатики, www.expasy.com, база данных UniProtKB/Swiss-Prot, запись P01375.
TNF-б представляет собой плейотропный трансмембранный белок, с широким спектром клеточной и тканевой биологической активности, лежащей в диапазоне от усиления пролиферации до направления цитотоксичности на клетки опухоли, активации врожденного и адаптивного иммунного ответа и действия на эндотелий (Watanabe, Niitsu et al. 1988; Fajardo, Kwan et al. 1992).
Согласно предпочтительному аспекту изобретения представлен продукт конъюгации между TNF и пептидом CNGRC, в котором, предпочтительно, N-конец TNF связан с пептидом, предпочтительно, посредством спейсера, для применения для лечения мезотелиомы. Предпочтительно, спейсер представляет собой G (глицин).
IFNг
Интерферон-г (IFN-г), представляет собой плейотропный цитокин, который в основном продуцируют T-лимфоциты и клетки натуральные киллеры (Farrar, et al., 1993; Boehm et al., 1997), стимулирует противоопухолевые ответы. IFN-г существует в виде гомодимера двух нековалентно связанных полипептидных субъединиц. Последовательность IFN-г человека можно найти на интернет-сайте NCBI (http://www.ncbi.nlm.nih.gov), база данных белков, инвентарный номер AAB59534.
IFN-г способен стимулировать противоопухолевый ответ посредством индукции антипролиферативных и проапоптотических эффектов на множество типов клеток опухолей, посредством ингибирования ангиогенеза опухолей и активации клеток натуральных киллеров и макрофагов против клеток опухолей.
Согласно предпочтительному аспекту изобретения, представлено применение продукта конъюгации между IFNг и пептидом CNGRC, в котором, предпочтительно, N-конец IFNг связан с пептидом, предпочтительно, посредством спейсера, где, предпочтительно, спейсер представляет собой G (глицин), для лечения мезотелиомы.
IL12
IL12 (p70) представляет собой гликозилированный гетеродимер, состоящий из связанных дисульфидными мостиками субъединиц p40 и p35, кодируемых двумя отдельными генами. Правильная сборка гетеродимера происходит внутри продуцирующих клеток. IL12 индуцирует IFNг и другие нижестоящие белки, включая индуцируемый IFNг белок-10 (IP10) и индуцируемый IFNг монокин (Mig), активирует иммунные ответы и ингибирует ангиогенез. Противоопухолевую активность наблюдали после перитуморального введения IL12 или при использовании клеток опухолей, генетически модифицированных для продукции IL12. Последовательность IL12 человека можно получить с интернет-сайта NCBI (http://www.ncbi.nlm.nih.gov), база данных белков, инвентарные номера M65271 (субъединица p35 человека) и M65272 человека (субъединица p40).
Фармацевтический состав
Следующей целью настоящего изобретения является фармацевтический состав для лечения индивидуума, где состав содержит терапевтически эффективное количество конъюгата, содержащего нацеливающий пептид и цитокин. В предпочтительном аспекте фармацевтический состав содержит конъюгат цитокина TNF, связанного с нацеливающим пептидом CNGRC посредством спейсера G (глицин), в особенно предпочтительном аспекте состав предназначен для лечения мезотелиомы.
Необязательно, состав может содержать фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель или адъювант. Выбор фармацевтического носителя, наполнителя или разбавителя можно осуществлять на основании предполагаемого способа введения и общепринятой фармацевтической практики. Фармацевтический состав может содержать в качестве - или помимо - носителя, наполнителя или разбавителя любое пригодное связывающее средство(средства), смазывающее средство(средства), суспендирующее средство(средства), покрывающее средство(средства), солюбилизирующее средство(средства) и другие средства - носители, которые могут облегчать или увеличивать вхождение вируса в участок-мишень (например, такие как липидная система доставки). Пригодные носители и разбавители включают в себя изотонические солевые растворы, например, фосфатно-солевой буфер. Описание наполнителей, которые можно использовать по изобретению, можно найти в The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edn, Eds Wade & Weller, American Pharmaceutical Association. Состав по изобретению может являться предназначенным для парентерального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, внутриглазного, перорального или чрескожного введения. В предпочтительном аспекте изобретения состав предназначен для парентерального введения, в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например, достаточно солей или моносахаридов, чтобы сделать раствор изотоническим с кровью. Составы для парентерального введения включают в себя пригодные для инъекции растворы или суспензии и жидкости для инфузии. Для получения парентеральных форм эффективное количество активного ингредиента можно растворять или суспендировать в стерильном носителе, необязательно, добавляя наполнители, такие как солюбилизаторы, средства для изотоничности, консерванты, стабилизаторы, эмульгаторы или диспергирующие средства, и затем можно распространять его в герметически закрытых флаконах или ампулах.
Фармацевтические составы можно получать для введения ежесуточно, еженедельно или ежемесячно для получения желаемой дозы. Составы можно получать для введения через каждые 2, 4, 6, 8, 10 или 12 часов.
Описанные способы введения и режимы дозирования предназначены только в качестве руководства, поскольку опытный практикующий специалист в данной области способен определять фактическую дозу, которая может являться наиболее подходящей для индивидуального субъекта, на основании возраста, массы и ответа конкретного индивидуума.
Лечение
Конъюгаты, композиции и составы по настоящему изобретению можно использовать для терапевтического лечения мезотелиомы. Как применяют в настоящем документе, слово лечение включает в себя излечивающее, паллиативное и профилактическое лечение.
Пример 1
Получение NGR-hTNF
Человеческий рекомбинантный NGR-TNF, состоящий из человеческого растворимого TNFб1-157, связанного с C-концом нацеливающего пептида CNGRCG, получали способом рекомбинантной ДНК и очищали, как описано в WO01/61017, содержание которой приведено в настоящем документе в качестве ссылки.
Составление NGR-TNF
Очищенный человеческий рекомбинантный NGR-TNF составляли для получения лекарственного средства для введения пациентам. Фармацевтический состав состоит из рекомбинантного человеческого NGR-TNF в концентрации в диапазоне 0,01-10 мг/мл, растворенного в фосфатно-солевом буфере в 3 мл стеклянных флаконах типа I по 1 мл/флакон.
Предпочтительный состав концентрата для раствора для инфузии показан в Таблице 1.
| Таблица 1 состав NGR-hTNF |
|||
| Ингредиент | Концентрация | Функция | |
| NGR-hTNF | приблизительно 0,15 мг/мл | Активный ингредиент | |
| PBS | Na2HPO4 | 50 мМ | Разбавитель |
| NaCl | 150 мМ | ||
| вода для иньекций | // | ||
Лекарственное средство хранят при -80°C.
Перед инфузией пациентам NGR-hTNF в фосфатно-солевом буфере (PBS) разводят до подходящей концентрации с помощью 0,9% NaCl, содержащего 1 мг/мл человеческого сывороточного альбумина (HSA). Присутствие HSA необходимо, чтобы избежать потерь NGR-hTNF при присутствии в очень низких концентрациях, из-за абсорбции на флаконах и трубках.
Пример II
NGR-hTNF для лечения мезотелиомы
Выбор пациентов
Давших информированное согласие пациентов (pts) включали в исследование, если они обладали гистологическим или цитологическим подтверждением эпителиальной, саркоматоидной и смешанной злокачественной мезотелиомы плевры (MPM), с очагами, поддающимися измерению сканированием компьютерной томографией (CT) или магнитно-резонансной томографией (MRI), согласно модифицированным критериям RECIST для злокачественной мезотелиомы.
| Таблица 2 общее состояние согласно Восточной объединенной онкологической группе (ECOG) |
|
| Степень | ECOG |
| 0 | Полностью активен, способен осуществлять всю деятельность без ограничения, как и до заболевания |
| 1 | Ограничен в физически тяжелой деятельности, но амбулаторный и способен выполнять легкую или сидячую работу, например легкую работу по дому, офисную работу |
| 2 | Амбулаторный и способен к полному самообслуживанию, но не способен выполнять какую-либо работу. На ногах более 50% времени бодрствования |
| 3 | Способен лишь к ограниченному самообслуживанию, проводит в кресле или постели более 50% времени бодрствования |
| 4 | Инвалид. Совершенно не способен к самообслуживанию. Полностью прикован к креслу или постели |
| 5 | Смерть |
Необходимо, чтобы пациенты находились в возрасте по меньшей мере 18 лет, ранее подвергались лечению с помощью не более одного режима системной терапии (предшествующую терапию интраплевральным цитотоксическим средством, включая блеомицин, не считали системной), не подвергались предшествующей химиотерапии или радиотерапии в пределах 28 суток или хирургической операции в пределах 14 суток до вступления в исследование; общее состояние по ECOG 0-2 (смотри в таблице 2 определения общего состояния); адекватное основное функционирование костного мозга, печени и почек, определенное как: нейтрофилы >1,5×109/л и тромбоциты >100×109/л, билирубин <1,5 × верхний предел нормы (ULN), аспартатаминотрансфераза (AST) и/или аланинаминотрансфераза (ALT) <2,5×ULN в отсутствие метастазов в печени, AST и/или (ALT) <5×ULN в присутствии метастазов в печени, креатинин в сыворотке <1,5×ULN; отсутствие любых состояний, при которых гиперволемия и ее последствия (например, увеличенный ударный объем сердца, повышенное кровяное давление) или гемодилюция могут представлять риск для пациента; нормальная сердечная функция и отсутствие неконтролируемой гипертензии.
Пациентов исключали, если они подвергались сопутствующей противораковой терапии; введению любого другого экспериментального препарата во время исследования; обладали клиническими признаками поражения центральной нервной системы; активными или неконтролируемыми системными заболеванием/инфекцией, тяжелым заболеванием или медицинскими состояниями, несовместимыми с протоколом; известной гиперчувствительностью/аллергической реакцией на препарат человеческого альбумина или на любой из наполнителей; при любом психологическом, семейном, социологическом или географическом условии, потенциально препятствующем соблюдению протокола исследования. В исследование не включали беременных или кормящих женщин (женщины, способные к деторождению, должны были представить отрицательный тест на беременность в пределах 14 суток до зачисления) или пациентов, не принимающих эффективных противозачаточных мер во время исследования.
Схема исследования и статистические способы
Исследование планировали как многоцентровое несравнительное, открытое, не рандомизированное исследование фазы II, проводимое с использованием способа двухстадийной схемы Саймона с 16 и 27 пациентами, подлежащими зачислению на первой и второй стадии, соответственно.
Первичной конечной точкой этого исследования являлась противоопухолевая активность, определенная как свободная от прогрессирования выживаемость (PFS). Вторичная конечная точка включала в себя контрольную скорость роста опухоли (TGCR), общую выживаемость (OS) и безопасность. Включены также получение экспериментальных изображений (DCE-MRI) и фармакокинетические исследования.
Токсичность регистрировали согласно системе оценки общепринятых критериев токсичности NCI версии 3.0.
Принимая во внимание благоприятный профиль токсичности, протокол впоследствии изменили для исследования более плотного расписания введения NGR-hTNF, вводимого в той же самой дозе 0,8 мкг/м2 на еженедельной основе. Согласно изменению протокола, в случае, если ≤1 из первых 6 пациентов испытывают гематологическую токсичность 4 степени или не гематологическую токсичность 3-4 степени на протяжении первых трех недель, за исключением тошноты, рвоты и лихорадки, которые можно быстро контролировать соответствующими мерами, зачисляют 6 дополнительных пациентов для тестирования осуществимости этого еженедельного расписания на большей когорте. В целом, это расписание считали безопасным, если ≤2 из 12 пациентов испытывали какую-либо гематологическую токсичность 4 степени или не гематологическую токсичность 3-4 степени. Более того, если по окончанию лечения были пациенты, преждевременно прекратившие лечение из-за токсичности, наблюдение продолжают до завершения исследования, до установления следующей родственней токсичности или на основании клинического решения. Если возможно, в случае пациентов, прекративших лечение по какой-либо причине, отличной от токсичности, и до документированного прогрессирования заболевания, наблюдение планировали каждые 8 недель для клинической оценки и оценки заболевания до первого признака прогрессирования или начала новой противоракового лечения.
План лечения
Пациентам вводили NGR-hTNF в дозе 0,8 мкг/мІ посредством 60-минутной внутривенной инфузии каждые 3 недели (q3w) или еженедельно. При наличии озноба, согласно решению исследователя, лечение парацетамолом позволяли в качестве профилактики для последующих циклов. Никакой формальной модификации дозы не требовалась. Продолжительность лечения являлась связанной с клиническим исходом (документированным по критериям RECIST). В случае стабильного заболевания или объективного ответа лечение продолжали до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности, отказа пациента или решения лечащего врача.
Оценка пациента
Исходная оценка пациента включала исходную медицинскую экспертизу, так же как химическое и инструментальное исследование. Все исследования необходимо было проводить в пределах 14 суток до начала лечения, и они состояли из полной оценки анамнеза, физического обследования, включая показатели жизнедеятельности, такие как кровяное давление, температура тела и оценки всех клинических симптомов, так же как общее состояние по ECOG, электрокардиограммы (ECG); проводили общий клинический анализ крови для включения эритроцитов, гемоглобина, гематокрита, общих лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов и других, тромбоцитов. Проводили биохимический анализ сыворотки, включая протромбиновое время (PT, INR), частичное тромбопластиновое время (PTT), креатинин, мочевину, общий билирубин, альбумин, глюкозу, щелочную фосфатазу (ALP), мочевую кислоту, лактатдегидрогеназы (LDH), г-глутамил-транспептидазу (гGT), ALT, AST, электролиты (Na+, K+, Ca++).
Оценку опухоли обеспечивали согласно модифицированным критериям RECIST для злокачественной мезотелиомы. Тесты скрининга HIV, HBV, HCV проводили только на исходном уровне, если это применимо в соответствии с местным руководством. Анализ сыворотки крови на беременность являлся необходимым для женщин, способных к деторождению.
Во время лечения пациентов оценивали с помощью физического обследования, так же как общего состояния по ECOG, ECG (если это клинически обосновано), общего клинического анализа крови и биохимического анализа сыворотки, включая те же самые параметры, как описано для исходной оценки, проводимой перед каждым циклом.
Оценку опухоли обеспечивали каждые 6 недель: все участки, пораженные, как обнаружено при исходной оценке, повторно исследовали таким же способом, все очаги, выбранные в качестве мишеней в ходе исходной оценки, измеряли таким же способом и, если возможно, тем же лицом.
Результаты
Анализ на первой стадии
Анализ на первой стадии проводили для первых 16 пациентов, зачисленных и подвергавшихся лечению, всего для 42 пациентов, зачисленных в исследование во время первого года. Пациентам вводили NGR-hTNF в дозе 0,8 мкг/мІ посредством 60-минутной внутривенной инфузии каждые 3 недели (q3w). Приблизительно 75% пациентов являлись мужчинами; медианный возраст составлял 64 года (в диапазоне 48-80 лет); общее состояние по ECOG составляло 0 (7 пациентов) 1 (6 пациентов) и 2 (3 пациента) соответственно. Большинство пациентов (69%) обладало эпителиальной MPM по сравнению с саркоматоидной (12,5%), смешанной (6%) и неизвестной (12,5%) гистологически подтвержденной MPM. В целом, завершено 58 циклов (медиана 2, диапазон 1-9). Семь пациентов (44%; 95% CI 20-68%) обладали стабильным заболеванием (SD) с медианной продолжительностью 4,4 месяца (диапазон 1,6-7,1+). Максимальные изменения очага-мишени у пациентов с SD лежали в диапазоне от 17% уменьшения до 6% роста. Расчетная частота PFS через 4,5 месяца составляла 37% (95% CI 10-65%) и три пациента (19%) являлись свободными от прогрессирования через 6 месяцев.
Основными видами токсичности 1-2 степени для пациента являлись связанные с инфузией системные симптомы, включая озноб (56%) и утомляемость (31%). Не наблюдали ни связанных с лечением неблагоприятных событий 3-4 степени, ни связанной с токсичностью смерти.
Анализ на второй стадии
Всего 43 пациента зачислили в исследование, включая 16 пациентов, относящихся к первой стадии, и 27, относящихся к второй стадии. Этим пациентам вводили NGR-hTNF в дозе 0,8 мкг/мІ посредством 60-минутной внутривенной инфузии каждые 3 недели (q3w). Шестьдесят три процента пациентов являлись мужчинами; медианный возраст составлял 64 года (диапазон 54-80 лет); общее состояние по ECOG составляло 0 (24 пациентов) 1 (10 пациентов) и 2 (9 пациентов) соответственно. Большинство пациентов (79%) обладало эпителиальной MPM по сравнению с неэпителиальной гистологией (21%). Всего завершено 170 циклов (медиана 2, диапазон 1-18 циклов). Один пациент (2%) обладал частичным ответом (пациент в настоящее время является свободными от прогрессирования через 14,3 месяцев) и восемнадцать пациентов (42%) обладали стабильным заболеванием (SD) с медианной продолжительностью 4,4 месяца (диапазон 2,2-13,7+). Максимальные изменения очага-мишени у пациентов с SD лежали в диапазоне от 17% уменьшения до 6% роста. Расчетная PFS составляла 2,8 месяца (95% CI, 1,9-3,7 месяцев). Пожилой пациент с общим состоянием 2 и пациент, полностью невосприимчивый к предшествующей терапии, испытывали продолжительное время, свободное от прогрессирования, 10,9 и 10,5 месяцев, соответственно. После медианного времени наблюдения девять месяцев медианная выживаемость еще не достигнута.
Пациенты, подвергавшиеся лечению в соответствии с изменением протокола
Кроме того, по завершении второй стадии исследования и в качестве изменения протокола, дополнительных 14 пациентов зачислили в следующую когорту для исследования NGR-hTNF, вводимого в такой же дозе 0,8 мкг/мІ на еженедельной основе. Расписание еженедельного дозирования не изменяло характер токсичности NGR-hTNF. Более того, не присутствовало увеличения тяжести или частоты неблагоприятных событий. Более того, не отмечено ни связанной с лекарственным средством токсичности 3-4 степени, ни связанных с токсичностью случаев смерти. Все пациенты подлежали оценке ответа и семь (50%) обладали SD медианной продолжительностью 8,1 месяцев. Медианная свободная от прогрессирования выживаемость составляла 3,0 месяца. Эти дополнительные данные для когорты с еженедельным введением подтвердили безопасный профиль токсичности и эффективность NGR-hTNF.
Заключение
Взятые вместе, общие результаты, полученные с помощью NGR-hTNF для 57 пациентов (43 после лечения с расписанием раз в три недели и 14 с расписанием раз в неделю), подтвердили его важную роль в качестве терапии второго ряда для лечения MPM на поздней стадии. В этой ситуации, только для пеметрекседа показано клиническое преимущество в отношении свободной от прогрессирования выживаемости (3,6 месяца) при сравнении с одной наилучшей поддерживающей терапией (1,5 месяца). Однако, принимая во внимание то, что комбинированный режим на основе пеметрекседа является терапией выбора первого ряда, в настоящее время не существует доступной стандартной терапии второго ряда для пациентов с MPM, прогрессирующей после терапии первого ряда (то есть, для всех пациентов). В частности, NGR-hTNF удваивал свободную от прогрессирования выживаемость, наблюдаемую для одной наилучшей поддерживающей терапии, которая остается эталонным способом для этой популяции пациентов, для которых нет стандартной терапии. Более того, эти результаты по эффективности, полученные с помощью NGR-hTNF в качестве единственного средства, являются также сравнимыми с наилучшими результатами, полученными посредством либо комбинации двух химиотерапевтических средств (гемцитабин плюс винорелбин) и двух нацеливающих средств (бевацизумаб плюс эрлотиниб), либо единственного средства (сунитиниб), без тяжелой токсичности, ассоциированной с этими средствами. Наконец, после медианного времени наблюдения 9 месяцев медианная выживаемость еще не достигнута. Таким образом, медианная общая выживаемость, полученная с помощью терапии NGR-hTNF, несомненно, может являться более длительной, чем медианная выживаемость, зарегистрированная в этой ситуации с помощью либо активного лечения, либо одной наилучшей поддерживающей терапии, которая составляет приблизительно 8-9 месяцев.
Основными видами токсичности степени 1-2 для пациента являлись связанные с инфузией системные симптомы, включая озноб (71%) и утомляемость (36%). Только один пациент обладал связанной с лечением токсичностью 3 степени, и не наблюдали ни связанных с лечением неблагоприятных событий 4 степени, ни связанной с токсичностью смерти.
В заключение, для NGR-hTNF показали благоприятный и поддающийся коррекции профиль токсичности, с доказательством долговременного контроля заболевания у пациентов с MPM после предшествующего химиотерапевтического лечения.
Claims (9)
1. Способ лечения мезотелиомы плевры, содержащий введение конъюгата, содержащего нацеливающий пептид и цитокин, где нацеливающий пептид представляет собой пептид, содержащий мотив NGR, или изоDGR или RGD, и где цитокин представляет собой TNF, выбранный из группы, состоящей из TNFα, TNFβ.
2. Способ лечения мезотелиомы плевры по п.1, в котором нацеливающий пептид представляет собой пептид, содержащий мотив NGR.
3. Способ лечения мезотелиомы плевры по п.2, в котором нацеливающий пептид выбран из группы, состоящей из линейных или циклических CNGRCVSGCAGRC, NGRAHA, GNGRG, CVLNGRMEC, CNGRC, CNGRCG, LNGRE, YNGRT LQCICTGNGRGEWKCE, LQCISTGNGRGEWKCE, CICTGNGRGEWKC, CISTGNGRGEWKC, MRCTCVGNGRGEWTCY, MRCTSVGNGRGEWTCY, CTCVGNGRGEWTC и CTSVGNGRGEWTC.
4. Способ лечения мезотелиомы по п.3, где нацеливающим пептидом является CNGRC.
5. Способ лечения мезотелиомы плевры по любому из пп.2-4, в котором цитокин представляет собой TNF, связанный с нацеливающим пептидом CNGRC через спейсер G (глицин).
6. Фармацевтический состав для лечения мезотелиомы плевры, содержащий конъюгат, содержащий нацеливающий пептид и цитокин, где нацеливающий пептид представляет собой пептид, содержащий мотив NGR или изоDGR, или RGD, и где цитокин представляет собой TNF, выбранный из группы, состоящей из TNFα, TNFβ, в концентрации в диапазоне от 0,01 до 10 мг/мл вместе с фармацевтически приемлемыми носителями и разбавителями.
7. Фармацевтический состав по п.6, где конъюгат содержит TNF, связанный с нацеливающим пептидом CNGRC через спейсер G.
8. Фармацевтический состав для лечения мезотелиомы плевры, состоящий из 0,150 мг/мл конъюгата, содержащего нацеливающий пептид и цитокин, где нацеливающий пептид представляет собой пептид, содержащий мотив NGR или изоDGR, или RGD, и где цитокин представляет собой TNF, выбранный из группы, состоящей из TNFα, TNFβ, и где конъюгат растворен в растворе 50 мМ Na2HPO4, 150 мМ NaCl.
9. Фармацевтический состав по п.8, где конъюгат содержит TNF, связанный с нацеливающим пептидом CNGRC через спейсер G.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP08008872 | 2008-05-13 | ||
| EP08008872.7 | 2008-05-13 | ||
| PCT/EP2009/055704 WO2009138396A2 (en) | 2008-05-13 | 2009-05-12 | Conjugates for the treatment of mesothelioma |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010150764A RU2010150764A (ru) | 2012-06-20 |
| RU2502518C2 true RU2502518C2 (ru) | 2013-12-27 |
Family
ID=41175037
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010150764/15A RU2502518C2 (ru) | 2008-05-13 | 2009-05-12 | Конъюгаты для лечения мезотелиомы |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20110263512A1 (ru) |
| EP (1) | EP2285416B1 (ru) |
| JP (1) | JP5559772B2 (ru) |
| KR (1) | KR101629913B1 (ru) |
| CN (1) | CN102026669B (ru) |
| AU (1) | AU2009248105B2 (ru) |
| CA (1) | CA2723823C (ru) |
| CY (1) | CY1113275T1 (ru) |
| DK (1) | DK2285416T3 (ru) |
| ES (1) | ES2389474T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20120607T1 (ru) |
| IL (1) | IL208664A (ru) |
| NZ (1) | NZ588585A (ru) |
| PL (1) | PL2285416T3 (ru) |
| PT (1) | PT2285416E (ru) |
| RS (1) | RS52460B (ru) |
| RU (1) | RU2502518C2 (ru) |
| SI (1) | SI2285416T1 (ru) |
| WO (1) | WO2009138396A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA201007362B (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012045719A2 (en) * | 2010-10-05 | 2012-04-12 | Molmed Spa | New vascular targeting peptides |
| UA117294C2 (uk) | 2011-02-10 | 2018-07-10 | Рош Глікарт Аг | Імунокон'югат |
| EA201892619A1 (ru) | 2011-04-29 | 2019-04-30 | Роше Гликарт Аг | Иммуноконъюгаты, содержащие мутантные полипептиды интерлейкина-2 |
| CN111548425A (zh) * | 2011-07-06 | 2020-08-18 | 江苏靶标生物医药研究所有限公司 | 一种肿瘤靶向性肿瘤坏死因子相关凋亡配体变体及其应用 |
| WO2013158962A1 (en) * | 2012-04-19 | 2013-10-24 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Imaging-aided gene therapy using mesenchymal stem cells as target-delivery vehicle |
| WO2018207115A1 (en) * | 2017-05-10 | 2018-11-15 | Fondazione Centro San Raffaele | Tumor-homing peptides, conjugation products thereof and their use in diagnostic and therapy |
| CN108178783B (zh) * | 2017-12-21 | 2021-05-14 | 西南医科大学 | 肿瘤血管及m1型巨噬细胞靶向肽及其用途 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040087631A1 (en) * | 2002-03-04 | 2004-05-06 | Bacopoulos Nicholas G. | Methods of treating cancer with HDAC inhibitors |
| EA007838B1 (ru) * | 2000-02-15 | 2007-02-27 | Фондазионе Чентро Сан Раффаэле Дель Монте Табор | Конъюгированные цитокины, используемые для терапии опухолей |
| WO2007089871A2 (en) * | 2006-02-01 | 2007-08-09 | The Johns Hopkins University | Polypeptide-nucleic acid conjugate for immunoprophylaxis or immunotherapy for neoplastic or infectious disorders |
| EA009955B1 (ru) * | 2002-04-30 | 2008-04-28 | МОЛМЕД СпА | Слияние цитокинов и опухоленацеливающих белков |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4950646A (en) * | 1985-01-10 | 1990-08-21 | Biogen, Inc. | DNA sequences, recombinant DNA molecules and processes for producing human lipocortin-like polypeptides |
| US6406858B1 (en) * | 1998-11-27 | 2002-06-18 | Bayer Corporation | System for the reduction of interferences in immunoassays |
| US7109303B2 (en) * | 2000-02-15 | 2006-09-19 | Fondazione Centro San Raffaele Del Monte Tabor | Modified cytokines for use in cancer therapy |
| US20030207247A1 (en) * | 2001-12-05 | 2003-11-06 | Cerus Corporation | Preparation of red blood cells having reduced immunogenicity |
| EP2364995A1 (en) * | 2004-12-23 | 2011-09-14 | Molmed SpA | Conjugation product |
| US7723472B2 (en) * | 2005-02-28 | 2010-05-25 | The Regents Of The University Of California | Extracellular matrix binding chimeric proteins and methods of use thereof |
-
2009
- 2009-05-12 CA CA2723823A patent/CA2723823C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-05-12 SI SI200930329T patent/SI2285416T1/sl unknown
- 2009-05-12 PT PT09745728T patent/PT2285416E/pt unknown
- 2009-05-12 RS RS20120356A patent/RS52460B/en unknown
- 2009-05-12 DK DK09745728.7T patent/DK2285416T3/da active
- 2009-05-12 AU AU2009248105A patent/AU2009248105B2/en not_active Ceased
- 2009-05-12 NZ NZ588585A patent/NZ588585A/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-05-12 PL PL09745728T patent/PL2285416T3/pl unknown
- 2009-05-12 RU RU2010150764/15A patent/RU2502518C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-05-12 WO PCT/EP2009/055704 patent/WO2009138396A2/en active Application Filing
- 2009-05-12 CN CN200980117213XA patent/CN102026669B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-05-12 US US12/992,524 patent/US20110263512A1/en not_active Abandoned
- 2009-05-12 EP EP09745728A patent/EP2285416B1/en active Active
- 2009-05-12 KR KR1020107025519A patent/KR101629913B1/ko active IP Right Grant
- 2009-05-12 ES ES09745728T patent/ES2389474T3/es active Active
- 2009-05-12 JP JP2011508894A patent/JP5559772B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-10-12 IL IL208664A patent/IL208664A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-10-14 ZA ZA2010/07362A patent/ZA201007362B/en unknown
-
2012
- 2012-07-23 HR HRP20120607AT patent/HRP20120607T1/hr unknown
- 2012-07-26 CY CY20121100667T patent/CY1113275T1/el unknown
-
2013
- 2013-01-25 US US13/750,682 patent/US9068016B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA007838B1 (ru) * | 2000-02-15 | 2007-02-27 | Фондазионе Чентро Сан Раффаэле Дель Монте Табор | Конъюгированные цитокины, используемые для терапии опухолей |
| US20040087631A1 (en) * | 2002-03-04 | 2004-05-06 | Bacopoulos Nicholas G. | Methods of treating cancer with HDAC inhibitors |
| EA009955B1 (ru) * | 2002-04-30 | 2008-04-28 | МОЛМЕД СпА | Слияние цитокинов и опухоленацеливающих белков |
| WO2007089871A2 (en) * | 2006-02-01 | 2007-08-09 | The Johns Hopkins University | Polypeptide-nucleic acid conjugate for immunoprophylaxis or immunotherapy for neoplastic or infectious disorders |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ588585A (en) | 2012-08-31 |
| AU2009248105A1 (en) | 2009-11-19 |
| JP5559772B2 (ja) | 2014-07-23 |
| US9068016B2 (en) | 2015-06-30 |
| WO2009138396A2 (en) | 2009-11-19 |
| WO2009138396A3 (en) | 2010-01-14 |
| PL2285416T3 (pl) | 2012-11-30 |
| PT2285416E (pt) | 2012-07-26 |
| ZA201007362B (en) | 2012-05-30 |
| CA2723823C (en) | 2012-10-16 |
| JP2011520835A (ja) | 2011-07-21 |
| HRP20120607T1 (hr) | 2012-10-31 |
| DK2285416T3 (da) | 2012-09-10 |
| ES2389474T3 (es) | 2012-10-26 |
| IL208664A (en) | 2016-11-30 |
| EP2285416A2 (en) | 2011-02-23 |
| AU2009248105B2 (en) | 2013-10-31 |
| EP2285416B1 (en) | 2012-07-04 |
| KR20110017362A (ko) | 2011-02-21 |
| KR101629913B1 (ko) | 2016-06-13 |
| CN102026669B (zh) | 2012-10-24 |
| CA2723823A1 (en) | 2009-11-19 |
| RS52460B (en) | 2013-02-28 |
| CN102026669A (zh) | 2011-04-20 |
| RU2010150764A (ru) | 2012-06-20 |
| SI2285416T1 (sl) | 2012-10-30 |
| US20110263512A1 (en) | 2011-10-27 |
| IL208664A0 (en) | 2010-12-30 |
| CY1113275T1 (el) | 2016-04-13 |
| US20130315856A1 (en) | 2013-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2502518C2 (ru) | Конъюгаты для лечения мезотелиомы | |
| KR20090071598A (ko) | 수용체 결합 단백질(ｒａｐ)-접합체 투여에 의한 간 질환의 치료 | |
| CA3133437A1 (en) | Treatment of cancers using sephb4-hsa fusion proteins | |
| US20210094995A1 (en) | Methods and compositions for treating cancer with ecm-affinity peptides linked to cytokines | |
| JP2023145635A (ja) | 免疫調節特性を有するペプチド | |
| US20220008513A1 (en) | Combined treatment of primary central nervous system lymphoma | |
| JP2020501513A (ja) | 治療用多標的コンストラクトおよびその使用 | |
| WO2019113072A1 (en) | Immune-stimulating peptides and checkpoint inhibitors, and uses thereof for treating cancer | |
| US10072065B2 (en) | Peptide-mediated delivery of immunoglobulins across the blood-brain barrier | |
| US20220096436A1 (en) | Combination product for the treatment of cancer | |
| US12115190B2 (en) | IRF-4 engineered T cells and uses thereof in treating cancer | |
| US20230181633A1 (en) | Methods of treating cancer using a combination of tumor membrane vesicles and metformin | |
| WO2021051066A1 (en) | Her3 pulsed dc1 therapy | |
| WO2019011879A1 (en) | THERAPEUTIC AGENT FOR THE TREATMENT OF CAPILLARY LEAK SYNDROME | |
| US20040152634A1 (en) | Chemokine antagonists and uses thereof | |
| WO2024120458A1 (zh) | TACI-Fc融合蛋白液体药物制剂 | |
| Fusco et al. | FDA Approval Summary: Fruquintinib for the Treatment of Refractory Metastatic Colorectal Cancer | |
| WO2024077297A2 (en) | Use of c/ebp-beta antagonist and immunomodulator | |
| WO2024216238A2 (en) | Use of beta-catenin antagonist and immunomodulator | |
| Díaz-Hernández et al. | PEGylation Strategy for Improving the Pharmacokinetic and Antitumoral Activity of the IL-2 No-alpha Mutein | |
| JP2024505000A (ja) | 複数のタンパク質の送達のための血小板アルファ顆粒 | |
| CN116507360A (zh) | 用于通过改变肿瘤微环境来治疗胃肠腺癌的组合物 | |
| EP1894570A2 (en) | Methods and compositions for the treatment of peripheral artery disease | |
| TW200808342A (en) | Parenteral low dose type 1 interferons for bladder cancer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190513 |