PT2285416E - Conjugados para o tratamento de mesotelioma - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
CONJUGADOS PARA O TRATAMENTO DE MESOTELIOMA
Campo do invento A presente invenção refere-se a terapia do cancro, em particular a conjugados de citocinas e péptidos alvo para utilização no tratamento de Mesotelioma Pleural Maligno (MPM) , em que o péptido alvo é um péptido contendo um NGR, iso DGR ou RGD e em que a citocina é TNFa ou ΤΝΡβ.
Antecedentes 0 Mesotelioma maligno pleural (MPM) é uma neoplasia rara agressiva, que surge principalmente a partir da superfície das células serosas das cavidades pleurais, geralmente associada a um fraco prognóstico. A incidência de MPM está a aumentar em todo o mundo, e espera-se que cresça nos próximos 10-20 anos, devido à exposição crescente ao amianto nos últimos anos. Não existe um padrão de cuidados para o tratamento de MPM, e apenas uma minoria dos pacientes são elegíveis para qualquer terapia potencialmente curativa. As complicações da quimioterapia citotóxica influenciam fortemente as decisões do médico no tratamento dos mais velhos (65 anos de idade e mais velhos) e/ou fraco estado de saúde (performance status) (PS > 2) dos pacientes por causa da ocorrência de frequentes e graves acontecimentos de co-morbilidade que podem complicar a terapia (Repetto, Suporte J. Oncol. 2003, 1(4 Suppl. 2) :18-24). O estado de saúde (PS) de acordo com a Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG, Robert Comis MD, Group 1
Chair), são escalas e critérios utilizados pelos médicos e pesquisadores para avaliar como a doença de um paciente está progredindo, para avaliar como a doença afeta as capacidades da vida diária dos pacientes e determinar o tratamento apropriado e prognóstico (Oken, et al. 1982 Am J Clin Oncol 5:649-655). 0 estado de saúde 2 identifica "os pacientes ambulatoriais capazes de autocuidados, mas incapazes de realizar quaisquer atividades de trabalho. Mais do que 50% horas de vigília". Aspetos demográficas como descritos acima, têm de ser tomados em consideração no tratamento de pacientes com mesotelioma, considerando que idade média de início da doença é de 74 anos e que mais de 50% dos pacientes têm um estado de saúde de 2 ou pior em diagnóstico (Chapman et al Thorax. de 2008, 63 (5):435-439).
Nos últimos 20 anos, várias abordagens têm sido estudadas, mesmo o regime contendo platina demonstrou uma maior atividade do que a combinação não contendo platina, os seus efeitos parecem ser modestos em termos de sobrevivência livre de progressão (um parâmetro relativamente forte preditivo de sobrevivência) sobrevivência e toxicidades (Fennell et al. Nat. Clin. Pract. Oncol. 2008, 5 (3): 136-147). O progresso atual e dados clínicos sobre tratamento MPM são revistos em Ceresoli et al. O oncologist 2007, 12: 850-863. Terapias de modalidade única (cirurgia, radioterapia e quimioterapia) não conseguiram prolongar a sobrevivência do paciente.
Pemetrexed dissódico em combinação com a cisplatina é o primeiro e único agente de quimioterapia que teve a aprovação de comercialização para o tratamento de doentes em 2 quimioterapia com mesotelioma pleural maligno de ressecção. No entanto, esta abordagem quimioterápica alcançou apenas um aumento modesto em termos de progressão livre (5,7 versus 3,9 meses) e na sobrevivência total (12,1 versus 9,3 meses) em comparação com mono quimioterapia com cisplatina. Além disso, essa combinação de quimioterapia mesmo se realizada em população de pacientes selecionados (idade média 60 anos, Estado de Saúde Karnofsky, de pelo menos 70, que identifica um paciente que cuida de si mesmo e é incapaz de continuar as suas atividades normais ou executar trabalho ativo; ou estado de saúde ainda maior) foi inesperadamente tóxico e resultou em vários tratamentos relacionados com mortes. A toxicidade deveu-se à interferência com o metabolismo da homocisteína e levou a uma alteração no protocolo, adicionando o uso profilático de vitamina B12 e ácido fólico, como suplemento da terapia. A incidência de toxicidades graves com pemetrexed mais cisplatina totalmente vitaminadas, suplementadas, na Intenção de Tratar população, foi maior em comparação com a população tratada somente com cisplatina (Vogelzang et al J Clin Oncol 2003, 21 (14): 2636-2644).
Atualmente, vários agentes biológicos foram avaliados em ensaios clínicos de fase II, mas nenhum se revelou eficaz, mesmo se testado na linha da frente e em terapia de combinação, mostrando nalgumas circunstâncias, um padrão de toxicidade inseguro. As investigações clinicas têm sido focadas no recetor de fator de crescimento epidérmico (EGFR), que é altamente expresso em MPM (Destro et al. Lung Câncer 2006; 51:207-215; Edwards et al Lung câncer, 2006; 54:399-407) e no fator de crescimento vascular endotelial (VEGF) e fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), que são 3 importantes fatores de crescimento autócrino nesta doença. 0 uso de inibidores destes recetores têm sido investigado para o tratamento de primeira linha de mesotelioma.
Particularmente, num ensaio clinico de fase II do EGFR o inibidor gefitinib (Iressa®), aprovado para o tratamento de cancro de pulmão avançado de pequenas células, e mostrando um efeito anti-proliferativo marcado em células mesotelioma in vitro (Janne et al., Câncer Res 2002, 62:5242-5247), resultou em não ativa como terapia de primeira linha, com uma sobrevivência livre de progressão mediana de menos de três meses, embora 97% dos pacientes com mesotelioma tinha supraexpressão de EGFR (Govindan et al. Clin Câncer Res 2005; 11:2300-2304). Neste estudo gefitinib mostrou um perfil de toxicidade de classe especifica com os mais comuns eventos adversos de grau 3 (grau 3: graves efeitos colaterais), sendo representada por diarreia, erupção cutânea, e fadiga.
Da mesma forma, Imatinib (Glivec®), um 2-fenilaminopirimidina inibidor de tirosina quinase conhecido por afetar tanto c-Kit e recetores alfa e beta PDGF e aprovado para o tratamento da leucemia mielóide crónica, não mostrou ser eficaz como terapia como agente único de linha da frente em termos de tempo para a progressão do tumor (<3 meses) . Além disso, o tratamento foi interrompido em 40% dos pacientes devido aos efeitos colaterais. Os efeitos foram edema (tornozelos, rosto, genitais e pulmões) às vezes causando exacerbação de pleural ou efusões abdominais, náuseas e vómitos (Mathy et al câncer lung. 2005 50:83-86). A utilização de inibidores da angiogénese foi investigada (Ceresoli et al. The Oncologist 2007, 12:850-863). Uma 4 determinada atividade foi relatada com SU5416, um recetor altamente seletivo inibidor da tirosina quinase que tem como alvo os recetores VEGF Flt-1 e KDR/Flk, prejudicado por um risco excessivo de trombose.
Valatanib (PTK787) um recetor VEGF e PDGF inibidor de tirosina quinase mostrou uma sobrevivência livre de progressão mediana de 4 meses, quando administrados a doentes sem quimioterapia anterior como terapia de linha da frente. Grau 3/4 de toxicidades (grau 3: efeitos colaterais severos, grau 4: potencialmente fatal ou efeitos colaterais incapacitantes) resultantes em hemorragia gastrointestinal, neutropenia, linfopenia, náuseas/vômitos, aumento da ALT/AST, hipertensão (Jahan et al., J. Clin. Oncol., 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol. 24, N° 18S (June supplement), 2006:7081).
Bevacizumab, um anticorpo monoclonal recombinante humano anti-VEGF que bloqueia a ligação de VEGF aos seus recetores, foi avaliado como tratamento de primeira linha combinado com quimioterapia num ensaio de fase II randomizado, duplo cego controlado com placebo. A combinação de bevacizumab mais cisplatina e gemcitabina (BGC) em pacientes anteriores não tratados não atingiram o desfecho base do estudo, sem qualquer melhoria significativa na sobrevivência livre de progressão mediana (6.9 meses para BGC versus 6.0 meses somente para quimioterapia, p = 0.88) ou sobrevida mediana global (15.6 meses para GCB vs 14.7 meses para somente quimioterapia, p = 0.91). Além disso uma incidência estatisticamente significativa de diferente toxicidades consistindo em alopecia, hipertensão, epistaxe, proteinúria, estomatite, e não infeção neutropénica foi observada na 5 ramificação de bevacizumab (Karrison et al., J Clin Oncol. 25 (18S (June 20 Supplement)), 2007: 7526).
Todos os ensaios clínicos realizados até agora mostram que até mesmo medicamentos como imatinib ou gefitinib, já aprovados para o tratamento de certos tipos de tumores, não são ativos em mesotelioma. Além disso, os medicamentos resultantes para serem eficazes em modelos pré-clínicos de mesotelioma não têm nenhuma atividade em seres humanos. Estes dados confirmam que a atividade antitumoral de um medicamento contra certos tipos de tumor não é preditiva de sua atividade antitumoral noutro tipo de cancro. Diferentes tipos de cancro que afetam diferentes órgãos têm etiologias diferentes, espectro subjacente diferentes de alterações moleculares e uma diferente forma de crescimento. Uma pessoa qualificada não é capaz de prever se um medicamento resultante para ser eficaz para o tratamento de um tumor seria ativo contra outro tipo de tumor.
Atualmente, não existem tratamentos convencionais disponíveis para pacientes que evoluíram para a quimioterapia de primeira linha em MPM. Esta população de pacientes tem uma doença muito agressiva, com uma sobrevivência livre de progressão mediana de 1,5 meses relatadas com o uso dos melhores cuidados de suporte de saúde (Jassem et al, J Clin Oncol 2008; 26(10):1698-704). O recorrente tumor é quase invariavelmente mais resistente que uma segunda linha de tratamento do que era a primeira apresentação e tratamento (Broxterman et ai, Drug Resist atuali 2 0 03; . 6 (3) :111- 2 7). Além disso a tolerabilidade dos pacientes a uma linha adicional de tratamento é geralmente pior do que após a 6 primeira linha de quimioterapia (Berthold et ai, J Clin Oncol 2005; 23 (32) :8247-8252) . O objetivo de uma segunda linha de tratamento não é só a eficácia no tratamento do cancro, mas também uma relativa segurança e um baixo perfil de toxicidade para os pacientes. Vários agentes têm sido estudados em tratamento de segunda linha de mesotelioma, mas nenhuma melhoria de eficácia e toxicidade tem sido observada.
Recentemente, um estudo multicêntrico randomizado de fase III, examinou pemetrexed mais os melhores cuidados de suporte versus melhor cuidado de suporte único em doentes previamente tratados com mesotelioma tem sido relatado. Embora estatisticamente um tempo significativamente mais longo para a progressão da doença foi demonstrado na ramificação de receção de quimioterapia (3.7 meses, 95% 2C1: 3,0-4,4) versus o braço de melhores cuidados de suporte (1,5 meses, 95% Cl: 1,4-1,7), sem melhoria na sobrevida global foi mostrado (8,4 versus 9,7 meses, respetivamente). Os graus mais frequentes 3/4 de toxicidades 3/4 eram principalmente hematológica e toxicidades não hematológica, tais como neutropenia febril e fadiga (Jassem et ai, J Clin Oncol 2008;. 26 (10) :1698-704).
Num estudo multicêntrico de Fase II numa ramificação única, a combinação de bevacizumab mais erlotinib foi explorada em pacientes com mesotelioma ressecável que já haviam recebido um regime de quimioterapia anterior. Infelizmente, não houve respostas clinicas neste ensaio clínico, com um tempo de progressão tumoral de 2,7 meses. O perfil de toxicidade foi caracterizado por várias toxicidades de grau 3, incluindo 7 erupções cutâneas, diarreia, trombose (Jackman et ai., J Thorac Oncol 2007; 2 (8): S602). Noutro estudo multicêntrico de Fase II de ramificação única, pacientes foram também tratados ou tinham previamente recebido quimioterapia ou foram tratados com sorafenib inibidor de tirosina quinase multi-alvo. Entre pacientes pré-tratados, a sobrevida de falha livre mediana foi de 3,6 meses. Um grau de toxicidade 3/4 resultou em reação mão-pé e fadiga (Janne P, et ai, J Clin Oncol 2007; 25 (18S):. Abstract 7707).
Portanto, há a necessidade de medicação efetiva, tendo um perfil de toxicidade favorável, para o tratamento de mesotelioma. A presente invenção atende a essa necessidade. Constatou-se que a conjugação compreendendo um péptido alvo e uma citocina de acordo com as reivindicações são eficazes para o tratamento de Mesotelioma Pleural Maligno e que tal conjugação tem um perfil de toxicidade bem tolerada. A WO 01/61017 descreve um produto de conjugação entre o TNF ou IFNy e um ligando do recetor CD13, particularmente um péptido contendo um motivo NGR. Dados descritos na patente mostram que conjugados de TNF são eficazes no tratamento de modelos de ratos com melanoma e linfoma. Além disso, conjugação de IFNy e um péptido contendo o motivo NGR têm um potente efeito antitumoral nos linfomas e fibrossarcoma de modelos de rato (Curnis et al, Câncer Res 2005; 65 (7):2906-2913). Os conjugados de várias citocinas e porções alvo tumorais foram divulgadas (WO 03/092737), e tem sido demonstrado (WO03/093.478) que as composições farmacêuticas compreendendo tais conjugados são eficazes em dosagem extremamente baixa que não induz a ativação do mecanismo de feedback negativo. A WO 2006/067633 divulga péptidos contendo produtos de degradação do motivo NGR, que são capazes de atingir a integrina ανβ3, e conjuga compreendendo estes péptidos e citocinas. Nenhum destes documentos revela a eficácia da citocina conjugada para o tratamento do Mesotelioma Pleural Maligno.
Sumário da invenção A presente invenção está relacionada com o campo da terapia do cancro e, em particular para o tratamento de Mesotelioma Pleural Maligno.
Atualmente, o regime de referência, como terapia de primeira linha é a combinação de cisplatina com pemetrexed, uma abordagem quimioterapia agressiva com um aumento modesto em termos de sobrevida livre de progressão e sobrevida mediana e efeitos tóxicos graves. Mais importante, tendo em conta a história natural da doença, com a maioria dos pacientes a morrerem dentro de do ano do diagnóstico, a disponibilidade de novos agentes na definição de segunda linha assume grande importância. Infelizmente, não existem tratamentos padrão disponíveis para pacientes que evoluíram para a quimioterapia de primeira linha na MPM, e melhores cuidados de suporte de saúde continua a ser a abordagem de referência para estes pacientes. Vários novos medicamentos têm sido investigados tanto como agente único ou em combinação, mas nenhum deles resultou eficientemente. Particularmente nenhum aumento de sobrevivência livre de progressão em geral tem sido relatada até à data, enquanto altas incidências de grau 3 (graves 9 efeitos colaterais) ou 4 (fatais ou incapacitantes efeitos colaterais) de toxicidade foram observados nos ensaios clinicos da fase II e de fase III.
Constatamos surpreendentemente que a administração de um conjugado compreendendo um péptido alvo e uma citocina de acordo com as reivindicações é eficaz para o tratamento de mesotelioma, particularmente em termos de aumento de sobrevida livre de progressão e perfil de toxicidade bem tolerado do conjugado.
Particularmente foi observado que a administração de um conjugado compreendendo o péptido alvo CNGRC ligada através do ácido amino L (glicina) para TNF humano provoca um beneficio clinico em pacientes refratários ou resistente ao regime padrão de quimioterapia de primeira linha. A análise preliminar em pacientes inscritos na primeira fase de ensaio mostrou que 7 pacientes (44%, 95% intervalo de confiança (Cl) 20-68%) tiveram a doença estabilizada (SD) como melhor resposta, com uma duração mediana de 4,4 meses (intervalo de 1,6-7,1 + meses). A taxa de sobrevida de progressão livre estimada em 4,5 meses foi de 37% (95% Cl 10-65%) e 3 pacientes (19%) foram de progressão livre a 6 meses.
Após o final do estudo, os resultados globais obtidos pelo tratamento de 57 pacientes tem mostrado que NGR-hTNF duplicou a sobrevivência livre de progressão observada com melhores cuidados de suporte de saúde que é o tratamento de referência para esta população de pacientes sem uma terapia padrão. Além disso, os resultados obtidos com NGR-hTNF em termos de sobrevivência livre de progressão são comparáveis com os obtidos com as terapias combinadas, tais como gemcitabina com 10 vinorelbina ou bev- acizumab com erlotinib com a vantagem de administrar apenas uma droga que não tem as toxicidades associadas a estes medicamentos.
Tais dados mostram que conjugados de citocinas e peptídeos alvo de acordo com as reivindicações podem ter sucesso utilizado para o tratamento de mesotelioma, mesmo como tratamento de segunda linha de pacientes refratários ou resistentes ao regime de quimioterapia, significa eficácia mesmo num tumor mais resistente do que era a primeira apresentação e tratamento.
Além disso, a administração de uma dose baixa de (0,8 yg/m2) quer em periodicidade trissemanal ou semanal, foi associado a um perfil de toxicidade controlável e favorável, com apenas um paciente (2%) tendo experienciado uma toxicidade de grau 3 e nem acontecimentos adversos de grau 4 ou morte relacionados com o tratamento foram reportados até agora. Grau principal 1 (efeitos colaterais ligeiros) ou 2 (efeitos colaterais moderados) toxicidade por paciente foram sintomas transitórios constitucionais relacionados com a perfusão, incluindo calafrios (aproximadamente 15-30 minutos). O perfil de baixa toxicidade observada é uma vantagem chave no tratamento de mesotelioma, particularmente considerando que a idade média de inicio da doença é de 74 anos.
Portanto, o objetivo da eficácia de um tratamento de segunda linha, isto é, efetividade em termos de sobrevivência livre de progressão e perfil de baixa toxicidade para os pacientes, é completamente alcançado através dos conjugados de acordo com as reivindicações para o uso no tratamento de 11 mesotelioma, e indica claramente seu uso efetivo numa primeira linha de tratamento.
Demonstrações da invenção
De acordo com um aspeto da invenção é proporcionado um conjugado compreendendo um péptido alvo e um citocina para uso no tratamento de mesotelioma, em que a citocina é TNFcx ou ΤΝΕβ, e em que o péptido alvo é um péptido contendo os motivos NGR ou isoDGR ou motivos RGD.
De preferência, o péptido alvo é um péptido contendo o motivo NGR.
Mais preferivelmente, o péptido alvo é selecionado de entre o grupo consistindo em linear ou cíclico CNGRCVSGCAGRC, NGRAHA, GNGRG, CVLNGRMEC, CNGRC, CNGRCG, LNGRE, YNGRT LQCICTGNGRGEWKCE, LQCISTGNGRGEWKCE, CICTGNGRGEWKC, CISTGNGRGEWKC, MRCTCVGNGRGEWTCY, MRCTSVGNGRGEWTCY, CTCVGNGRGEWTC e CTSVGNGRGEWTC.
De acordo com um aspeto preferido da invenção é proporcionado um conjugado em que o TNF está ligado ao péptido alvo CNGRC através do espaçador G (glicina).
De acordo com um outro aspeto da invenção é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um conjugado compreendendo um péptido alvo e uma citocina de acordo com as reivindicações, em conjunto com trasnportadores farmaceuticamente aceitáveis e diluentes, para utilização no tratamento de mesotelioma. 12
De acordo com um aspeto preferido da invenção é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um conjugado compreendendo TNF ligado ao péptido alvo CNGRC através do espaçador G, em conjunto com transportadores farmaceuticamente aceitáveis e diluentes para utilização no tratamento de mesotelioma.
De acordo com um aspeto adicional da invenção é proporcionada uma formulação farmacêutica contendo um conjugado compreendendo TNF ligado ao péptido alvo CNGRC através do espaçador G na concentração do intervalo de 0,01 a 10 mg/ml, juntamente com transportadores farmaceuticamente aceitáveis e diluentes, para utilização no tratamento de mesotelioma.
De preferência, a formulação farmacêutica é constituída por 0.150 mg/ml de um conjugado compreendendo TNF ligado ao péptido alvo CNGRC através do espaçador G dissolvido numa solução de 50 mM Na2 HPCq, 150 mM NaCl, para o uso no tratamento de mesotelioma.
Descrição detalhada do invento A invenção pode ser posta em prática por uma pessoa com conhecimentos correntes na técnica que empregará, a menos que de outra forma indicado, técnicas convencionais de química, biologia molecular, microbiologia, ADN recombinante e imunologia. Todas estas técnicas são divulgados e explicado em literatura publicada. Ver, por exemplo, J. Sambrook, E. F. Fritsch, and T. Maniatis, 1989, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Second Edition, Books 1-3, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Ausubel, F.M. et al. (1995 and periodic supplements; Current Protocols in Molecular Biology, 13 ch. 9, 13, and 16, John Wiley & Sons, New York, N.Y.); B. Roe, J. Crabtree, and A. Kahn, 1996, DNA Isolation and Sequencing: Essential Techniques, John Wiley & Sons; J . M. Polak and James 0'D. McGee, 1990, In Situ Hybridization: Principies and Practice; Oxford University Press; M. J. Gait (Editor), 1984, Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach, Irl Press; and, D. M. J. Lilley and J. E. Dahlberg, 1992, Methods of Enzymology: DNA Structure Part A: Synthesis and Physical Analysis of DNA Methods in Enzymology, Academic Press.
Peptideos alvo O termo "peptídeo", tal como aqui utilizado inclui polipeptideos e proteinas. O termo "polipeptídeo" inclui moléculas polipeptídeas de cadeia única, assim como complexos polipeptidicos múltiplos onde polipéptidos constituintes individuais são ligados por meios covalentes ou não-covalente. 0 termo "polipéptido" inclui péptidos de dois ou mais aminoácidos no comprimento, tendo tipicamente mais do que 5, 10, 20, 30, 40, 50 ou 100, aminoácidos.
Os péptidos podem incluir aminoácidos em configuração D ou L. Além disso, os péptidos modificados podem ser utilizados, por exemplo, para reduzir a imunogenicidade, para aumentar a semivida circulatória no corpo do paciente, para aumentar a biodisponibilidade e/ou para melhorar a eficácia e/ou especificidade.
Um certo número de abordagens têm sido divulgados para modificar os péptidos para aplicação terapêutica. Os péptidos podem ser ligados a uma variedade de polímeros, tais como o 14 polietileno glicol (PEG) e polipropileno glicol (PPG) (ver, por exemplo as Patentes EUA N°s 5,091,176, 5,214,131 e EUA 5,264,209) ou para reticuladores bifuncionais, tais como N-succinimidil 3-(2 piridilditio) propionato, succinimidilo 6-[3-(2piridilditio)propionamido] hexanoato, e sulfosuccinimi-dil 6-[3-(2piridilditio) propionamido] hexanoato (ver Patente dos EUA 5.580.853).
Tal como aqui utilizado, o péptido alvo é um péptido contendo um motivo NGR, isoDGR ou RGD. Os referidos péptidos são capaz de se ligar a um recetor expresso em vasos associados a tumores ou a um componente da matriz extracelular associada para os vasos tumorais. O péptido alvo do conjugado pode ser apontado para os seguintes recetores: CD13/Aminopeptidase N ou integrinas.
Aminopeptidases são um grande grupo de enzimas envolvidas num número de processos biológicos tais como maturação, regulação e degradação de proteínas e polipéptidos. Em particular, os estudos in vivo e in vitro recentemente demonstraram que as aminopeptidases N (CD13/APN), o recetor para sequência aminoácida NGR desempenha várias funções no angio-génese e é crítica para o desenvolvimento de novos vasos sanguíneos a partir de vasos existentes em condições patológicas, enquanto ele não é essencial para a formação de vasos de sangue novo em desenvolvimento embrio-fetal e função normal de adulto (Pasqualini, Koivunen et al. 2000; Arap, Kolonin et al. 2002 Bhagwat, Lahdenranta et al. 2001; Bhagwat, Petrovic et al. 2003; Fukasawa, Fujii et ai. 2006; Rangel, Sun et al. 2007). 15
Portanto, numa forma de realização preferida, o péptido alvo é um péptido contendo motivo NGR. Peptideos contendo o motivo NGR e o método para a identificação de tais péptidos são descritos na WO 98/10795 e WO 99/13329.
Numa forma de realização particularmente preferida, o péptido alvo é selecionado de entre o grupo consistindo em linear ou cíclico CNGRCVSGCAGRC, NGRAHA, GNGRG, CVLNGRMEC, CNGRC, CNGRCG, LNGRE, YNGRT LQCICTGNGRGEWKCE, LQCISTGNGRGEWKCE, CICTGNGRGEWKC, CISTGNGRGEWKC, MRCTCVGNGRGEWTCY, MRCTSVGNGRGEWTCY, CTCVGNGRGEWTC e CTSVGNGRGEWTC.
Uma molécula integrina é composta por duas subunidades da glicoproteína transmembranares associadas não covalentemente chamadas α e β. Uma vez que a mesma molécula integrina em diferentes tipos celulares podem ter diferentes especificidades de ligação ao ligando, parece que os fatores células específicas adicionais podem interagir com integrina modular a sua atividade de ligação. As subunidades α e β podem combinar-se de diferentes maneiras para formar recetores de integrina. Ligandos naturais de integrina são proteínas adesivas de proteínas de matriz extra-celular, tais como fibronectina, vitronectina, colagénio, laminina.
Muitas integrinas, particularmente integrina αεβ3, reconhecem a sequência de aminoácidos RGD (arginina-glicina-ácido aspártico) . O péptido alvo pode ser um péptido contendo o motivo RDG.
Outros ligandos de integrina αεβ3 são péptidos que contêm produtos de degradação do motivo NGR. Detalhes destes 16 péptidos são revelados em WO 2006/067633. O péptido alvo pode ser péptidos contendo o motivo isoDGR.
Os péptidos alvo podem ser selecionados a partir do grupo consistindo em linear ou cíclico CisoDGRCVSGCAGRC, isoDGRAHA, GisoDGRG, CVLisoDGRMEC, CisoDGRC, CisoDGRCG, LisoDGRE, YisoDGRT, LQCICTGisoDGRGEWKCE, LQCISTGisoDGRGEWKCE,
CICTGisoDGRGEWKC, CISTGisoDGRGEWKC, MRCTCVGisoDGRGEWTCY, MRCTSVGisoDGRGEWTCY, CTCVGisoDGRGEWTC OU CTSVGisoDGRGEWTC
Conjugados A presente invenção refere-se a um conjugado compreendendo um péptido alvo ligado a uma citocina de acordo com as reivindicações para o uso no tratamento de mesotelioma. A citocina é TNFa ou ΤΝΕβ.
Como aqui utilizado, o termo “ligado" significa que o péptido alvo está associado a citocina através de um acoplamento químico de modo a formar uma proteína de fusão em que a primeira sequência (o péptido alvo) é capaz de transportar a segunda sequência para uma célula-alvo. Portanto, o péptido alvo do conjugado está ligado à citocina através da espinha dorsal do seu polipéptido e a proteína de fusão resultante é obtida através da expressão genética em células hospedeiras de uma sequência de ADN que codificam estas proteínas, ou a síntese direta de proteínas ou de acoplamento de sequências preformadas associadas por um agente de reticulação. O peptídeo alvo pode ser diretamente ligado à citocina ou indiretamente através de um espaçador. 0 espaçador pode ser um único aminoácido ou sequência de aminoácidos ou um resíduo orgânico, por exemplo, 6-aminocapróico-N-hidroxissuccinimida. 17 0 péptido alvo pode ser ligado à citocina N-terminal ou exterminai, a fim de evitar qualquer interferência na ligação da citocina ao seu recetor. Alternativamente, o péptido pode ser ligado a residuos aminoácidos que são aceitadores de ligação amido- ou carboxilicos, que ocorre naturalmente na molécula ou artificialmente inserido através de técnicas de engenharia genética. 0 conjugado é preparado pelo uso de cADN compreendendo 5'-contíguo 3' contiguo ou uma sequência de codificação do péptido. TNF-a TNF-a: TNF-a humano é um residuo 233aa, polipéptido não glicosilado que existe quer como uma transmembrana ou proteína solúvel. Quando expresso como uma proteína de ligação de membrana 26 kDa, o TNF-α consiste num domínio citoplasmático residual 29 aa, um segmento transmembrana residual 28 aa, e uma região extracelular residual 176 aa. A proteína solúvel é criada por um evento de clivagem proteolítica através de uma enzima conversora TNF-alfa 85 kDa (TACE) , que cliva um fragmento de 76 aa (resíduos 1-76 da sequência 233 aa) e gera uma molécula residual 17 kDa, 157 aa que circula normalmente como um homotrímero. A sequência de transmembranar TNF-α e proteína solúvel pode ser encontrada em ExPASy (Sistema de Análise de Proteína) servidor proteômico do Instituto Suíço de Bioinformática, www.expasy.com, UniProtKB/Swiss-Prot banco de dados, entrada P01375. TNF-α é uma proteína transmembranar pleiotrópico, com um amplo espectro de atividades biológicas celulares e tissutal, que vão desde a melhoria da proliferação para citotoxicidade 18 direta em células tumorais, ativação de resposta imune adaptativa e inata e os efeitos sobre endotélio (Watanabe, Niitsu et al 1988;. Fajardo, Kwan et al 1992.).
De acordo com um aspeto preferido da invenção, é proporcionado um produto de conjugação entre o TNFa ou ΤΝΡβ e o péptido CNGRC em que, de preferência, o terminal amino de TNF é ligado ao péptido, de preferência através de um espaçador para utilização no tratamento de mesotelioma. De preferência, o espaçador é G (glicina).
Formulação farmacêutica
Um objeto adicional da invenção é uma formulação farmacêutica para utilização no tratamento de mesotelioma em que a formulação compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um conjugado compreendendo um péptido alvo e uma citocina de acordo com as reivindicações. Um aspeto preferido da formulação farmacêutica compreende um conjugado de TNFa ou ΤΝΕβ ligado péptido alvo CNGRC através do espaçador G (glicina), conjuntamente com transportadores farmaceuticamente aceitável e diluentes. A formulação pode compreender um transportador farmaceuticamente aceitável, diluente, excipiente ou adjuvante. A escolha de transportador farmacêutico, excipiente ou diluente pode ser selecionado com base na via de administração pretendida e a prática farmacêutica padrão. A formulação farmacêutica pode compreender como - ou em adição a - o transportador, excipiente ou diluente qualquer ligante adequado(s), lubrificante(s), agente(s) de suspensão(ões), revestimento(s) de agente(s), agente(s) de 19 solubilização(s), e outros agentes de transporte que podem auxiliar ou aumentar a entrada virai para o local alvo (como por exemplo uma sistema de fornecimento de lipido). Transportadores adequados e diluentes incluem soluções salinas isotónicas, por exemplo salina fosfato tamponada. Uma descrição dos excipientes que podem ser utilizados na invenção pode ser encontrada em The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2 Edn, Eds Wade & Weller, American Pharmaceutical Association. A formulação do invento pode ser parenteral, intravenosa intramuscular, subcutânea, intra-ocular, oral ou administração transdérmica. Num aspeto preferido da invenção, a formulação é para administração parentérica, sob a forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outras substâncias, por exemplo suficientes sais ou monossacáridos para tornar a solução isotónica com o sangue. As formulações para administração parentérica compreendem soluções ou suspensões injetáveis e líquidos para infusões. Para a preparação das formas parentéricas, uma quantidade eficaz do ingrediente ativo vai ser dissolvido ou suspenso num transportador estéril, opcionalmente adicionando excipientes, tais como solubilizantes, agentes de isotonicidade, conservantes, estabilizantes, emulsionantes ou agentes dispersantes, e que irá ser subsequentemente distribuído em frascos ou ampolas seladas.
As formulações farmacêuticas irão ser preparadas para a administração diária, semanalmente ou mensalmente, a fim de obter a dosagem desejada. As formulações podem ser preparadas para administração a cada 2, 4, 6, 8, 10 ou 12 horas.
As vias de administração e regimes de dosagem descritos destinam-se apenas como uma orientação uma vez que um hábil 20 praticante será capaz de determinar a dosagem atual que será mais adequada para um sujeito individual com base na idade, peso e resposta do indivíduo em particular.
Tratamento
Descritos são conjugados, composições e formulações de acordo com as reivindicações para utilização na terapêutica de tratamento do mesotelioma. Tal como aqui utilizado a palavra "tratamento" inclui tratamento curativo, paliativo e profilático.
Exemplo 1
Preparação de NGR-hTNF
Recombinante humano NGR-TNF consiste em solúvel humano TNFal-157 ligado ao C-terminal do péptido alvo CNGRCG, foi preparado por tecnologia de ADN recombinante e purificado como descrito em W001/61017.
Formulação de NGR-TNF
Recombinante humano purificado NGR-TNF foi formulado para se obter um medicamento a ser administrado em pacientes. A formulação farmacêutica consiste em recombinante humano NGR-TNF a uma concentração de um intervalo de 0,01 a 10 mg /ml dissolvido em salina fosfato tamponada em 3 ml de frascos de vidro de tipo I, 1 ml/frasco. A formulação preferida do concentrado para solução para infusão é mostrado na Tabela 1. 21
Tabela 1: formulação de NGR-Htnf
Ingrediente Concentração Função NGR-hTNF Aprox. 0.,15 mg/ml Ingrediente ativo PBS Na2HP04 50 mM Diluente NaCl 150 mM WFI // O produto medicinal é armazenado a -80 ° C.
Antes de infusão nos pacientes, NGR-hTNF em salina fosfato tamponada (PBS) é diluída para a concentração apropriada com 0,9% de NaCl contendo 1 mg/ml de albumina do soro humano (HSA) . A presença de HSA é necessário para evitar perda de NGR-hTNF, quando presentes em concentrações muito baixas, por absorção de vasos e tubagens.
Exemplo II NGR-hTNF para o tratamento de mesotelioma Seleção dos pacientes
Pacientes informados e com consentimento dado, os pacientes (pts) foram incluídos no estudo se tivessem confirmação histológica ou citológica do epitelial, sarcomatóide e mesotelioma pleural maligna mista (MPM), com lesões mensuráveis por computadorizada tomografia (TC) ou ressonância magnética (MRI) de acordo com os critérios RECIST modificados para mesotelioma maligna. 22
Tabela 2: estado de saúde de acordo com Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG)
Grau ECOG 0 Totalmente ativo, capaz de levar a cabo todo o desempenho pré-doença sem restrições 1 Restritos em atividade fisica extenuante, porém capaz de levar a cabo trabalhos de natureza leve ou sedentárias, por exemplo, o trabalho casa e trabalho de escritório, 2 Ambulatorial e capaz de autocuidado, mas incapaz de realizar quaisquer atividades de trabalho. Mais do que 50% das horas de vigília 3 Capaz de autocuidado mas limitado, confinado à cama ou cadeira mais de 50% das horas de vigília 4 Completamente incapaz. Não pode exercer qualquer autocuidado. Totalmente confinado à cama ou cadeira 5 Morto
Os pacientes tinham que ter pelo menos 18 anos de idade, previamente tratados com não mais de um regime terapêutico (agente de terapia anterior intrapleural citotóxica incluindo bleomicina não é considerada sistémica), não tiveram quimioterapia ou radioterapia nos últimos 28 dias ou cirurgia nos últimos 14 dias antes da entrada no estudo; Estado de saúde ECOG 0-2 (ver tabela 2 para as definições de estado de saúde); medula óssea de linha de base adequada, função hepática e renal, definido como: neutrófilos> 1,5 x 109 /L e plaquetas> 100 x 109/L, bilirrubina <1,5 x limite acima da normalidade (ULN), aspartato aminotransferase (AST) e/ou alanina aminotransf erase (ALT) <2,5 x LSN na ausência de metástases hepáticas, AST e/ou (ALT) <5 x LSN, na presença de 23 metástases hepáticas, creatinina sérica <1,5 x LSN; ausência de condições em que hipervoleamia e suas consequências (por exemplo, aumento do volume sistólico, pressão arterial elevada) ou hemodiluição poderia representar um risco para o paciente; função cardíaca normal e ausência de hipertensão não controlada.
Os pacientes eram excluídos se tivessem terapia antineoplásica em simultâneo; recebido qualquer outro aqente de investigação enquanto no estudo; sinal clínico de acometimento do sistema nervoso central; doença/infeção sistémica não controlada ou ativa, doença grave ou condições médicas que eram incompatíveis com o protocolo; reação alérgica/hipersensibilidade conhecida reação a preparação de albumina ou a qualquer um dos excipientes; qualquer condição, psicológica familiar, sociológica ou geográfica que possa potencialmente prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo. Mulheres grávidas ou a amamentar não foram incluídas no estudo (Mulheres em idade fértil tiveram que apresentar um teste de gravidez negativo dentro dos 14 dias de inscrição prévia) ou aqueles pacientes que não praticam métodos contracetivos eficazes estimados pelo estudo.
Conceção do estudo e métodos estatísticos 0 estudo foi planeado como estudo multicêntrico, aberto, não randomizado de ramificação única de fase II sendo conduzido através do método de conceção de duas etapas Simon com 16 e 27 pacientes a serem inscritos na primeira e segunda etapa, respetivamente. 0 primeiro parâmetro deste estudo foi a atividade antitumoral 24 definida como a sobrevivência livre de progressão (PFS). 0 segundo parâmetro inclui a taxa de controlo do crescimento de tumor (TGCR), sobrevida global (OS) e segurança. Imagem experimental (DCE-MRI) e estudos de farmacocinética também foram incluídos. A toxicidade foi registada de acordo com NCI Common Toxicity Criteria, versão 3.0, do sistema de classificação.
Considerando o perfil de toxicidade favorável, o protocolo foi posteriormente alterado para explorar um esquema de administração mais denso de NGR-hTNF dando na mesma dosagem de 0,8 yg/m2 numa base semanal. De acordo com o protocolo de alteração, no caso de <1 os primeiros 6 pacientes não apresentaram qualquer grau hematológico 4 ou toxicidade não hematológica de grau 3-4 durante as primeiras três semanas à exceção de náuseas, vómitos, e febre que podem ser rapidamente controladas com medidas adequadas, 6 pacientes adicionais teriam sido inscritos para testar a viabilidade deste programa semanal consistindo num estudo longo. Globalmente, este programa foi considerado seguro se ^2 de 12 pacientes experimentarem qualquer hematológica de grau 4 ou toxicidade não-hematológica grau 3-4. Além disso, se após o fim do tratamento houver pacientes que descontinuaram o tratamento prematuramente devido à toxicidade, acompanhamento continuaria até a conclusão do estudo até qualquer outra toxicidade relacionada tenha sido resolvida ou sob julgamento clínico. Se aplicável, no caso de pacientes que interromperam o tratamento por qualquer outro motivo para além da toxicidade e antes de documentado a progressão da doença, o acompanhamento foi planeado a cada 8 semanas para avaliação 25 clínica e avaliação da doença até que o primeiro sinal de progresso ou de início de um novo tratamento anticanceroso.
Plano de tratamento
Os pacientes receberam NGR-hTNF na dose de 0,8 yg/m2 por uma infusão iv de 60 minutos a cada 3 semanas (q3w) ou semanal. Na presença de arrepios, de acordo com o julgamento do investigador, tratamento com paracetamol foi permitido como profilaxia para os ciclos subsequentes. Nenhuma modificação de dose formal foi necessária. A duração do tratamento foi relacionada com o resultado clínico (documentado por critérios RECIST). No caso de doença estável ou resposta objetiva o tratamento continuou até progressão da doença, toxicidade inaceitável, recusa do paciente, ou decisão médica. A avaliação do paciente A avaliação inicial do paciente incluiu a avaliação médica inicial bem como exame químico e instrumental. Todas as investigações tiveram de ser realizadas dentro de 14 dias antes do início do tratamento e consistia numa completa avaliação da história clínica, exame físico, incluindo sinais vitais, tais como pressão, temperatura corporal, e avaliação de todos os sintomas clínicos, bem como ECOG estado de saúde, eletrocardiograma (ECG); u hemograma completo foi levada a cabo para incluir glóbulos vermelhos, hemoglobina, hematócrito, total de glóbulos brancos, neutrófilos, linfócitos, monócitos, eosinófilos, basófilos e outras, plaquetas. Avaliação química do soro foi realizada, incluindo tempo protrombina (PT-INR), tempo tromboplastino parcial 26 (ΡΤΤ), creatinina, uréia, bilirrubina total, albumina, glicose, alcalina fosfatase (ALP), ácido úrico, dehidrogenases lactato (LDH), γ-glutamil transpeptidase (yGT), ALT, AST, eletrólitos (Na+, K+, Ca++).
Avaliação do tumor foi assegurada de acordo com critérios RECIST modificados para mesotelioma maligno. Testes de rastreio HIV, HBV, HCV foram realizadas somente no inicio do estudo se aplicáveis pela diretriz local. Um teste de gravidez pelo soro foi necessário em mulheres com potencial reprodutivo. I.
Durante o tratamento, os pacientes foram avaliados com um exame físico bem como o estado de saúde ECOG, ECG (se clinicamente relevante), hemograma completo e bioquímica sérica, incluindo os mesmos parâmetros descrito para o procedimento base realizado antes de cada ciclo. Avaliação do tumor foi efetuada a cada 6 semanas: todos as situações que foram consideradas como estando envolvidas na avaliação inicial foram re-investigados pelo mesmo método, todas as lesões escolhidas como alvo durante a avaliação inicial foram avaliadas pelo mesmo método e, se possível, pela mesma pessoa.
Resultados
Primeira fase de análise A análise de primeira fase foi realizada sobre os primeiros 16 pacientes e tratou-se, um total de 42 pacientes recrutados para o estudo durante o primeiro ano. Os pacientes receberam NGR-hTNF numa dose de 0,8 yg/m2 uma infusão iv durante 60 27 minutos a cada 3 semanas (q3w) . Aproximadamente 75% dos pacientes eram do sexo masculino, a idade mediana foi de 64 anos de idade (faixa dos 48-80 anos); ECOG estado de saúde é 0 (7 pts) 1 (6 pts) e 2 (3 pts), respetivamente. A maioria dos pacientes (69%) teve epitelial MPM em comparação com sarcomatóide (12,5%), misto (6%) e desconhecido (12,5%) MPM histologicamente confirmada. No geral, 58 ciclos (média 2, numa faixa de 1-9) foram concluídos. Sete pacientes (44%, 95% Cl 20-68%) tinham uma doença estável (SD) com uma duração média de 4,4 meses (intervalo de 1,6- 7,1 +). As alterações máximas de lesão alvo em pacientes SD variaram de redução de 17% para o crescimento de 6%. A taxa de PFS estimada em 4,5 meses era de 37% (95% Cl 10 - 65%) e três pacientes (19%) eram de livre progressão em 6 meses.
Principais graus de toxicidades 1-2 por paciente foram devido a sintomas constitucionais relacionados com infusão, incluindo calafrios (56%) e fadiga (31%). Nem grau de tratamento 3-4 - nem evento adverso relacionado com toxicidade - e nem morte relacionada foram observados.
Segunda fase de análise
Um total de 43 pacientes foram recrutados para o estudo incluindo 16 pacientes pertencentes à primeira fase e 27 pertencente à segunda fase. Esses pacientes receberam NGR-hTNF na dose de 0,8 pg/m2 por uma infusão iv durante 60 minutos a cada 3 semanas (q3w). Sessenta e três por cento dos pacientes eram do sexo masculino, a idade média era de 64 anos de idade (faixa de 54-80 anos); ECOG estado de saúde foi de 0 (24 pts) 1 (10 pts) e 2 (9 pts), respetivamente. A maioria dos pacientes (79%) teve MPM epitelial em comparação 28 com a histologia não epitelial (21%). Globalmente, 170 ciclos (mediana 2, intervalo 1-18 ciclos) foram concluídos. Um paciente (2%) teve uma resposta parcial (o paciente está livre de progressão após 14.3 meses) e dezoito pacientes (42%) tinham uma doença estável (SD) com uma duração média de 4,4 meses (intervalo de 2,2-13,7+). As alterações máximas de lesão alvo em pacientes SD variaram de redução de 17% para o crescimento de 6%. O estimado PFS foi 2,8 meses (95% Cl, 1,9 -3,7 meses). Um paciente idoso com um estado de saúde de 2 e um paciente completamente refratária à terapia anterior experienciou tempos livres de progressão de 10,9 vezes e 10,5 meses, respetivamente. Depois de um tempo de seguimento médio de nove meses, a sobrevida média ainda não foi alcançada.
Os pacientes tratados de acordo com protocolo alterado
Além disso, na conclusão da segunda fase do estudo e como por alteração de protocolo, 14 pacientes adicionais foram incluídos num estudo subsequente explorar NGR-hTNF dando a mesma dose de 0,8 yg/m2 numa base semanal. Horário de dosagem semanal não altera o padrão de toxicidade NGR-hTNF. Além disso, não houve aumento de qualquer gravidade ou da frequência de eventos adversos. Além disso, nem toxicidades relacionadas com medicamentos de grau 3-4 ou toxicidades relacionadas com mortes foram relatados. Todos os pacientes eram passíveis de serem avaliados para resposta e sete (50%) tinham SD de uma duração média de 8,1 meses. A sobrevivência livre de progressão média foi de 3,0 meses. Estes dados adicionais sobre o grupo semanal confirmaram o perfil de toxicidade seguro e eficácia de NGR-hTNF.
Conclusões 29
Em conjunto, os resultados globais obtidos por NGR-hTNF em 57 pacientes (43 tratados com um plano de três semanas e 14 com o calendário semanal) confirmaram o seu papel importante como terapia de segunda linha no tratamento de MPM avançado. Neste cenário, apenas pemetrexed mostrou um benefício clínico em termos de sobrevida livre de progressão (3,6 meses), quando comparado em relação ao melhor cuidado suportativo sozinho (1,5 meses). No entanto, considerando que o regime de combinação de permetrexed-base é o tratamento de primeira linha de escolha, não existem atualmente disponíveis terapia de segunda linha padrão para pacientes de MPM progredindo após uma terapia de primeira linha (isto é, a totalidade dos pacientes). Particularmente, NGR-hTNF dobrou a sobrevida livre de progressão observada com melhor cuidado de suporte sozinho o que resta da referência de abordagem para esta população de pacientes sem uma terapia padrão. Além disso, estes resultados de eficácia obtidos por NGR-hTNF como agente único são também comparáveis com os melhores resultados obtidos por qualquer combinação de dois agentes de quimioterapia (gemcitabina com vinor-elbine) e dois agentes direcionados (bevacizumab mais erlotinib) ou um simples agente (sunitinib), sem os efeitos tóxicos graves associados a estes agentes. Finalmente, após um acompanhamento médio de 9 meses, a sobrevida mediana ainda não alcançou. Portanto, a sobrevida média geral obtida com a terapia NGR-hTNF será certamente mais longa do que a média de sobrevivência registada tanto com tratamentos ativos, ou melhor cuidado de suporte sozinho neste cenário, que é de aproximadamente 8-9 meses.
Principais graus de toxicidades 1-2 por paciente foram sintomas constitucionais relacionados com infusão, incluindo 30 calafrios (71%) e fadiga (36%). Apenas um paciente teve um grau 3 de toxicidade relacionada com o tratamento e nem grau de tratamento 3-4 - nem evento adverso relacionado com toxicidade - e nem morte relacionada foram observados.
Em conclusão, NGR-hTNF mostra um perfil de toxicidade favorável e exequível, com provas de controlo da doença de longa duração em pacientes com MPM pré-tratados com quimioterapia.
LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS <110> MolMed SpA <120> Conjugados para o tratamento de mesotelioma
<13 0> 179/WO/PA <150> EP 08008872.7 <151> 2008/05/13 <160> 32 <170> Versão Patentln 3.3
<210> 1 <211> 13 <212> PRT <213> Sequência Artificial 31 <220> <223> Descrição da Sequência Artificial: peptídeo alvo <400> 1
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Glu Trp Thr cys 10 cys Thr ser vai Gly xaa Gly Arg ^ 1 5 19-07-2012 46
Claims (8)
- REIVINDICAÇÕES 1. Um conjugado compreendendo um péptido alvo e uma citoquina para uso no tratamento de mesotelioma, em que o péptido alvo é um péptido contendo um motivo NGR, isoDGR ou RGD e em que a citocina é TNFa ou TNFP.
- 2. Um conjugado para uso de acordo com a reivindicação 1 em que o péptido alvo é um péptido contendo o motivo NGR.
- 3. Um conjugado para utilização de acordo com a reivindicação 2, em que o péptido alvo é selecionado do grupo consistindo em linear ou cíclico CNGRCVSGCAGRC, NGRAHA, GNGRG, CVLNGRMEC, CNGRC, CNGRCG, LNGRE, YNGRT LQCICTGNGRGEWKCE, LQCISTGNGRGEWKCE, CICTGNGRGEWKC, CISTGNGRGEWKC, MRCTCVGNGRGEWTCY, MRCTSVGNGRGEWTCY, CTCVGNGRGEWTC and CTSYGNGRGEWTC.
- 4. Um conjugado para utilização de acordo com a reivindicação 2 ou 3 em que o TNF está ligado ao péptido alvo CNGRC através do espaçador G (glicina).
- 5. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um conjugado compreendendo um péptido alvo e um citocina, em que o péptido alvo é um péptido contendo um motivo NGR, isoDGR ou RGD e em que a citocina é TNFa ou TNF3, juntamente com transportadores farmaceuticamente aceitáveis e diluentes, para utilização no tratamento de mesotelioma.
- 6. Uma composição farmacêutica para utilização de acordo com a reivindicação 5, em que o conjugado compreende TNFa ou ΤΝΝβ ligada ao péptido alvo CNGRC através do espaçador G. 1
- 7. Uma formulação farmacêutica contendo um conjugado compreendendo TNF ligado ao péptido alvo CNGRC através do espaçador G na concentração no intervalo de 0,01 a 10 mg/ml em conjunto com transportadores farmaceuticamente aceitáveis e diluentes para utilização no tratamento de mesotelioma.
- 8. Uma formulação farmacêutica constituída por 0,150 mg/ml de um conjugado compreendendo TNF ligado ao péptido alvo CNGRC através do espaçador G dissolvido nma solução de 50 mM Na2HP04, 150 mM NaCl para uso no tratamento de mesotelioma. 19-07-2012 2
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