KR20110017362A - 중피종 치료용 접합체 - Google Patents

중피종 치료용 접합체 Download PDF

Info

Publication number
KR20110017362A
KR20110017362A KR1020107025519A KR20107025519A KR20110017362A KR 20110017362 A KR20110017362 A KR 20110017362A KR 1020107025519 A KR1020107025519 A KR 1020107025519A KR 20107025519 A KR20107025519 A KR 20107025519A KR 20110017362 A KR20110017362 A KR 20110017362A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
treatment
conjugate
peptide
patients
target peptide
Prior art date
Application number
KR1020107025519A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101629913B1 (ko
Inventor
클라우디오 보르디그논
안토니오 람비아세
Original Assignee
몰메드 에스피에이
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 몰메드 에스피에이 filed Critical 몰메드 에스피에이
Publication of KR20110017362A publication Critical patent/KR20110017362A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101629913B1 publication Critical patent/KR101629913B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C07K14/525—Tumour necrosis factor [TNF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/191—Tumor necrosis factors [TNF], e.g. lymphotoxin [LT], i.e. TNF-beta
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/208—IL-12
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/217—IFN-gamma
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 중피종의 치료에 사용되는, 사이토카인과 표적 펩타이드, 즉 종양 결합 혈관에 발현되는 리셉터에 바인딩할 수 있거나 종양 혈관에 결합된 세포외 매트릭스의 성분에 바인딩할 수 있는 펩타이드의 접합체를 제공한다. 보다 상세하게, 본 발명은 NGR 모티프를 함유하는 펩타이드에 결합되는 사이토카인 TNF를 포함하는 접합체를 제공한다. 본 발명은 또한 이러한 접합체를 포함하는 약학 조성물 및 적절한 버퍼에 용해된 접합체를 포함하는 약학 배합물을 제공한다.

Description

중피종 치료용 접합체{Conjugates for the treatment of mesothelioma}
본 발명은 암 치료에 관한 것으로, 구체적으로 악성중피종(MPM)의 치료를 위한 사이토카인과 표적 펩타이드의 접합체의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 MPM의 치료를 위한 NGR 모티프 및 TNF(NGR-TNF)를 함유하는 펩타이드를 포함하는 접합체의 용도에 관한 것이다.
악성 중피종(MPM)은 주로 흉강의 표면 장막세포로부터 발생되는 희귀한 공격성 종양이며, 이는 나쁜 예후와 관련된다. MPM의 발생률은 전 세계적으로 증가하고 있으며, 이는 지난 수년간 석면에 대한 노출 증가로 인해, 앞으로 10-20년에는 증가할 것으로 예측된다.
MPM의 치료를 위한 관리 기준이 없으며, 소수의 환자들만이 어느 잠재적 치료 요법에 적격하다. 세포독성 화학치료의 합병증은 치료를 복잡하게 할 수 있는 빈번하고 심각한 중복이환 이벤트의 발생때문에, 노령(65세 이상) 및/또는 저조한 수행 상태(PS≥2)의 환자의 치료시 의사 결정에 크게 영향을 준다(Repetto, J. Support Oncol. 2003, 1(4 Suppl.2):18-24). 동부 협력 종양학 그룹(ECOG, Robert Comics M.D., Group Chair)에 따른 수행 상태(PS)는 환자의 질병이 진행되는 정도를 평가하기 위해, 질병이 환자의 일일 생존능력에 미치는 영향을 평가하기 위해, 그리고 적절한 치료 및 진단을 결정하기 위해 의사 및 연구자들에 의해 사용되는 등급 및 기준이다(Oken, et al. 1982 Am J Clin Oncol 5:649-655). 수행 상태 2는 "모든 자가관리가 가능하나 어느 작업 활동을 수행할 수 없는 보행 환자. 증상이 있고, 50%이상의 깨어있는 시간"으로 정의된다. 질병 발생의 평균 나이가 74세이며, 환자의 50%이상이 진단시 수행 상태 2 또는 가장 나쁜 수행 상태를 갖는 것을 감안하면, 상기한 바와 같은 인구학적 견지가 중피종의 치료시 고려되어야 한다(Chapman et al. Thorax 2008, 63(5):435-439).
지난 20년간, 여러 시도가 연구되어 왔으며, 백금 함유 요법이 백금을 함유하지 않는 결합물보다 높은 활성을 나타내지만, 무진행 생존기간(상대적으로 강한 생존 예측 파라미터), 생존기간 및 독성(Fennell et al. Nat. Clin. Pract. Oncol. 2008, 5(3): 136-147)의 측면에서 그 효과는 그다지 대단하지 않은 것으로 조사되었다.
MPM 치료에 대한 현재의 프로그레스 및 임상학적 데이타가 Ceresoli 등(The Oncologist 2007, 12:850-863)에 의해 리뷰되었다. 단일 양상 치료법(수술, 방사선치료 및 화학치료법)은 환자의 생존을 연장시키는데 실패하였다.
시스플라틴과 결합된 페메트렉스드 디소디움은 절제불가능한 악성 늑막 중피종에 걸린 환자의 화학치료법을 위해 상업적으로 승인된 최초이자 유일한 화학치료제이다. 그러나, 이러한 화학치료법은 시스플라틴 단일화학치료법에 비하여 무진행 생존기간(5.7개월 대 3.9개월) 및 전체 생존기간(12.1개월 대 9.3개월)의 면에서 그다지 대단하지 않은 증가를 나타내었다. 더욱이, 이러한 화학치료법 콤비네이션은, 선택된 환자 집단에서(평균 연령 60세, 자가 관리가능하나, 정상적인 활동이나 활동적인 작업을 수행할 수 없는 환자인 것으로 정의되는 적어도 70의 카노프스키(Karnofsky) 수행 상태; 또는 보다 높은 수행 상태) 수행될 경우, 예기치않은 독성이 발생되어 여러 치료 관련 사망을 유발하였다. 독성은 호모시스테인 대사의 저해에 기인하였으며, 치료를 위한 보완으로 비타민 B12 및 폴레이트의 예방적 사용을 부가하는 프로토콜의 수정을 초래하였다. 치료 집중(ITT) 집단에서 페메트렉스드와 시스플라틴에 비타민이 충분히 보충되어 심한 독성이 유발되는 것은 시스플라틴 단독으로 치료받은 집단에 비해 높았다(Vogelzang et al. J Clin Oncol 2003, 21(14): 2636-2644).
현재, 여러 생물학적 제제가 단계 II 임상시험에서 평가되었으나, 효과적인 것은 없었으며, 가장 우수한 라인에서 그리고 병용 요법에서 시험된 경우일지라도 일부 환경에서 안전하지 못한 독성 패턴을 나타내었다. 임상적 조사는 MPM에서 고 발현되는 상피 성장인자 리셉터(EGFR)(Destro et al. Lung Cancer 2006; 51:207-215; Edwards et al Lung cancer, 2006; 54:399-407) 및 본 질병에서 중요한 오토크라인 성장인자들인 혈관내피성장인자(VEGF)와 혈소판 유래 성장인자(PDGF)에 대해 촛점이 맞추어졌다. 이러한 리셉터들에 대한 인히비터들의 용도는 중피종의 최전선 치료용으로 조사되었다.
특히, 단계 2 임상시험에서 후기 비소세포 폐암의 치료용으로 승인되었으며 된 시험관내에서 중피종에 대한 뚜렷한 항증식 효과를 나타는 EGFR 인히비터 제피티닙(Gefitinib)(Iressa®)는 중피종에 걸린 환자의 97%가 EGFR 과발현을 가졌음에도 불구하고, 3개월 미만의 평균 무진행 생존기간을 가져 최전선 치료로서 활성적이지 않았다(Govindan et al. Clin Cancer Res, 2005; 11:2300-2304). 이 연구에서 제피티닙(Gefitinib)은 설사, 피부 발진 및 피로로 대표되는 가장 일반적인 3등급 부작용 이벤트(3등급: 심한 부작용)를 갖는 부류 특이적 독성 프로필을 나타내었다.
또한, c-Kit 및 PDGF 알파 및 베타 리셉터 모두에 영향을 주는 것으로 알려져 있으며, 만성 골수성 백혈병 치료용으로 승인된 이마티닙(Imatinib)(Gilvec®), 2-페닐아미노피리미딘 티로신 키나아제 인히비터는 종양 진행 시간 면에서(<3개월) 최전선 단일 제제 치료로서 효과적이지 않은 것으로 나타났다. 더욱이, 치료는 부작용 때문에 환자의 40%가 중단되었다. 주요 부작용은 종종 늑막 또는 복부 유출의 악화에 기인한 부종(발목, 얼굴, 생식기 및 폐), 메스꺼움 및 구토(Mathy et al. Lung cancer 2005 50:83-86)이었다.
혈관형성 인히비터의 사용이 조사된 바 있다(Ceresoli et al. The Oncologist 2007, 12:850-863). VEGF 리셉터 Flt-1 및 KDR/Flk를 표적하는 고 선택성 리셉터 티로신 키나아제 인히비터, SU5416에 대해 혈전증에 대한 과도한 리스크를 저해하는 특정 활성이 보고되었다.
발라타닙(Valatanib)(PTK787), VEGF 및 PDGF 리셉터 티로신 키나아제 인히비터는 최전선 치료로서 화학치료를 받는 환자에게 투여되는 경우 4개월의 평균 무진행 생존기간을 나타내었다. 등급 3/4 독성(등급 3: 심한 부작용, 등급 4: 생명 위협 또는 장애 부작용)은 위장관 출혈, 호중구 감소증, 림프구 감소증, 메스꺼움/구토, ALT/AST 증가, 고혈압을 유발한다(Jahan et al., J. Clin. Oncol., 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol. 24, N°185(June supplement), 2006:7081).
VEGF의 리셉터에 대해 VEGF의 바인딩을 차단하는 재조합 인간 항-VEGF 모노클로날 항체, 베바시주맵(Bevacizumab)은 이중 블라인드, 플라시보 제어된 무작위화 단계 II 시험에서 화학치료와 함께 사용되는 최전선 치료로 평가되었다. 사전에 처리되지 않은 환자에서 베바시주맵과 시스플라틴 그리고 젬시타빈(BGC)의 컴비네이션은 중간 무진행 생존기간(BGC은 6.9개월이며 화학치료 단독은 6.0개월임, p=0.88) 또는 평균 전체 생존기간(GCB는 15.6개월이며 화학치료 단독은 14.7개월임, p=0.91)에 있어서 어느 현저한 향상없이, 일차 시험 목적 지점에 이르지 못하였다. 더욱이, 탈모증, 고혈압, 코피, 단백뇨, 구내염, 및 비 호중구감소성 감염으로 구성되는 다른 독성에 대한 통계학적으로 현저한 보다 높은 유발이 베바시주맵 암(Bevacizumab arm)에서 관찰되었다(Karrison et al., J Clin Oncol. 25(185(June 20 Supplement)), 2007:7526).
현재까지 수행된 모든 임상 시험은 이마티닙 또는 제피티닙과 같이 이미 특정 타입의 종양의 치료용으로 승인된 약물들조차 중피종에 활성적이지 않은 것으로 나타났다. 더욱이, 중피종 전임상 모델에서 효과적인 것으로 나타난 약물은 인간에게는 활성적이지 못하였다. 이러한 데이타는 특정 타입의 종양에 대한 약물의 항종양 활성은 다른 타입의 암에 있어서 이의 항종양 활성에 대해 예측적이지 못함을 보여준다. 다른 기관에 영향을 주는 다른 타입의 암은 다른 병인학, 다른 기반 스펙트럼의 분자 변화 및 다른 성장 방식을 갖는다. 숙련자는 종양의 치료에 효과적인 약물이 다른 종양 타입에 대해 활성적인지 예측할 수 없다.
현재, MPM에서 제1선의 화학치료후 진행되는 환자에게 이용가능한 표준 치료가 없다. 이러한 환자 집단은 가장 지원적인 보살핌으로 단지 평균 1.5개월의 무진행 생존기간을 갖는 매우 공격적인 질병을 갖는다(Jassem et al., J Clin Oncol. 2008; 26(10):1698-704). 재발 종양은 거의 언제나 첫번째 방식 및 치료시보다 더 제2선의 치료에 내성적이다(Broxterman et al., Drug Resist Updat. 2003; 6(3):111-27). 더욱이, 추가 선의 치료에 대한 환자의 용인성은 일반적으로 제1선의 화학치료후 보다 악화된다(Berthold et al., J Clin Oncol. 2005;23(32):8247-8252).
제2선 치료의 목적은 효과적인 암 치료 뿐만 아니라 환자에 대한 상대적인 안전 및 저독성 프로필이다.
여러 가지 제제들은 중피종의 제2선 치료에 시험되었으나, 효과 및 독성의 개선이 관찰되지 않았다.
최근에, 이전에 치료받은 중피종 환자에서 페메트렉스드 + 최선의 지지요법 대 최선의 지지요법 단독으로 시험을 실시한 무작위, 다기관 단계 III 시험이 보고된 바 있다. 최선의 지지요법을 받은 그룹(1.5개월, 95% Cl: 1.4-1.7)에 비해 화학치료요법을 받은 그룹(3.7개월, 95% 2Cl: 3.0-4.4)에서 질병 진행에 대해 통계학적으로 유의한 보다 긴 시간이 입증되었음에도 불구하고, 전체적인 생존기간은 개선을 나타내지 못하였다(각각 8.4개월 대 9.7개월). 가장 빈번한 등급 3/4 독성은 주로 열성 호중구감소증 및 피로와 같은 혈액적 및 비혈액적 독성이었다(Jassem et al., J Clin Oncol 2008; 26(10):1698-704).
싱글 암(arm), 다기관 단계 II 시험으로, 미리 하나의 사전 화학치료 요법을 받은 수술로 제거불가능한 중피종을 가진 환자에서 베바시주맵 + 엘로티닙이 시험되었다. 불행하게도, 이러한 임상 시험에서 아무런 임상 반응이 없었으며, 2.7개월의 종양 진행 시간을 나타내었다. 독성 프로필은 발진, 설사, 혈전증을 포함하는 여러 등급 3 독성으로 특성화되었다(Jackman et al., J Thorac Oncol 2007;2(8):S602). 다른 싱글 암, 다기관 단계 II 시험으로, 정통 치료를 받거나 사전에 화학치료를 받은 환자들을 다중 표적 티로신 키나아제 인히비터 소라페닙으로 치료하였다. 사전 치료받은 환자들 중에서, 실패율없는 생존기간의 평균은 3.6개월이었다. 등급 3/4 독성은 손발 반응 및 피로를 나타내었다(Janne P, et al., J Clin Oncol 2007; 25(185): Abstract 7707).
따라서, 중피종의 치료에 대해 우호적인 독성 프로필을 갖는 효과적인 약물이 요구된다. 본 발명은 이러한 문제점을 해소한다. 본 발명자들은 표적 펩타이드 및 사이토카인을 포함하는 접합체가 악성 중피종의 치료에 효과적이며, 이러한 접합체는 잘 용인되는 독성 프로필을 가짐을 예기치 않게 발견하였다.
WO 01/61017에는 TNF 또는 IFNγ와 CD13 리셉터의 리간드, 특히 NGR 모티프를 함유하는 펩타이드 사이의 접합 산물이 개시되어 있다. 상기 특허에 나타낸 데이터는 TNF 접합체가 림프종 및 흑색종 마우스 모델의 치료에 효과적임을 보여준다. 또한, IFNγ와 NGR 모티프를 함유하는 펩타이드의 접합체는 림프종 및 섬유육종 마우스 모델에서 강력한 항종양 효과를 갖는다(Curnis et al., Cancer Res. 2005;65(7):2906-2913). 다양한 사이토카인과 종양 표적부의 접합체가 개시된 바 있으며(WO 03/092737), 이러한 접합체를 포함하는 약학 조성물은 네가티브 피드백 메카니즘의 활성화를 유도하지 않는 극히 낮은 투여량에서 효과적인 것이 증명되었다(WO 03/093478). WO 2006/067633에는 NGR 모티프의 분해 산물을 함유하는 펩타이드가 개시되어 있으며, 이는 αvβ3 인테그린을 표적할 수 있으며, 이러한 펩타이드 및 사이토카인을 포함하는 접합체가 개시되어 있다. 이러한 문헌 어디에도 중피종의 치료를 위한 사이토카인 접합체의 유효성이 개시되어 있지 않다.
중피종 치료에 있어서, 현재의 최전선 치료로서의 기준 요법은 시스플라틴과 페메트렉스드의 조합이며, 무진행 생존기간 및 평균 생존기간 및 심한 독성 효과 면에서 그다지 대단하지 않은 증가를 갖는 공격적인 화학치료법이다. 보다 중요하게, 질병 자연사를 보면, 진단 1년내에 대부분의 환자가 사망하기에, 제2선의 치료시 새로운 제제의 이용가능성이 매우 중요하다. 불행하게도, MPM에서 제1선 화학치료후 진행되는 환자에 대한 기준 치료가 없으며, 최선의 지지요법이 이러한 환자들을 위한 기준 치료법으로 남아있다.
본 발명자들은 표적 펩타이드 및 사이토카인을 포함하는 접합체의 투여가 중피종의 치료에 효과적임을, 특히 무진행 생존기간의 증가 및 접합체의 잘 용인되는 독성 프로필의 면에서 효과적임을 예기치 않게 발견하였다.
본 발명의 일 견지에 따르면, 중피종의 치료에 사용되는 표적 펩타이드 및 사이토카인을 포함하는 접합체가 제공된다.
바람직하게 상기 사이토카인은 TNFα, TNFβ, IFNγ, IL12이다.
본 발명의 바람직한 견지에 따르면, 표적 펩타이드가 NGR 또는 이소DGR 또는 RGD 모티브를 함유하는 펩타이드인 접합체가 제공된다.
바람직하게 상기 표적 펩타이드는 NGR 모티프를 함유하는 펩타이드이다.
보다 바람직하게 상기 표적 펩타이드는 선형 또는 고리형 CNGRCVSGCAGRC, NGRAHA, GNGRG, CVLNGRMEC, CNGRC, CNGRCG, LNGRE, YNGRTLQCICTGNGRGEWKCE, LQCISTGNGRGEWKCE, CICTGNGRGEWKC, CISTGNGRGEWKC, MRCTCVGNGRGEWTCY, MRCTSVGNGRGEWTCY, CTCVGNGRGEWTC 및 CTSVGNGRGEWTC로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 견지에 따르면, 사이토카인이 스페이서를 통해 표적 펩타이드 CNGRC에 결합된 TNF인 접합체가 제공된다. 바람직하게 상기 스페이서는 G(글리신)이다.
본 발명의 다른 견지에 따르면, 중피종의 치료를 위해 표적 펩타이드 및 사이토카인을 포함하는 접합체를 투여하는 것을 포함하는 중피종 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 견지에 따르면, 표적 펩타이드 및 사이토카인을 포함하는 유효량의 접합체를 약학적으로 허용되는 담체 및 희석제와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 바람직한 견지에 따르면, 스페이서 G를 통해 표적 펩타이드에 결합된 TNF를 포함하는 유효량의 접합체를 약학적으로 허용되는 담체 및 희석제와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
보다 바람직하게 상기 약학 조성물은 중피종의 치료용이다.
본 발명의 다른 견지에 따르면, 약학적으로 허용되는 담체 및 희석제와 함께 0.01-10mg/ml의 범위내 농도로 스페이서 G를 통해 표적 펩타이드 CNGRC에 결합된 TNF를 포함하는 접합체를 함유하는 약학 배합물이 제공된다.
바람직하게, 상기 약학 배합물은 50mM Na2HPO4, 150mM NaCl의 용액에 용해된 스페이서 G를 통해 표적 펩타이드 CNGRC에 결합된 TNF를 포함하는 접합체 0.150mg/ml로 구성된다.
본 발명은 암 치료 분야에 관한 것으로, 구체적으로 중피종의 치료에 관한 것이다.
현재의 제1선 치료로서의 기준 요법은 시스플라틴과 페메트렉스드의 조합이며, 무진행 생존기간 및 평균 생존기간 및 심한 독성 효과 면에서 그다지 대단하지 않은 증가를 갖는 공격적인 화학치료법이다. 보다 중요하게, 질병 자연사를 보면, 진단 1년내에 대부분의 환자가 사망하기에, 제2선의 치료시 새로운 제제의 이용가능성이 매우 중요하다. 불행하게도, MPM에서 제1선 화학치료후 진행되는 환자에 대한 기준 치료가 없으며, 최선의 지지요법이 이러한 환자들을 위한 기준 치료법으로 남아있다.
여러 가지 새로운 약물이 단일 제제 또는 결합 제제로 시험되었으나, 이들 중 어느 것도 효과적이미 못하였다. 특히, 지금까지 무진행 생존기간 및 전체 생존기간의 증가가 보고된 바 없으며, 등급 3(심한 부작용) 또는 4(생명 위협 또는 장애 부작용) 독성의 높은 유발이 단계 II 및 단계 III 임상 시험에서 관찰되었다.
본 발명자들은 표적 펩타이드 및 사이토카인을 포함하는 접합체의 투여가 중피종의 치료에 효과적임을, 특히 무진행 생존기간의 증가 및 접합체의 잘 용인되는 독성 프로필의 면에서 효과적임을 예기치 않게 발견하였다.
특히, 아미노산 G(글리신)를 통해 인간 TNF에 결합되는 표적 펩타이드 CNGRC를 포함하는 접합체의 투여가 표준 제1선의 화학치료요법에 난치이거나 내성인 환자에서 임상적 효과를 나타내는 것이 관찰되었다. 제1 단계의 시험에 등록된 환자에 대한 예비 분석 결과, 7명의 환자(44%; 95% 신뢰구간(CI) 20-68%)가 4.4개월의 평균 기간을 갖는(범위, 1.6-7.1+ 개월) 최적 반응으로서 안정한 질병(SD)을 가진 것으로 나타났다. 4.5개월에서 추정되는 무진행 생존율은 37%(95% CI 10-65%)이었으며, 3명의 환자(19%)가 6개월에서 무진행이었다.
시험 종료후, 57명의 환자를 치료하여 얻어진 전체 결과, NGR-hTNF는 표준 치료가 부재한 본 환자 집단에 대한 기준 치료인 최선의 지지요법으로 관찰된 무진행 생존기간을 두 배로 증가시켰다. 또한, 무진행 생존기간 면에서 NGR-hTNF로 얻어진 결과는 젬시타빈 + 비노렐빈 또는 베바시부맵 + 엘로티닙과 같은 병용 치료로 얻어진 경우와 대등하며, 이러한 약물과 관련된 독성을 갖지 않는 단지 하나의 약물을 투여하는 잇점을 갖는다.
이러한 데이터는 사이토카인과 표적 펩타이드의 접합체가 중피종의 치료용으로 성공적으로 사용될 수 있으며, 또한 화학치료 요법에 난치성이거나 내성인 환자의 제2선 치료로서 사용될 수 있음을 보여주며, 이는 첫번째 방식 및 치료시보다 더 내성적인 종양에도 효과적임을 의미한다.
또한, 주 3회 또는 주 1회 일정 모두에서 저 투여량(0.8μg/㎡)은 관리가능하며 우호적인 독성 프로필을 나타내었으며, 다만 1명의 환자(2%)만이 등급 3 독성을 경험하였으며 등급 4 부작용이나 치료-관련 사망은 지금까지 보고되지 않았다. 환자마다 주요 등급 1(가벼운 부작용) 또는 2(보통의 부작용) 독성은 한기(약 15-30분 지속)를 포함하는 일시적인 주입-관련 체질적 증상이었다. 관찰된 저독성 프로필은 특히 질병 시작의 평균 나이가 74세인 것을 고려하면 중피종의 치료시 중요한 장점이 된다.
따라서, 제2선 치료의 목적, 즉, 환자에 대한 무진행 생존기간 및 저독성 프로필에 대한 효과는 본 발명의 접합체의 중피종 치료제로서의 사용을 통해 완전히 달성될 수 있으며, 제1선 치료시 이의 효과적인 사용을 분명히 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 바람직한 특징 및 구현의 상세한 설명이 이하 비제한적인 예를 통해 기술된다.
본 발명은 달리 기재하지 않는 한, 통상적인 기술의 화학, 분자생물학, 미생물학, 재조합 DNA 및 면역학을 통해 당 기술분야의 통상의 기술을 가진 자에 의해 수행될 수 있다. 이러한 모든 기술은 공개된 문헌에 기재되어 있고 설명되어 있다(참조 예, J. Sambrook, E. F. Fritsch, and T. Maniatis, 1989, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Second Edition, Books 1-3, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Ausubel, F.M. et al. (1995 and periodic supplements; Current Protocols in Melecular Biology, ch. 9, 13, and 16, John Wiley & Sons, New York, N.Y.); B. Roe, J. Crabtree, and A. Kahn, 1996, DNA Isolation and Sequencing: Essential Techniques, John Wiley & Sons; J. M. Polak and James O'D. McGee, 1990, In Situ Hybridization: Principles and Practice; Oxford University Press; M. J. Gait(Editor), 1984, Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach, Irl Press; and, D. M. J. Lilley and J. E. Dahlberg, 1992, Methods of Enzymology: DNA Structure Part A: Synthesis and Physical Analysis of DNA Methods in Enzymology, Academic Press. 이들 모든 공개문헌은 참고문헌으로 편입됨.).
표적 펩타이드
본 명세서에 사용된 용어 "펩타이드"는 폴리펩타이드 및 단백질을 포함한다. 용어 "폴리펩타이드"는 단일쇄 폴리펩타이드 분자 뿐만 아니라 각 구성 폴리펩타이드가 공유 또는 비공유 수단에 의해 결합되는 다중 폴리펩타이드 복합체를 포함한다. 용어 "폴리펩타이드"는 2이상의 아미노산 길이, 전형적으로 5, 10, 20, 30, 40, 50 또는 100이상의 아미노산을 갖는 펩타이드를 포함한다.
본 발명에 사용될 수 있는 펩타이드는 D 또는 L 형태의 아미노산을 포함할 수 있다. 또한, 예를 들어, 면역원성을 감소시키기 위해, 환자의 체내에서 순환 반감기를 증가시키기 위해, 생체이용률을 증진시키기 위해 그리고/또는 효율 및/또는 특이성을 증진시키기 위해 변형된 펩타이드가 사용될 수 있다.
치료적 응용을 위해 펩타이드를 변형시키는 다수의 방법이 공개되어 있다. 펩타이드는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 폴리프로필렌 글리콜(PPG)과 같은 다양한 폴리머에 결합되거나(참조 예, 미국 특허 제 5,091,176호, 제 5,214,131호 및 제 5,264,209호) N-숙신이미딜 3-(2 피리딜디티오) 프로피오네이트, 숙신이미딜 6-[3-(2 피리딜디티오) 프로피온아미도] 헥사노에이트, 및 설포숙신이미딜 6-[3-(2 피리딜디티오) 프로피온아미도]헥사노에이트와 같은 2작용성 가교제에 결합될 수 있다(참조 미국 특허 제 5,580,853호).
본 명세서에 사용된, 용어 표적 펩타이드는 앞서 정의된 바와 같은 펩타이드, 즉, 종양 결합 혈관에 발현되는 리셉터에 바인딩할 수 있거나 종양 혈관에 결합된 세포외 매트릭스의 성분에 바인딩할 수 있는 펩타이드를 의미한다.
접합체의 표적 펩타이드는 하기 리셉터들에 대해 표적될 수 있다: CD13/아미노펩티다아제 N 또는 인테그린.
아미노펩티다아제는 단백질 및 폴리펩타이드의 성숙, 조절 및 분해와 같은 다수의 생물학적 프로세스에 참여한다. 특히, 최근에 시험관내 및 생체내 시험은 아미노펩티다아제 N(CD13/APN), 아미노산 서열 NGR에 대한 리셉터가 혈관생성에 복합적인 역할을 하며, 병리학적 컨디션에 존재하는 혈관으로부터 새로운 혈관의 발달에 중요하나, 배아-태아 발달 및 일반적 성인 기능에 새로운 혈관 형성에 필수적이지 않은 것으로 입증되었다(Pasqualini, Koivunen et al. 2000; Arap, Kolonin et al. 2002 Bhagwat, Lahdenranta et al. 2001; Bhagwat, Petrovic et al. 2003; Fukasawa, Fujii et al. 2006; Rangel, Sun et al. 2007).
따라서, 바람직한 구현으로 상기 표적 펩타이드는 NGR 모티프를 함유하는 펩타이드이다. NGR 모티프를 함유하는 펩타이드 및 이러한 펩타이드를 확인하는 방법은 WO 98/10795 및 WO 99/13329에 개시되어 있으며, 이들은 본 명세서에 참고문헌으로 편입된다.
특히 바람직한 구현으로, 상기 표적 펩타이드는 선형 또는 고리형 CNGRCVSGCAGRC, NGRAHA, GNGRG, CVLNGRMEC, CNGRC, CNGRCG, LNGRE, YNGRT LQCICTGNGRGEWKCE, LQCISTGNGRGEWKCE, CICTGNGRGEWKC, CISTGNGRGEWKC, MRCTCVGNGRGEWTCY, MRCTSVGNGRGEWTCY, CTCVGNGRGEWTC 및 CTSVGNGRGEWTC로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
인테그린 분자는 소위 α 및 β로 불리는 2개의 비공유 결합 트랜스멤브레인 글리코프로틴 서브유니트로 구성된다. 다른 세포 타입에서 동일한 인테그린 분자는 다른 리간드-바인딩 특이성을 갖기 때문에, 추가적인 세포 타입 특이성 인자는 이들의 바인딩 활성을 조절하는 인테그린과 상호작용할 수 있는 것으로 여겨진다. α 및 β 서브유니트는 다른 방식으로 결합되어 인테그린 리셉터를 형성할 수 있다. 인테그린의 자연 리간드는 피브로넥틴, 비트로넥틴, 콜라겐, 라미닌과 같은 세포외 매트릭스 단백질의 부착 단백질이다.
다수의 인테그린들, 특히 αvβ3 인테그린은 아미노산 서열 RGD(아르기닌-글리신-아스파트산)를 인지한다. 다른 구현으로, 상기 표적 펩타이드는 αvβ3 인테그린에 바인딩할 수 있는 펩타이드, 특히 RDG 모티프를 함유하는 펩타이드이다.
αvβ3 인테그린의 다른 리간드는 NGR 모티프의 분해 산물을 함유하는 펩타이드이다. 이러한 펩타이드의 상세한 설명은 WO 2006/067633에 기재되어 있으며, 이는 본 명세서에 참고문헌으로 편입된다. 다른 구현으로, 상기 표적 펩타이드는 NGR 모티프의 분해산물을 함유하는 펩타이드, 특히 이소DGR 모티프를 함유하는 펩타이드이다.
특히 바람직한 구현으로, 상기 표적 펩타이드는 선형 또는 고리형 CisoDGRCVSGCAGRC, isoDGRAHA, GisoDGRG, CVLisoDGRMEC, CisoDGRC, CisoDGRCG, LisoDGRE, YisoDGRT, LQCICTGisoDGRGEWKCE, LQCISTGisoDGRGEWKCE, CICTGisoDGRGEWKC, CISTGisoDGRGEWKC, MRCTCVGisoDGRGEWTCY, MRCTSVGisoDGRGEWTCY, CTCVGisoDGRGEWTC 또는 CTSVGisoDGRGEWTC로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
접합체
본 발명은 사이토카인에 결합된 표적 펩타이드를 포함하는 접합체의 중피종의 치료용 용도에 관한 것이다. 본 발명의 접합체에 사용될 수 있는 사이토카인의 비제한적인 리스트는 TNFα, TNFβ, IFNα, IFNβ, IFNγ, IL-1, 2, 4, 6, 7, 12, 15, EMAP II, 혈관내피성장인자(VEGF), PDGF, PD-ECGF 또는 케모카인이다.
바람직하게, 상기 사이토카인은 TNFα, TNFβ, IFNγ, IL12이다.
본 명세서에 사용된, 용어 "결합된(linked)"은 제 1 서열(표적 펩타이드)이 제 2 서열을 표적 세포로 수송할 수 있는 융합 단백질을 형성하도록 화학적 커플링을 통해 표적 펩타이드가 사이토카인에 결합되는 것을 의미한다. 따라서, 접합체의 표적 펩타이드는 이들의 폴리펩타이드 백본을 통해 사이토카인에 결합되며, 그 결과 형성되는 융합 단백질은 이러한 단백질을 암호하는 DNA 서열의 숙주 세포에서 유전자 발현을 통해 획득되거나, 직접적인 단백질 합성에 의해 획득되거나, 또는 가교제에 의해 결합되는 예비형성된 서열의 커플링에 의해 획득된다.
상기 표적 펩타이드는 사이토카인에 직접적으로 결합되거나 스페이서를 통해 간접적으로 결합될 수 있다. 상기 스페이서는 단일 아미노산 또는 아미노산 서열 또는 예를 들어, 6-아미노카프릴-N-히드록시숙신이미드와 같은 유기 잔기일 수 있다.
일 구현으로, 상기 표적 펩타이드는 바람직하게 상기 사이토카인과 이의 리셉터의 바인딩시 어떠한 간섭을 피하기 위해 사이토카인 N-말단 또는 C-말단에 결합된다. 택일적으로, 상기 펩타이드는 분자상에서 자연적으로 발생되거나 유전공학기술로 인공적으로 삽입되는 아미도- 또는 카르복실- 결합 어셉터인 아미노산 잔기에 결합될 수 있다. 상기 접합체는 상기 펩타이드를 암호하는 5'-인접 또는 3'-인접 서열을 포함하는 DNA의 사용으로 제조된다.
TNF -α
TNF-α: 인간 TNF-α는 트랜스맴브레인 또는 가용성 단백질로서 존재하는 비글리코실화 폴리펩타이드인 233 aa 잔기이다. 26kDa 멤브레인 결합 단백질로서 발현되는 경우, TNF-α는 29 aa 잔기 시토플라스믹 도메인, 28 aa 잔기 트랜스멤브레인 세그멘트, 및 176 aa 잔기 세포외 리전으로 구성된다. 가용성 단백질은 85kDa TNF-알파 전환 효소(TACE)를 통해 단백질 가수분해 분할 이벤트에 의해 생성되며, TNF-알파 전환 효소는 76 aa (233 aa 서열의 잔기 1-76)의 프레그먼트를 분할하며, 일반적으로 호모트리머로서 순환하는 17kDa, 157 aa 잔기 분자를 생성한다. TNF-α 트랜스멤브레인 및 가용성 단백질의 서열은 ExPASy(Expert Protein Analysis System) 프로테오믹스 서버(the Swiss Institute of Bioinformatics, www.expasy.com, UniProtKB/Swiss-Prot database, entry P01375)에서 찾아볼 수 있다.
TNF-α는 증식 증가 내지 종양 세포에 대한 직접적인 세포독성, 선천적이며 적응적인 면역 반응의 활성 및 내피에 대한 영향 등 광범위한 세포 및 조직 생물학적 활성을 갖는 다면 발현성 단백질이다(Watanabe, Niitsu et al. 1988; Fajardo, Kwan et al. 1992).
본 발명의 바람직한 견지에 따르면, 중피종의 치료에 사용되는 TNF와 CNGRC 펩타이드간의 접합 산물이 제공되며, 여기서 바람직하게 상기 TNF의 아미노말단은 상기 펩타이드에 결합되며, 바람직하게 스페이서를 통해 결합된다. 바람직하게 상기 스페이서는 G(글리신)이다.
IFN γ
인터페론-γ(IFN-γ)는 주로 T-림프구 및 내츄럴 킬러 세포에 의해 생성되는 다면 발현성 사이토카인이며(Farrar, et al., 1993; Boehm et al., 1997), 항종양 반응을 촉진한다. IFNγ는 2개의 비공유 결합된 폴리펩타이드 서브유니트의 호모다이머로서 존재한다. 인간 IFN-γ의 서열은 NCBI(http://www.ncbi.nlm.nih.gov) 웹사이트, 단백질 데이타베이스, 어세션 AAB59534에서 발견될 수 있다.
IFN-γ는 종양 혈관생성 저해하고, 종양 세포에 대하여 내츄럴 킬러 세포 및 대식 세포를 활성화시킴으로써, 다수의 종양 세포 타입에 대한 항증식 및 항아포토시스 효과를 유도하여 항종양 반응을 촉진할 수 있다.
본 발명의 바람직한 견지에 따르면, 중피종의 치료에 사용되는 IFN-γ와 CNGRC 펩타이드간의 접합 산물이 제공되며, 여기서 바람직하게 상기 IFN-γ의 아미노말단은 상기 펩타이드에 결합되며, 바람직하게 스페이서를 통해 결합된다. 바람직하게 상기 스페이서는 G(글리신)이다.
IL12
IL12(p70)는 개별적인 두 유전자에 의해 암호화된 이황화 결합된 p40 및 p35 서브유니트로 구성된 글리코실화 헤테로다이머이다. 올바른 헤테로다이머 어셈블리는 생성 세포내에서 일어난다. IL12는 IFNγ 및 IFNγ-유도 단백질-10(IP10)과 IFNγ에 의해 유도되는 모노카인(Mig)을 포함하는 다른 다운스트림 단백질을 유도하며, 면역반응을 활성화시키고 혈관형성을 저해한다. 항종양 활성은 IL12 종양주변 투여후 관찰되거나 IL12를 생성하도록 유전적으로 변형된 종양 세포를 이용하여 관찰되었다. 인간 IL12의 서열은 NCBI(http://www.ncbi.nlm.nih.gov) 웹사이트, 단백질 데이타베이스, 어세션 M65271(인간 p35 서브유니트) 및 M65372 인간(p40 서브유니트)에 공지되어 있다.
약학 배합물
본 발명의 다른 견지로, 표적 펩타이드와 사이토카인을 포함하는 치료 유효량의 접합체를 포함하는 개체 치료용 약학 배합물이 제공된다. 바람직한 견지로, 상기 약학 배합물은 스페이서 G(글리신)를 통해 표적 펩타이드 CNGRC에 결합된 사이토카인 TNF의 접합체를 포함하며, 특히 바람직한 견지로 상기 제제는 중피종의 치료를 위한 것이다.
임의로 상기 배합물은 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 포함할 수 있다. 약학적 담체, 부형제 또는 희석제의 선택은 의도된 투여경로 및 표준 약학 수행에 기초하여 선택될 수 있다. 상기 약학 배합물은 상기 담체, 부형제 또는 희석제와 별도로 또는 이에 부가적으로 어느 적절한 바인더(들), 윤활제(들), 서스펜션화제(들), 코팅제(들), 가용화제(들), 및 표적부내로 바이러스 엔트리를 돕거나 증가시킬 수 있는 다른 담체 제제들(예를 들어, 리피드 운반 시스템과 같은)을 포함할 수 있다. 적절한 담체 및 희석제는 예를 들어, 인산완충염수와 같은 등장성 염수용액을 포함한다. 본 발명에 사용될 수 있는 부형제에 대해서는 The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edn, Eds Wade & Weller, American Pharmaceutical Association을 참조바란다. 본 발명의 배합물은 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 안구내, 구강 또는 경피 투여용일 수 있다. 본 발명의 바람직한 견지로, 상기 배합물은 비경구 투여용으로, 멸균 수용액 형태이며, 예를 들어, 혈액과 등장성인 용액을 형성하기에 충분한 염 또는 모노사카라이드와 같은 다른 물질을 함유할 수 있다. 비경구 투여용 배합물은 주입을 위한 주사가능한 용액이나 서스펜션 및 액체를 포함한다. 비경구 형태의 제조물에 있어서, 활성 성분의 유효량은 멸균 담체내에 용해되거나 부유되며, 임의로 가용화제, 등장성 제제, 보존제, 안정화제, 에멀젼화제 또는 분산제와 같은 부형제가 첨가되고, 후속적으로 밀봉 바이얼 또는 앰플에 분배된다.
약학 배합물은 원하는 투여량을 확보하기 위해 일일 투여, 주간 또는 월간 투여용으로 제조될 것이다. 상기 배합물은 매 2, 4, 6, 8, 10 또는 12시간 마다 투여되는 것으로 제조될 수 있다.
상기 투여 경로 및 투여 요법은 단지 가이드로서 제공되는 것이며, 숙련된 수행자는 특정 개체의 나이, 체중 및 반응에 따라 개체에 가장 적절한 실제 투여량을 결정할 수 있을 것이다.
치료
본 발명의 접합체, 조성물 및 배합물은 중피종의 치료학적 처리에 사용될 것이다. 본 명세서에 사용된 용어 치료는 치유적, 일시적 및 예방적 치료를 포함한다.
실시예 1
NGR-hTNF의 제조
표적 펩타이드 CNGRCG의 C-말단에 결합된 인간 가용성 TNFα1-157로 구성된 인간 재조합 NGR-TNF가 재조합 DNA 기술에 의해 제조되고, WO01/61017(본 명세서에 참고문헌으로 편입됨)에 기재된 바와 같이 정제되었다.
NGR-TNF의 제조
환자에게 투여되는 의약품을 얻기위해 정제된 인간 재조합 NGR-TNF가 제조되었다. 약학 배합물은 3ml 타입 I 글래스 바이얼 1ml/vial에 인산완충염수에 용해된 0.01-10mg/ml 범위 농도의 재조합 인간 NGR-TNF로 구성된다.
주입용 용액을 위한 바람직한 농도의 배합물을 표 1에 나타내었다.
NGR-hTNF의 배합물
성분 농도 기능
NGR-hTNF 약 0.15mg/ml 활성 성분

PBS		 Na2HPO4 50mM
희석제
NaCl 150mM
WFl //
상기 약제를 -80℃에 보관하였다.
환자에게 주입하기 전에, 인산완충염수(PBS)에 용해된 NGR-hTNF를 1mg/ml 인간 혈청 알부민(HSA)이 함유된 0.9% NaCl로 상기 농도로 희석하였다. HSA는 NGR-hTNF가 매우 낮은 농도로 존재할 경우, 용기 및 튜브에 대한 흡착에 의해 NGR-hTNF가 손실되는 것을 방지하기 위해 필요하다.
실시예 II
중피종 치료용 NGR - hTNF
환자 선별
상피, 육종 및 혼합 악성 중피종(MPM)의 조직학이 있거나, 악성 중피종에 대한 변형 RECIST 기준에 따라 컴퓨터 단층 촬영(CT) 스캔 또는 자기공명영상(MRI)에 의해 측정가능한 병변을 갖는 세포학적 확진이 이루어진 경우, 본 시험에 대한 상황을 인식하고, 이에 동의한 환자들(pts)이 본 시험에 포함되었다.
동부 협력 종양학 그룹(ECOG)에 따른 수행 상태
등급 ECOG
0 충분히 활동적이며, 제한없이 모든 준 질병 수행을 계속할 수 있음
1 물리적으로 몹시 힘든 활동에 제한이 있지만, 보행가능하며, 예를 들어, 가벼운 집안일, 사무일과 같은 가볍거나 주로 앉아서 하는 특성의 일을 수행할 수 있음
2 보행가능하며, 모든 자가관리가 가능하나, 어느 업무 활동을 수행할 수 없음. 하루 50%이상의 깨어있는 시간
3 제한적인 자가관리만이 가능하며, 하루 50%이상의 깨어있는 시간을 침상이나 의자에 국한된 생활을 함
4 완전 장애. 어느 자가관리 수행이 불가능함. 완전히 침상이나 의자에 국한된 생활을 함
5 사망
환자들은 1가지내의 전신성 치료요법만으로(블레오마이신을 포함하는 사전 흉막내 세포독성제 치료는 전신성 치료로 간주되지 않음) 사전 치료받은 적이 있으며, 적어도 18세이어야 하며, 이들은 본 시험 시작전 28일내에 사전 화학치료나 방사선 치료 경험이 없어야 하며, 본 시험 시작전 14일내에 수술 경험이 없어야 하며; ECOG 수행 상태는 0-2이며(수행 상태의 정의에 대해서는 표 2 참조); 호중구 > 1.5 x 109/L 및 혈소판 > 100 x 109/L, 빌리루빈 < 1.5 x 정상의 상한(ULN, upper limit of normal), 아스파테이트 아미노트랜스퍼라아제(AST) 및/또는 알라닌 아미노트랜스퍼라아제(ALT) < 간 전이의 부재하에서 2.5 x ULN, 혈청 크레아티닌 < 1.5 x ULN으로 정의되는 적절한 기준선의 골수, 간 및 신장 기능; 하이퍼볼레아미아(hypervoleamia) 및 이의 결과(예, 맥박량 증가, 혈압 증가) 또는 헤모다일루션이 환자에 대한 위험을 나타낼 수 있는 어느 컨디션의 부재; 정상적인 심장 기능 및 비조절 고혈압의 부재가 요구되었다.
환자들중 만일, 동시에 항암치료를 받고 있거나; 본 시험중 어느 다른 시험 제제를 투여받고 있거나; 중추신경계 관련 임상적 징후를 보이거나; 활성적이거나 비조절된 전신성 질병/감염, 본 프로토콜과 호환될 수 없는 심한 병이나 의학적 컨디션을 갖거나; 인간 알부민 제조물 또는 어느 부형제에 대한 과민반응/알러지 반응을 갖고 있거나; 본 시험 프로토콜을 잠재적으로 방해하는 이행준수와 관련된 어느 정신학적, 가족적, 사회적 또는 지리학적 컨디션을 가진 자는 제외되었다. 임산부 또는 수유중인 여성(출산 가능성이 있는 여성은 등록전 14일내에 음성 임신 테스트를 받아야 함)또는 본 시험에 걸쳐 유효 피임 조치를 수행하지 않은 환자들은 본 시험에서 제외되었다.
시험 디자인 및 통계학적 방법
본 시험은 사이먼의 2단계 디자인법을 이용하여 수행되는 다기관 단계 II 싱글 암, 공개 실험, 비-랜덤 시험으로 계획되었으며, 16명 및 27명의 환자가 각각 제 1 및 제 2 단계에 포함되었다.
본 시험의 일차 종료점은 무진행 생존기간(PFS)으로 정의되는 항종양 활성이었다. 2차 종료점은 종양 성장 조절 속도(TGCR), 전체 생존기간(OS) 및 안전성을 포함하였다. 실험적인 영상(DCE-MRI) 및 약물동력학 시험이 또한 포함되었다.
독성은 NCI Common Toxicity Criteria 버전 3.0 등급 시스템에 따라 기록되었다.
우호적 독성 프로필을 고려하여, 상기 프로토콜은 후속적으로 주 기준으로 0.8μg/㎡의 동일한 투여량으로 주어지는 NGR-hTNF의 보다 빽빽한 투여 일정이 강구되도록 변경되었다. 프로토콜 변경에 따라, 적절한 조치로 신속히 조절될 수 있는 메스꺼움, 구토 및 열을 제외하고, 처음 3주동안 첫번째 6명의 환자중 1명이하의 환자가 어느 등급 4 혈액학적 또는 등급 3-4 비혈액학적 독성을 경험한 경우, 보다 큰 집단에 대해 이러한 주간 일정의 실현 가능성을 시험하기 위해 6명의 추가 환자가 포함되었다. 세계적으로, 이러한 스케쥴은, 만일 12명의 환자중 2명이하가 어느 등급 4 혈액학적 또는 등급 3-4 비혈액학적 독성을 경험한 경우 안전한 것으로 간주된다. 또한, 만일 치료 종료 후, 독성에 기인하여 너무 이른 비연속적인 치료를 받은 환자가 있는 경우, 어느 추가의 관련 독성이 해소될 때까지 또는 임상적 판단으로 본 시험의 종료까지 후속 조치가 계속될 수 있다. 독성 및 기존에 알려진 질병 프로그레션 이외의 어느 다른 이유로 비연속적 치료를 받은 환자가 있는 경우에, 첫번째 프로그레션 징후나 새로운 항암 치료의 시작이 이루어질 때까지 임상 평가 및 질병 평가를 위한 후속 조치가 매 8주간 계획되었다.
치료중에, 환자들은 신체 검사 뿐만 아니라 ECOG 수행 상태, ECG(임상적으로 관련된 경우), 각 사이클전에 수행된 기준치에 대해 기재된 것과 동일한 파라미터를 포함하는 전체 혈구수 및 혈청 화학으로 평가되었다.
종양 평가는 매 6주간 측정되었다: 초기 평가에서 포함된 것으로 발견된 모든 부위들은 동일한 방법에 의해 재조사되었으며, 초기 평가중에 표적으로 선택된 모든 병소들은 동일한 방법에 의해, 그리고 가능하다면 동일한 사람에 의해 측정되었다.
결과
1차 분석
1차 분석은 첫해에 본 시험에 모집된 총 42명의 환자중, 병적에 올려지고 치료된 첫번째 16명의 환자들에 대해 수행되었다. 환자들은 매 3주(q3w) 60분 iv 주입에 의해 0.8μg/㎡의 투여량으로 NGR-hTNF를 투여받았다. 환자의 약 75%가 남성이었으며; 평균 나이는 64세이었으며(48-80세); ECOG 수행 상태는 각각, 0(7pts), 1(6pts) 및 2(3pts)이었다. 육종(12.5%), 혼합(6%) 및 미지의(12.5%) 조직학적으로 확인된 MPM과 비교하여 대부분의 환자(69%)는 내피 MPM을 가졌다. 총 58사이클(평균 2, 범위 1-9)이 완료되었다. 7명의 환자(44%; 95% CI 20-68%)는 평균 4.4개월의 기간내에 안정한 질병(SD)을 가졌다(범위 1.6-7.1+). SD 환자들에서 표적 병소의 최대 변화는 17% 수축 내지 6% 성장의 범위를 가졌다. 4.5개월에서 추정되는 PFS 비율은 37%(95% CI 10-65%)이었으며, 3명의 환자(19%)는 6개월에서 무진행(progression free)이었다.
환자에 대한 주요 등급 1-2 독성은 한기(56%) 및 피로(31%)를 포함하는 주입 관련 체질적 증상이었다. 등급 3-4 치료 관련 부작용이나 독성 관련 사망은 관찰되지 않았다.
2차 분석
첫번째 단계에서 속한 16명의 환자 및 두번째 단계에서 속한 27명의 환자를 포함하여 본 시험에 총 43명의 환자가 등록되었다. 이들 환자는 매 3주(q3w) 60분 iv 주입에 의해 0.8μg/㎡의 투여량으로 NGR-hTNF를 투여받았다. 환자의 63%가 남성이었으며; 평균 나이는 64세이었으며(54-80세); ECOG 수행 상태는 각각, 0(24pts), 1(10pts) 및 2(9pts)이었다. 비내피성 조직학적 MPM(21%)에 비하여 대부분의 환자(79%)는 내피 MPM을 가졌다. 총 170사이클(평균 2, 범위 1-18)이 완료되었다. 1명의 환자(2%)는 부분적 반응을 나타내었으며(그 환자는 14.3개월 후 현재 무진행 상태임), 18명의 환자(42%)는 평균 4.4개월의 기간내에 안정한 질병(SD)을 가졌다(범위 2.2-13.7+). SD 환자들에서 표적 병소의 최대 변화는 17% 수축 내지 6% 성장의 범위를 가졌다. 추정되는 PFS는 2.8개월이었다(95% CI, 1.9-3.7개월). 수행 상태 2의 중년 환자 및 선행 치료에 대해 완전히 난치성인 환자들은 10.9개월 및 10.5개월의 연장된 무진행 기간을 경험하였다. 9개월의 평균 후속조치 기간 후, 평균 생존기간은 아직 이르지 못하였다.
프로토콜 수정에 따라 치료받은 환자들
또한, 2단계 시험 완료시, 프로토콜 수정에 따라, 주 기준으로 0.8μg/㎡의 동일한 투여량으로 주어지는 NGR-hTNF 시험을 위한 후속적인 집단에 추가로 14명의 환자가 등록되었다. 주 투여 일정은 NGR-hTNF 독성의 패턴을 변화시키지 않았다. 더욱이, 부작용의 정도 또는 빈도를 증가시키지 않았다. 또한, 등급 3-4 약물 관련 독성이나 독성 관련 사망은 보고되지 않았다. 모든 환자들은 반응에 대해 평가가능하였으며, 7명의 환자(50%)는 8.1개월의 평균 기간동안 SD를 나타내었다. 평균 무진행 생존기간은 3.0개월이었다. 이러한 주간 집단에 대한 추가 데이타는 NGR-hTNF의 안전한 독성 프로필 및 효과를 입증한다.
결론
57명(주 3회 일정으로 치료된 43명 및 주간 일정으로 치료된 14명)의 환자에 대해 NGR-hTNF에 의해 획득된 결과를 종합하면, 후기 MPM의 치료시 제2선 치료로서 이의 중요한 역할을 확인하였다. 이러한 환경에서, 최선의 지지요법 단독(1.5개월)과 비교시, 페메트렉스드만이 무진행 생존기간면에서(3.6개월) 임상적 효과를 나타내었다. 그러나, 페메트렉스드계 병용 요법은 제1선의 선택치료인 점을 고려하면, 제1선 치료후 MPM 환자(즉, 환자 전체에 대한) 프로그레싱을 위한 이용가능한 표준 제2선 치료는 현재 없는 것이다. 특히, NGR-hTNF는 표준 치료법이 부재한 이러한 환자 집단에 대한 기준 치료로서 남아있는 최선의 지지요법 단독으로 관찰되는 무진행 생존기간을 2배로 증가시켰다. 더욱이, 단일 제제로서 NGR-hTNF에 의해 획득된 이러한 효능 결과는 또한 두 화학치료제(젬시타빈 + 비노렐빈)와 두 표적 제제(베바시주맵 + 엘로티닙)의 조합 또는 단일 제제(서니티닙)에 의해 획득되는 최선의 결과와 비교하여 이러한 제제들과 관련된 심한 독성이 없이 대등한 것이다. 최종적으로, 9개월의 평균 후속조치 후, 평균 생존기간은 아직 이르지 못하였다. 따라서, NGR-hTNF 치료법으로 획득되는 평균 전체 생존기간은 이러한 환경에서 활성적인 치료 또는 최선의 지지요법 단독으로 등록된 평균 생존기간, 즉 약 8-9개월보다 확실히 길 것이다.
환자에 대한 주요 등급 1-2 독성은 한기(71%) 및 피로(36%)를 포함하는 주입 관련 체질적인 증상이었다. 1명의 환자만이 등급 3 치료 관련 독성을 나타내었으며, 등급 4 치료 관련 부작용이나 독성 관련 사망은 관찰되지 않았다.
결론적으로, NGR-hTNF는 화학적 사전치료된 MPM 환자에서 우호적이며 관리가능한 독성 프로필을 나타내며, 장기 지속되는 질병 관리가 입증되었다.
<110> MolMed SpA <120> Conjugates for the treatment of mesothelioma <150> EP 08008872.7 <151> 2008-05-13 <160> 32 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> targeting peptide <400> 1 Cys Asn Gly Arg Cys Val Ser Gly Cys Ala Gly Arg Cys 1 5 10 <210> 2 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> targeting peptide <400> 2 Asn Gly Arg Ala His Ala 1 5 <210> 3 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> targeting peptide <400> 3 Gly Asn Gly Arg Gly 1 5 <210> 4 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> targeting peptide <400> 4 Cys Val Leu Asn Gly Arg Met Glu Cys 1 5 <210> 5 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> targeting peptide <400> 5 Cys Asn Gly Arg Cys 1 5 <210> 6 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> targeting peptide <400> 6 Cys Asn Gly Arg Cys Gly 1 5 <210> 7 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> targeting peptide <400> 7 Leu Asn Gly Arg Glu 1 5 <210> 8 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> targeting peptide <400> 8 Tyr Asn Gly Arg Thr 1 5 <210> 9 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> targeting peptide <400> 9 Leu Gln Cys Ile Cys Thr Gly Asn Gly Arg Gly Glu Trp Lys Cys Glu 1 5 10 15 <210> 10 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> targeting peptide <400> 10 Leu Gln Cys Ile Ser Thr Gly Asn Gly Arg Gly Glu Trp Lys Cys Glu 1 5 10 15 <210> 11 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> targeting peptide <400> 11 Cys Ile Cys Thr Gly Asn Gly Arg Gly Glu Trp Lys Cys 1 5 10 <210> 12 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> targeting peptide <400> 12 Cys Ile Ser Thr Gly Asn Gly Arg Gly Glu Trp Lys Cys 1 5 10 <210> 13 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> targeting peptide <400> 13 Met Arg Cys Thr Cys Val Gly Asn Gly Arg Gly Glu Trp Thr Cys Tyr 1 5 10 15 <210> 14 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> targeting peptide <400> 14 Met Arg Cys Thr Ser Val Gly Asn Gly Arg Gly Glu Trp Thr Cys Tyr 1 5 10 15 <210> 15 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> targeting peptide <400> 15 Cys Thr Cys Val Gly Asn Gly Arg Gly Glu Trp Thr Cys 1 5 10 <210> 16 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> targeting peptide <400> 16 Cys Thr Ser Val Gly Asn Gly Arg Gly Glu Trp Thr Cys 1 5 10 <210> 17 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> targeting peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is isoaspartic acid <400> 17 Cys Xaa Gly Arg Cys Val Ser Gly Cys Ala Gly Arg Cys 1 5 10 <210> 18 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> targeting peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> Xaa is iso-aspartic acid (isoD) <400> 18 Xaa Gly Arg Ala His Ala 1 5 <210> 19 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> targeting peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is iso-aspartic acid (isoD) <400> 19 Gly Xaa Gly Arg Gly 1 5 <210> 20 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> targeting peptide <220> <221> MOD_RES <222> (4) <223> Xaa is iso-aspartic acid (isoD) <400> 20 Cys Val Leu Xaa Gly Arg Met Glu Cys 1 5 <210> 21 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> targeting peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is iso-aspartic acid (isoD) <400> 21 Cys Xaa Gly Arg Cys 1 5 <210> 22 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> targeting peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is iso-aspartic acid (isoD) <400> 22 Cys Xaa Gly Arg Cys Gly 1 5 <210> 23 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> targeting peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is iso-aspartic acid (isoD) <400> 23 Leu Xaa Gly Arg Glu 1 5 <210> 24 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> targeting peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Xaa is iso-aspartic acid (isoD) <400> 24 Tyr Xaa Gly Arg Thr 1 5 <210> 25 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> targeting peptide <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Xaa is iso-aspartic acid (isoD) <400> 25 Leu Gln Cys Ile Cys Thr Gly Xaa Gly Arg Gly Glu Trp Lys Cys Glu 1 5 10 15 <210> 26 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> targeting peptide <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Xaa is iso-aspartic acid (isoD) <400> 26 Leu Gln Cys Ile Ser Thr Gly Xaa Gly Arg Gly Glu Trp Lys Cys Glu 1 5 10 15 <210> 27 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> targeting peptide <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is iso-aspartic acid (isoD) <400> 27 Cys Ile Cys Thr Gly Xaa Gly Arg Gly Glu Trp Lys Cys 1 5 10 <210> 28 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> targeting peptide <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is iso-aspartic acid (isoD) <400> 28 Cys Ile Ser Thr Gly Xaa Gly Arg Gly Glu Trp Lys Cys 1 5 10 <210> 29 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> targeting peptide <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Xaa is iso-aspartic acid (isoD) <400> 29 Met Arg Cys Thr Cys Val Gly Xaa Gly Arg Gly Glu Trp Thr Cys Tyr 1 5 10 15 <210> 30 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> targeting peptide <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Xaa is iso-aspartic acid (isoD) <400> 30 Met Arg Cys Thr Ser Val Gly Xaa Gly Arg Gly Glu Trp Thr Cys Tyr 1 5 10 15 <210> 31 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> targeting peptide <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is iso-aspartic acid (isoD) <400> 31 Cys Thr Cys Val Gly Xaa Gly Arg Gly Glu Trp Thr Cys 1 5 10 <210> 32 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> targeting peptide <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Xaa is iso-aspartic acid (isoD) <400> 32 Cys Thr Ser Val Gly Xaa Gly Arg Gly Glu Trp Thr Cys 1 5 10

Claims (12)

  1. 중피종의 치료에 사용되는 표적 펩타이드 및 사이토카인을 포함하는 접합체.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 사이토카인은 TNFα, TNFβ, IFNγ, IL12인 것을 특징으로 하는 접합체.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 표적 펩타이드는 NGR 또는 isoDGR 또는 RGD 모티브를 함유하는 펩타이드인 것을 특징으로 하는 접합체.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 표적 펩타이드는 NGR 모티프를 함유하는 펩타이드인 것을 특징으로 하는 접합체.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 표적 펩타이드는 선형 또는 고리형 CNGRCVSGCAGRC, NGRAHA, GNGRG, CVLNGRMEC, CNGRC, CNGRCG, LNGRE, YNGRTLQCICTGNGRGEWKCE, LQCISTGNGRGEWKCE, CICTGNGRGEWKC, CISTGNGRGEWKC, MRCTCVGNGRGEWTCY, MRCTSVGNGRGEWTCY, CTCVGNGRGEWTC 및 CTSVGNGRGEWTC로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 접합체.
  6. 제 3항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이토카인은 스페이서 G(글리신)를 통해 표적 펩타이드 CNGRC에 결합된 TNF인 것을 특징으로 하는 접합체.
  7. 표적 펩타이드 및 사이토카인을 포함하는 접합체를 투여하는 것을 포함하는 중피종 치료방법.
  8. 표적 펩타이드 및 사이토카인을 포함하는 유효량의 접합체를 약학적으로 허용되는 담체 및 희석제와 함께 포함하는 약학 조성물.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 접합체는 스페이서 G를 통해 표적 펩타이드 CNGRC에 결합되는 TNF를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  10. 제 8항 또는 제 9항에 있어서, 상기 약학 조성물은 중피종의 치료용인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  11. 약학적으로 허용되는 담체 및 희석제와 함께 0.01-10mg/ml의 범위내 농도로 스페이서 G를 통해 표적 펩타이드 CNGRC에 결합된 TNF를 포함하는 접합체를 함유하는 약학 배합물.
  12. 50mM Na2HPO4, 150mM NaCl의 용액에 용해된 스페이서 G를 통해 표적 펩타이드 CNGRC에 결합된 TNF를 포함하는 접합체 0.150mg/ml로 구성되는 약학 배합물.
KR1020107025519A 2008-05-13 2009-05-12 중피종 치료용 접합체 KR101629913B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08008872.7 2008-05-13
EP08008872 2008-05-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20110017362A true KR20110017362A (ko) 2011-02-21
KR101629913B1 KR101629913B1 (ko) 2016-06-13

Family

ID=41175037

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107025519A KR101629913B1 (ko) 2008-05-13 2009-05-12 중피종 치료용 접합체

Country Status (20)

Country Link
US (2) US20110263512A1 (ko)
EP (1) EP2285416B1 (ko)
JP (1) JP5559772B2 (ko)
KR (1) KR101629913B1 (ko)
CN (1) CN102026669B (ko)
AU (1) AU2009248105B2 (ko)
CA (1) CA2723823C (ko)
CY (1) CY1113275T1 (ko)
DK (1) DK2285416T3 (ko)
ES (1) ES2389474T3 (ko)
HR (1) HRP20120607T1 (ko)
IL (1) IL208664A (ko)
NZ (1) NZ588585A (ko)
PL (1) PL2285416T3 (ko)
PT (1) PT2285416E (ko)
RS (1) RS52460B (ko)
RU (1) RU2502518C2 (ko)
SI (1) SI2285416T1 (ko)
WO (1) WO2009138396A2 (ko)
ZA (1) ZA201007362B (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012045719A2 (en) * 2010-10-05 2012-04-12 Molmed Spa New vascular targeting peptides
HUE029139T2 (hu) 2011-02-10 2017-02-28 Roche Glycart Ag Mutáns interleukin-2 polipeptidek
EA201892619A1 (ru) 2011-04-29 2019-04-30 Роше Гликарт Аг Иммуноконъюгаты, содержащие мутантные полипептиды интерлейкина-2
US20130150566A1 (en) * 2011-07-06 2013-06-13 Targetpharma Laboratories (Changzhou) Co., Ltd Tumor-targeted tnf-related apoptosis-inducing ligand's variant and the application thereof
WO2013158962A1 (en) * 2012-04-19 2013-10-24 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Imaging-aided gene therapy using mesenchymal stem cells as target-delivery vehicle
WO2018207115A1 (en) * 2017-05-10 2018-11-15 Fondazione Centro San Raffaele Tumor-homing peptides, conjugation products thereof and their use in diagnostic and therapy
CN108178783B (zh) * 2017-12-21 2021-05-14 西南医科大学 肿瘤血管及m1型巨噬细胞靶向肽及其用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001061017A2 (en) * 2000-02-15 2001-08-23 Fondazione Centro San Raffaele Del Monte Tabor Modified cytokines for use in cancer therapy
US20060239965A1 (en) * 2005-02-28 2006-10-26 Szoka Francis C Jr Extracellular matrix binding chimeric proteins and methods of use thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4950646A (en) * 1985-01-10 1990-08-21 Biogen, Inc. DNA sequences, recombinant DNA molecules and processes for producing human lipocortin-like polypeptides
US6406858B1 (en) * 1998-11-27 2002-06-18 Bayer Corporation System for the reduction of interferences in immunoassays
US7109303B2 (en) * 2000-02-15 2006-09-19 Fondazione Centro San Raffaele Del Monte Tabor Modified cytokines for use in cancer therapy
US20030207247A1 (en) * 2001-12-05 2003-11-06 Cerus Corporation Preparation of red blood cells having reduced immunogenicity
US7148257B2 (en) * 2002-03-04 2006-12-12 Merck Hdac Research, Llc Methods of treating mesothelioma with suberoylanilide hydroxamic acid
GB0209893D0 (en) * 2002-04-30 2002-06-05 Molmed Spa Conjugate
CA2593964A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Molmed Spa Conjugation product
US20070212337A1 (en) * 2006-02-01 2007-09-13 The Johns Hopkins University Polypeptide-nucleic acid conjugate for immunoprophylaxis or immunotherapy for neoplastic or infectious disorders

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001061017A2 (en) * 2000-02-15 2001-08-23 Fondazione Centro San Raffaele Del Monte Tabor Modified cytokines for use in cancer therapy
US20060239965A1 (en) * 2005-02-28 2006-10-26 Szoka Francis C Jr Extracellular matrix binding chimeric proteins and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CY1113275T1 (el) 2016-04-13
CA2723823C (en) 2012-10-16
EP2285416A2 (en) 2011-02-23
RU2502518C2 (ru) 2013-12-27
US20110263512A1 (en) 2011-10-27
PT2285416E (pt) 2012-07-26
AU2009248105B2 (en) 2013-10-31
EP2285416B1 (en) 2012-07-04
IL208664A0 (en) 2010-12-30
JP5559772B2 (ja) 2014-07-23
CN102026669A (zh) 2011-04-20
RS52460B (en) 2013-02-28
US20130315856A1 (en) 2013-11-28
IL208664A (en) 2016-11-30
DK2285416T3 (da) 2012-09-10
WO2009138396A3 (en) 2010-01-14
KR101629913B1 (ko) 2016-06-13
JP2011520835A (ja) 2011-07-21
HRP20120607T1 (hr) 2012-10-31
CA2723823A1 (en) 2009-11-19
ZA201007362B (en) 2012-05-30
CN102026669B (zh) 2012-10-24
US9068016B2 (en) 2015-06-30
PL2285416T3 (pl) 2012-11-30
NZ588585A (en) 2012-08-31
WO2009138396A2 (en) 2009-11-19
RU2010150764A (ru) 2012-06-20
ES2389474T3 (es) 2012-10-26
SI2285416T1 (sl) 2012-10-30
AU2009248105A1 (en) 2009-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9068016B2 (en) Conjugates for the treatment of mesothelioma
JP5680661B2 (ja) Ｉｌ−２に由来する免疫調節ポリペプチド並びに癌及び慢性感染症の治療におけるその使用
CN105378084B (zh) 用于治疗癌症的方法和组合物
CN112566651A (zh) 特异于结合素-4的双环肽配体
RU2009132663A (ru) АНТАГОНИСТЫ АКТИВИНА-ActRIIa И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
JP2010518006A5 (ko)
Weide et al. Intralesional treatment of metastatic melanoma: a review of therapeutic options
Li et al. Improved therapeutic effectiveness by combining recombinant CXC chemokine ligand 10 with Cisplatin in solid tumors
Jiao et al. A PD-L1 and VEGFR2 dual targeted peptide and its combination with irradiation for cancer immunotherapy
JP2023145635A (ja) 免疫調節特性を有するペプチド
Singh et al. A grafted peptidomimetic for EGFR heterodimerization inhibition: Implications in NSCLC models
US20220008513A1 (en) Combined treatment of primary central nervous system lymphoma
JP2020501513A (ja) 治療用多標的コンストラクトおよびその使用
WO2008152508A2 (en) Cytokine conjugate
US20220143130A1 (en) Peptides Having Immunomodulatory Properties
WO2013140317A2 (en) Peptides
CN111533782A (zh) 一种靶向免疫检查点lag-3的活性多肽及其应用
US10588939B2 (en) Method of treating a bladder cancer using a chimeric EGF-targeted bacterial toxin
JP2004352717A (ja) 毒性が低下したｔｎｆファミリーのリガンド、リガンドのアゴニストの投与方法
WO2024077297A2 (en) Use of c/ebp-beta antagonist and immunomodulator
Sacks Chang et al.
CN106794219A (zh) 趋化因子受体拮抗体及其联合疗法
US7326679B2 (en) Anticancer peptide compositions
EA045862B1 (ru) Бициклические пептидные лиганды, специфичные к нектину-4

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant