RU2464027C2 - Применение 3-альфа-андростендиола, необязательно в сочетании с ингибитором фосфодиэстеразы 5, при лечении половой дисфункции - Google Patents

Применение 3-альфа-андростендиола, необязательно в сочетании с ингибитором фосфодиэстеразы 5, при лечении половой дисфункции Download PDF

Info

Publication number
RU2464027C2
RU2464027C2 RU2009120988/15A RU2009120988A RU2464027C2 RU 2464027 C2 RU2464027 C2 RU 2464027C2 RU 2009120988/15 A RU2009120988/15 A RU 2009120988/15A RU 2009120988 A RU2009120988 A RU 2009120988A RU 2464027 C2 RU2464027 C2 RU 2464027C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alpha
androstenediol
inhibitor
sexual dysfunction
pde5
Prior art date
Application number
RU2009120988/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009120988A (ru
Inventor
Ян Йохан Адриан ТЕЙТЕН (NL)
Ян Йохан Адриан Тейтен
Йоханнес Мартинус Мария БЛУМЕРС (NL)
Йоханнес Мартинус Мария Блумерс
ЛАНГЕ Робертус Петрус Йоханнес ДЕ (NL)
ЛАНГЕ Робертус Петрус Йоханнес ДЕ
Original Assignee
Эмоушнл Брэйн Б.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эмоушнл Брэйн Б.В. filed Critical Эмоушнл Брэйн Б.В.
Publication of RU2009120988A publication Critical patent/RU2009120988A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2464027C2 publication Critical patent/RU2464027C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Abstract

Представлена группа изобретений, которые относятся к медицине, а именно к урологии. Группа изобретений включает в себя применение, композицию и набор 3-альфа-андростендиола и ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа (PDE5) для лечения половой дисфункции по требованию, где 3-альфа-андростендиол и ингибитор PDE5 высвобождаются, по существу, одновременно таким образом, что пики воздействий 3-альфа-андростендиола и ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа (PDE5), по меньшей мере, частично совпадают. С помощью изобретений осуществляется эффективное лечение половой дисфункции на фоне уменьшения задержки между введением лекарственного средства и половой активностью. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 4 пр.

Description

Изобретение относится к области мужской и/или женской половой дисфункции. Конкретнее изобретение относится к применению по требованию 3-альфа-андростендиола, предпочтительно, в сочетании с ингибитором фосфодиэстеразы 5 типа (PDE5).
Половая дисфункция у мужчин (MSD) относится к различным нарушениям или недостаточности половой функции у мужчин, включая заторможенное сексуальное желание (ISD), эректильную дисфункцию (ED) или импотенцию и преждевременную эякуляцию (PE, также известную как быстрая эякуляция, ранняя эякуляция или ускоренная эякуляция) и аноргазмию. ED успешно излечивается с использованием ингибиторов PDE5, таких как силденафил, варденафил и тадалафил. Современные успешные препараты для лечения PE включают анестезирующие кремы (такие как лидокаин, прилокаин и комбинации), которые снижают чувствительность пениса, и антидепрессанты из группы SSRI (селективный ингибитор обратного захвата серотонина), такие как пароксетин, флуоксетин и сертралин. На данный момент не известны результативные средства для лечения ISD.
Половая дисфункция у женщин (FSD) относится к различным нарушениям или недостаточности половой функции, включая потерю интереса к половой активности, повторяющаяся неспособность к достижению или поддержанию полового возбуждения, неспособность к достижению оргазма после достаточного возбуждения. Недавними исследованиями установлено, что в США 43% женщин страдают от половой дисфункции [1]. Низкое половое влечение (распространенность 22%) и проблемы с половым возбуждением (распространенность 14%) относятся к наиболее распространенным категориям половой дисфункции у женщин. Эти категории удобны в формировании рабочих определений и принятого лексикона для исследователей и практикующих врачей. Однако может быть ошибочным рассмотрение этих расстройств как абсолютно независимых друг от друга. Тематические исследования, равно как и эпидемиологические исследования, демонстрируют, что эти расстройства могут перекрываться и могут быть взаимозависимы. В некоторых случаях возможно установить первичное заболевание, которое привело к другим, но во многих случаях это невозможно.
3-Альфа-андростендиол описан в патенте США 6242436 B1 в качестве альтернативы терапии насыщения андрогеном и средства лечения проблем, связанных с уменьшением/истощением андрогена у человека. Описанная цель этой замены заключается в пополнении субфизиологических сывороточных концентраций дигидротестостерона (DHT) путем назначения 3-альфа-андростендиола. Также, согласно патенту США 6242436 B1, механизм эффекта снижения проблем, связанных с уменьшением/истощением андрогена, заключается в пополнении (DHT). Истощение андрогена может снизить сексуальную мотивацию. Однако снижение сексуальной мотивации зачастую не вызвано аномальными концентрациями андрогена.
Для лечения половых расстройств у мужчин и/или женщин был предложен и применялся целый ряд различных видов терапии, более или менее успешных. Например, в WO 2005/107810 описано применение тестостерона и ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа (PDE5), причем эти компоненты должны высвобождаться в определенном порядке и в установленные временные рамки с учетом половой активности. Хотя эта терапия дала многообещающие результаты, использованные временные рамки рассматриваются как нежелательно длинные в контексте преждевременной половой активности. Более того, терапия, описанная в WO 2005/107810, является довольно сложной, поскольку, в зависимости от композиции активных ингредиентов, активные ингредиенты должны вводиться в определенном порядке и/или в установленные временные рамки. Для индивидов, не слишком аккуратных при приеме надлежащих активных ингредиентов в нужные временные точки, цель лечения половой дисфункции может быть не достигнута либо достигнута лишь частично.
В настоящем изобретении раскрывается, что прием 3-альфа-андростендиола вызывает повышение сексуальной мотивации и повышение внимания к сексуальным сигналам у мужчин с MSD и женщин с FSD. Это зависящее от приема 3-альфа-андростендиола повышение мотивации и внимания независимо от предварительных физиологических концентраций андрогена; назначение 3-альфа-андростендиола будет повышать сексуальную мотивацию и внимание к сексуальным сигналам у мужчин и женщин как с нормальным (то есть физиологическим), так и субфизиологическим уровнями андрогена в равной степени.
Далее в настоящем изобретении раскрывается, что временные рамки между поглощением активных ингредиентов и сексуальной активностью могут быть уменьшены при использовании 3-альфа-андростендиола (по сравнению с тестостероном при подъязычном приеме) и ингибитором PDE5. Более того, в одном из вариантов осуществления изобретения активные ингредиенты можно принимать в одно и то же время, таким образом, снижая риск забыть принять один из ингредиентов вовремя или не принять вовсе. Полученные результаты сравнимы с результатами, полученными при использовании соединений, описанных в WO 2005/107810. Можно считать это удивительным, так как 3-альфа-андростендиол представляет собой гораздо более слабый андроген по сравнению с тестостероном, а также потому, что 3-альфа-андростендиол предположительно оказывает воздействие на другой рецептор, GABAA рецептор [2] (вновь по сравнению с тестостероном). Другим преимуществом 3-альфа-андростендиола перед тестостероном являются более слабые побочные эффекты на маскулинизацию и сниженный риск развития рака, поскольку тестостерон не принимается и, следовательно, не может быть восстановлен до эстрадиола.
В первом варианте осуществления изобретение предусматривает применение 3-альфа-андростендиола для получения лекарственных средств для лечения половой дисфункции. Термин половая дисфункция относится к половой дисфункции у мужчин и/или женщин.
3-Альфа-андростендиол также известен как 5α-андростан-3α,17β-диол и представляет собой один из метаболитов тестостерона. Тестостерон может быть превращен в 5α-дигидротестостерон (DHT) ферментами 5α-редуктазами. Затем DHT далее превращается в 3-альфа-андростендиол с помощью фермента 3α-гидроксистероиддегидрогеназы (также известного как 3-оксидоредуктаза и 3α-гидроксистероидоксидоредуктаза, здесь и далее в настоящем описании 3α-HSD редуктаза). Превращение тестостерона в DHT является однонаправленным; превращение DHT в 3-альфа-андростендиол является двунаправленным: 3α-HSD оксидазы также могут превращать 3-альфа-андростендиол в DHT. Равновесие 3α-HSD редуктаза/оксидаза, как оказалось, является саморегулируемым за счет циркулирующих стероидных гормонов, таких как тестостерон, DHT и 3-альфа-андростендиол, а также эстрогена, гормона роста и обусловленных стрессом глюкокортикоидов [3]. У человека существуют три изоформы 3α-HSD редуктазы, две из которых также найдены в мозге (h3α-HSD2 и 3, также известные как AKR 1С2 и AKR 1С3).
Согласно настоящему изобретению уровень свободного 3-альфа-андростендиола на пике уровня в плазме, предпочтительно, должен составить не менее чем в 10-100 раз и, предпочтительно, в 5-100 раз больше нормальных сывороточных уровней [4] (то есть 0,6-6 и, предпочтительно, 0,3-6 нг/л для женщин и 2,2-22 и, предпочтительно, 1,1-22 нг/л для мужчин), что обычно происходит через 1-60 минут после приема 3-альфа-андростендиола.
3-Альфа-андростендиол, предпочтительно, предоставлен в виде такой композиции, с помощью которой достигается резкое и быстрое увеличение 3-альфа-андростендиола в кровотоке пациента, которому он был введен. Следовательно, изобретение предусматривает такое применение, когда 3-альфа-андростендиол представлен в форме композиции, вводимой подъязычно, такой как подъязычная композиция, содержащая в качестве носителя циклодекстрины. Другими примерами подходящих путей введения являются буккальный (защечный) или интраназальный, которые также можно осуществлять при использовании композиции на основе циклодекстринов или других обычных эксципиентов, растворителей и тому подобное. Типичный пример композиции дается для гидроксипропил-бета циклодекстрина, но специалистам в данной области известны другие бета циклодекстрины и другие обычные эксципиенты, растворители и тому подобное для составления лекарственной формы, содержащей 3-альфа-андростендиол, из которой 3-альфа-андростендиол, по существу, весь высвобождается за один кратковременный всплеск высвобождения. Указанный всплеск обычно будет проходить в короткий период времени (например, за 60-120 секунд, более предпочтительно, в пределах 60 секунд) после введения, вызывая пиковый уровень 3-альфа-андростендиола в крови примерно через 1-60 минут и продолжаясь по меньшей мере 180 минут со времени приема.
3-Альфа-андростендиол в кровотоке связывается SHBG (глобулином, связывающим стероидные гормоны) и альбумином. Важно, как установлено в настоящем изобретении, что на пиковом уровне в плазме 3-альфа-андростендиол присутствует и циркулирует в виде свободного 3-альфа-андростендиола, то есть фракции, не связанной с альбумином и SHBG. Следовательно, предоставляемая доза 3-альфа-андростендиола должна быть достаточно высокой, чтобы произошло насыщение альбумина и SHBG (т.е. концентрация 3-альфа-андростендиола должна быть достаточно высокой, чтобы перекрыть полное связывание 3-альфа-андростендиола SHBG или альбумином), либо должен быть разработан другой путь, чтобы избежать связывания с альбумином или SHBG, такой как использование вещества, конкурирующего с 3-альфа-андростендиолом за сайт связывания на SHBG.
В противоположность другим способам лечения половой дисфункции на основе 3-альфа-андростендиола, применение (и способ), описанное в данном тексте, имеет целью временное повышение уровня 3-альфа-андростендиола у пациента. Другие способы направлены на восстановление/возвращение/компенсацию уровня 3-альфа-андростендиола (либо его метаболитов, таких как DHT) до нормального (т.е. физиологического) уровня, обнаруживаемого у нормального субъекта. В предпочтительном варианте осуществления 3-альфа-андростендиол используют таким образом, что достигается кратковременный (несколько часов) сверхфизиологический пик уровня 3-альфа-андростендиола в кровотоке пациента, которому он введен. После этого уровень возвращается к базовому (т.е. уровню до введения).
В другом варианте осуществления изобретение предусматривает применение 3-альфа-андростендиола и ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа (PDE5) для получения лекарственного средства для лечения половой дисфункции. Термин половая дисфункция относится к половой дисфункции у мужчин и/или женщин.
Как описано выше, одной из проблем, связанных с современными методами лечения, остается долговременная задержка между приемом активных ингредиентов и половой активностью. В вариантах осуществления настоящего изобретения с использованием 3-альфа-андростендиола временная задержка сокращена примерно от 4 часов до примерно 1 часа. Это приводит к уменьшению примерно на 3 часа.
Доступно множество ингибиторов PDE5. Примером ингибитора PDE5 является варденафил HCl, который разработан химически как пиперазин, 1-[[3-(1,4-дигидро-5-метил-4-оксо-7-пропилимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-этоксифенил]сульфонил]-4-этил-, моногидрохлорид. В дополнение к активному ингредиенту, варденафилу HCl, каждая таблетка содержит микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон, коллоидный диоксид кремния, стеарат магния, гипромеллозу, полиэтиленгликоль, диоксид титана, желтый оксид железа и красный оксид железа. В качестве другого примера приведен силденафила цитрат, который разработан химически как цитрат 1-[[3-(6,7-дигидро-1-метил-7-оксо-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил)-4-этоксифенил]сульфонил]-4-метилпиперазина. В дополнение к активному ингредиенту, силденафила цитрату, каждая таблетка содержит следующие ингредиенты: микрокристаллическую целлюлозу, безводный дикальцийортофосфат, кроскармеллозу натрия, стеарат магния, гидроксипропилметилцеллюлозу, диоксид титана, лактозу, триацетин и алюминиевый лак FD & C Blue №2. В качестве другого примера приведен тадалафил, который разработан химически как пиразино[1',2':1,6]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион, 6-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2,3,6,7,12,12a-гексагидро-2-метил-, (6R,12aR)-. В дополнение к активному ингредиенту, тадалафилу, каждая таблетка содержит следующие ингредиенты: кроскармеллозу натрия, гидроксипропилцеллюлозу, гипромеллозу, оксид железа, моногидрат лактозы, стеарат магния, микрокристаллическую целлюлозу, лаурилсульфат натрия, тальк, диоксид титана и триацетин.
Число ингибиторов PDE5 все еще расширяется, и другими неограничивающими примерами являются: E-4021, E-8010, E-4010, AWD-12-217 (запринаст), AWD 12-210, UK-343,664, UK-369003, UK-357903, BMS-341400, BMS-223131, FR226807, FR-229934, EMR-6203, Sch-51866, IC485, TA-1790, DA-8159, NCX-911 или KS-505a, либо соединения, описанные в WO 96/26940.
Для специалиста в данной области очевидно, что активные ингредиенты, предпочтительно, вводятся/высвобождаются таким образом, что их пики воздействий (т.е. их активности) хотя бы частично перекрываются/совпадают и, предпочтительно, полностью перекрываются. В отношении тестостерона и 3-альфа-андростендиола пик воздействия означает максимальное повышение внимания к эротическим стимулам и сексуальной мотивации. Для ингибитора PDE5 пиковым воздействием является максимальное повышение активности NANC (неадренэргического, нехолинэргического) пути автономной нервной системы. Эта цель может быть достигнута несколькими путями. Приведен один неограничивающий пример.
В предпочтительном варианте осуществления указанный 3-альфа-андростендиол и указанный ингибитор PDE5 высвобождаются, по существу, одновременно. Термин "по существу, одновременно" следует понимать как обозначающий то, что предпочтительно 3-альфа-андростендиол и ингибитор PDE5 достигают своих пиковых уровней в сыворотке пациента в пределах 30 минут друг за другом, предпочтительно 25-30 минут, более предпочтительно 20-25 минут, еще более предпочтительно 15-20 или 10-15 минут и, наиболее предпочтительно, два соединения высвобождаются у пациента в пределах от 0 до 10 минут друг за другом.
Как указано выше, для оптимального эффекта 3-альфа-андростендиола и ингибитора PDE5 требуется совпадение пиковых воздействий обоих соединений. Однако даже если пиковые воздействия перекрываются лишь частично, это, тем не менее, приводит к требуемому результату (например, при лечении FSD). Для эффекта 3-альфа-андростендиола существует запаздывание примерно на 1-60 минут (а пероральное введение 3-альфа-андростендиола может даже увеличить это время), и эффект от 3-альфа-андростендиола длится приблизительно в течение 3 часов. Ингибиторы PDE5, такие как варденафил и силденафил, обычно достигают пиковой концентрации в плазме (которая должна составлять не менее 35 нг/мл для силденафила, 2 мкг/л для варденафила и 40 мкг/л для тадалафила) примерно через 1 час после введения, и затем их воздействие также имеет место. При высвобождении 3-альфа-андростендиола и ингибитора PDE5, по существу, одновременно их воздействия хотя бы частично совпадают. Для специалиста в данной области очевидно, что 3-альфа-андростендиол и ингибитор PDE5 могут быть составлены в лекарственную форму так, чтобы их высвобождение было замедленным. Например, активные ингредиенты снабжены или окружены оболочкой, которая растворяется через 2 часа. В таком случае, активные ингредиенты нужно принимать за 2-3 часа до половой активности. Другие варианты легко осуществимы специалистом в данной области и входят в объем настоящего изобретения.
В данном описании ссылка на половую дисфункцию включает половую дисфункцию у мужчин и/или женщин. Ссылка на половую дисфункцию у мужчин включает заторможенное сексуальное желание (ISD), эректильную дисфункцию (ED) и преждевременную эякуляцию (PE). Ссылка на половую дисфункцию у женщин включает гипоактивное расстройство полового влечения (HSDD), расстройство женского полового возбуждения (FSAD) и женское оргазмическое расстройство (FOD).
Для настоящего изобретения пути введения выбираются такие, которые являются наименее инвазивными (например, пероральный, буккальный или интраназальный). На мотивацию к сексуальному поведению не должны негативно влиять инвазивные способы введения.
Применение, как описано в данном документе, может быть сформулировано альтернативно как 3-альфа-андростендиол и ингибитор PDE5 для применения в способе лечения половой дисфункции.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение предусматривает применение 3-альфа-андростендиола и ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа (PDE5) для получения лекарственного средства для лечения половой дисфункции у женщин. В другом предпочтительном варианте осуществления указанная половая дисфункция у женщин представляет собой расстройство женского полового возбуждения (FSAD) и/или гипоактивное расстройство полового влечения (HSDD) и/или женское оргазмическое расстройство (FOD).
В другом предпочтительном варианте осуществления указанная половая дисфункция является половой дисфункцией у мужчин.
Изобретение также предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую 3-альфа-андростендиол.
3-Альфа-андростендиол предпочтительно представлен в форме композиции для подъязычного приема, например композиции для подъязычного приема, содержащей в качестве носителя циклодекстрины. Другими примерами подходящих путей введения являются буккальный (защечный) или интраназальный, которые также можно осуществлять при использовании композиции на основе циклодекстринов или других обычных эксципиентов, растворителей и тому подобное. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтический препарат разработан для подъязычного введения и, еще более предпочтительно, указанная композиция содержит такие циклодекстрины, как гидроксипропил-бетациклодекстрин. Типичный неограничивающий пример полученного препарата 3-альфа-андростендиола (для 0,1-0,5 мг 3-альфа-андростендиола) состоит из 0,1-0,5 мг 3-альфа-андростендиола, 5 мг гидроксипропил-бетациклодекстринов (носитель), 5 мг этанола и 5 мл воды, но каждое из количеств этих веществ может быть больше или меньше. В другом варианте осуществления изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую 3-альфа-андростендиол и ингибитор PDE5. Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор PDE5, предпочтительно содержит, по меньшей мере, 25 мг силденафила (или 5 мг варденафила, или 5 мг тадалафила) и не более чем 100 мг силденафила (или 20 мг варденафила, или 20 мг тадалафила) или сравнимые дозы других ингибиторов PDE5. Эти дозы могут изменяться в зависимости от веса пациента и, предпочтительно, определяются лечащим врачом.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую 3-альфа-андростендиол и ингибитор PDE5, где указанная композиция предназначена для высвобождения указанного 3-альфа-андростендиола и указанного ингибитора PDE5, по существу, одновременно. Фармацевтическая композиция может быть разработана таким образом, что 3-альфа-андростендиол и ингибитор PDE5 высвобождаются (непосредственно) после введения или таким образом, что 3-альфа-андростендиол и ингибитор PDE5 высвобождаются по прошествии определенного времени (например, 2 часа). Это зависит от используемой лекарственной формы двух ингредиентов.
Активные ингредиенты (например, 3-альфа-андростендиол и ингибитор aPDE5) могут быть представлены в любой подходящей форме, такой как таблетки, капсулы, аэрозоли, гели, таблетки, покрытые оболочкой, растворы или суспензии, и могут содержать растворители, и/или эксципиенты, и/или связующие вещества, и/или разрыхлители, и/или лубриканты, и/или окрашивающие вещества. Также можно применять различные виды высвобождения, такие как непосредственное высвобождение или замедленное высвобождение.
Поскольку эффекты различных активных ингредиентов должны хотя бы частично совпадать и предпочтительно совпадать полностью, изобретение также, предпочтительно, предусматривает инструкции по введению. В связи с этим, изобретение также предусматривает набор компонентов, включающий, по меньшей мере, одну фармацевтическую композицию, содержащую 3-альфа-андростендиол, и, по меньшей мере, одну фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PDE5, где указанный набор дополнительно содержит инструкции относительно введения указанных композиций.
Изобретение также предусматривает набор компонентов, содержащий фармацевтическую композицию, как описано в данном документе, то есть фармацевтическую композицию, содержащую 3-альфа-андростендиол и ингибитор PDE5.
С целью дополнительного повышения эффективности набора компонентов согласно изобретению указанный набор может, кроме того, содержать средства когнитивного воздействия и стимуляции. Подобная информация может присутствовать на любом носителе данных (бумага, CD, DVD), пассивном или интерактивном, или может представлять собой ссылку на веб-сайт, который, по меньшей мере отчасти, разработан с целью указанной когнитивной стимуляции. Иногда предпочтительно предоставлять указанную познавательную стимулирующую информацию подсознательно, например сублиминально.
Описанные в данном документе комбинации активных ингредиентов, кроме того, могут быть дополнены другими подходящими ингредиентами.
Изобретение, кроме того, предусматривает способ лечения мужчин и женщин, страдающих от половой дисфункции, путем обеспечения указанных мужчины или женщины эффективным количеством комбинации 3-альфа-андростендиола и ингибитора PDE5.
Изобретение будет пояснено более подробно следующими неограничивающими примерами.
Экспериментальная часть
Эксперимент 1: 3-альфа-андростендиол и силденафил при FSD
Эффективность совместного введения 3-альфа-андростендиола и ингибитора PDE5 - силденафила - на VPA (пульсовая амплитуда влагалища) в ответ на эротические эпизоды фильма у женщин с FSD.
В рандомизированном двойном слепом исследовании с контролем по плацебо и перекрестным дизайном группа из 16 женщин с женской половой дисфункцией (FSD) получают
1) 3-альфа-андростендиол (0,1 мг) и силденафил (10 мг)
2) только 3-альфа-андростендиол (0,1 мг)
3) плацебо
в 3 отдельных дня эксперимента.
Пульсовая амплитуда влагалища измеряется в ответ на нейтральные и эротические эпизоды фильма сразу после введения лекарственного средства и через 1 час после введения лекарственного средства. Три экспериментальных дня разделены (по меньшей мере) трехдневным промежутком. При всех введениях лекарственного средства пациенты получают одну капсулу, содержащую либо силденафил, либо плацебо, и одну жидкую композицию с 3-альфа-андростендиолом или плацебо. И капсулу, и жидкую композицию принимают в одно и то же время, за час перед экспериментом. Эффект подъязычного приема 3-альфа-андростендиола будет перекрываться высокими сывороточными концентрациями силденафила (Tmax силденафила 30-120 мин; T1/2=3,5 часа) благодаря схожести их задержек во времени (0-1 час).
Во время экспериментального сеанса пациенты должны вводить вагинальный зонд в форме тампона (фотоплетизмограф) с целью измерения VPA. Затем пациенты просмотрят 10-минутный фрагмент нейтрального содержания, с последующим 5-минутным эротическим фрагментом фильма. После этих измерений исходного уровня пациенты получают одну из четырех комбинаций лекарственного средства, как описано выше. После приема лекарственного средства показывается другой ряд из нейтрального (5 минут) и эротического (5 минут) фрагментов фильма. Затем вагинальный зонд извлекают. Через 4 часа будут проводиться следующие измерения VPA в ответ на нейтральный (5 минут) и эротический (5 минут) фрагменты фильма. На всем протяжении экспериментальных дней отслеживаются кровяное давление (в положении лежа на спине и стоя), частота пульса, частота дыхательных движений и температура тела.
Эксперименту предшествует отбор во время посещений. В этом отборе проводят собеседование с пациентами и обследование представителем департамента гинекологии Flevo Hospital, Almere, с целью диагностики FSD и определения пригодности для участия в исследовании. Пациентов просят заполнить анкету для определения сексуального функционального индекса женщины (FSFI). Пациентов подвергают отбору с целью исключения случаев беременности или грудного кормления, вагинальных инфекций, серьезных операций на влагалище и/или наружных половых органах, скрытых серьезных гинекологических заболеваний или необъяснимых гинекологических жалоб. Измеряют вес, рост, кровяное давление (в положении лежа на спине и стоя). На предмет наличия значительных отклонений анализируют состояние сердечно-сосудистой системы и проверяют ЭКГ. Пациенты с историей эндокринологических, неврологических или психиатрических заболеваний и/или лечения таковых. Проводят стандартный гематологический анализ и химический анализ крови. Участники не должны принимать алкоголь или психотропные лекарственные средства вечером накануне и в день эксперимента. В период менструации пациентов не тестируют.
Эксперимент 2: 3-альфа-андростендиол и силденафил при MSD
Эффективность совместного введения 3-альфа-андростендиола и ингибитора PDE5 - силденафила - на половую функцию мужчин в ответ на эротические эпизоды фильма у мужчин с MSD.
В рандомизированном двойном слепом исследовании с контролем по плацебо и перекрестным дизайном группа из 16 мужчин с мужской половой дисфункцией (MSD) получают
1) 3-альфа-андростендиол (0,5 мг) и силденафил (10 мг)
2) только 3-альфа-андростендиол (0,5 мг)
3) плацебо
в 3 отдельных дня эксперимента.
Измеряют набухание и жесткость полового члена в ответ на аудиовизуальную стимуляцию путем показа нейтрального и эротического фильмов (VSTR), сразу после введения лекарственного средства и через 1 час после введения лекарственного средства, за чем непосредственно следует измерение времени задержки эякуляции при вибротактильной стимуляции (VTS-ELT) и постэякуляторного эректильного рефрактерного периода. Три экспериментальных дня разделены (по меньшей мере) трехдневным промежутком. При всех введениях лекарственного средства пациенты получают одну капсулу, содержащую либо силденафил, либо плацебо, и одну жидкую композицию с 3-альфа-андростендиолом или плацебо. И капсулу, и жидкую композицию принимают в одно и то же время, за час перед экспериментом. Эффект подъязычного приема 3-альфа-андростендиола будет перекрываться высокими сывороточными концентрациями силденафила (Tmax силденафила 30-120 мин; T1/2=3,5 часа) благодаря схожести их задержек во времени (0-1 час).
Эксперименту предшествует отбор во время посещений. В этом отборе проводят собеседование с пациентами и обследование представителем департамента гинекологии Flevo Hospital, Almere, с целью диагностики MSD и определения пригодности для участия в исследовании. Пациентов просят заполнить анкету для определения международного индекса эректильной функции (IIEF). Измеряют вес, рост, кровяное давление (в положении лежа на спине и стоя). На предмет наличия значительных отклонений анализируют состояние сердечно-сосудистой системы и проверяют ЭКГ. Участники не должны принимать алкоголь или психотропные лекарственные средства вечером накануне и в день эксперимента.
Эксперимент 3: Животная модель FSD
Воздействие совместного введения 3-альфа-андростендиола и ингибитора PDE5 на женскую половую функцию.
Будет исследовано действие введения 3-альфа-андростендиола и силденафила на женское половое поведение у крыс. Более конкретно, в течение периода трех часов после инъекции и подсадки сексуально активного самца крысы у самок крыс оценивают процептивное поведение («ухаживание», время социального взаимодействия, обнюхивание) и рецептивное поведение (лордоз).
Эксперимент проводят как рандомизированное слепое исследование с контролем по плацебо и перекрестным дизайном на группе из 32 здоровых взрослых сексуально активных самок крыс. Самки и самцы крыс должны содержаться раздельно в течение двух недель до (первого) дня эксперимента. Все лекарственные средства и плацебо следует вводить путем единственной внутрибрюшинной инъекции. Дозы лекарственного средства определяют согласно литературным данным. Отдельных крыс подвергают не более чем двум процедурам, разделенным во времени на одну неделю.
Эксперимент 4. Животная модель MSD
Воздействие совместного введения 3-альфа-андростендиола и ингибитора PDE5 на мужскую половую функцию.
Будет исследовано действие введения 3-альфа-андростендиола и силденафила на мужское половое поведение у крыс. Более конкретно, в течение периода трех часов после инъекции и подсадки сексуально активной самки крысы у самцов крыс оценивают латентность садки, частоту садки, латентность интромиссии, частоту интромиссии, латентность эякуляции и постэякуляторный интервал самцов крыс.
Эксперимент проводят как рандомизированное слепое исследование с контролем по плацебо и перекрестным дизайном на группе из 32 здоровых взрослых сексуально активных самцов крыс. Самки и самцы крыс должны содержаться раздельно в течение двух недель до (первого) дня эксперимента. Все лекарственные средства и плацебо следует вводить путем единственной внутрибрюшинной инъекции. Дозы лекарственного средства определяют согласно литературным данным. Отдельных крыс подвергают не более чем двум процедурам, разнесенным во времени на одну неделю.
Список цитируемой литературы
1. Laumann, E.O., A. Paik, and R.C. Rosen, Sexual dysfunction in the United States: prevalence and predictors. Jama, 1999. 281(6): p. 537-44.
2. Reddy, D.S., et al., A high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry assay of the androgenic neurosteroid 3alpha-androstanediol (5alpha-androstane-3alpha, 17beta-diol) in plasma. Steroids, 2005. 70(13): p. 879-85.
3. Jin, Y. and T.M. Penning, Steroid 5alpha-reductases and 3alpha-hydroxysteroid dehydrogenases: key enzymes in androgen metabolism. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2001. 15(1): p. 79-94.
4. Wudy, S.A., et al., Androgen metabolism assessment by routine gas chromatography/mass spectrometry profiling of plasma steroids: Part 1, Unconjugated steroids. Steroids, 1992. 57(7): p. 319-24.

Claims (6)

1. Применение 3-альфа-андростендиола и ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа (PDE5) в изготовлении лекарственного средства для лечения половой дисфункции по требованию, где 3-альфа-андростендиол и ингибитор PDE5 высвобождаются, по существу, одновременно таким образом, что пики воздействий 3-альфа-андростендиола и ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа (PDE5) по меньшей мере частично совпадают.
2. Применение по п.1, где 3-альфа-андростендиол и ингибитор PDE5 высвобождаются примерно за 1 ч до половой активности.
3. Применение по п.1 или 2, где указанная половая дисфункция представляет собой половую дисфункцию у мужчин.
4. Применение по п.1 или 2, где указанная половая дисфункция представляет собой половую дисфункцию у женщин.
5. Фармацевтическая композиция для лечения половой дисфункции по требованию, содержащая 3-альфа-андростендиол и ингибитор PDE5, где указанная композиция разработана таким образом, что высвобождение 3-альфа-андростендиола и ингибитора PDE5 происходит, по существу, одновременно, таким образом, что пики воздействий 3-альфа-андростендиола и ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа (PDE5) по меньшей мере частично совпадают.
6. Набор компонентов для лечения половой дисфункции по требованию, включающий по меньшей мере одну фармацевтическую композицию, содержащую 3-альфа-андростендиол, и по меньшей мере одну композицию, содержащую ингибитор PDE5, где указанный набор дополнительно содержит инструкции в отношении приема указанных композиций, по существу, одновременно таким образом, что пики воздействий 3-альфа-андростендиола и ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа (PDE5) по меньшей мере частично совпадают.
RU2009120988/15A 2006-11-03 2007-11-02 Применение 3-альфа-андростендиола, необязательно в сочетании с ингибитором фосфодиэстеразы 5, при лечении половой дисфункции RU2464027C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06076976.7 2006-11-03
EP06076976A EP1925307A1 (en) 2006-11-03 2006-11-03 Use of 3-alpha-androstanediol in the treatment of sexual dysfunction

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009120988A RU2009120988A (ru) 2010-12-10
RU2464027C2 true RU2464027C2 (ru) 2012-10-20

Family

ID=37846101

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009120988/15A RU2464027C2 (ru) 2006-11-03 2007-11-02 Применение 3-альфа-андростендиола, необязательно в сочетании с ингибитором фосфодиэстеразы 5, при лечении половой дисфункции
RU2009120992/15A RU2491073C2 (ru) 2006-11-03 2007-11-02 Применение 3-андростандиола, необязательно в сочетании с агонистом 5-ht1а для лечения сексуальной дисфункции
RU2009120990/15A RU2463054C2 (ru) 2006-11-03 2007-11-02 Применение тестостерона и агониста 5-нт1a для лечения сексуальной дисфункции
RU2012125827A RU2646447C2 (ru) 2006-11-03 2012-06-20 ПРИМЕНЕНИЕ АНАЛОГА ТЕСТОСТЕРОНА И АГОНИСТА 5-НТ1а ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СЕКСУАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009120992/15A RU2491073C2 (ru) 2006-11-03 2007-11-02 Применение 3-андростандиола, необязательно в сочетании с агонистом 5-ht1а для лечения сексуальной дисфункции
RU2009120990/15A RU2463054C2 (ru) 2006-11-03 2007-11-02 Применение тестостерона и агониста 5-нт1a для лечения сексуальной дисфункции
RU2012125827A RU2646447C2 (ru) 2006-11-03 2012-06-20 ПРИМЕНЕНИЕ АНАЛОГА ТЕСТОСТЕРОНА И АГОНИСТА 5-НТ1а ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СЕКСУАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ

Country Status (28)

Country Link
US (10) US8575139B2 (ru)
EP (5) EP1925307A1 (ru)
JP (8) JP2010509212A (ru)
KR (6) KR20090115113A (ru)
CN (6) CN103381270A (ru)
AU (3) AU2007314736B2 (ru)
BR (3) BRPI0717963A2 (ru)
CA (3) CA2668320C (ru)
CY (1) CY1117191T1 (ru)
DK (1) DK2086544T3 (ru)
ES (1) ES2561946T3 (ru)
HK (1) HK1135038A1 (ru)
HR (1) HRP20160108T1 (ru)
HU (1) HUE026752T2 (ru)
IL (5) IL198461A (ru)
ME (1) ME02410B (ru)
MX (3) MX2009004695A (ru)
NO (3) NO20092146L (ru)
NZ (3) NZ577393A (ru)
PH (2) PH12014501440A1 (ru)
PL (1) PL2086544T3 (ru)
PT (1) PT2086544E (ru)
RS (1) RS54541B1 (ru)
RU (4) RU2464027C2 (ru)
SI (1) SI2086544T1 (ru)
UA (4) UA101948C2 (ru)
WO (3) WO2008054215A2 (ru)
ZA (3) ZA200903837B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1750766E (pt) 2004-05-11 2013-09-30 Emotional Brain Bv Formulações farmacêuticas e suas utilizações no tratamento de disfunção sexual feminina
EP1790343A1 (en) * 2005-11-11 2007-05-30 Emotional Brain B.V. Pharmaceuticals formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
EP1925307A1 (en) * 2006-11-03 2008-05-28 Emotional Brain B.V. Use of 3-alpha-androstanediol in the treatment of sexual dysfunction
EP2266568A1 (en) 2009-05-26 2010-12-29 Æterna Zentaris GmbH Use of LHRH antagonists in combination with PDE V inhibitors for the treatment of sex hormone dependent disorders
EP2266567A1 (en) 2009-05-26 2010-12-29 Æterna Zentaris GmbH Use of cetrorelix in combination with PDE V inhibitors for the treatment of sex hormone dependent disorders
CN109908099B (zh) * 2011-05-13 2021-10-29 Eb Ip希博里塔布斯有限责任公司 药物递送系统
HUE055562T2 (hu) 2011-11-23 2021-11-29 Therapeuticsmd Inc Természetes kombinációjú hormon helyettesítõ kiszerelések, és terápiák ezekkel
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
JP5828923B2 (ja) 2014-01-30 2015-12-09 国立大学法人高知大学 ニッケル粉の製造方法
JP5936783B2 (ja) 2014-02-21 2016-06-22 国立大学法人高知大学 ニッケル粉の製造方法
JP6406613B2 (ja) 2014-04-15 2018-10-17 住友金属鉱山株式会社 含有する炭素及び硫黄の濃度を低減するニッケル粉の製造方法
CN103947533B (zh) * 2014-05-15 2015-12-16 青岛理工大学 生长环境可控的磁化水工厂化豆芽菜生产系统
RU2600845C2 (ru) 2014-07-04 2016-10-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Консорциум-Пик" Применение производных оксатриазолий-5-олата для лечения сексуальных расстройств

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU97117167A (ru) * 1995-03-14 1999-07-10 Вивус, Инкорпорейтед Способ и набор для предотвращения нарушения эрекционной функции
US6242436B1 (en) * 2000-06-15 2001-06-05 William Charles Llewellyn Use of 5alpha-androstanediol or 5alpha-androstanedione to increase dihydrotestosterone levels in humans
WO2005107810A2 (en) * 2004-05-11 2005-11-17 Emotional Brain B.V. Pharmaceutical formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction

Family Cites Families (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3251436A (en) * 1965-03-16 1966-05-17 Dayton Steel Foundry Co Spot-type disk brake
US3976776A (en) 1972-12-06 1976-08-24 Mead Johnson & Company Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones
US4521421A (en) * 1983-09-26 1985-06-04 Eli Lilly And Company Treatment of sexual dysfunction
AU577802B2 (en) 1983-10-17 1988-10-06 Duphar International Research B.V. Blood-pressure lowering piperazine derivatives
US4596795A (en) 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
US4640921A (en) 1986-02-04 1987-02-03 Bristol-Myers Treatment of sexual dysfunction with buspirone
US5015646A (en) * 1987-08-28 1991-05-14 Bristol-Myers Squibb Co. Pharmaceutically useful polymorphic modification of buspirone
US4877774A (en) 1987-09-09 1989-10-31 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Administration of steroid hormones
CA1335106C (en) * 1989-02-27 1995-04-04 John Mehnert Schaus Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetra-hydronaphthalenes
US5447912A (en) 1989-09-18 1995-09-05 Senetek, Plc Erection-inducing methods and compositions
US5250534A (en) 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
US5431922A (en) * 1991-03-05 1995-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Method for administration of buspirone
GB9301192D0 (en) * 1993-06-09 1993-06-09 Trott Francis W Flower shaped mechanised table
US5565466A (en) 1993-08-13 1996-10-15 Zonagen, Inc. Methods for modulating the human sexual response
RU2152787C2 (ru) * 1994-06-02 2000-07-20 Дан Рига Лекарство против стресса, против снижения уровня активности и против старения и способ его получения
BR9408581A (pt) 1994-06-02 1997-08-26 Dan Riga Medicamento anti-tens o anti-incapacitação e anti-envelhecimento e processo para a sua produção
US5698560A (en) 1995-03-01 1997-12-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Imidazoquinazoline derivatives
WO1996028142A1 (en) 1995-03-14 1996-09-19 Vivus, Incorporated Method and kit for preventing erectile dysfunction
US5731339A (en) 1995-04-28 1998-03-24 Zonagen, Inc. Methods and formulations for modulating the human sexual response
CA2219082A1 (en) 1995-05-15 1996-11-21 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Use of dihydrotestosterone compounds for treating male sexual dysfunction
GB9514464D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Medicaments
US6251436B1 (en) 1995-09-29 2001-06-26 L.A.M. Pharmaceutical Corporation Drug preparations for treating sexual dysfunction
US6242198B1 (en) 1996-07-25 2001-06-05 Cambridge Neuroscience, Inc. Methods of treatment of eye trauma and disorders
DE69833254T2 (de) 1997-06-23 2006-11-02 Cellegy Pharmaceuticals, Inc., Brisbane Microdosistherapie von gefässbedingten erscheinungen durch no-donoren
CA2306837C (en) * 1997-10-28 2007-05-08 Asivi, Llc. Treatment of female sexual dysfunction
US20040014761A1 (en) 1997-10-28 2004-01-22 Place Virgil A. Treatment of female sexual dysfunction with phosphodiesterase inhibitors
US20020013304A1 (en) 1997-10-28 2002-01-31 Wilson Leland F. As-needed administration of an androgenic agent to enhance female sexual desire and responsiveness
US5877216A (en) 1997-10-28 1999-03-02 Vivus, Incorporated Treatment of female sexual dysfunction
US6246436B1 (en) 1997-11-03 2001-06-12 Agilent Technologies, Inc Adjustable gain active pixel sensor
TW542719B (en) 1998-02-23 2003-07-21 Pfizer Res & Dev Method of treating impotence due to spinal cord injury
US6403605B1 (en) 1998-05-29 2002-06-11 Queen's University At Kingston Methods for the normalization of sexual response and amelioration of long term genital tissue degradation
UA67802C2 (ru) * 1998-10-23 2004-07-15 Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ИНГИБИТОРА цГМФ ФДЭ-5 (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЭРЕКТИЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ
US6613768B1 (en) 1999-04-30 2003-09-02 Lilly Icos Llc Treatment of female arousal disorder
US6632419B2 (en) 1999-05-04 2003-10-14 Aradigm Corporation Increasing libido in humans via acute testosterone administration
US6428769B1 (en) 1999-05-04 2002-08-06 Aradigm Corporation Acute testosterone administration
US7258850B2 (en) 1999-05-04 2007-08-21 Aradigm Corporation Methods and compositions for treating erectile dysfunction
CA2377339A1 (en) 1999-06-17 2000-12-28 Armin Johannes Becker Administration of growth hormone (hgh) for the therapy of sexual functional disorders
RU2180591C2 (ru) 1999-12-24 2002-03-20 Государственное научное предприятие Московский научно-исследовательский институт психиатрии МЗ РФ Средство для лечения сексуальных дисфункций у мужчин
DE10016548A1 (de) 2000-04-03 2001-10-11 Bayer Ag Polyurethan-Dispersionen
US6313172B1 (en) 2000-04-13 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods and compositions for modulating alpha adrenergic receptor activity
US7198801B2 (en) 2000-08-03 2007-04-03 Antares Pharma Ipl Ag Formulations for transdermal or transmucosal application
US20040092494A9 (en) 2000-08-30 2004-05-13 Dudley Robert E. Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
ATE460939T1 (de) 2000-08-30 2010-04-15 Unimed Pharmaceuticals Llc Verfahren zur behandlung von erektionsstörungen und steigerung der libido bei männern
US20030139384A1 (en) 2000-08-30 2003-07-24 Dudley Robert E. Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men
SK287066B6 (sk) 2000-09-29 2009-11-05 Solvay Pharmaceuticals B. V. Farmaceutická formulácia s predĺženým uvoľňovaním a spôsob jej prípravy
US20060287335A1 (en) 2000-11-28 2006-12-21 Wyeth Serotonergic agents for treating sexual dysfunction
NZ526925A (en) * 2000-12-15 2005-03-24 Pfizer Treatment of male sexual dysfunction
US20020107230A1 (en) 2000-12-22 2002-08-08 Waldon R. Forrest Methods and formulations for the treatment of female sexual dysfunction
WO2002069906A2 (en) 2001-03-06 2002-09-12 Cellegy Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for the treatment of urogenital disorders
EA006154B1 (ru) 2001-03-28 2005-10-27 Пфайзер Инк. N-фенпропилциклопентил-замещенные производные глутарамида в качестве nep ингибиторов при fsad
EP1260225A1 (en) * 2001-05-18 2002-11-27 Pantarhei Bioscience B.V. A pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy
US20030027804A1 (en) 2001-06-27 2003-02-06 Van Der Hoop Roland Gerritsen Therapeutic combinations for the treatment of hormone deficiencies
US20030022875A1 (en) 2001-07-27 2003-01-30 Wilson Leland F. As-needed administration of orally active androgenic agents to enhance female sexual desire and responsiveness
UA78974C2 (en) * 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
US20040259852A1 (en) 2003-06-18 2004-12-23 White Hillary D. Trandsdermal compositions and methods for treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
EP1653966A1 (en) * 2003-07-16 2006-05-10 Pfizer Limited Treatment of sexual dysfunction
US20050065158A1 (en) * 2003-07-16 2005-03-24 Pfizer Inc. Treatment of sexual dysfunction
ATE319426T1 (de) 2003-11-11 2006-03-15 Mattern Udo Nasenformulierung mit kontrollierter freisetzung von sexualhormonen
WO2005094827A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Kestrel Pharmaceuticals Inc. Methods for treating sexual dysfunction
KR20070014184A (ko) 2004-04-22 2007-01-31 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 성기능 장애 치료용 신규 약제학적 조성물 ⅱ
KR20080016552A (ko) * 2005-04-13 2008-02-21 유니메드 파마슈티칼스, 인크. 여성의 테스토스테론 및 관련된 스테로이드의 농도를증가시키는 방법
WO2006127057A1 (en) 2005-05-24 2006-11-30 Lyle Corporate Drvelopment, Inc. Non-systematic vaginal administration of estrogen and an androgen for the treatment of sexual dysfunction
WO2006125642A1 (en) 2005-05-27 2006-11-30 Antares Pharma Ipl Ag Methods and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone
WO2007054791A2 (en) 2005-11-08 2007-05-18 L'oréal Androgen glucuronides as markers of androgenic activity
EP1790343A1 (en) 2005-11-11 2007-05-30 Emotional Brain B.V. Pharmaceuticals formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
EP1925307A1 (en) 2006-11-03 2008-05-28 Emotional Brain B.V. Use of 3-alpha-androstanediol in the treatment of sexual dysfunction
US8592477B2 (en) 2007-11-28 2013-11-26 Ucb Pharma Gmbh Polymorphic form of rotigotine and process for production

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU97117167A (ru) * 1995-03-14 1999-07-10 Вивус, Инкорпорейтед Способ и набор для предотвращения нарушения эрекционной функции
US6242436B1 (en) * 2000-06-15 2001-06-05 William Charles Llewellyn Use of 5alpha-androstanediol or 5alpha-androstanedione to increase dihydrotestosterone levels in humans
WO2005107810A2 (en) * 2004-05-11 2005-11-17 Emotional Brain B.V. Pharmaceutical formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MORALLI G. et al. Mechanisms regulating male sexual behavior in the rat: role of 3α- and 3β-andro-stanediols. Biology of reproduction. 1994, v.51, №3, p.562-571. *

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200903835B (en) 2010-10-27
PL2086544T3 (pl) 2016-07-29
HK1135038A1 (en) 2010-05-28
EP2086544A2 (en) 2009-08-12
RU2012125827A (ru) 2013-12-27
JP2015157849A (ja) 2015-09-03
PH12014501821B1 (en) 2016-02-01
WO2008054213A3 (en) 2009-04-09
US20100093680A1 (en) 2010-04-15
IL198459A (en) 2016-11-30
ES2561946T3 (es) 2016-03-01
JP2014111608A (ja) 2014-06-19
US8653051B2 (en) 2014-02-18
CN101563086B (zh) 2013-11-27
AU2007314735A1 (en) 2008-05-08
US8575139B2 (en) 2013-11-05
AU2007314734B2 (en) 2014-01-30
IL248563A0 (en) 2016-12-29
JP6357131B2 (ja) 2018-07-11
IL198459A0 (en) 2010-02-17
ME02410B (me) 2016-09-20
KR20090115113A (ko) 2009-11-04
SI2086544T1 (sl) 2016-04-29
IL198460A (en) 2016-11-30
NO20092146L (no) 2009-07-21
CN103381270A (zh) 2013-11-06
BRPI0717856A2 (pt) 2013-10-29
KR20090111802A (ko) 2009-10-27
JP2010509213A (ja) 2010-03-25
CN104524580A (zh) 2015-04-22
CA2668320A1 (en) 2008-05-08
CN101563086A (zh) 2009-10-21
AU2007314734A1 (en) 2008-05-08
US20100160270A1 (en) 2010-06-24
WO2008054215A2 (en) 2008-05-08
PT2086544E (pt) 2016-03-17
IL237786A0 (en) 2015-05-31
US20160082018A1 (en) 2016-03-24
US8648060B2 (en) 2014-02-11
DK2086544T3 (en) 2016-02-08
EP1925307A1 (en) 2008-05-28
UA115647C2 (uk) 2017-12-11
EP2086545A2 (en) 2009-08-12
CA2668316A1 (en) 2008-05-08
EP2086544B1 (en) 2015-12-23
JP2010509212A (ja) 2010-03-25
US20140121190A1 (en) 2014-05-01
BRPI0717963A2 (pt) 2013-11-05
US9597335B2 (en) 2017-03-21
CA2668316C (en) 2014-06-10
KR20090111803A (ko) 2009-10-27
US20100152145A1 (en) 2010-06-17
CA2668320C (en) 2014-06-10
KR20150099620A (ko) 2015-08-31
US10314848B2 (en) 2019-06-11
US20170157142A1 (en) 2017-06-08
NZ577393A (en) 2012-11-30
BRPI0718396A2 (pt) 2013-11-26
UA103592C2 (ru) 2013-11-11
CN103599536A (zh) 2014-02-26
RU2491073C2 (ru) 2013-08-27
ZA200903837B (en) 2010-08-25
IL248563B (en) 2018-11-29
WO2008054214A3 (en) 2009-04-09
MX2009004695A (es) 2009-06-05
US20190262359A1 (en) 2019-08-29
RU2009120990A (ru) 2010-12-10
NO20092145L (no) 2009-07-21
AU2007314736A1 (en) 2008-05-08
US9211334B2 (en) 2015-12-15
KR20160124246A (ko) 2016-10-26
JP2010509211A (ja) 2010-03-25
WO2008054214A2 (en) 2008-05-08
IL198460A0 (en) 2010-02-17
US20140038929A1 (en) 2014-02-06
CA2668317A1 (en) 2008-05-08
RS54541B1 (en) 2016-06-30
CN101557812A (zh) 2009-10-14
JP2014055142A (ja) 2014-03-27
CA2668317C (en) 2016-02-09
CY1117191T1 (el) 2017-04-05
MX2009004696A (es) 2009-06-05
NZ577390A (en) 2012-12-21
KR20150038251A (ko) 2015-04-08
AU2007314735B2 (en) 2014-01-16
PH12014501440A1 (en) 2016-02-01
RU2009120988A (ru) 2010-12-10
EP2937086A1 (en) 2015-10-28
US8669242B2 (en) 2014-03-11
PH12014501821A1 (en) 2016-02-01
WO2008054213A2 (en) 2008-05-08
WO2008054215A3 (en) 2009-04-09
UA100119C2 (ru) 2012-11-26
JP2017132809A (ja) 2017-08-03
EP2086548A2 (en) 2009-08-12
RU2463054C2 (ru) 2012-10-10
MX2009004693A (es) 2009-06-05
KR101796887B1 (ko) 2017-11-10
ZA200903836B (en) 2010-08-25
NZ577392A (en) 2012-11-30
IL198461A0 (en) 2010-02-17
JP5748238B2 (ja) 2015-07-15
NO343597B1 (no) 2019-04-08
HRP20160108T1 (hr) 2016-03-25
IL198461A (en) 2017-08-31
RU2646447C2 (ru) 2018-03-05
US20120277200A1 (en) 2012-11-01
RU2009120992A (ru) 2010-12-10
UA101948C2 (ru) 2013-05-27
JP2014001235A (ja) 2014-01-09
KR101578224B1 (ko) 2015-12-16
NO20092143L (no) 2009-07-02
US20140121189A1 (en) 2014-05-01
HUE026752T2 (en) 2016-07-28
CN101573119A (zh) 2009-11-04
AU2007314736B2 (en) 2014-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2464027C2 (ru) Применение 3-альфа-андростендиола, необязательно в сочетании с ингибитором фосфодиэстеразы 5, при лечении половой дисфункции
JP2013177423A (ja) 女性性的機能不全の治療における薬学的製剤およびその使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20150505

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20181103