NO343597B1 - Anvendelse av testosteron og en 5-HT1A-agonist ved behandling av seksuell dysfunksjon - Google Patents
Anvendelse av testosteron og en 5-HT1A-agonist ved behandling av seksuell dysfunksjon Download PDFInfo
- Publication number
- NO343597B1 NO343597B1 NO20092143A NO20092143A NO343597B1 NO 343597 B1 NO343597 B1 NO 343597B1 NO 20092143 A NO20092143 A NO 20092143A NO 20092143 A NO20092143 A NO 20092143A NO 343597 B1 NO343597 B1 NO 343597B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- testosterone
- ht1a agonist
- metabolite
- precursor
- ht1a
- Prior art date
Links
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 title claims description 252
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 title claims description 126
- 239000003723 serotonin 1A agonist Substances 0.000 title claims description 65
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 21
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 title claims description 19
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 title claims description 19
- 229950003678 flesinoxan Drugs 0.000 claims description 32
- NYSDRDDQELAVKP-SFHVURJKSA-N flesinoxan Chemical compound C([C@@H](O1)CO)OC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCN1CCNC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 NYSDRDDQELAVKP-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 32
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 claims description 30
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 claims description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 29
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims description 28
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 claims description 17
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 claims description 17
- 206010057672 Male sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 12
- -1 Ipsaprione Chemical compound 0.000 claims description 8
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 claims description 8
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical group C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FKUVCCNCUAFKAH-UTONKHPSSA-N (7r)-7-(dipropylamino)-4-fluoro-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(O)=C2C[C@H](N(CCC)CCC)CCC2=C1F FKUVCCNCUAFKAH-UTONKHPSSA-N 0.000 claims description 3
- UXWBIYCPUVWKHP-KBPBESRZSA-N 1-[[(7s,9as)-2-pyrimidin-2-yl-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]methyl]pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)N1C[C@@H]1CN2CCN(C=3N=CC=CN=3)C[C@@H]2CC1 UXWBIYCPUVWKHP-KBPBESRZSA-N 0.000 claims description 3
- KLQIVHSTDGHEPK-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxy-n-[(2-methylquinolin-5-yl)carbamothioyl]benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC(=S)NC1=CC=CC2=NC(C)=CC=C12 KLQIVHSTDGHEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DPXOFRGRKPFZOD-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(dipropylamino)ethyl]-1H-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=C(C(N)=O)C=C2C(CCN(CCC)CCC)=CNC2=C1 DPXOFRGRKPFZOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QYFHCFNBYQZGKW-BDQAORGHSA-N 8-[4-[[(3s)-5-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-propylamino]butyl]-8-azaspiro[4.5]decane-7,9-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCN([C@H]1CC2=C(OC)C=CC=C2OC1)CCCCN(C(C1)=O)C(=O)CC21CCCC2 QYFHCFNBYQZGKW-BDQAORGHSA-N 0.000 claims description 3
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NMYAHEULKSYAPP-UHFFFAOYSA-N Eptapirone Chemical compound O=C1N(C)C(=O)C=NN1CCCCN1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 NMYAHEULKSYAPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WVHBEIJGAINUBW-UHFFFAOYSA-N Xaliproden hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 WVHBEIJGAINUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950000420 alnespirone Drugs 0.000 claims description 3
- DMSMPAJRVJJAGA-UHFFFAOYSA-N benzo[d]isothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NSC2=C1 DMSMPAJRVJJAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UEAKCKJAKUFIQP-OAHLLOKOSA-N ebalzotan Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(C)C)=C2C[C@@H](N(C(C)C)CCC)COC2=C1 UEAKCKJAKUFIQP-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 3
- 229950007357 ebalzotan Drugs 0.000 claims description 3
- 229950002850 eptapirone Drugs 0.000 claims description 3
- PPRRDFIXUUSXRA-UHFFFAOYSA-N flibanserin Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CCN3C(NC4=CC=CC=C43)=O)CC2)=C1 PPRRDFIXUUSXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002053 flibanserin Drugs 0.000 claims description 3
- QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N gepirone Chemical compound O=C1CC(C)(C)CC(=O)N1CCCCN1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000647 gepirone Drugs 0.000 claims description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AHCPKWJUALHOPH-UHFFFAOYSA-N lesopitron Chemical compound C1=C(Cl)C=NN1CCCCN1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 AHCPKWJUALHOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950001590 lesopitron Drugs 0.000 claims description 3
- MEEQBDCQPIZMLY-HNNXBMFYSA-N osemozotan Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(OCCCNC[C@@H]2OC3=CC=CC=C3OC2)=C1 MEEQBDCQPIZMLY-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950003614 osemozotan Drugs 0.000 claims description 3
- YGYBFMRFXNDIPO-QGZVFWFLSA-N repinotan Chemical compound O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCNC[C@@H]1OC2=CC=CC=C2CC1 YGYBFMRFXNDIPO-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 3
- 229950009693 repinotan Drugs 0.000 claims description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950011106 sunepitron Drugs 0.000 claims description 3
- AERLHOTUXIJQFV-RCPZPFRWSA-N zalospirone Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@@H]2C=C[C@H]1[C@H]1C=C[C@H]12)C1=O)N1CCCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 AERLHOTUXIJQFV-RCPZPFRWSA-N 0.000 claims description 3
- 229950005255 zalospirone Drugs 0.000 claims description 3
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 claims description 3
- WDDZPZKGLZNGEH-MRXNPFEDSA-N (8r)-8-(dipropylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-3h-benzo[e]indole-2-carbonitrile Chemical compound C1=C2NC(C#N)=CC2=C2C[C@H](N(CCC)CCC)CCC2=C1 WDDZPZKGLZNGEH-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 2
- TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 2
- 229950003599 ipsapirone Drugs 0.000 claims description 2
- URMTUEWUIGOJBW-UHFFFAOYSA-N piclozotan Chemical compound ClC1=COC2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC=N1 URMTUEWUIGOJBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims 22
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims 22
- ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N Uraprene Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC=2N(C(=O)N(C)C(=O)C=2)C)CC1 ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960001130 urapidil Drugs 0.000 claims 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims 1
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000010408 film Substances 0.000 description 22
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 19
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 19
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 16
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 15
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 14
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 14
- 208000021663 Female sexual arousal disease Diseases 0.000 description 13
- 230000004044 response Effects 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 6
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 6
- 206010024419 Libido decreased Diseases 0.000 description 6
- 208000006262 Psychological Sexual Dysfunctions Diseases 0.000 description 6
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 208000017020 hypoactive sexual desire disease Diseases 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 6
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 4
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 3
- DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N sildenafil citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 3
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 3
- NOIHTGOGFDFCBN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-5-methyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one;dihydrochloride Chemical group Cl.Cl.CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 NOIHTGOGFDFCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 206010013142 Disinhibition Diseases 0.000 description 2
- 206010034319 Penile swelling Diseases 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 2
- 208000014840 female orgasmic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 201000004197 inhibited female orgasm Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 2
- 206010036596 premature ejaculation Diseases 0.000 description 2
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 2
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 2
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 2
- 230000035946 sexual desire Effects 0.000 description 2
- 229960002639 sildenafil citrate Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229960005196 titanium dioxide Drugs 0.000 description 2
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- AKZZMQVISNQMRD-UHFFFAOYSA-N 1-[9-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-3-ethylpyrazolo[4,5]pyrido[1,2-b]pyridazin-6-yl]-n-methylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CCN1N=CC(C=23)=C1N=CC3=C(N1C=C(N=C1)C(=O)NC)N=NC=2NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 AKZZMQVISNQMRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QESHSZWKJULSAR-UHFFFAOYSA-N 4-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)-6-(trifluoromethyl)-1h-quinolin-2-one Chemical compound C12=CC(C(F)(F)F)=CC=C2NC(=O)C(CCO)=C1C1=CC(Cl)=CC=C1O QESHSZWKJULSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBQNFEVGNSBKSU-UHFFFAOYSA-N 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-1-methyl-3-propyl-6H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.CCCC1=NN(C)C(C(N=2)=O)=C1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 RBQNFEVGNSBKSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- FFCZQVKVWGGQFB-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(=O)N=CC2=O FFCZQVKVWGGQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002652 Anorgasmia Diseases 0.000 description 1
- OKJCFMUGMSVJBG-ABEVXSGRSA-N Delta(1)-dihydrotestosterone Chemical compound C1C(=O)C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OKJCFMUGMSVJBG-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- WEAJZXNPAWBCOA-INIZCTEOSA-N avanafil Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(N2[C@@H](CCC2)CO)=NC=C1C(=O)NCC1=NC=CC=N1 WEAJZXNPAWBCOA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229960000307 avanafil Drugs 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000009986 erectile function Effects 0.000 description 1
- 229960005191 ferric oxide Drugs 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBIAGVXGCNWASW-UHFFFAOYSA-N ks 505a Chemical compound COC1C(O)C(O)C(C(O)=O)OC1OC1C(C(O)=O)(C)C2CCC3(C)C(CCC4(C)C5CCC6(CO)C7C(C8CC9=C%10C(C(OC%10=O)(O)CCC(=O)OC)=CC=C9OC8(CO)CC7)(C)CCC64)C5(C)C(C)CC3C2(C)C(C)C1 DBIAGVXGCNWASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001129 nonadrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002536 noncholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 229960001807 prilocaine Drugs 0.000 description 1
- MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N prilocaine Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1C MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- JOSMPBVYYKRYLG-OLZOCXBDSA-N sch-51866 Chemical compound N1([C@H]2CCC[C@H]2N=C1N(C(C=1N2)=O)C)C=1N=C2CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 JOSMPBVYYKRYLG-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035941 sexual motivation Effects 0.000 description 1
- 230000036259 sexual stimuli Effects 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- IYFNEFQTYQPVOC-UHFFFAOYSA-N udenafil Chemical compound C1=C(C=2NC=3C(CCC)=NN(C)C=3C(=O)N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)NCCC1CCCN1C IYFNEFQTYQPVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000438 udenafil Drugs 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REZGGXNDEMKIQB-UHFFFAOYSA-N zaprinast Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C1=NC(=O)C2=NNNC2=N1 REZGGXNDEMKIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005371 zaprinast Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen relaterer seg til feltet for mannlig og/eller kvinnelig seksuell dysfunksjon. Oppfinnelsen relaterer seg særlig til anvendelsen av testosteron og en 5-HT1A-agonist, eventuelt i kombinasjon med en PDE5-inhibitor.
Mannlig seksuell dysfunksjon (MSD) refererer til ulike forstyrrelser eller svekkelser av mannlig seksuell dysfunksjon, inkludert svekket seksuallyst (ISD), erektil dysfunksjon (ED) eller impotens og for tidlig ejakulasjon (PE, også kjent som rapid ejakulasjon, tidlig ejakulasjon, eller efaculatio praecoks) og anorgasmia. ED behandles suksessfullt ved å anvende PDE5-inhibitorer slik som sildenafil, vardenafil, og tadalafil. Dagens vellykkede behandling for OG/ELLER inkluderer bedøvende kremer (som lidocain, prilocain, og kombinasjoner) som reduserer følsomheten på penis og SSRI antidepressive midler slik som paroksetin, fluoksetin og sertralin. Det er fortiden ingen vellykket medisinering for ISD.
Kvinnelig seksuell dysfunksjon (FSD) refererer til forskjellige forstyrrelser eller svekkelser i seksuell funksjon, inkludert mangel på interesse for seksuell aktivitet, gjentatt svikt i å oppnå eller opprettholde seksuell opphisselse, ingen evne til å oppnå en orgasme etterfølgende tilstrekkelig tenning. En nylig studie estimerte at 43 % av kvinner lider av seksuell dysfunksjon i USA [1]. Lav seksuallyst (22 % utbredelse) og seksuelle tenningsproblemer (14 % utbredelse) hører til de vanligste kategoriene for seksuell dysfunksjon hos kvinner. Disse kategoriene er høvelige i å tilveiebringe arbeidsdefinisjoner og et akseptert leksikon for forskere og terapeuter. Imidlertid kan det være ukorrekt å anta at disse lidelsene er fullstendig uavhengig av hverandre. Både case-studier og epidemiologiske studier viser at disse lidelsene kan overlappe og kan være avhengige av hverandre. I noen tilfeller kan det være mulig å identifisere primærlidelsen som førte til de andre, men i mange tilfeller er dette umulig.
For behandlingen av mannlig og/eller kvinnelig seksuell forstyrrelse (eller dysfunksjon) har et antall ulike behandlinger med større eller mindre grad av suksess blitt forslått og anvendt. For eksempel beskriver WO 2005/107810 anvendelsen av testosteron og en type 5 fosfodiesterase (PDE5) inhibitor hvor komponenter må bli frigitt i en viss rekkefølge og tidsramme med tanke på seksuell aktivitet.
WO2005 / 007166 beskriver anvendelsen av PDE5-inhibitorer i kombinasjon med 5-HT1A-agonister ved behandling av seksuell dysfunksjon.
WO2005 / 102342 beskriver anvendelsen av 5-HT1A-agonister ved behandling av seksuell dysfunksjon.
Rasia-Filho et al. (1996. Hormones and Behavior 30: 251-258) undersøker effektene av 8-OH-DPAT i kastrerte rotter.
Selv om disse behandlingene tilveiebringer lovende resultater, er det et behov for alternative behandlinger.
I én av sine utførelsesformer, tilveiebringer oppfinnelsen anvendelse av testosteron og 5-HT1A-agonist i fremstillingen av et medikament for behandling av seksuell dysfunksjon, hvori nevnte 5-HT1A hovedsakelig frigjøres én time forut for og nevnte testosteron 3,4-5,5 timer forut for seksuell aktivitet. I en foretrukket utførelsesform er nevnte testosteron sublingualt testosteron.
Testosteron er også kjent under det kjemiske navnet 17-�-hydroksyandrost-4-en-3-oon som kan oppnås på ulike måter: det kan isoleres og renses fra naturen eller produseres syntetisk på en hvilken måte som helst. I henhold til oppfinnelsen bør nivået av fritt testosteron være et toppunkt-plasmanivå av fritt testosteron på omtrent minst 0,010 nmol/l, som typisk vil forekomme mellom 1 og 20 minutter etter administrasjon av testosteronet. Omtrent tre og en halv til fem og en halv time etter dette plasmatestosterontoppunktet, er det et testosteroneffekttoppunkt, dvs. det er en tidsforsinkelse i effekten av testosteron på genital opphisselse i seksuelt funksjonsdyktige kvinner.
Testosteron gis fortrinnsvis i en formulering hvori det er et kortvarig høyt toppunkt av testosteron i blodsirkulasjonen i individet til hvilket det administreres. Oppfinnelsen tilveiebringer derfor en anvendelse, hvori testosteronet tilveiebringes i formen av en sublingual formulering, slik som en sublingual formulering omfatende cyklodextriner som bærer. Et annet eksempel av en egnet rute for administrasjon er bukomukosal eller intranasalt, som også kan utføres med anvendelsen av en cyklodextrinformulering eller andre vanlige eksipienter, fortynningsmidler og lignende. Et typisk eksempel på en formulering er gitt i hydroksypropyl-beta cyklodextrin, men andre beta cyklodextriner og andre vanlige eksipienter, fortynnere og lignende er innenfor evnen av teknikken for å fremstille en formulering omfattende testosteron, som, som hovedsakelig frigir alt testosteronet innen én kort spredning. Nevnte spredning vil typisk være innenfor et kort tidsintervall (f.eks. 60-120 sekunder, mer fortrinnsvis innen 60 sekunder) ved administrasjon, som fører til blodtoppverdinivåer av testosteron omtrent 1-20 minutter seinere. I en foretrukket utførelsesform utformes de farmasøytiske midlene for sublingual administrasjon og enda mer foretrukket omfatter nevnte sammensetning cyklodextrin slik som hydroksypropyl-beta cyklodextrin. Et typisk eksempel på en fremstilt testosteronprøve (for 0,5 mg av testosteron) består av 0,5 mg testosteron, 5 mg hydroksypropyl betacyklodextriner (bærer) 5 mg etanol og 5 ml vann, men hver av mengdene i disse substansene kan være høyere eller lavere.
Testosteron i sirkuleringen er typisk bundet av SHBG (steroidhormonbindende globulin) og ved albumin. Det er viktig at topp-plasmanivået av testosteron som definert i den foreliggende oppfinnelsen er til stede og beregnes som fritt testosteron, som en fraksjon ikke bundet av albumin og SHBG. Således bør dosen av testosteron gitt være høy nok til å mette albuminet og SHBG (dvs. konsentrasjonene av testosteron må være høye nok til å overvinne fullstendig binding av testosteron ved SHBG eller albumin), eller så må en annen måte å unngå binding til albumin eller SHBG utformes, slik som anvendelsen av en konkurrent for testosteronbindingssetet på SHBG.
I motsetning til andre seksuell dysfunksjonsbehandlinger basert på testosteron, sikter anvendelsen (og fremgangsmåten) beskrevet heri mot en midlertidig økning i testosteronnivået i det behandlede individet. De fleste andre fremgangsmåter sikter mot å gjenoppretting/erstatting/etterfylling av testosteronnivået til normale (dvs. fysiologiske) nivåer (lik det som finnes i et normalt individ). I en foretrukket utførelsesform, anvendes testosteron slik at langvarig høye toppverdier av testosteron i blodsirkulasjonen i individet til hvilket det administreres, opprettholdes. Uttrykket ”kortvarig” refererer til en anvendelse av testosteron slik at blodserumtestosteronnivåer er tilbake til basis nivå innen 2 timer etter administrasjon.
Fortrinnsvis er den anvendte 5-HT1A-agonisten selektiv for 5-HT1A-reseptoren over andre 5-HT reseptorer og α-adrenoreseptoren og dopaminreseptoren. Ikke-begrensende eksempler på en 5-HT1A-agonist er 8-hydroksy-2-(di-n-propylamino)tetralin, Alnespirone, 3,4-dimetoksy-N-((2-metylquinolin-5-yl)karbamotioyl)benzamid, Buspirone, N,N-dipropyl-5-karboksamidotryptamin, 1,2-benzisotiazol-3(2H)-on, 2-(4-(4-(7-klor-2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)-1-piperazinyl)butyl-, 1,1-dioksid, Ebalzotan, Eptapirone, Flesinoxan, Flibanserin, Gepirone, Ipsapirone, Lesopitron, etanon, 1-(4-(dipropylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indol-6-yl)-, (R)-(4r)-(-)-4-(dipropylamino)-6-(5-oksazolinyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol, Osemozotan, R(+)-5-fluor-8-hydroksy-DPAT hydroklorid, R(+)-5-fluor-8-hydroksy-2-dipropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen hydroklorid, Repinotan, 1,2,3,6-tetrahydro-1-[2-(2-naftalenyl)etyl]-4-[3(trifluormetyl)fenyl]-pyridin hydroklorid, Sunepitron, 3-klor-4-(4-(3’,6’-dihydro-[2,4’-bipyridin]-1’(2’H)-yl)butyl)benzo[f][1,4]oksazepin-5(4H)-on, Tandosporin, (8R)-8-(dipropylamino)-6,7,8.9-tetrahydro-3H-benzo[e]indol-2-karbonitril, Urapidil, Zalospirone eller Zaprasidone.
Anvendelsen av en 5-HT1a-agonist er slik at, slik som testosteronet, er det et toppunkt til stede i blodet. I en foretrukket utførelsesform, anvendes 5-HT1A-agonisten slik at det er et toppunkt i blodet rundt 4 timer etter (spredningsfrigjøringen) administrasjonen av testosteron.
Anvendelsen av testosteron så vel som en 5-HT1a-agonist er akutt, dvs. etter forespørsel, og ikke kronisk. Med andre ord gjøres administrasjonen av testosteron og/eller en 5-HT1a agonist kun rett forut for seksuell aktivitet, sammenlignet med et kronisk doseringsregime/situasjon/anvendelse som sikter mot å gjenopprette nivåene av fysiologiske nivåer.
Referanse heri til seksuell dysfunksjon inkluderer mannlig og/eller kvinnelig dysfunksjon. Referanse til mannlig seksuell dysfunksjon inkluderer Hypoaktiv seksuell lystforstyrrelse (HSDD), Kvinnelig seksuell opphisselsesforstyrrelse (FSAD) og Kvinnelig orgastisk forstyrrelse (FOD).
Uten å være bundet av det, tilveiebringer oppfinnerne den følgende forklaringen på behandlingen av seksuell dysfunksjon ved å tilveiebringe et individ med behov derav med testosteron og en 5-HT1a-agonist. Testosteron gjør hjernen mer mottakelig for seksuelle antydninger og øker individuelle seksuell opphisselse. For å hindre mennesker i å følge slike opphisselser i situasjoner hvor det er bestemt upassende, kan den prefrontale cortexen inhibere automatiserte/refleksive responser, og derved også inhibere fysisk seksuell opphisselse. Vi postulerer at kvinner med FSD, særlig kvinner med FSAD, lider av overdrevet inhibitorisk virkning av den prefrontale cortexen, som lettes (inhibering-avinhibering) ved å anvende en HT1A-agonist.
Utførelsesformene som refererer til en 5-HT1A-agonist anvendes fortrinnsvis til å behandle kvinnelig seksuell dysfunksjon, dvs. å forbedre subjektiv og fysisk seksuell opphisselse (kvinnelige seksuell opphisselsesforstyrrelse) og er særlig effektiv i kvinner som lider av kvinnelig seksuell opphisselsesforstyrrelser, ved å disinhibere hjernens inhibering av seksuell atferd.
I en foretrukket utførelsesform, tilveiebringer oppfinnelsen anvendelse av testosteron og en 5-HT1A-agonist i fremstillingen av et medikament for behandlingen av kvinnelig seksuell dysfunksjon, hvori nevnte 5-HT1A i all vesentlighet frigis én time forut for og nevnte testosteron 3,5-5,5 timer forut for seksuell aktivitet. I nok en annen foretrukket utførelsesform, tilveiebringer oppfinnelsen anvendelse av testosteron, en PDE5-inhibitor og en HT1A-agonist i fremstillingen av et medikament for behandlingen av kvinnelig seksuell dysfunksjon, hvori nevnte 5-HT1A hovedsakelig frigis én tim før, nevnte PDE5-inibitor 1-2 timer og nevnte testosteron 3,5-5,5 timer forut for seksuell aktivitet. Fortrinnsvis er nevnte kvinnelige seksuelle dysfunksjon kvinnelig seksuell opphisselsesforstyrrelse (FSAD).
I nok en annen foretrukket utførelsesform, er nevnte seksuelle dysfunksjon mannlig seksuell dysfunksjon.
Det er klart at effekten av en 5-HT1a-agonist så vel som (topp) effekten av testosteron fortrinnsvis faller sammen (fullstendig). Det merkes imidlertid at dersom toppeffekten av testosteron og av en 5-HT1a-agonist kun delvis overlapper resulterer dette fremdeles i den ønskede effekten. Når testosteronet er tilveiebrakt slik at det hovedsakelig frigjør alt testosteronet i en kort spredning til et (f.eks. kvinnelig) individ, tilveiebringes fortrinnsvis en 5-HT1a-agonist slik at det resulterer i en topplasmakonsentrasjon minst 3 timer etter administrasjon av testosteron. Enda mer foretrukket er 5-HT1aagonisteffekten til stede 3,5-5,5 timer etter inntaket av testosteron. Det er klart at den eksakte tiden for 5-HT1a-agonistadministrasjon er avhengig av typen formulering anvendt. Dersom 5-HT1a-agonistformuleringen frigjøres kort tid etter administrasjon, er det ingen nytte i å tilveiebringe den samtidig som testosteronet gis, fordi det nesten ikke vil væren noen overlappende effekt. Dersom det tar noe tid forut for 5-HT1a-agonisten er tilgjengelig fra den anvendte formuleringen, f.eks.3,5 til 4,5 timer, kan den delvis være/bli administrert ved samme tidspunkt som testosteronet administreres.
Uten å være bundet av teori, beskriver den eksperimentelle delen heri oppfinnerens nåværende hypotese med tanke på effekten av 5-HT1a-agonist i behandlingen av seksuell dysfunksjon.
I nok en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen anvendelsen av testosteron, en PDE5-inhibitor og en 5-HT1A-agonist i fremstillingen av et medikament for behandlingen av seksuell dysfunksjon, hvori nevnte 5-HT1A hovedsakelig frigis én time, nevnte PDE5-inhibitor 1-2 timer og nevnte testosteron 3,5-5,5 timer forut for seksuell aktivitet. I en foretrukket utførelsesform er nevnte testosteron sublingualt testosteron.
Multiple PDE5-inhibitorer er tilgjengelige. Et eksempel på en PDE5-inhibitor er vardenafil HCl som er utformet betegnet kjemisk som piperazin1-[[3-(1,4-dihydro-5-metyl-4-okso-7-propylimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-etoksyphenyl]sulfonyl]-4-etyl-, monohydroklorid. I tillegg til den aktive ingrediensen, vardenafil HCl, inneholder hver tablett mikrokrystallinsk cellulose, crospovidon, kolloidal silisiumdioksid, magnesiumstearat, hypromellose, polyetyleneglykol, titaniumdioksid, gul jernoksid, og rød jernoksid. Et annet eksempel er gitt i sildenafilcitrat som er kjemisk betegnet som 1-[[3-(6,7-dihydro-1-metyl-7-okso-3-propyl-1Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-etoksyfenyl]sulfonyl]-4-metylpiperazincitrat. I tillegg til den aktive ingrediensen, sildenafilcitrat, inneholder hver tablett de følgende ingrediensene: mikrokrystallinsk celleulose, vannfri dibasisk kalsiumfosfat, croskarmellosenatrium, magnesiumstearat, hydroksypropylmetylcellulose, titaniumdioksid, laktose, triacetin, og FD & C Blå #2 aluminumlakk. Et annet eksempel er gitt i tadalafil som er kjemisk betegnet som pyrazino[1 ́,2 ́:1,6]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion, 6-(1,3-benzodioksol-5-yl)-2,3,6,7,12,12ahexahydro-2-metyl-, (6R,12aR)-. I tillegg til den aktive ingrediensen tadalafil, inneholder hver tablett de følgende ingredisensene: croskaramellosenatrium, hydroksypropyllcellulose, hypermellose, jernoksid, laktosemonohydrat, magnesiumstearat, mikrokrystallinsk cellulose, natriumlaurylsulfat, talkum, titaniumdioksid, og triacetin.
Antallet av PDE5-inhibitorer utvides fremdeles og andre ikke-begrensende eksempler er: E-4021, E-8010, E-4010, AWD-12-217 (zaprinast), AWD 12-210, UK-343,664, UK-369003, UK-357903, BMS-341400, BMS-223131, FR226807, FR-229934, EMR-6203, Sch-51866, IC485, TA-1790, DA-8159, NCX-911 eller KS-505a eller forbindelsene beskrevet i WO 96/26940.
Det er klart for fagpersonen at de aktive ingrediensene fortrinnsvis administreres/frigjøres slik at deres toppeffekter (dvs. deres aktiviteter) i det minste delvis overlapper/faller sammen med og mest fortrinnsvis fullstendig overlapper. Med tanke på testosteron betyr toppeffekten den maksimale økningen i oppmerksomhet rettet mot erotisk stimuli og i seksuell motivasjon. For en PDE5-inhibitor er toppeffekten den maksimale økningen i aktivitet av NANC (ikke-adrenergisk ikke-kolinergisk) veien for det autonome nervesystemet og med tanke på en 5-HT1A-agonist betyr dette en maksimal atferdsmessig disinhibering. Dette målet kan nås ved å anvende ulike strategier.
Som skissert ovenfor, for en optimal effekt av testosteron, en 5-HT1a-agonist og en PDE5-inhibitor, er det ønsket at toppeffekten av nevnte forbindelser er sammenfallende. Imidlertid, selv dersom toppeffektene kun overlapper delvis, resulterer dette fremdeles i den ønskede effekten (f.eks. behandling av FSD). Det er en tidsforsinkelse for effekten av en 5-HT1a-agonist på omtrent 1 time og effekten av en 5-HT1a-agonist varer i mange timer (f.eks. når Flesinoxan maksimum plasmakonsentrasjon etter 1-2 timer, og enkeltdoser har en halveringstid på 5,5 timer). PDE5-inhibitorerer slik som vardenafil og sildenafil når typisk sine topplasmakonsentrasjoner (som bør være minst 35 ng/ml for sildenafil, 2 μg/l for vardenafil og 40 μg/l for tadalafil) etter omtrent 1 time etter administrasjon og deres effekter presenteres også da. Ved å frigjøre en 5-HT1a-agonist og en PDE5-inhibitor ved omtrent samme tid, faller deres effekter i det minste delvis sammen. Det er klart for fagpersonen at en 5-HT1a-agonist og en PDE5-inhibitor kan formuleres slik at deres frigjøring forsinkes. F.eks. er de aktive ingrediensene tilveiebrakt med eller omringet av et belegg som oppløses etter 2 timer. I et slikt tilfelle, må de aktive ingrediensene tas 1,5-3,5 timer forut for seksuell aktivitet. Andre variasjoner utføres enkelt av fagpersonen og er innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelsen.
For den foreliggende oppfinnelsen er de valgte administrasjonsrutene de som er minst invasive (f.eks. orale, buko-mukosale eller intranasale). Motivasjon for seksuell atferd bør ikke bli negativt influert av invasive administrasjonsruter.
Anvendelsen som beskrevet heri kan alternativt bli formulert som:
(i) testosteron og en 5-HT1a-agonist for anvendelse i en fremgangsmåte for å behandle seksuell dysfunksjon; eller
(ii) testosteron, en PDE5-inhibitor og en 5-HT1a agonist for anvendelse i en fremgangsmåte for å behandle seksuell dysfunksjon.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre en farmasøytisk sammensetning omfattende testosteron og en 5-HT1A-agonist, hvori nevnte formulering er utformet til å hovedsakelig frigi nevnte 5-HT1A én time og nevnte testosteron 3,5-5,5 timer i forkant av seksuell aktivitet.
Mengden av testosteron per farmasøytiske sammensetning omfattende testosteron er minst 0,3 mg testosteron og maks 2,5 mg testosteron. Høyre eller lavere doser kan være nødvendige avhengige av albuminet og SHBG-nivåene og vekten til individet som skal behandles. Den egnede mengden av 5-HT1a-agonist avhenger av den anvendte 5-HT1aagonisten så vel som f.eks. pasientens vekt. Flexinoxan f.eks. gis typisk i en mengde på 1 mg.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en farmasøytisk sammensetning omfattende testosteron, en PDE5-inhibitor og en 5-HT1A-agonist, hvori nevnte formulering er utformet til å hovedsakelig frigi nevnte 5-HT1A én time, nevnte PDE5-inhibitor 1-2 timer og nevnte testosteron 3,5-5,5 timer forut for seksuell aktivitet. Én egnet mengde av en 5-HT1A-agonist er omtrent 1 mg. En fordel ved å anvende minst tre ulike aktive ingredienser er at de individuelle anvendte mengdene kan økes dersom sammenlignet med en behandling basert på to aktive ingredienser.
De aktive ingrediensene (f.eks. testosteron, en PDE5-inhibtor eller en 5-HT1A-agonist) kan være til stede i enhver passende form, slik som i formen av tabletter, kapsler, multipartikler, geler, filmer, løsninger eller suspensjoner og kan omfatte fortynningsmidler og/eller eksipienter og/eller bindere og/eller desintegreringsmidler og/eller smøremidler og/eller fargemidler. Ulike frigivningsmønstre kan også anvendes, slik som direkte frigjøring eller forsinket frigjøring.
De heri beskrevne sammensetningene av aktive ingredienser kan videre bli ledsaget av andre egnede aktive ingredienser.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre en fremgangsmåte for å behandle et hannkjønn eller et hunnkjønn som lider av seksuell dysfunksjon ved å tilveiebringe nevnte mann eller kvinne med en kombinasjon av testosteron og en 5-HT1A-agonist (og eventuelt en PDE5-inhibitor).
Oppfinnelsen vil bli forklart i mer detalj i de følgende eksemplene.
EKSPERIMENTELL DEL
Case-rapporter på kombinert testosteron- og buspironmedikasjon for FSD
Logisk begrunnelse
Et antall kvinner som hadde deltatt i vår FSD-medikasjonsforsøk hadde rapportert sterke følelser av hemming ved planlegging eller under seksuelt samleie. Tre av disse kvinnene ble forskrevet en enkeltdose av testosteron (T) kombinert med en enkeltdose av buspiron (B), av en kvalifisert lege, i en laboratoriesetting. T er kjent for å gjøre hjernen mer mottakelig for seksuell stimuli, B ble gitt for sin 5-HT1A reseptoragonisme, for å redusere nevnte hemming.
Oppsett
Alle kvinner ble gitt placebo eller T/B medikasjon tilfeldig og på separate dager. T (0,5 mg suspensjon, sublingualt) ble gitt 4 timer og B (5 mg, tablett, oralt) ble gitt 1,5 timer i forkant av målinger. Fysisk opphisselse ble målt ved å anvende klitoralt blodvolum (CBV) målinger; subjektiv seksuell opphisselse ble målt ved å anvende Seksuell Opphisselse Respons selvevalueringsspørreskjemaet (SARSAQ). I tillegg ble vaginal pulsamplitude (VPA) målt som et mål på fysisk forventning ang. seksuell aktivitet. CBV og VPA ble målt i løpet av nøytrale filmklipp, og etterfølgende erotiske filmklipp. Hver sesjon av nøytrale og erotiske filmklipp ble etterfulgt av en SARSAQ. De erotiske filmklippene ble progressivt mer uttalte i løpet av etterfølgende (totalt fire) sesjoner. Resultatene under er beskrevet som den fullstendige relative økningen i fysisk opphisselse (CBV og VPA, i prosentpoeng) og subjektiv seksuell opphisselse (SARSAQ, i Likertskalapoeng) i løpet av de erotiske filmklippene under placebo og T/B-forhold.
Case A
Denne kvinnen ble diagnostisert med både Hyposeksuell lystforstyrrelse (HSDD), DSM-IV TR inklusjonskriterier) og kvinnelig seksuell opphisselses forstyrrelse (FSAD, DSM-IV TR inklusjonskriterier). Hun føler seg seksuelt hemmet, som kun frigjøres når hun har drukket for mye. Hun fortolker komplimenter angående sitt utseende som direkte invitasjon til sex som umiddelbart resulterer i følelser av hemning. Gjennomsnittlig SARSAQ-økning var 0,44 poeng, med toppunkt på 0,9 poeng under den tredje sesjonen med nøytrale/erotiske filmklipp. Gjennomsnittlige økning i CBV var 10,2 med en toppverdi på 12,6 under den tredje sesjonen.
Case B
Denne kvinnen var også diagnostisert med både HSDD og FSAD. Hun sier hun har mistet lysten på seks hun pleide å ha og finner det svært vanskelig å slappe av og blir svært lett distrahert, som forårsaker at hun ikke blir fysisk opphisset. Gjennomsnittlig SARSAQ-økning var 2,03 poeng, med en toppverdi ved 6,23 poeng under den andre sesjonen nøytrale/erotiske filmklipp. Gjennomsnittlig økning i VPA var -0,4 poeng, med en toppverdi på -0,0 i løpet av den første sesjonen. Gjennomsnittlig økning i CBV var 4,0 med en toppverdi på 5,8 i løpet av den første sesjonen.
Case C
Case D lider av HSDD, men ikke fra FSAD. Hun legger mye anstrengelse i å forsøke å gjenvinne lysten på sex, men føler ofte ubehag i forhold til sin partner som hun hevder er i overkant klengete.
Gjennomsnittlig SARSAQ-økning var -0,44 poeng, med en toppverdi på 0,01 poeng i løpet av den første sesjonen med nøytrale/erotiske filmklipp. Hun rapporterte til legen at hun følge seg mer seksuelt opphisset under verum. Gjennomsnittlig økning i VPA var 0,3 poeng, med et toppunkt ved 0,3 i løpet av den første sesjonen. Gjennomsnittlig økning i VPA var 0,3 poeng, med en topp på 0,3 i løpet av den første sesjonen. Gjennomsnittlig økning i CBV var 17,5 med en topp på 19,3 i løpet av den første sesjonen.
Helhetlige konklusjon
Kombinert behandling med T/B økte fysisk seksuell opphisselse (CBV) over placebo i alle tre tilfellene. Fysisk antisipering av seksuell aktivitet (VPA) ble økt i to av tre tilfeller. Sammen indikerer disse målingene en stor forbedring i fysisk seksuell opphisselse. CBV ble økt i begge FSAD-pasienter, VPA i én av de to.
Subjektiv seksuell opphisselse, mål ved SARSAQ ble økt i to av tre tilfeller, begge kombinerte HSDD og FSAD-pasienter. Selv om SARSAQ-skårer av tilfelle C ikke økte, rapporterte hun at hun følte seg mer seksuelt opphisset under verum.
Vi forventer å ytterligere forbedre disse resultatene ved å anvende full, i motsetning til delvis 5-HT1A-reseptoragonister (flesinoxan istedenfor buspiron), ved å variere dosen av 5-HT1A-reseptoragonist og ved å kombinere T/B-behandling med PDE5-inhibitorer.
Eksperiment 1 testosteron og flesinoxan i FSD
Effektivitet av kombinert administrasjon av testosteron og en 5-HT1A-reseptoragonistflesinoxan-on VPA i respons til erotiske filmutsnitt i kvinner med FSD.
I et dobbelblindforsøk, med tilfeldig tildelt placebokontrollert cross-over-design, vil en gruppe på 16 kvinner med kvinnelig seksuell dysfunksjon (FSD) motta
1. testosteron (0,5 mg) og flesinoxan (1 mg)
2. testosteron (0,5 mg) alene
3. flesinoxan (1 mg) alene
4. placebo
på 4 separate eksperimentdager.
De fire eksperimentdagene vil bli separert ved (minst) en tredagers-periode. På alle legemiddeladministrasjoner, vil individene motta en kapsel bestående av enten flesinoxan, eller en placebo, og én væskeformulering med enten testosteron eller placebo. Den vaginale pulsamplituden vil bli målt som respons på nøytral og erotiske filmutsnitt, direkte etter administrasjon av væskeformulering, og 4 timer etter administrasjon av væskeformulering. Således vil væskeformuleringen bli tatt fire timer forut for testing, kapselen én time forut for testing. Effekten av sublingualt testosteron og flesinoxan vil overlappe hverandre grunnet deres ulike tidsforsinkelser) 3,5-4,5 timer og 0-1 time, henholdsvis).
Eksperiment 2 testosteron, flesinoxan og sildenafil i FSD
Effektivitet av kombinert administrasjon av testosteron, en 5-HT1A reseptor-agonistflesinoxan- og PDE5-inhibitor- sildenafil- på VPA som respons på erotiske filmutsnitt i kvinner med FSD.
I et dobbelblindforsøk, tilfeldig tildelt placebokontrollerte cross-over design, vil en gruppe på 16 kvinner med kvinnelig seksuell dysfunksjon (FSD) motta
1. testosteron (0,5 mg), flesinoxan (1 mg) og sildenafil (10 mg)
2. testosteron (0,5 mg) og flesinoxan (1 mg)
3. flesinoxan (1 mg) og sildenafil (10 mg)
4. testosteron (0,5 mg) alene
5. flesinoxan (1 mg) alene
6. placebo
på 6 separate eksperimentdager.
De seks eksperimentdagene vil bli separert ved (minst) en tredagers-periode. På alle legemiddeladministrasjoner, vil individer motta én kapsel bestående av enten flesinoxan, og/eller sildenafil eller en placebo, og én væskeformulering med enten testosteron eller placebo. Den vaginale pulsamplituden vil bli målt som respons til nøytrale og erotiske filmutsnitt, direkte etter administrasjon av væskeformulering, og 4 timer etter administrasjon av væskeformulering. Således vil væskeformuleringen bli tatt fire timer forut for testing, kapselen én time forut for testing. Effekten av sublingualt testosteron, flesinoxan og sildenafil vil overlappe grunnet deres ulike tidsforsinkelser (3,5-4,5 timer, 0-1 time og 0-1 time, henholdsvis).
Under de eksperimentelle sesjonene av eksperimenter 1-2, må individet innsette en tampong-formet vaginal sonde (en fotopletysmograf) for å måle VPA. Deretter vil individer se et 10 minutters nøytralt fragment, etterfulgt av et 5 minutter erotisk filmfragment. Etter disse basismålingene, mottar individene én av de fire medikasjonssammensetningene som beskrevet ovenfor. Etterfølgende medikasjon vises enda et sett av nøytrale (5 minutter) og erotiske (5 minutter) filmfragmenter. Den vaginale sonden vil deretter bli fjernet. Etter 4 timer vil en annen VPA-måling gjøres som respons på nøytral (5 minutter) og erotiske (5 minutter) filmfragmenter. Blodtrykk (liggende og stående), hjertetempo, åndedrettstempo, og kroppstemperatur vil bli overvåket gjennom eksperimentdagene.
Den eksperimentelle sesjonen vil bli etterfulgt av en utsilingsvisitt. I denne utsilingsvisitten blir individer intervjuet og eksaminert av en medarbeider ved gynekologisk avdeling ved Flevo Hospital, Almere for å diagnostisere for FSD og bestemme berettigetheten for studiedeltakelse. Individer vil bli spurt om å fylle ut et spørreskjema; Kvinnelig seksualfunksjonsindeks (FSFI). Individer vil bli silt for å ekskludere graviditet eller amming, vaginale infeksjoner, store operasjoner i vagina og/eller vulva, udetekterte store gynekologiske sykdommer eller uforklarlige gynekologiske klager. Vekt, høyde, blodtrykk (liggende og stående) vil bli målt. Kardiovaskulær tilstand vil bli testet og ECG sjekket for betydelige abnormaliteter. Individer med en historie av endokrinologisk, nevrologisk eller psykiatrisk lidelse og/eller behandling. Standard blodkjemi- og hematologitester vil bli utført. Deltakere avkreves å ikke bruke alkohol eller psykoaktive legemidler kvelden før og på dagen for eksperimentet. Under menstruasjon vil individer ikke bli testet.
Eksperiment 3 testosteron og flesinoxan i MSD
Effektivitet av kombinert administrasjon av testosteron og en 5-HT1A reseptoragonistflesinoxan - på mannlig seksuell funksjon som respons på erotiske filmutsnitt i menn med MSD.
I en dobbeltblind, tilfeldig tildelt placebo kontrollert cross-over-design vil en gruppe på 16 menn med mannlig seksuell dysfunksjon (MSD) motta
1. testosteron (0,5 mg) og flesinoxan (1 mg)
2. testosteron (0,5 mg) alene
3. flesinoxan (1 mg) alene
4. placebo
på 4 separate eksperimentdager.
Den penile oppsvulmingen og stivheten vil bli målt som respons på nøytral og erotiske film audiovisuell stimulering (VSTR), direkte etter legemiddeladministrasjon, og 1 time etter legemiddeladministrasjon, deretter etterfulgt av måling av vibrotaktil stimulering ejakulatorisk latenstid (VTS-ELT) og postejakulatorisk erektil refraktærsjonstid. De fire eksperimentdagene vil bli separert ved (minst) en tredagers- periode. På alle legemiddeladministrasjoner, vil individer motta én kapsel bestående av enten flesinoxan, eller et placebo, og én væskeformulering med enten testosteron eller placebo. VSTR vil bli målt som respons til nøytrale og erotiske filmutsnitt, direkte etter administrasjon av væskeformulering, og 4 timer etter administrasjon av væskeformulering, når også VTS-ELT måles. Således vil væskeformuleringen bli tatt fire timer forut for testing, kapselen én time forut for testing. Effekten av sublingual testosteron og flesinoxan vil overlappe grunnet deres ulike tidsforsinkelser (3,5-4,5 timer og 0-1 time, henholdsvis).
Eksperiment 4 testosteron, flesinoxan og sildenafil i MSD
Effektivtet av kombinert administrasjon av testosteron, en 5-HT1A reseptoragonistflesinoxan- og PDE5-inhibtor-sildenafil- på mannlig seksuell dysfunksjon som respons på erotiske filmutsnitt i menn med MSD.
I et dobbelblindforsøk, tilfeldig tildelt placebokontrollert cross-over-design, vil en gruppe på 16 menn med mannlig seksuell dysfunksjon (MSD) motta
1. testosteron (0,5 mg), flesinoxan (1 mg) og sildenafil (10 mg)
2. testosteron (0,5 mg) og flesinoxan (1 mg)
6. placebo
4. testosteron (0,5 mg) alene
5. flesinoxan (1 mg) alene
3. flesinoxan (1 mg) og sildenafil (10 mg)
på 6 separate dager.
Den penile oppsvulmingen og stivheten vil bli målt som respons på nøytral og erotisk film audiovisuell stimulering (VSTR), direkte etter legemiddeladministrasjon, og 1 time etter legemiddeladministrasjon, direkte etterfulgt av måling av vibrotaktil stimulering ejakulatorisk latenstid (VTS-ELT) og postejakulatorisk erektil refraktærtid. De seks eksperimentelle dagene vil bli separert av (minst) en tredagers-periode. På alle legemiddeladministrasjoner, vil individer motta én kapsel bestående av enten flesinoxan, eller et placebo, og én væskeformulering med enten testosteron eller placebo. VSTR vil bli målt som respons på nøytrale og erotiske filmutsnitt, direkte etter administrasjon av væskeformulering, og 4 timer etter administrasjon av væskeformulering, når også VTS-ELT måles. Således vil væskeformuleringen bli tatt fire timer forut for testing, kapselen én time forut for testing. Effekten av sublingualt testosteron, flesinoxan og sildenafil, vil overlappe grunnet deres ulike tidsforsinkelser) 3,5-4,5 timer, 0-1 time og 0-1 time henholdsvis).
Eksperimenter 3-4 vil bli videreført ved en utsilingsvisitt. I denne utsilingsvisitten intervjues individene og eksaminert av en ansatt på gynekologisk avdeling ved Flevo Hospital, Almere for å diagnostisere MSD og for å bestemme berettigethet til studiedeltakelse. Individer vil bli spurt om å fylle ut et spørreskjema; det internasjonale indeks av erektil funksjon-spørreskjemaet (IIEF). Vekt, høyde, blodtrykk (liggende og stående) vil bli målt. Kardiovaskulær tilstand vil bli testet og ECG sjekket for signifikante abnormaliteter. Deltakere blir avkrevd å ikke bruke alkohol eller psykoaktive legemidler kvelden før og dagen for eksperimentering.
Referanser
1. Laumann, E.O., A. Paik, and R.C. Rosen, Sexual dysfunction in the United States: prevalence and predictors. Jama, 1999.281(6): p.537-44.
2. Wudy, S.A., et al., Androgen metabolism assessment by routine gas chromatography/mass spectrometry profiling of plasma steroids: Part 1, Unconjugated steroids. Steroids, 1992.57(7): p.319-24.
Claims (16)
1. Testosteron eller metabolitt eller prekursor derav og en 5-HT1A-agonist for anvendelse ved behandling av seksuell dysfunksjon, hvor nevnte 5-HT1A-agonist i hovedsak blir frigjort mellom en time og 1,5 timer forut for og nevnte testosteron eller metabolitt eller prekursor derav 3,5-5,5 timer forut for seksuell aktivitet slik at toppeffektene av 5-HT1A-agonisten og testosteronet eller metabolitt eller prekursor derav delvis overlapper hverandre.
2. Testosteron eller metabolitt eller prekursor derav og 5-HT1A agonist for anvendelse ifølge krav 1, ytterligere omfattende en PDE5-inhibitor for anvendelse ved behandling av seksuell dysfunksjon, hvor nevnte 5-HT1A i hovedsak blir frigjort mellom 1 time og 1,5 timer forut for, nevnte PDE5-inhibitor 1-2 timer og nevnte testosteron eller metabolitt eller prekursor derav 3,5-5,5 timer forut for seksuell aktivitet slik at toppeffektene av 5-HT1A-agonisten, PDE5-inhibitoren og testosteronet eller metabolitt eller prekursor derav i hovedsak overlapper hverandre.
3. Testosteron eller metabolitt eller prekursor derav og en 5HT1A-agonist for anvendelse ifølge krav 1, hvor nevnte testosteron eller metabolitt eller prekursor derav og 5-HT1A-agonisten blir tilført som en farmasøytisk sammensetning omfattende testosteron eller en metabolitt eller en prekursor derav og en 5-HT1A-agonist.
4. Testosteron eller metabolitt eller prekursor derav og en 5-HT1A-agonist for anvendelse ifølge krav 1, hvor nevnte testosteron eller metabolitt eller prekursor derav, 5-HT1A-agonisten og PDE5-inhibitoren presenteres som en farmasøytisk sammensetning omfattende testosteron eller en metabolitt eller en prekursor derav, en PDE5-inhibitor og en 5-HT1A-agonist.
5. Testosteron eller metabolitt eller prekursor derav og en 5-HT1A-agonist for anvendelse ifølge krav 1, hvor nevnte testosteron eller metabolitt eller prekursor derav og 5-HT1A-agonist foreligger i et sett av deler omfattende minst en farmasøytisk sammensetning omfattende testosteron eller metabolitt eller prekursor derav og minst en sammensetning omfattende en 5-HT1A-agonist.
6. Testosteron eller metabolitt eller prekursor derav og en 5-HT1A-agonist for anvendelse ifølge krav 2, hvor nevnte testosteron eller metabolitt eller prekursor derav, 5-HT1A-agonisten og PDE5-inhibitoren foreligger som et sett av deler omfat tende minst en farmasøytisk sammensetning omfattende testosteron eller en metabolitt eller en prekursor derav, minst en sammensetning omfattende en PDE5-inhibitor og minst en sammensetning omfattende en 5-HT1A-agonist.
7. Testosteron eller metabolitt eller prekursor derav og en 5-HT1A-agonist for anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 – 6, hvor nevnte seksuelle dysfunksjon er kvinnelig seksuell dysfunksjon.
8. Testosteron eller metabolitt eller prekursor derav og en 5-HT1A-agonist for anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 – 6, hvor nevnte seksuelle dysfunksjon er mannlig seksuell dysfunksjon.
9. Testosteron eller metabolitt eller prekursor derav og en 5-HT1A-agonist for anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 – 8, hvor 5-HT1A-agonisten er 8-hydroksy-2-(di-n-propylamino)tetralin, Alnespirone, 3,4-dimetoksy-N-((2-metylquinolin-5-yl)karbamotioyl)benzamid, Buspirone, N,N-dipropyl-5-karboksamidotryptamin, 1,2-benzisotiazol-3(2H)-on, 2-(4-(4-(7-klor-2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)-1-piperazinyl)butyl-, 1,1-dioksid, Ebalzotan, Eptapirone, Flesinoxan, Flibanserin, Gepirone, Ipsapirone, Lesopitron, etanon, 1-(4-(dipropylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indol-6-yl)-, (R)-(4r)-(-)-4-(dipropylamino)-6-(5-oksazolinyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol, Osemozotan, R(+)-5-fluor-8-hydroksy-DPAT hydroklorid, R(+)-5-fluor-8-hydroksy-2-dipropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen hydroklorid, Repinotan, 1,2,3,6-tetrahydro-1-[2-(2-naftalenyl)etyl]-4-[3(trifluormetyl)fenyl]-pyridin hydroklorid, Sunepitron, 3-klor-4-(4-(3’,6’-dihydro-[2,4’-bipyridin]-1’(2’H)-yl)butyl)benzo[f][1,4]oksazepin-5(4H)-on, Tandosporin, (8R)-8-(dipropylamino)-6,7,8.9-tetrahydro-3H-benzo[e]indol-2-karbonitril, Urapidil, Zalospirone eller Zaprasidone.
10. Testosteron eller metabolitt eller prekursor derav og en 5-HT1A-agonist for anvendelse ifølge krav 9, hvor 5-HT1A-agonisten er buspirone.
11. Farmasøytisk sammensetning omfattende testosteron og en 5-HT1A-agonist, hvor nevne farmasøytiske sammensetning er formulert til å frigjøre nevnte 5-HT1A-agonist 2,5-4,5 timer etter frigjøringen av testosteronet, hvor 5-HT1A-agonisten frigjøres en time og nevnte testosteron frigjøres 3,5-5,5 timer forut for seksuell aktivitet.
12. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 11, hvor 5-HT1A-agonisten er 8-hydroksy-2-(di-n-propylamino)tetralin, Alnespirone, 3,4-dimetoksy-N-((2-metylquinolin-5-yl)karbamotioyl)benzamid, Buspirone, N,N-dipropyl-5-karboksamidotryptamin, 1,2-benzisotiazol-3(2H)-on, 2-(4-(4-(7-klor-2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-5-yl)-1-piperazinyl)butyl-, 1,1-dioksid, Ebalzotan, Eptapirone, Flesinoxan, Flibanserin, Gepirone, Ipsaprione, Lesopitron, etanon, 1-(4-(dipropylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indol-6-yl)-, (R)-(4r)-(-)-4-(dipropylamino)-6-(5-oksazolinyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol, Osemozotan, R(+)-5-fluor-8-hydroksy-DPAT hydroklorid, R(+)-5-fluor-8-hydroksy-2-dipropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen hydroklorid, Repinotan, 1,2,3,6-tetrahydro-1-[2-(2-naftalenyl)etyl]-4-[3(trifluormetyl)fenyl]-pyridin hydroklorid, Sunepitron, 3-klor-4-(4-(3’,6’-dihydro-[2,4’-bipyridin]1’(2’H)-yl)butyl)benzo[f][1,4]oksazepin-5(4H)-on, Tandosporin, (8R)-8(dipropylamino)-6,7,8.9-tetrahydro-3H-benzo[e]indol-2-karbonitril, Urapidil, Zalospirone eller Zaprasidone.
13. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 12, hvor 5-HT1A-agonisten er buspirone.
14. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 11 – 13, hvor testosteronet er formulert som en sublingval formulering med cyklodekstrin.
15. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 11 – 14, hvor sammensetningen er formulert for oral administrasjon.
16. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 11 – 15, hvor 5-HT1A-agonisten er omgitt av et belegg.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP06076976A EP1925307A1 (en) | 2006-11-03 | 2006-11-03 | Use of 3-alpha-androstanediol in the treatment of sexual dysfunction |
| PCT/NL2007/050533 WO2008054213A2 (en) | 2006-11-03 | 2007-11-02 | Use of testosterone and a 5-ht1a agonist in the treatment of sexual dysfunction |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20092143L NO20092143L (no) | 2009-07-02 |
| NO343597B1 true NO343597B1 (no) | 2019-04-08 |
Family
ID=37846101
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20092146A NO20092146L (no) | 2006-11-03 | 2009-06-03 | Anvendelse av 3-ALFA-Androstandiol, valgfritt i kombinasjon med en 5-HT1A-agonist, i behandlingen av seksuell dysfunksjon |
| NO20092143A NO343597B1 (no) | 2006-11-03 | 2009-06-03 | Anvendelse av testosteron og en 5-HT1A-agonist ved behandling av seksuell dysfunksjon |
| NO20092145A NO20092145L (no) | 2006-11-03 | 2009-06-03 | Anvendelse av 3-ALFA-Androstandiol, valgfritt i kombinasjon med en PDES-inhibitor, i behandlingen av seksuell dysfunksjon |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20092146A NO20092146L (no) | 2006-11-03 | 2009-06-03 | Anvendelse av 3-ALFA-Androstandiol, valgfritt i kombinasjon med en 5-HT1A-agonist, i behandlingen av seksuell dysfunksjon |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20092145A NO20092145L (no) | 2006-11-03 | 2009-06-03 | Anvendelse av 3-ALFA-Androstandiol, valgfritt i kombinasjon med en PDES-inhibitor, i behandlingen av seksuell dysfunksjon |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (10) | US8575139B2 (no) |
| EP (5) | EP1925307A1 (no) |
| JP (8) | JP2010509212A (no) |
| KR (6) | KR20090115113A (no) |
| CN (6) | CN103381270A (no) |
| AU (3) | AU2007314736B2 (no) |
| BR (3) | BRPI0717963A2 (no) |
| CA (3) | CA2668320C (no) |
| CY (1) | CY1117191T1 (no) |
| DK (1) | DK2086544T3 (no) |
| ES (1) | ES2561946T3 (no) |
| HK (1) | HK1135038A1 (no) |
| HR (1) | HRP20160108T1 (no) |
| HU (1) | HUE026752T2 (no) |
| IL (5) | IL198461A (no) |
| ME (1) | ME02410B (no) |
| MX (3) | MX2009004695A (no) |
| NO (3) | NO20092146L (no) |
| NZ (3) | NZ577393A (no) |
| PH (2) | PH12014501440A1 (no) |
| PL (1) | PL2086544T3 (no) |
| PT (1) | PT2086544E (no) |
| RS (1) | RS54541B1 (no) |
| RU (4) | RU2464027C2 (no) |
| SI (1) | SI2086544T1 (no) |
| UA (4) | UA101948C2 (no) |
| WO (3) | WO2008054215A2 (no) |
| ZA (3) | ZA200903837B (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1750766E (pt) | 2004-05-11 | 2013-09-30 | Emotional Brain Bv | Formulações farmacêuticas e suas utilizações no tratamento de disfunção sexual feminina |
| EP1790343A1 (en) * | 2005-11-11 | 2007-05-30 | Emotional Brain B.V. | Pharmaceuticals formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction |
| EP1925307A1 (en) * | 2006-11-03 | 2008-05-28 | Emotional Brain B.V. | Use of 3-alpha-androstanediol in the treatment of sexual dysfunction |
| EP2266568A1 (en) | 2009-05-26 | 2010-12-29 | Æterna Zentaris GmbH | Use of LHRH antagonists in combination with PDE V inhibitors for the treatment of sex hormone dependent disorders |
| EP2266567A1 (en) | 2009-05-26 | 2010-12-29 | Æterna Zentaris GmbH | Use of cetrorelix in combination with PDE V inhibitors for the treatment of sex hormone dependent disorders |
| CN109908099B (zh) * | 2011-05-13 | 2021-10-29 | Eb Ip希博里塔布斯有限责任公司 | 药物递送系统 |
| HUE055562T2 (hu) | 2011-11-23 | 2021-11-29 | Therapeuticsmd Inc | Természetes kombinációjú hormon helyettesítõ kiszerelések, és terápiák ezekkel |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| JP5828923B2 (ja) | 2014-01-30 | 2015-12-09 | 国立大学法人高知大学 | ニッケル粉の製造方法 |
| JP5936783B2 (ja) | 2014-02-21 | 2016-06-22 | 国立大学法人高知大学 | ニッケル粉の製造方法 |
| JP6406613B2 (ja) | 2014-04-15 | 2018-10-17 | 住友金属鉱山株式会社 | 含有する炭素及び硫黄の濃度を低減するニッケル粉の製造方法 |
| CN103947533B (zh) * | 2014-05-15 | 2015-12-16 | 青岛理工大学 | 生长环境可控的磁化水工厂化豆芽菜生产系统 |
| RU2600845C2 (ru) | 2014-07-04 | 2016-10-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Консорциум-Пик" | Применение производных оксатриазолий-5-олата для лечения сексуальных расстройств |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005007166A1 (en) * | 2003-07-16 | 2005-01-27 | Pfizer Limited | Treatment of sexual dysfunction |
| WO2005102342A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-11-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New pharmaceutical compositions for the treatment of sexual disorders ii |
Family Cites Families (67)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3251436A (en) * | 1965-03-16 | 1966-05-17 | Dayton Steel Foundry Co | Spot-type disk brake |
| US3976776A (en) | 1972-12-06 | 1976-08-24 | Mead Johnson & Company | Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones |
| US4521421A (en) * | 1983-09-26 | 1985-06-04 | Eli Lilly And Company | Treatment of sexual dysfunction |
| AU577802B2 (en) | 1983-10-17 | 1988-10-06 | Duphar International Research B.V. | Blood-pressure lowering piperazine derivatives |
| US4596795A (en) | 1984-04-25 | 1986-06-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services | Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives |
| US4640921A (en) | 1986-02-04 | 1987-02-03 | Bristol-Myers | Treatment of sexual dysfunction with buspirone |
| US5015646A (en) * | 1987-08-28 | 1991-05-14 | Bristol-Myers Squibb Co. | Pharmaceutically useful polymorphic modification of buspirone |
| US4877774A (en) | 1987-09-09 | 1989-10-31 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Administration of steroid hormones |
| CA1335106C (en) * | 1989-02-27 | 1995-04-04 | John Mehnert Schaus | Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetra-hydronaphthalenes |
| US5447912A (en) | 1989-09-18 | 1995-09-05 | Senetek, Plc | Erection-inducing methods and compositions |
| US5250534A (en) | 1990-06-20 | 1993-10-05 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents |
| US5431922A (en) * | 1991-03-05 | 1995-07-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for administration of buspirone |
| GB9301192D0 (en) * | 1993-06-09 | 1993-06-09 | Trott Francis W | Flower shaped mechanised table |
| US5565466A (en) | 1993-08-13 | 1996-10-15 | Zonagen, Inc. | Methods for modulating the human sexual response |
| RU2152787C2 (ru) * | 1994-06-02 | 2000-07-20 | Дан Рига | Лекарство против стресса, против снижения уровня активности и против старения и способ его получения |
| BR9408581A (pt) | 1994-06-02 | 1997-08-26 | Dan Riga | Medicamento anti-tens o anti-incapacitação e anti-envelhecimento e processo para a sua produção |
| US5698560A (en) | 1995-03-01 | 1997-12-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Imidazoquinazoline derivatives |
| WO1996028142A1 (en) | 1995-03-14 | 1996-09-19 | Vivus, Incorporated | Method and kit for preventing erectile dysfunction |
| US5731339A (en) | 1995-04-28 | 1998-03-24 | Zonagen, Inc. | Methods and formulations for modulating the human sexual response |
| CA2219082A1 (en) | 1995-05-15 | 1996-11-21 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Use of dihydrotestosterone compounds for treating male sexual dysfunction |
| GB9514464D0 (en) | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Medicaments |
| US6251436B1 (en) | 1995-09-29 | 2001-06-26 | L.A.M. Pharmaceutical Corporation | Drug preparations for treating sexual dysfunction |
| US6242198B1 (en) | 1996-07-25 | 2001-06-05 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Methods of treatment of eye trauma and disorders |
| DE69833254T2 (de) | 1997-06-23 | 2006-11-02 | Cellegy Pharmaceuticals, Inc., Brisbane | Microdosistherapie von gefässbedingten erscheinungen durch no-donoren |
| CA2306837C (en) * | 1997-10-28 | 2007-05-08 | Asivi, Llc. | Treatment of female sexual dysfunction |
| US20040014761A1 (en) | 1997-10-28 | 2004-01-22 | Place Virgil A. | Treatment of female sexual dysfunction with phosphodiesterase inhibitors |
| US20020013304A1 (en) | 1997-10-28 | 2002-01-31 | Wilson Leland F. | As-needed administration of an androgenic agent to enhance female sexual desire and responsiveness |
| US5877216A (en) | 1997-10-28 | 1999-03-02 | Vivus, Incorporated | Treatment of female sexual dysfunction |
| US6246436B1 (en) | 1997-11-03 | 2001-06-12 | Agilent Technologies, Inc | Adjustable gain active pixel sensor |
| TW542719B (en) | 1998-02-23 | 2003-07-21 | Pfizer Res & Dev | Method of treating impotence due to spinal cord injury |
| US6403605B1 (en) | 1998-05-29 | 2002-06-11 | Queen's University At Kingston | Methods for the normalization of sexual response and amelioration of long term genital tissue degradation |
| UA67802C2 (uk) * | 1998-10-23 | 2004-07-15 | Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. | Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції |
| US6613768B1 (en) | 1999-04-30 | 2003-09-02 | Lilly Icos Llc | Treatment of female arousal disorder |
| US6632419B2 (en) | 1999-05-04 | 2003-10-14 | Aradigm Corporation | Increasing libido in humans via acute testosterone administration |
| US6428769B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-08-06 | Aradigm Corporation | Acute testosterone administration |
| US7258850B2 (en) | 1999-05-04 | 2007-08-21 | Aradigm Corporation | Methods and compositions for treating erectile dysfunction |
| CA2377339A1 (en) | 1999-06-17 | 2000-12-28 | Armin Johannes Becker | Administration of growth hormone (hgh) for the therapy of sexual functional disorders |
| RU2180591C2 (ru) | 1999-12-24 | 2002-03-20 | Государственное научное предприятие Московский научно-исследовательский институт психиатрии МЗ РФ | Средство для лечения сексуальных дисфункций у мужчин |
| DE10016548A1 (de) | 2000-04-03 | 2001-10-11 | Bayer Ag | Polyurethan-Dispersionen |
| US6313172B1 (en) | 2000-04-13 | 2001-11-06 | Allergan Sales, Inc. | Methods and compositions for modulating alpha adrenergic receptor activity |
| US6242436B1 (en) * | 2000-06-15 | 2001-06-05 | William Charles Llewellyn | Use of 5alpha-androstanediol or 5alpha-androstanedione to increase dihydrotestosterone levels in humans |
| US7198801B2 (en) | 2000-08-03 | 2007-04-03 | Antares Pharma Ipl Ag | Formulations for transdermal or transmucosal application |
| US20040092494A9 (en) | 2000-08-30 | 2004-05-13 | Dudley Robert E. | Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women |
| ATE460939T1 (de) | 2000-08-30 | 2010-04-15 | Unimed Pharmaceuticals Llc | Verfahren zur behandlung von erektionsstörungen und steigerung der libido bei männern |
| US20030139384A1 (en) | 2000-08-30 | 2003-07-24 | Dudley Robert E. | Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men |
| SK287066B6 (sk) | 2000-09-29 | 2009-11-05 | Solvay Pharmaceuticals B. V. | Farmaceutická formulácia s predĺženým uvoľňovaním a spôsob jej prípravy |
| US20060287335A1 (en) | 2000-11-28 | 2006-12-21 | Wyeth | Serotonergic agents for treating sexual dysfunction |
| NZ526925A (en) * | 2000-12-15 | 2005-03-24 | Pfizer | Treatment of male sexual dysfunction |
| US20020107230A1 (en) | 2000-12-22 | 2002-08-08 | Waldon R. Forrest | Methods and formulations for the treatment of female sexual dysfunction |
| WO2002069906A2 (en) | 2001-03-06 | 2002-09-12 | Cellegy Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for the treatment of urogenital disorders |
| EA006154B1 (ru) | 2001-03-28 | 2005-10-27 | Пфайзер Инк. | N-фенпропилциклопентил-замещенные производные глутарамида в качестве nep ингибиторов при fsad |
| EP1260225A1 (en) * | 2001-05-18 | 2002-11-27 | Pantarhei Bioscience B.V. | A pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy |
| US20030027804A1 (en) | 2001-06-27 | 2003-02-06 | Van Der Hoop Roland Gerritsen | Therapeutic combinations for the treatment of hormone deficiencies |
| US20030022875A1 (en) | 2001-07-27 | 2003-01-30 | Wilson Leland F. | As-needed administration of orally active androgenic agents to enhance female sexual desire and responsiveness |
| UA78974C2 (en) * | 2001-10-20 | 2007-05-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire |
| US20040259852A1 (en) | 2003-06-18 | 2004-12-23 | White Hillary D. | Trandsdermal compositions and methods for treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
| US20050065158A1 (en) * | 2003-07-16 | 2005-03-24 | Pfizer Inc. | Treatment of sexual dysfunction |
| ATE319426T1 (de) | 2003-11-11 | 2006-03-15 | Mattern Udo | Nasenformulierung mit kontrollierter freisetzung von sexualhormonen |
| WO2005094827A1 (en) * | 2004-03-30 | 2005-10-13 | Kestrel Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating sexual dysfunction |
| PT1750766E (pt) * | 2004-05-11 | 2013-09-30 | Emotional Brain Bv | Formulações farmacêuticas e suas utilizações no tratamento de disfunção sexual feminina |
| KR20080016552A (ko) * | 2005-04-13 | 2008-02-21 | 유니메드 파마슈티칼스, 인크. | 여성의 테스토스테론 및 관련된 스테로이드의 농도를증가시키는 방법 |
| WO2006127057A1 (en) | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Lyle Corporate Drvelopment, Inc. | Non-systematic vaginal administration of estrogen and an androgen for the treatment of sexual dysfunction |
| WO2006125642A1 (en) | 2005-05-27 | 2006-11-30 | Antares Pharma Ipl Ag | Methods and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone |
| WO2007054791A2 (en) | 2005-11-08 | 2007-05-18 | L'oréal | Androgen glucuronides as markers of androgenic activity |
| EP1790343A1 (en) | 2005-11-11 | 2007-05-30 | Emotional Brain B.V. | Pharmaceuticals formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction |
| EP1925307A1 (en) | 2006-11-03 | 2008-05-28 | Emotional Brain B.V. | Use of 3-alpha-androstanediol in the treatment of sexual dysfunction |
| US8592477B2 (en) | 2007-11-28 | 2013-11-26 | Ucb Pharma Gmbh | Polymorphic form of rotigotine and process for production |
-
2006
- 2006-11-03 EP EP06076976A patent/EP1925307A1/en not_active Ceased
-
2007
- 2007-02-11 UA UAA200905654A patent/UA101948C2/uk unknown
- 2007-02-11 ME MEP-2016-33A patent/ME02410B/me unknown
- 2007-02-11 UA UAA200905652A patent/UA100119C2/uk unknown
- 2007-02-11 UA UAA200905653A patent/UA103592C2/uk unknown
- 2007-11-02 MX MX2009004695A patent/MX2009004695A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-11-02 KR KR1020097011485A patent/KR20090115113A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-11-02 CN CN2013102891472A patent/CN103381270A/zh active Pending
- 2007-11-02 MX MX2009004693A patent/MX2009004693A/es active IP Right Grant
- 2007-11-02 RU RU2009120988/15A patent/RU2464027C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-11-02 US US12/513,358 patent/US8575139B2/en active Active
- 2007-11-02 CA CA2668320A patent/CA2668320C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-02 BR BRPI0717963-4A2A patent/BRPI0717963A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-11-02 EP EP07834663.2A patent/EP2086544B1/en active Active
- 2007-11-02 ZA ZA200903837A patent/ZA200903837B/xx unknown
- 2007-11-02 JP JP2009535227A patent/JP2010509212A/ja active Pending
- 2007-11-02 ZA ZA200903836A patent/ZA200903836B/xx unknown
- 2007-11-02 US US12/513,357 patent/US8648060B2/en active Active
- 2007-11-02 US US12/513,355 patent/US8653051B2/en active Active
- 2007-11-02 NZ NZ577393A patent/NZ577393A/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-11-02 ZA ZA200903835A patent/ZA200903835B/xx unknown
- 2007-11-02 RS RS20160069A patent/RS54541B1/en unknown
- 2007-11-02 PT PT78346632T patent/PT2086544E/pt unknown
- 2007-11-02 RU RU2009120992/15A patent/RU2491073C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-11-02 ES ES07834663.2T patent/ES2561946T3/es active Active
- 2007-11-02 CN CN201310556256.6A patent/CN103599536A/zh active Pending
- 2007-11-02 UA UAA201214342A patent/UA115647C2/uk unknown
- 2007-11-02 WO PCT/NL2007/050535 patent/WO2008054215A2/en active Application Filing
- 2007-11-02 BR BRPI0718396-8A2A patent/BRPI0718396A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-11-02 KR KR1020097011486A patent/KR20090111803A/ko active Application Filing
- 2007-11-02 KR KR20157004613A patent/KR20150038251A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-11-02 AU AU2007314736A patent/AU2007314736B2/en not_active Ceased
- 2007-11-02 AU AU2007314735A patent/AU2007314735B2/en not_active Ceased
- 2007-11-02 MX MX2009004696A patent/MX2009004696A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-11-02 CN CNA2007800491317A patent/CN101573119A/zh active Pending
- 2007-11-02 BR BRPI0717856-5A2A patent/BRPI0717856A2/pt active Search and Examination
- 2007-11-02 JP JP2009535226A patent/JP2010509211A/ja not_active Withdrawn
- 2007-11-02 CA CA2668317A patent/CA2668317C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-02 EP EP07834664A patent/EP2086545A2/en not_active Withdrawn
- 2007-11-02 CN CN2007800474487A patent/CN101563086B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-02 RU RU2009120990/15A patent/RU2463054C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-11-02 CN CNA2007800462422A patent/CN101557812A/zh active Pending
- 2007-11-02 DK DK07834663.2T patent/DK2086544T3/en active
- 2007-11-02 EP EP15167346.4A patent/EP2937086A1/en not_active Withdrawn
- 2007-11-02 KR KR1020157022168A patent/KR20150099620A/ko active Application Filing
- 2007-11-02 WO PCT/NL2007/050534 patent/WO2008054214A2/en active Application Filing
- 2007-11-02 NZ NZ577392A patent/NZ577392A/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-11-02 WO PCT/NL2007/050533 patent/WO2008054213A2/en active Application Filing
- 2007-11-02 KR KR1020167028902A patent/KR101796887B1/ko active IP Right Grant
- 2007-11-02 JP JP2009535228A patent/JP2010509213A/ja active Pending
- 2007-11-02 SI SI200731745T patent/SI2086544T1/sl unknown
- 2007-11-02 HU HUE07834663A patent/HUE026752T2/en unknown
- 2007-11-02 CN CN201410844093.6A patent/CN104524580A/zh active Pending
- 2007-11-02 NZ NZ577390A patent/NZ577390A/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-11-02 CA CA2668316A patent/CA2668316C/en active Active
- 2007-11-02 AU AU2007314734A patent/AU2007314734B2/en not_active Ceased
- 2007-11-02 EP EP07834665A patent/EP2086548A2/en not_active Withdrawn
- 2007-11-02 PL PL07834663T patent/PL2086544T3/pl unknown
- 2007-11-02 KR KR1020097011483A patent/KR101578224B1/ko active IP Right Grant
-
2009
- 2009-04-30 IL IL198461A patent/IL198461A/en active IP Right Grant
- 2009-04-30 IL IL198459A patent/IL198459A/en active IP Right Grant
- 2009-04-30 IL IL198460A patent/IL198460A/en active IP Right Grant
- 2009-06-03 NO NO20092146A patent/NO20092146L/no not_active Application Discontinuation
- 2009-06-03 NO NO20092143A patent/NO343597B1/no not_active IP Right Cessation
- 2009-06-03 NO NO20092145A patent/NO20092145L/no not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-04-07 HK HK10103442.6A patent/HK1135038A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-06-20 RU RU2012125827A patent/RU2646447C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-07-10 US US13/545,916 patent/US8669242B2/en active Active
-
2013
- 2013-09-06 JP JP2013185156A patent/JP5748238B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-08 US US14/049,005 patent/US9211334B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-16 JP JP2013215284A patent/JP2014055142A/ja active Pending
-
2014
- 2014-01-03 US US14/147,393 patent/US20140121189A1/en not_active Abandoned
- 2014-01-03 US US14/147,415 patent/US20140121190A1/en not_active Abandoned
- 2014-01-08 JP JP2014001289A patent/JP2014111608A/ja active Pending
- 2014-06-20 PH PH12014501440A patent/PH12014501440A1/en unknown
- 2014-08-12 PH PH12014501821A patent/PH12014501821A1/en unknown
-
2015
- 2015-03-16 IL IL237786A patent/IL237786A0/en unknown
- 2015-05-07 JP JP2015094573A patent/JP6357131B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2015-12-04 US US14/960,204 patent/US9597335B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-02-01 HR HRP20160108T patent/HRP20160108T1/hr unknown
- 2016-02-12 CY CY20161100116T patent/CY1117191T1/el unknown
- 2016-10-27 IL IL248563A patent/IL248563B/en active IP Right Grant
-
2017
- 2017-02-21 US US15/438,547 patent/US10314848B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2017-05-10 JP JP2017093563A patent/JP2017132809A/ja active Pending
-
2019
- 2019-05-14 US US16/412,276 patent/US20190262359A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005007166A1 (en) * | 2003-07-16 | 2005-01-27 | Pfizer Limited | Treatment of sexual dysfunction |
| WO2005102342A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-11-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New pharmaceutical compositions for the treatment of sexual disorders ii |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| RASIA-FILHO A A ET AL, "Effects of 8-OH-DPAT on sexual behavior of male rats castrated at different ages.", HORMONES AND BEHAVIOR SEP 1996, (199609), vol. 30, no. 3, ISSN 0018-506X, pages 251 - 258, Dated: 01.01.0001 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10314848B2 (en) | Use of testosterone and a 5-HT1A agonist in the treatment of sexual dysfunction |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: EB IP LYBRIDOS B.V., NL |
|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |