RU2428180C2 - Жидкие составы - Google Patents
Жидкие составы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2428180C2 RU2428180C2 RU2008108887/15A RU2008108887A RU2428180C2 RU 2428180 C2 RU2428180 C2 RU 2428180C2 RU 2008108887/15 A RU2008108887/15 A RU 2008108887/15A RU 2008108887 A RU2008108887 A RU 2008108887A RU 2428180 C2 RU2428180 C2 RU 2428180C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- concentrate
- agonist
- alkyl
- concentrate according
- propylene glycol
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 54
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims abstract description 49
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims abstract description 28
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 7
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims abstract description 7
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 claims description 41
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 claims description 38
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 23
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 claims description 17
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 8
- 206010047470 viral myocarditis Diseases 0.000 claims description 8
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 claims 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 claims 1
- 150000005165 hydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 52
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 40
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 25
- -1 2-substituted 2-aminopropane-1,3-diol Chemical class 0.000 description 24
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 24
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 24
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 23
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 21
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 7
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 7
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000006832 (C1-C10) alkylene group Chemical group 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100236683 Homo sapiens MBTPS1 gene Proteins 0.000 description 3
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 3
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 3
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N (-)-D-erythro-Sphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCC=CC(O)C(N)CO WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FLBPTSOAFRMSPF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-amino-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)butyl]phenyl]-5-phenylpentan-1-one Chemical compound C1=CC(CCC(CO)(CO)N)=CC=C1C(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 FLBPTSOAFRMSPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXIWYZLGTUWLCD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-tetradecylpropane-1,3-diol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(N)(CO)CO BXIWYZLGTUWLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITJCKQTXCLGXHE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(4-heptoxyphenyl)-2-methylbutan-1-ol Chemical compound CCCCCCCOC1=CC=C(CCC(C)(N)CO)C=C1 ITJCKQTXCLGXHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMIKUOHVGYDMNH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[2-chloro-4-(3-phenylmethoxyphenyl)sulfanylphenyl]-2-ethylbutan-1-ol Chemical compound C1=C(Cl)C(CCC(N)(CO)CC)=CC=C1SC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 RMIKUOHVGYDMNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APNSMSZFHDYDHX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[2-chloro-4-(3-phenylmethoxyphenyl)sulfanylphenyl]-2-methylbutan-1-ol Chemical compound C1=C(Cl)C(CCC(N)(CO)C)=CC=C1SC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 APNSMSZFHDYDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropan-1-ol Chemical class CC(N)CO BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPRQEDXDYOZYLA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-butanol Substances CCC(C)CO QPRQEDXDYOZYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UKNPZNCFUIYBMA-UHFFFAOYSA-N 5-amino-5-[2-chloro-4-(2-phenylmethoxyphenyl)sulfanylphenyl]pentane-1,3-diol Chemical compound NC(CC(CCO)O)C1=C(C=C(C=C1)SC1=C(C=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1)Cl UKNPZNCFUIYBMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NESAWTWENPISNE-UHFFFAOYSA-N 5-amino-5-[2-chloro-4-(3-phenylmethoxyphenoxy)phenyl]hexane-1,3-diol Chemical compound C1=C(Cl)C(C(N)(CC(O)CCO)C)=CC=C1OC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 NESAWTWENPISNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIYSLZPNGDBEIR-UHFFFAOYSA-N 5-amino-5-[2-chloro-4-(3-phenylmethoxyphenoxy)phenyl]pentane-1,3-diol Chemical compound C1=C(Cl)C(C(CC(O)CCO)N)=CC=C1OC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 MIYSLZPNGDBEIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 0 C*(C*)c(cc1)ccc1C(*)=O Chemical compound C*(C*)c(cc1)ccc1C(*)=O 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Cc1ccccc1 Chemical compound Cc1ccccc1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- LZAPHMLITWOKCL-UHFFFAOYSA-N NC(CC(CCO)O)(C)C1=C(C=C(C=C1)SC1=C(C=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1)Cl Chemical compound NC(CC(CCO)O)(C)C1=C(C=C(C=C1)SC1=C(C=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1)Cl LZAPHMLITWOKCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014171 carbonated beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 description 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 1
- LRFKWQGGENFBFO-UHFFFAOYSA-N fingolimod phosphate Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)COP(O)(O)=O)C=C1 LRFKWQGGENFBFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005446 heptyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 102000034345 heterotrimeric G proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006093 heterotrimeric G proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 150000005419 hydroxybenzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid propyl ester Natural products CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000014214 soft drink Nutrition 0.000 description 1
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/141—Esters of phosphorous acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к концентрату, предназначенному для разбавления, включающему агонист рецептора S1P или его фармацевтически приемлемую соль, пропиленгликоль и необязательно глицерин. Модулятор или агонист рецептора S1P выбран из 2-амино-2-[2-(4-октилфенилэтил)]пропан-1,3-диола, его фармацевтически приемлемой соли и соответствующего фосфата. Состав предназначен для лечения субъекта, нуждающегося в подавлении иммуносистемы. Состав по изобретению характеризуется физической стабильностью на протяжении длительных периодов времени при температуре окружающей среды. 7 н. и 19 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим модулятор или агонист рецептора сфингозин-1-фосфата или его фармацевтически приемлемую соль.
Сфингозин-1-фосфат (далее «S1P») является природным липидом из сыворотки. В настоящее время известны восемь рецепторов S1P, а именно S1P1-S1P8. Модуляторы или агонисты рецептора S1P обычно являются аналогами сфингозина, например, 2-замещенный 2-аминопропан-1,3-диол или производные 2-аминопропанола, например, соединение, включающее группу формулы X:
где Z означает Н, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, C2-С6алкинил, фенил, фенил, замещенный группой ОН, C1-С6алкил, содержащий 1-3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, С3-С8циклоалкил, фенил и фенил, замещенный группой ОН, или CH2-R4z, где R4z означает ОН, ацилокси или остаток формулы (а):
где Z1 означает химическую связь или О, предпочтительно О,
каждый из радикалов R5z и R6z независимо означает Н или С1-С4алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена,
R1z означает ОН, ацилокси или остаток формулы (а), каждый из радикалов R2z и R3z независимо означает Н, С1-С4алкил или ацил.
Группа формулы Х означает концевую функциональную группу, присоединенную к остатку, который является гидрофильным или липофильным и включает один или более алифатических, алициклических, ароматических и/или гетероциклических остатков и таким образом образуется молекула, в которой по крайней мере один заместитель Z и R1z означает остаток формулы (а) или включает его, и указанная молекула является агонистом одного или более рецепторов сфингозин-1-фосфата.
Агонисты или модуляторы рецептора S1P означают соединения, которые передают сигнал в качестве агонистов в отношении одного или более рецепторов сфингозин-1-фосфата, например S1P1-S1P8. Связывание агониста с рецептором S1P может приводить, например, к диссоциации внутриклеточных гетеротримерных G-белков с образованием на субъединицах Gα-ГТФ и Gβγ-ГТФ и/или к повышению уровня фосфорилирования связанного с агонистом рецептора и активации с понижением активности сигнальных путей/киназ.
Связывающую активность агонистов или модуляторов рецепторов S1Р с конкретным рецептором S1Р человека определяют по следующей методике
Агонистическую или модулирующую активность соединений определяют с использованием рецепторов S1P человека: S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 и S1P5. Функциональную активацию рецептора оценивают измеряя уровень индуцированного соединением связывания ГТФ [γ-35S] с мембранным белком, выделенным из трансфектированных клеток СНО или RH7777, которые устойчиво экспрессируют соответствующий рецептор S1P человека. Для анализа используют метод SPA (с использованием сцинтилляционных гранул). Готовят серийные разведения соединений из растворов в ДМСО и добавляют к гранулам SPA (Amersham-Pharmacia) с иммобилизованным мембранным белком, экспрессирующим рецептор S1P, (10-20 мкг в лунке) в присутствии 50 мМ Hepes, 100 мМ NaCl, 10 мМ MgCl2, 10 мкМ ГДФ, 0,1% обезжиренного БСА и 0,2 нМ ГТФ [γ-35S] (1200 Ки/ммоль). После инкубации в 96-луночном микропланшете при КТ в течение 120 мин несвязанный ГТФ [γ-35S] отделяют центрифугированием. Люминесценцию гранул SPA, индуцированную связанным с мембраной ГТФ [у- S], измеряют на ридере TOPcount plate reader (Packard). Величины ЕС50 рассчитывают с использованием стандартного программного обеспечения для аппроксимации кривых. Полученные результаты анализа свидетельствуют о том, что агонисты или модуляторы рецептора S1P предпочтительно проявляют афинность к рецептору S1P, которая составляет<50 нМ.
Предпочтительными агонистами или модуляторами рецептора S1P являются, например, соединения, которые кроме связывания с рецептором S1Р также ускоряют хоминг лимфоцитов, например, соединения, вызывающие лимфопению, в результате перераспределения, предпочтительно обратимого, лимфоцитов из кровотока во вторичные лимфотические ткани, и не вызывающие при этом генерализованного иммунодепрессантного действия. Наивные клетки секвестируются и стимулируется миграция Т-клеток CD4 и CD8 и В-клеток из кровотока в лимфатические узлы (LN) и пееровые бляшки (РР).
Хоминг лимфоцитов оценивают по уменьшению уровня лимфоцитов крови (лимфопении).
Агонист или модулятор рецептора S1P или носитель вводят крысам перорально через желудочный зонд. Кровь для анализа отбирают из хвостовой вены в день -1 для определения индивидуальной базовой линии, а также через 2, 6, 24, 48 и 72 ч после введения лекарственного средства. По данным анализа агонист или модулятор рецептора S1P приводит к лимфопении, например, на уровне 50% при введении дозы, например <20 мг/кг.
Примеры пригодных агонистов или модуляторов рецептора S1P включают, например:
- соединения, описанные в заявке ЕР 627406 А1, например, соединение формулы I
где R1 означает прямую или разветвленную (С12-С22)цепь,
- соединения, содержащие в цепи связь или гетероатом, выбранные из группы, включающей двойную связь, тройную связь, О, S, NR6, где R6 означает Н, С1-С4алкил, арил-(С1-С4)-алкил, ацил или (С1-С4алкокси)карбонил и карбонил и/или
- соединения, содержащие в качестве заместителя С1-С4алкокси, С2-С4алкенилокси, С2-С4алкинилокси, арил(С1-С4)алкилокси, ацил, C1-C4алкиламино, С1-С4алкилтио, ациламино, (С1-С4алкилокси)карбонил, (С1-С4алкокси)карбониламино, ацилокси, (С1-С4алкил)карбамоил, нитро, галоген, амино, гидроксимино, гидрокси или карбокси или
R1 означает
- фенилалкил, где алкил означает прямую или разветвленную (С6-С20) углеводородную цепь или
- фенилалкил, где алкил означает прямую или разветвленную (C1-C30) углеводородную цепь, а указанный фенилалкил содержит в качестве заместителя
- прямую или разветвленную (С6-С20) углеводородную цепь, необязательно замещенную галогеном,
- прямой или разветвленный (С6-С20)алкокси, необязательно замещенный галогеном,
- прямой или разветвленный (С6-С20)алкенилокси,
- фенил(С1-С14)алкокси, галогенфенил(С1-С4)алкокси, фенил(С1-С14)алкокси(С1-С14)алкил, фенокси(С1-С4)алкокси или фенокси(С1-С4)алкил,
- циклоалкилалкил, замещенный С6-С20алкилом,
- гетероарилалкил, замещенный С6-С20алкилом,
- гетероцикло(С6-С20)алкил или
- гетероциклоалкил, замещенный С2-С20алкилом,
где
алкильный остаток содержит
- в углеводородной цепи связь или гетероатом, выбранный из группы, включающей двойную связь, тройную связь, атом О, S, сульфинил, сульфонил или NR6, где R6 определен выше и
в качестве заместителя С1-С4алкокси, С2-С4алкенилокси, C2-С4алкинилокси, арил(С1-С4)алкилокси, ацил, С1-С4алкиламино, С1-С4алкилтио, ациламино, (С1-С4алкокси)карбонил, (C1-С4алкокси)карбониламино, ацилокси, (С1-С4алкил)карбамоил, нитро, галоген, амино, гидрокси или карбокси, и
каждый R2, R3, R4 и R5 независимо означает Н, С1-С4алкил или ацил, или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат,
- соединения, описанные в заявке ЕР 1002792 А1, например, соединение формулы II
где m равно 1-9 и каждый из радикалов R'2, R' 3, R' 4 и R' 5 независимо означает Н, C1-С6алкил, или ацил, или их фармацевтически приемлемые соль, или гидрат,
- соединения, описанные в заявке ЕР 0778263 А1, например, соединение формулы III
где W означает Н, C1-С6алкил, С2-С6алкенил или С2-С6алкинил, незамещенный или замещенный ОН-группой фенил, R''4O(CH2)n или C1-С6алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С3-С8циклоалкил, фенил и фенил, замещенный ОН-группой,
Х означает Н или незамещенную, или замещенную прямую алкильную группу, содержащую р атомов углерода, или незамещенную, или замещенную прямую алкоксигруппу, содержащую (р-1) атом углерода, например, содержащую от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей C1-С6алкил, ОН, C1-С6алкокси, ацилокси, амино, C1-С6алкиламино, ациламино, оксо, галоген(С1-С6)алкил, галоген, незамещенный фенил или фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей C1-С6алкил, ОН, C1-С6алкокси, ацил, ацилокси, амино, C1-С6алкиламино, ациламино, галоген(С1-С6)алалкил и галоген, Y означает Н, C1-С6алкил, ОН, С1-С6алкокси, ацил, ацилокси, амино, C1-С6алкиламино, ациламино, галоген(С1-С6)алкил или галоген, Z2 означает простую связь или прямую алкиленовую группу, содержащую q атомов углерода,
р и q независимо равны целому числу от 1 до 20, при условии, что 6≤p+q≤23, m' равно 1, 2 или 3, n равно 2 или 3,
каждый из радикалов R'' 1, R'' 2, R'' 3 и R'' 4 независимо означает Н, C1-С4алкил или ацил,
или их фармацевтически приемлемые соль или гидрат,
- соединения, описанные в заявке WO 02/18395, например, соединение формулы IVa или IVb
где Ха означает О, S, NR1s или группу -(СН2)nа-, незамещенную или содержащую в качестве заместителя от 1 до 4 атомов галогена, nа равно 1 или 2, R1s означает Н или С1-С4алкил, незамещенный или замещенный галогеном, R1a означает Н, ОН, С1-С4алкил или O(С1-С4)алкил, где алкил является незамещенным или содержит в качестве заместителя от 1 до 3 атомов галогена, R1b означает Н, ОН или С1-С4алкил, где алкил является незамещенным или замещенным галогеном, каждый из радикалов R2а независимо выбирают из группы, включающей Н или С1-С4алкил, где алкил является незамещенным или замещенным галогеном, R3a означает Н, ОН, галоген или O(С1-С4)алкил, где алкил является незамещенным или замещенным галогеном, R3b означает Н, ОН, галоген, С1-С4алкил, где алкил является незамещенным или замещенным группой гидрокси, или означает O(С1-С4)алкил, где алкил является незамещенным или содержит в качестве заместителя атом галогена, Yа означает -СH2-, -С(O)-, -СН(ОН)-, -C(=NOH)-, О или S, a R4a означает (С4-С14)алкил или (С4-С14)алкенил,
или их фармацевтически приемлемые соли или гидраты,
- соединения, описанные в заявке WO 02/06268 A1, например, соединение формулы V
где каждый из радикалов R1d и R2d независимо означает Н или аминозащитную группу,
R3d означает водород, гидроксизащитную группу или остаток формулы
R4d означает С1-С4алкил,
nd равно целому числу от 1 до 6,
Xd означает этилен, винилен, этинилен, группу формулы -D-CH2- (где D означает карбонил, -СН(ОН)-, О, S или N), арил или арил, содержащий вплоть до трех заместителей, выбранных из группы, как описано ниже,
Yd означает простую связь, C1-С10алкилен, C1-С10алкилен, содержащий вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и b, С1-С10алкилен, содержащий атомы О или S в центральном или в концевом фрагменте углеводородной цепи, или С1-С10алкилен, содержащий атомы О или S в центральном или в концевом фрагменте углеводородной цепи, которая, в свою очередь, содержит вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и b,
R5d означает водород, С3-С6циклоалкил, арил, гетероциклическую группу, С3-С6циклоалкил, содержащий вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и b, арил, содержащий вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и b, или гетероциклическую группу, содержащую вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а или b,
каждый из радикалов R6d и R7d независимо означает Н или заместитель, выбранный из группы а,
каждый из радикалов R8d и R9d независимо означает Н или С1-С4алкил, необязательно замещенный атомом галогена,
<группа а> означает галоген, (низш.)алкил, галоген (низш.), алкил, (низш.)алкокси, (низш.)алкилтио, карбоксил, (низш.)алкоксикарбонил, гидрокси, (низш.)алифатический ацил, амино, моно(низш.)алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино, ациламино, циано или нитро,
<группа b> означает С3-С6циклоалкил, арил или гетероциклическую группу, каждая из которых необязательно содержит вплоть до трех заместителей, выбранных из группы а,
при условии, что R5d означает водород, Yd означает простую связь, или линейный C1-С10алкилен, или фармакологически приемлемые соль, сложный эфир или гидрат указанного соединения,
- соединения, описанные в патенте JP-14316985 (JP 2002316985), например, соединение формулы VI
где R1e, R2e, R3e, R4e, R5е, R6е, R7е, nе, Хе и Ye описаны в патенте JP-14316985
или их фармакологически приемлемые соли, эфиры или гидраты,
- соединения, описанные в заявках WO 03/29184 и WO 03/29205, например, соединения формулы VII
где Xf означает О, S, SO или SO2,
R1f означает атом галогена, тригалогенметил, ОН, С1-С7алкил, C1-С4алкокси, трифторметокси, фенокси, циклогексилметилокси, пиридилметокси, циннамилокси, нафтилметокси, феноксиметил, СН2-ОН, СН2-СН2-ОН, C1-С4алкилтио, С1-С4алкилсульфинил, С1-С4алкилсульфонил, бензилтио, ацетил, нитро или циано, или фенил, фенил(С1-С4)алкил или фенил(С1-С4)алкокси, где каждая фенильная группа необязательно замещена группами галоген, СF3, C1-С4алкил или С1-С4алкокси,
R2f означает H, галоген, тригалогенметил, С1-C4алкокси, С1-С7алкил, фенетил или бензилокси,
R3f означает H, галоген, СF3, ОН, С1-С7алкил, С1-С4алкокси, бензилокси или С1-С4алкоксиметил,
каждый из радикалов R4f и R5f независимо означает Н или остаток формулы
где каждый из радикалов R8f и R9f независимо означает Н или С1-С4алкил, необязательно замещенный атомом галогена и
nf равно целому числу от 1 до 4,
или его фармакологически приемлемые соль или гидрат,
- соединения, описанные в заявке WO 03/062252 A1, например, соединение формулы VIII
где
Аr означает фенил или нафтил, каждый mg и ng независимо равны 0 или 1, А выбирают из группы, включающей СООН, РО2Н2, РО2Н, SO3Н, PO(C1-С3алкил)ОН и 1Н-тетразол-5-ил, каждый из радикалов R1g и R2g независимо означает Н, галоген, ОН, СООН или С1-С4алкил, необязательно замещенный атомом галогена, R3g означает Н или С1-С4алкил, необязательно замещенный атомом галогена или группой ОН, каждый радикал R4g независимо означает галоген или необязательно замещенный атомом галогена С1-С4алкил или C1-С3алкокси, каждый из радикалов Rg и М имеет значение, как указано для В и С, соответственно, в заявке WO 03/062252 A1,
или фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, указанного соединения,
- соединения, описанные в заявке WO 03/062248 A2, например, соединение формулы IX
где Аr означает фенил или нафтил, n равно 2, 3 или 4, А означает СООН, 1H-тетразол-5-ил, РО3Н2, РО2Н2, -SO3Н или PO(R5h)OH, где R5h выбирают из группы, включающей С1-С4алкил, гидрокси(С1-С4)алкил, фенил, -CO(C1-С3)алкокси и -СН(ОН)фенил, где указанный фенил или фенильный остаток необязательно замещен, каждый из радикалов R1h и R2h независимо означает Н, галоген, ОН, СООН или необязательно замещенный галогеном C1-С6алкил или фенил, R3h означает Н или С1-С4алкил, необязательно замещенный галогеном и/или ОН группой, каждый радикал R4h независимо означает галоген, ОН, СООН, С1-С4алкил, S(O)0,1 или 2(С1-С3)алкил, C1-С3алкокси, С3-С6циклоалкокси, арил или аралкокси, где алкильный фрагмент необязательно замещен 1-3 атомами галогена, и каждый из радикалов Rh и М имеет одно из значений, указанных для В и С, соответственно, в заявке WO 03/062248A
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат,
- соединения, описанные в заявке WO 04/026817А, например соединения формулы Х
где
R1j означает галоген, тригалгенометил, С1-С4алкил, С1-С4алкокси, С1-С4алкилтио, С1-С4алкилсульфинил, С1-С4алкилсульфонил, аралкил, необязательно замещенный фенокси или аралкилокси, R2j означает Н, галоген, тригалгенометил, С1-С4алкил, С1-С4алкокси, аралкил или аралкилокси, R3j означает Н, галоген, СF3, С1-С4алкил, С1-С4алкокси, С1-С4алкилтио или бензилокси, R4j означает Н, С1-С4алкил, фенил, необязательно замещенный бензил или бензоил, или (низш.)алифатический(С1-С5)ацил, R5j означает Н, моногалгенометил, С1-С4алкил, С1-С4алкоксиметил, С1-С4алкилтиометил, гидроксиэтил, гидроксипропил, фенил, аралкил, С2-С4алкенил или -алкинил, каждый из радикалов R6j, и R7j независимо означает Н или С1-С4алкил, Xj означает О, S, SO или SO2, а nj равно целому числу от 1 до 4, или его фармакологически приемлемую соль, сольват или гидрат,
- соединения, описанные в заявке WO 04/103306A, WO 05/000833, WO 05/103309 или WO 05/113330, например соединение формулы ХIа или XIb
где
Ak означает СООR5k OPO(OR5k)2, PO(OR5k)2, SOzOR5k, POR5kOR5k или 1H-тетразол-5-ил, R5k означает Н или С1-С6алкил,
Wk означает химическую связь, С1-С3алкилен или С2-С3алкенилен,
Yk означает С6-С10арил или С3-С9 гетероарил, необязательно замещенный 1-3 радикалами, выбранными из группы, включающей галоген, ОН, NO2, С1-С6алкил, C1-С6алкокси, галогензамещенный C1-С6алкил и галогензамещенный C1-С6алкокси,
Zk означает гетероциклическую группу, как указано в заявке WO 04/103306А, например, азетидин,
R1k означает С6-С10арил или С3-С9гетероарил, необязательно замещенный группами C1-С6алкил, С1-С6арил, С1-С6арил(С1-С4)алкил, С3-С9 гетероарил, С3-С9 гетероарил(С1-С4)алкил, С3-С8циклоалкил, С3-С8циклоалкил(С1-С4)алкил, С3-С8гетероциклоалкил или С3-С8гетероциклоалкил(С1-С4)алкил, где любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил R1k замещен 1-5 группами, выбранными из группы, включающей галоген, C1-С6алкил, C1-С6алкокси и галогензамещенный C1-С6алкил или C1-С6алкокси,
R2k означает Н, C1-С6алкил, галогензамещенный С1-С6алкил, С2-С6алкенил или С2-С6алкинил, и каждый из радикалов R3k или R4k независимо означает Н, галоген, ОН, C1-С6алкил, C1-С6алкокси, или галогензамещенный C1-С6алкил, или С1-С6алкокси,
и их N-оксиды или пролекарства,
или фармакологически приемлемые соли, сольваты или гидраты указанных соединений.
Соединения формул I-XIb существуют в свободной форме или в форме соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей соединений формул I-VI включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид и сульфат, соли органических кислот, такие как ацетат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, малат, метансульфонат и бензолсульфонат, или, в соответствующих случаях, соли металлов, таких как натрий, калий, кальций и алюминий, соли аминов, таких как триэтиламин, и соли двухосновных аминокислот, таких как лизин. Примеры фармацевтически приемлемых солей соединений формул VII и Х включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид и гидробромид, соли органических кислот, такие как ацетат, трифторацетат, цитрат, тартрат, метансульфонат и бензолсульфонат. Соединения и соли соединений по настоящему изобретению включают гидратные и сольватные формы.
Как указано выше, ацил может означать остаток формулы Ry-CO-, где Ry означает С1-С6алкил, С3-С6циклоалкил, фенил или фенил(С1-С4)алкил. Если не указано иное, алкил, алкокси, алкенил или алкинил содержат прямую или разветвленную цепь.
Арил означает фенил или нафтил, предпочтительно фенил.
Если в соединении формулы I углеводородная цепь R1 содержит заместитель, то заместитель предпочтительно включает галоген, нитро, амино, гидрокси или карбокси. Если углеводородная цепь содержит необязательно замещенный фенилен, то углеводородная цепь предпочтительно не содержит заместителей. Если фениленовый остаток содержит заместители, то заместители предпочтительно включают галоген, нитро, амино, метокси, гидрокси или карбокси.
Предпочтительные соединения формулы I означают соединения, в которых R1 означает С13-С20алкил, необязательно замещенный группами нитро, галоген, амино, гидрокси или карбокси, и более предпочтительно в которых R1 означает фенилалкил, замещенный С6-С14алкилом, необязательно замещенным галогеном, а алкильный остаток означает C1-С6алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой. Более предпочтительно R1 означает фенил(С1-С6)алкил, замещенный в фенильном кольце прямым или разветвленным, предпочтительно прямым С6-С14алкилом. Радикал С6-С14алкил может находиться в орто-, мета- или пара-, предпочтительно в пара-положении.
Предпочтительно каждый из радикалов R2-R5 означает Н.
В формуле V «гетероциклическая группа» означает 5-7-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей S, О или N. Примеры таких гетероциклических групп включают гетероарильные группы, указанные выше, и гетероциклические соединения, соответствующие частично или полностью гидрированным гетероарильным группам, например, фурил, тиенил, пирролил, азепинил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, пиранил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинил, пирролил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил или пиразолидинил. Предпочтительные гетероциклические группы включают 5- или 6-членные гетероарильные группы, наиболее предпочтительные гетероциклические группы включают морфолинил, тиоморфолинил или пиперидинил.
Предпочтительное соединение формулы I означает 2-амино-2-тетрадецил-1,3-пропандиол. Прежде всего предпочтительный агонист рецептора S1P формулы I означает FTY720, т.е. 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (в данном контексте - соединение А), например, гидрохлорида:
Предпочтительное соединение формулы II означает соединение, в котором каждый из радикалов R'2-R'5 означает Н, a m равно 4, т.е. 2-амино-2-{2-[4-(1-оксо-5-фенилпентил)фенил]этил} пропан-1,3-диол, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (в данном контексте соединение В), например, гидрохлорида.
Предпочтительное соединение формулы III означает соединение, в котором W означает СН3, каждый из радикалов R'' 1-R'' 3 означает Н, Z2 означает этилен, Х означает гептилокси, a Y означает Н, т.е. 2-амино-4-(4-гептилоксифенил)-2-метилбутанол, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (в данном контексте соединение С), например, гидрохлорида. Предпочтительным является R-энантиомер.
Предпочтительное соединение формулы IVa означает фосфат FTY720 (R2a означает Н, R3а означает ОН, Ха означает О, R1a и R1b означают ОН).
Предпочтительное соединение формулы IVb означает фосфат соединения С (R2a означает Н, R3b означает ОН, Ха означает О, R1a и R1b означают ОН, Ya означает О, a R4a означает гептил). Предпочтительно соединение формулы V означает фосфат соединения В.
Предпочтительное соединение формулы VI означает (2R)-2-амино-4-[3-(4-циклогексилоксибутил)бензо[b]тиен-6-ил]-2-метилбутан-1-ол.
Предпочтительное соединение формулы VII означает, например, 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенокси)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол, 2-амино-2[-4-(бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол, 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенокси)-2-хлорфенил]пропил-1,3-пропандиол или 2-амино-2-[4-(бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]пропил-1,3-пропандиол.
Предпочтительное соединение формулы Х означает, например, 2-амино-4-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]-2-метилбутан-1-ол или 2-амино-4-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]-2-этилбутан-1-ол.
Предпочтительное соединение формулы ХIа означает, например, 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-триформетилбензилоксимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновую кислоту или ее пролекарство.
Различные известные агонисты рецептора S1P характреризуются сходной структурой, что приводит к возникновению аналогичных проблем при получении пригодного состава для перорального введения.
В настоящее время существует необходимость в разработке перорального состава, содержащего модулятор или агонист рецептора S1P, который легко проглатывается, например детьми, пациентами в тяжелом состоянии, у которых возникают проблемы при проглатывании в связи с заболеванием, или пожилыми пациентами. Для таких пациентов прежде всего предпочтительными являются жидкие составы, поскольку эти составы легко проглатываются, и таким образом повышается степень согласия пациентов с назначенным курсом лечения. Кроме того жидкие составы позволяют варьировать дозировку в широком интервале (мг/кг).
Однако сразу после приготовления и хранения в форме водных растворов, включающих модулятор или агонист рецептора S1P или его фармацевтически приемлемую соль, наблюдается образование кристаллических отложений лекарственного средства.
Более того, при получении лекарственного средства для перорального введения детям необходимо использовать ограниченное число пригодных экципиентов, например, такие композиции предпочтительно не должны содержать этанол.
Было установлено, что композиции в форме концентратов, предназначенные для разбавления, включающие пропиленгликоль и необязательно глицерин, являются физически более стабильными в течение длительного периода времени, например, более шести месяцев при КТ.
В связи с этим в настоящем изобретении предлагается концентрат для разбавления, включающий модулятор или агонист рецептора S1Р, или его фармацевтически приемлемую соль, пропиленгликоль и необязательно глицерин.
Концентрат для разбавления по настоящему изобретению предпочтительно включает приблизительно 5-20 мас.% агонистов рецептора S1P, более предпочтительно приблизительно 7-15 мас.%, например, приблизительно 10 мас.% в расчете на общую массу композиции.
Количество глицерина в концентрате для разбавления по настоящему изобретению обычно составляет от 0 до 35 мас.%, например, 1-35 мас.%, приблизительно 5-25 мас.% в расчете на общую массу композиции.
Количество пропиленгликоля в концентрате для разбавления по настоящему изобретению обычно составляет приблизительно от 65 до 100 мас.%, например, приблизительно 65-99 мас.% или 75-95 мас.% в расчете на общую массу композиции.
Соотношение глицерина (если присутствует) и пропиленгликоля в концентрате для разбавления по настоящему изобретению обычно составляет приблизительно от 5:95 до приблизительно 23:75, например, приблизительно 5:95, 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, предпочтительно приблизительно 25:75.
Предпочтительно концентрат для разбавления по настоящему изобретению обладает текучестью, что позволяет отмерять его при помощи шприца.
Концентрат для разбавления по настоящему изобретению включает один или более дополнительных экципиентов, например другой растворитель, ароматизатор и/или консервант.
Предпочтительно концентрат по настоящему изобретению не содержит этанол.
Пригодные ароматизаторы включают ароматизаторы с ароматом цитрусовых, вишни, клубники, винограда, пунша, тутти-фрутти, например, фирмы Firmenich Inc. Количество ароматизатора в концентрате для разбавления по настоящему изобретению составляет от 0 до 0,5 мас.% в расчете на общую массу композиции.
Пригодные консерванты включают производные гидроксибензойной кислоты, например, метил-, пропил- или бутилпарабен. Количество консерванта в концентрате для разбавления по настоящему изобретению составляет от 0,05 до 0,13 мас.% в расчете на общую массу композиции.
Концентрат для разбавления по настоящему изобретению получают по стандартной методике, например, при стандартном смешивании. Используемые способы известны в данной области техники, и описаны, например, в книгах L. Lachman и др., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3-е изд., 1986, H.Sucker и др., Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4-е изд. (Springer Verlag, 1971) и Remington's Pharmaceutical Sciences, 13-е изд., (Mack Publ., Co., 1970) и более поздних изданиях.
Один объект настоящего изобретения относится к способу получения концентрата по настоящему изобретению, который заключается в том, что модулятор или агонист рецептора S1P или его фармацевтически приемлемую соль и, необязательно, другой растворитель, ароматизатор и/или консервант растворяют в пропиленгликоле и кроме того добавляют глицерин.
Перед введением необходимое количество концентрата по настоящему изобретению отмеряют, например, при помощи шприца и разбавляют носителем.
Пригодные носители для разбавления включают воду, газированную воду, фруктовые соки, например, апельсиновый или яблочный, газированные напитки, например, кола и лимонады.
Соотношение концентрата и носителя для разбавления составляет от 1:1 до более 1:10, предпочтительно более 1:10.
Другой объект настоящего изобретения также относится к фармацевтическому набору, включающему концентрат и носитель для разбавления.
Полученный таким образом фармацевтический раствор предпочтительно используют непосредственно после приготовления или в течение короткого периода времени, например, в течение 4 ч.
Концентраты по настоящему изобретению или фармацевтические растворы, полученные при разбавлении концентрата, используют отдельно или в комбинации с другими активными агентами для лечения и профилактики состояний, описанных, например, в патентах US 5604229, WO 97/24112, WO 01/01978, US 6004565, US 6274629 и JP-14316985 для соединений формулы I, в заявках WO 03/29184 и WO 03/29205 для соединений формулы VII, в заявках WO 04/026817А для соединений формулы X, или в заявках WO 04/103306A, WO 05/000833, WO 05/103309 или WO 05/113330 для соединений формул ХIа и XIb, содержание которых включено в данное описание в качестве ссылок.
Прежде всего, концентрат по настоящему изобретению или фармацевтический раствор, полученный при его разбавлении, используют для лечения следующих заболеваний:
а) лечение и профилактика отторжения трансплантатов органов или тканей, например, для лечения пациентов после пересадки сердца, легких, сердца-легких, печени, почек, поджелудочной железы, кожи или роговицы, и для профилактики заболевания трансплантат-против-хозяина, которое иногда развивается после пересадки костного мозга, прежде всего для лечения острого или хронического отторжения алло- и ксенотрансплантатов, или после пересадки инсулинпродуцирующих клеток, например, островковых клеток поджелудочной железы,
б) лечения и профилактики аутоиммунных заболеваний или воспалительных состояний, например, рассеянного склероза, артрита (например, ревматоидного артрита), воспаления кишечника, гепатита и т.п.
в) лечения или профилактики вирусных миокардитов и вирусных заболеваний, вызванных вирусными миокардитами, включая гепатит и СПИД.
Концентрат для разбавления или полученный из него фармацевтический раствор вводят пациенту, нуждающемуся в подавлении иммунитета, в терапевтически эффективном количестве, например для лечения заболевания или состояния, которые поддаются лечению при введении модулятора или агониста рецептора S1P. Точное количество модулятора или агониста рецептора S1P или его фармацевтически приемлемой соли для введения можно изменять в широком интервале. Доза зависит от конкретного соединения, курса лечения, концентрации конкретного концентрата или применяемого фармацевтического раствора, природы заболевания или состояния, подлежащего лечению, пола, возраста и массы тела пациента. Доза также зависит от наличия, природы и тяжести любых отрицательных побочных эффектов, которые наблюдаются при введении концентрата или фармацевтической композиции. Обычно детям или взрослым пациентам, у которых возникают проблемы при глотании, вводят дозу от 0,5 до 5 мг модулятора или агониста рецептора S1P, например соединения А.
Концентрат для разбавления или соответствующий фармацевтический раствор используют в комбинации с другими иммунодепрессантом(ами), стероидом(ами), такими как преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, гидрокортизон и т.п., или нестероидным противовоспалительным агентом. Комбинацию активных агентов вводят одновременно или последовательно, причем сначала вводят один из активных агентов. Дозировка активных агентов при комбинированном лечении зависит от эффективности и участка воздействия каждого активного агента, а также от синергетического эффекта использованных агентов.
Предпочтительный концентрат или фармацевтический раствор для перорального введения включает гидрохлорид соединения А в качестве модулятора рецептора S1P, который применяют, например, для лечения рассеянного склероза.
Настоящее изобретение описано ниже со ссылками на следующие специфические варианты осуществления изобретения, которые не ограничивают его объем.
| Примеры 1-3 | |||
| Пример 1 | Пример 2 | Пример 3 | |
| Гидрохлорид соединения А | 11,12 мг | 11,12 мг | 5,56 мг |
| Глицерин | 250 мг | 10 мг | 350 мг |
| Метилпарабен | - | 0,5 мг | - |
| Ароматизатор тутти-фрутти | 2,5 мг | 5 мг | 2,5 мг |
| Пропиленгликоль | q.s. до 1 мл | q.s. до 1 мл | q.s. до 1 мл |
Соединение А, ароматизатор и консервант, если он используется, растворяли в пропиленгликоле в количествах, указанных в таблице. Глицерин (в количестве, указанном в таблице) добавляли в указанный раствор.
Композиция является стабильной при хранении в течение по крайней мере 6 месяцев при КТ.
Перед использованием приблизительно от 0,05 мл до 1 мл концентрата разбавляли приблизительно 10 мл или более воды, фруктового сока или газированной воды.
По описанной выше методике получали следующие композиции.
Примеры 4-6
| Пример 4 | Пример 5 | Пример 6 | |
| Гидрохлорид соединения А | 2,78 мг | 2,78 мг | 1,39 мг |
| Глицерин | 250 мг | 10 мг | 350 мг |
| Метилпарабен | - | 0,5 мг | - |
| Ароматизатор тутти-фрутти | 2,5 мг | 5 мг | 2,5 мг |
| Пропиленгликоль | q.s. до 1 мл | q.s. до 1 мл | q.s. до 1 мл |
Составы, аналогичные описанным выше, получали без добавления ароматизатора или с использованием другого ароматизатора.
Составы, аналогичные описанным выше, получали без добавления глицерина.
Claims (26)
1. Фармацевтический концентрат для разбавления, включающий приблизительно 5-20 мас.% модулятора или агониста рецептора S1P и приблизительно 65-99 мас.% пропиленгликоля в расчете на общую массу композиции, где модулятор или агонист рецептора S1P выбран из 2-амино-2-[2-(4-октилфенилэтил)]пропан-1,3-диола, его фармацевтически приемлемой соли и соответствующего фосфата.
2. Концентрат по п.1, дополнительно включающий глицерин, причем глицерин и пропиленгликоль содержатся предпочтительно в соотношении от 5:95 до 25:75.
3. Фармацевтический концентрат для разбавления, включающий модулятор или агонист рецептора S1P или его фармацевтически приемлемую соль, пропиленгликоль и глицерин, где модулятор или агонист рецептора S1P выбран из 2-амино-2-[2-(4-октилфенилэтил)]пропан-1,3-диола, его фармацевтически приемлемой соли и соответствующего фосфата.
4. Концентрат по п.3, включающий приблизительно 65-99 мас.% пропиленгликоля в расчете на общую массу композиции.
5. Концентрат по п.3 или 4, включающий приблизительно 5-20 мас.% агониста рецептора S1P в расчете на общую массу композиции.
6. Концентрат по любому из пп.3-5, в котором глицерин и пропиленгликоль содержатся предпочтительно в соотношении от 5:95 до 25:75.
7. Концентрат по любому из пп.1-6, причем указанный концентрат не содержит этанол.
8. Фармацевтический концентрат, состоящий главным образом из модулятора или агониста рецептора S1P, пропиленгликоля и глицерина, причем концентрат содержит 65-99 мас.% пропиленгликоля в расчете на общую массу композиции, а модулятор или агонист рецептора S1P выбран из 2-амино-2-[2-(4-октилфенилэтил)]пропан-1,3-диола, его фармацевтически приемлемой соли и соответствующего фосфата.
9. Фармацевтический концентрат, состоящий из модулятора или агониста рецептора S1P, или его фармацевтически приемлемой соли, пропиленгликоля и глицерина и необязательно ароматизатора и/или консерванта, причем концентрат содержит 65-99 мас.% пропиленгликоля в расчете на общую массу композиции, а модулятор или агонист рецептора S1P выбран из 2-амино-2-[2-(4-октилфенилэтил)]пропан-1,3-диола, его фармацевтически приемлемой соли и соответствующего фосфата.
10. Концентрат по одному из пп.1-8, включающий дополнительно ароматизатор и/или консервант.
11. Концентрат по п.9 или 10, включающий производное гидроксибензойной кислоты.
12. Концентрат по одному из пп.9-11, включающий консервант в количестве от 0,05 до 0,13 мас.% в расчете на общую массу композиции.
13. Концентрат по одному из пп.1-12, в котором модулятор или агонист рецептора S1P выбран из 2-амино-2-[2-(4-октилфенилэтил)]пропан-1,3-диола и его фармацевтически приемлемой соли.
14. Концентрат по одному из пп.1-12, в котором модулятор или агонист рецептора S1P представляет собой гидрохлорид 2-амино-2-[2- (4-октилфенилэтил)]пропан-1,3-диола.
15. Концентрат по одному из пп.1-14, предназначенный для подавления иммуносистемы.
16. Фармацевтический раствор, включающий концентрат по любому из пп.1-14, разбавляемый носителем в соотношении от 1:1 до более чем 1:10.
17. Фармацевтический раствор по п.16, предназначенный для перорального введения.
18. Применение концентрата по любому из пп.1-14 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения субъекта, нуждающегося в подавлении иммуносистемы.
19. Применение по п.18, где лекарственное средство предназначено для лечения и профилактики отторжения трансплантатов органов или тканей, аутоиммунных заболеваний или воспалительных состояний,
20. Применение по п.18, где лекарственное средство предназначено для лечения и профилактики рассеянного склероза, артрита, воспалительных заболеваний кишечника, гепатита, вирусного миокардита или вирусных заболеваний, вызванных вирусным миокардитом.
21. Применение фармацевтического раствора по п.16 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения субъекта, нуждающегося в подавлении иммуносистемы.
22. Применение по п.21, где лекарственное средство предназначено для лечения и профилактики отторжения трансплантатов органов или тканей, аутоиммунных заболеваний или воспалительных состояний.
23. Применение по п.21, где лекарственное средство предназначено для лечения и профилактики рассеянного склероза, артрита, воспалительных заболеваний кишечника, гепатита, вирусного миокардита или вирусных заболеваний, вызванных вирусным миокардитом.
24. Концентрат по одному из пп.1-14, предназначенный для лечения иммуносупрессии.
25. Концентрат по одному из пп.1-14, предназначенный для лечения и профилактики отторжения трансплантатов органов или тканей, аутоиммунных заболеваний или воспалительных состояний.
26. Концентрат по одному из пп.1-14, предназначенный для лечения и профилактики рассеянного склероза, артрита, воспалительных заболеваний кишечника, гепатита, вирусного миокардита или вирусных заболеваний, вызванных вирусным миокардитом.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70682005P | 2005-08-09 | 2005-08-09 | |
| US60/706,820 | 2005-08-09 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011106364/15A Division RU2470631C2 (ru) | 2005-08-09 | 2006-08-08 | Жидкие составы |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008108887A RU2008108887A (ru) | 2009-09-20 |
| RU2428180C2 true RU2428180C2 (ru) | 2011-09-10 |
Family
ID=37734410
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011106364/15A RU2470631C2 (ru) | 2005-08-09 | 2006-08-08 | Жидкие составы |
| RU2008108887/15A RU2428180C2 (ru) | 2005-08-09 | 2006-08-08 | Жидкие составы |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011106364/15A RU2470631C2 (ru) | 2005-08-09 | 2006-08-08 | Жидкие составы |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20080194526A1 (ru) |
| EP (1) | EP1915130B1 (ru) |
| JP (1) | JP5068755B2 (ru) |
| KR (1) | KR101473494B1 (ru) |
| CN (1) | CN101237852B (ru) |
| AR (1) | AR056020A1 (ru) |
| AU (1) | AU2006280138B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0615009A2 (ru) |
| CA (1) | CA2618018C (ru) |
| EC (1) | ECSP088165A (ru) |
| GT (1) | GT200600350A (ru) |
| HK (1) | HK1123188A1 (ru) |
| IL (1) | IL188915A0 (ru) |
| MA (1) | MA29736B1 (ru) |
| MX (1) | MX2008001967A (ru) |
| MY (1) | MY145111A (ru) |
| NO (1) | NO20081218L (ru) |
| NZ (2) | NZ565696A (ru) |
| PE (2) | PE20070337A1 (ru) |
| RU (2) | RU2470631C2 (ru) |
| TN (1) | TNSN08061A1 (ru) |
| TW (1) | TWI317289B (ru) |
| WO (1) | WO2007021666A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200800640B (ru) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20070085465A (ko) * | 2004-11-29 | 2007-08-27 | 노파르티스 아게 | Ｓ１ｐ 수용체 효능제의 투여 용법 |
| AU2006311584B2 (en) | 2005-11-09 | 2012-03-08 | Onyx Therapeutics, Inc. | Compounds for enzyme inhibition |
| AU2007261345B2 (en) | 2006-06-19 | 2012-02-23 | Onyx Therapeutics, Inc. | Peptide epoxyketones for proteasome inhibition |
| KR20170125413A (ko) | 2007-10-04 | 2017-11-14 | 오닉스 세라퓨틱스, 인크. | 결정형 펩티드 에폭시 케톤 프로테아제 저해제 및 아미노산 케토-에폭시드의 합성 |
| SG187458A1 (en) | 2007-10-12 | 2013-02-28 | Novartis Ag | Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (s1p) receptor modulators |
| EP3545953A1 (en) * | 2008-06-20 | 2019-10-02 | Novartis AG | Paediatric compositions for treating1 multiple sclerosis |
| CA2741312C (en) | 2008-10-21 | 2020-10-27 | Onyx Therapeutics, Inc. | Combination therapy with peptide epoxyketones |
| AU2009315735B2 (en) | 2008-11-11 | 2013-01-10 | Novartis Ag | Salts of fingolimod |
| RU2011129229A (ru) * | 2008-12-18 | 2013-01-27 | Новартис Аг | Новые соли |
| CA2746764A1 (en) * | 2008-12-18 | 2010-06-24 | Novartis Ag | New polymorphic form of 1- (4- { l- [ (e) -4-cyclohexyl--3-trifluoromethyl-benzyloxyimino] -ethyl) -2-ethyl-benzy l) -azetidine-3-carboxylic |
| IL294514A (en) * | 2008-12-18 | 2022-09-01 | Novartis Ag | 1-[4-[1[(4-cyclohexyl-3-trifluoromethyl-benzyloxyimino)-ethyl]-2-ethyl-benzyl]-azetidine-3-carboxylic acid mipomarate salt |
| MX2011008876A (es) * | 2009-02-24 | 2011-09-21 | Novartis Ag | Metabolitos analogos de ceramida. |
| US20100243087A1 (en) * | 2009-03-03 | 2010-09-30 | Millipore Corporation | System and pump apparatus for processing fluid samples |
| TWI504598B (zh) | 2009-03-20 | 2015-10-21 | Onyx Therapeutics Inc | 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑 |
| JP5919196B2 (ja) | 2009-11-13 | 2016-05-18 | オニキス セラピューティクス， インク．Ｏｎｙｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． | 転移抑制のためのペプチドエポキシケトンの使用 |
| SG183843A1 (en) | 2010-03-01 | 2012-10-30 | Onyx Therapeutics Inc | Compounds for immunoproteasome inhibition |
| MX371290B (es) | 2011-01-07 | 2020-01-24 | Novartis Ag | Formulaciones inmunosupresoras. |
| WO2012095853A1 (en) | 2011-01-10 | 2012-07-19 | Novartis Pharma Ag | Modified release formulations comprising sip receptor modulators |
| JO3177B1 (ar) | 2011-04-01 | 2018-03-08 | Novartis Ag | تركيبات تتالف من 2-أمينو-2- [ 2- ( 4- أكتيل فينيل ) إثيل ] بروبان - 3, 1- ديول |
| JP2015524394A (ja) | 2012-07-09 | 2015-08-24 | オニキス セラピューティクス， インク．Ｏｎｙｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． | ペプチドエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグ |
| RU2496486C1 (ru) | 2012-07-11 | 2013-10-27 | Александр Васильевич Иващенко | Фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, лекарственное средство, способ получения и применение |
| US20160128951A1 (en) | 2013-07-29 | 2016-05-12 | Aizant Drug Research Solutions Pvt Ltd | Pharmaceutical compositions of fingolimod |
| WO2016042493A1 (en) | 2014-09-19 | 2016-03-24 | Aizant Drug Research Pvt. Ltd | Pharmaceutical compositions of fingolimod |
| US20180042895A1 (en) | 2015-02-26 | 2018-02-15 | Novartis Ag | Treatment of autoimmune disease in a patient receiving additionally a beta-blocker |
| US11434200B2 (en) | 2017-03-09 | 2022-09-06 | Novartis Ag | Solid forms comprising an oxime ether compound and a coformer, compositions and methods of use thereof |
| US11629124B2 (en) | 2017-03-09 | 2023-04-18 | Novartis Ag | Solid forms comprising an oxime ether compound, compositions and methods of use thereof |
| EP3687498A1 (en) | 2017-09-27 | 2020-08-05 | Novartis AG | Parenteral formulation comprising siponimod |
| MX2020007326A (es) | 2017-09-29 | 2020-09-07 | Novartis Ag | Regimen de dosificacion de siponimod. |
| CA3073910A1 (en) | 2017-09-29 | 2019-04-04 | Novartis Ag | Dosing regimen of siponimod |
| WO2021214717A1 (en) | 2020-04-23 | 2021-10-28 | Novartis Ag | Dosing regimen for the use of siponimod for the treatment of acute respiratory distress syndrome |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0627406T3 (da) * | 1992-10-21 | 1999-07-12 | Taito Co | 2-Amino-1,3-propandiolforbindelser og immunundertrykkende midler |
| DE19645549A1 (de) * | 1996-11-05 | 1998-05-07 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-2,4-diaminopentan |
| PT1002792E (pt) * | 1997-04-04 | 2004-12-31 | Mitsubishi Pharma Corp | Compostos de 2-aminopropano-1,3-diol, sua utilizacao medicinal e intermediariosda sintese dos mesmos |
| US6727283B2 (en) * | 1998-10-13 | 2004-04-27 | Pfizer Inc. | Sertraline oral concentrate |
| JP4627356B2 (ja) * | 1999-06-30 | 2011-02-09 | 松森 昭 | ウイルス性心筋炎の予防または治療薬剤 |
| WO2003020313A1 (fr) * | 2001-09-04 | 2003-03-13 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicaments contre les maladies respiratoires renfermant un agent de regulation du recepteur de la sphingosine-1-phosphate |
| US6960692B2 (en) * | 2001-09-27 | 2005-11-01 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Diaryl sulfide derivative, addition salt thereof, and immunosuppressant |
| US20040058894A1 (en) * | 2002-01-18 | 2004-03-25 | Doherty George A. | Selective S1P1/Edg1 receptor agonists |
| EP1944026B1 (en) * | 2002-05-16 | 2013-06-26 | Novartis AG | Use of EDG receptor binding agents in cancer |
| CA2539438A1 (en) * | 2003-10-01 | 2005-04-14 | Merck And Co., Inc. | 3,5-aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists |
-
2006
- 2006-08-04 GT GT200600350A patent/GT200600350A/es unknown
- 2006-08-07 AR ARP060103432A patent/AR056020A1/es unknown
- 2006-08-07 PE PE2006000957A patent/PE20070337A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-08-07 PE PE2009001335A patent/PE20100149A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-08-08 EP EP06800936.4A patent/EP1915130B1/en active Active
- 2006-08-08 CA CA2618018A patent/CA2618018C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-08 RU RU2011106364/15A patent/RU2470631C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-08-08 MY MYPI20063826A patent/MY145111A/en unknown
- 2006-08-08 RU RU2008108887/15A patent/RU2428180C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-08-08 CN CN2006800286163A patent/CN101237852B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-08 AU AU2006280138A patent/AU2006280138B2/en not_active Ceased
- 2006-08-08 MX MX2008001967A patent/MX2008001967A/es active IP Right Grant
- 2006-08-08 WO PCT/US2006/030836 patent/WO2007021666A2/en active Application Filing
- 2006-08-08 JP JP2008526120A patent/JP5068755B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-08 US US11/997,909 patent/US20080194526A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-08 NZ NZ565696A patent/NZ565696A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-08-08 NZ NZ593121A patent/NZ593121A/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-08-08 TW TW095129275A patent/TWI317289B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-08-08 BR BRPI0615009-8A patent/BRPI0615009A2/pt not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-01-21 IL IL188915A patent/IL188915A0/en unknown
- 2008-01-22 ZA ZA200800640A patent/ZA200800640B/xx unknown
- 2008-02-05 KR KR1020087003142A patent/KR101473494B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2008-02-08 MA MA30632A patent/MA29736B1/fr unknown
- 2008-02-08 EC EC2008008165A patent/ECSP088165A/es unknown
- 2008-02-08 TN TNP2008000061A patent/TNSN08061A1/en unknown
- 2008-03-07 NO NO20081218A patent/NO20081218L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-01-16 HK HK09100446.1A patent/HK1123188A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-09-07 US US13/606,118 patent/US20120328664A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-12-06 US US14/099,072 patent/US20150080347A9/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-10-15 US US14/883,729 patent/US20160030572A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2428180C2 (ru) | Жидкие составы | |
| RU2478384C2 (ru) | Курс лечения с использованием агониста рецептора s1p | |
| RU2415678C2 (ru) | Комбинации, включающие агонист рецептора s1p и ингибитор киназы jak3 | |
| US20080234230A1 (en) | Pharmaceutical Composition for Regulation of Pancreatic Juice Secretion Comprising a LPA Receptor Modulator | |
| EA022040B1 (ru) | Применение бетанехола для лечения ксеростомии | |
| KR20210010956A (ko) | 다발성 경화증 치료용 ｓ１ｐ 수용체 조절제 | |
| TW201028147A (en) | Dosage regimen of an S1P receptor agonist | |
| JP2009526829A (ja) | 流涎症の治療のためのアルファ−２受容体アゴニスト（クロニジン）と抗ムスカリン剤（オキシブチニン）との組み合わせ | |
| JP2012515154A (ja) | 鎮痛分子及び／または鎮痙分子を経口経粘膜投与するための処方物 | |
| EP4161524A1 (en) | Methods of treating a coronavirus infection | |
| JP2013035873A (ja) | 神経障害の治療における選択的オピエート受容体調節物質の使用 | |
| BR112014015276B1 (pt) | Combinação de (3s,3s) 4,4-dissulfanodiilbis(ácido 3-aminobutano 1-sulfônico) e um segundo agente anti-hipertensivo | |
| JPH04279524A (ja) | 脳血管疾患治療剤 | |
| JP4096363B2 (ja) | 鼻又は眼の充血治療剤 | |
| JPWO2017217072A1 (ja) | 生薬成分を含む肺高血圧症の予防又は治療剤 | |
| JP2007522175A (ja) | 社会恐怖症の治療用の２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル−ベンジル）−２ｓ−フェニル−ピペリジン−３ｓ−イル）アミン |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160809 |