RU2330847C2 - Замещенные бензоксазолы и аналоги в качестве эстрогенных агентов - Google Patents
Замещенные бензоксазолы и аналоги в качестве эстрогенных агентов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2330847C2 RU2330847C2 RU2004120283/04A RU2004120283A RU2330847C2 RU 2330847 C2 RU2330847 C2 RU 2330847C2 RU 2004120283/04 A RU2004120283/04 A RU 2004120283/04A RU 2004120283 A RU2004120283 A RU 2004120283A RU 2330847 C2 RU2330847 C2 RU 2330847C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- benzoxazol
- hydroxyphenyl
- erβ
- fluoro
- mammal
- Prior art date
Links
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 title abstract description 27
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title description 8
- 150000000183 1,3-benzoxazoles Chemical class 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 249
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 67
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 67
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 30
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 114
- 108010041356 Estrogen Receptor beta Proteins 0.000 claims description 62
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 61
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 45
- 238000010998 test method Methods 0.000 claims description 45
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 34
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 claims description 27
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 24
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 21
- -1 3-fluoro-4-hydroxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 17
- 102000052052 Casein Kinase II Human genes 0.000 claims description 17
- 108010010919 Casein Kinase II Proteins 0.000 claims description 17
- SLPJGDQJLTYWCI-UHFFFAOYSA-N dimethyl-(4,5,6,7-tetrabromo-1h-benzoimidazol-2-yl)-amine Chemical compound BrC1=C(Br)C(Br)=C2NC(N(C)C)=NC2=C1Br SLPJGDQJLTYWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229940102550 Estrogen receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 16
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 16
- 230000001836 utereotrophic effect Effects 0.000 claims description 16
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 16
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 15
- 230000000566 mammotropic effect Effects 0.000 claims description 15
- 229940122880 Estrogen receptor agonist Drugs 0.000 claims description 10
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 10
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 7
- MQIMZDXIAHJKQP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-7-vinyl-1,3-benzoxazol-5-ol Chemical compound N=1C2=CC(O)=CC(C=C)=C2OC=1C1=CC=C(O)C(F)=C1 MQIMZDXIAHJKQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GGHZQYDERZQJFP-UHFFFAOYSA-N chembl187207 Chemical compound N=1C2=CC(O)=CC(Br)=C2OC=1C1=CC=C(O)C(F)=C1 GGHZQYDERZQJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 5
- ZIDUGSLPTBNLJH-UHFFFAOYSA-N 7-(1,2-dibromoethyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-1,3-benzoxazol-5-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=NC2=CC(O)=CC(C(Br)CBr)=C2O1 ZIDUGSLPTBNLJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DLPQLXJCQGGWSK-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-(2,3-difluoro-4-hydroxyphenyl)-1,3-benzoxazol-5-ol Chemical compound N=1C2=CC(O)=CC(Br)=C2OC=1C1=CC=C(O)C(F)=C1F DLPQLXJCQGGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 4
- OSDJMOWFTIFDAM-UHFFFAOYSA-N chembl187915 Chemical compound FC1=CC(O)=CC=C1C1=NC2=CC(O)=CC(Br)=C2O1 OSDJMOWFTIFDAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- KFGISSPVKHNBJL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)-7-(2-hydroxypropan-2-yl)-1,3-benzoxazol-5-ol Chemical compound O1C=2C(C(C)(O)C)=CC(O)=CC=2N=C1C1=CC=C(O)C=C1 KFGISSPVKHNBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SWLVENZZJJLBIL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)-7-prop-1-en-2-yl-1,3-benzoxazol-5-ol Chemical compound O1C=2C(C(=C)C)=CC(O)=CC=2N=C1C1=CC=C(O)C=C1 SWLVENZZJJLBIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GBGKNLZEMMIALK-UHFFFAOYSA-N 2-(5-hydroxy-1,3-benzoxazol-2-yl)benzene-1,4-diol Chemical compound OC1=CC=C(O)C(C=2OC3=CC=C(O)C=C3N=2)=C1 GBGKNLZEMMIALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RDKRZYHXNLDFCY-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-(3,5-difluoro-4-hydroxyphenyl)-1,3-benzoxazol-5-ol Chemical compound N=1C2=CC(O)=CC(Br)=C2OC=1C1=CC(F)=C(O)C(F)=C1 RDKRZYHXNLDFCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XGVWOJJYWOCEDV-UHFFFAOYSA-N 7-ethyl-2-(2-ethyl-4-hydroxyphenyl)-1,3-benzoxazol-5-ol Chemical compound CCC1=CC(O)=CC=C1C1=NC2=CC(O)=CC(CC)=C2O1 XGVWOJJYWOCEDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 claims description 3
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010036783 Proctitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- OMOPCSHWHZVQPY-UHFFFAOYSA-N chembl185783 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=NC2=CC(O)=CC(C=3C=CC=CC=3)=C2O1 OMOPCSHWHZVQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NWLIKAKSXLGUIS-UHFFFAOYSA-N chembl187978 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=NC2=CC(O)=CC(C=3SC=CC=3)=C2O1 NWLIKAKSXLGUIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RVKNUINNULNHGO-UHFFFAOYSA-N chembl188230 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=NC2=CC(O)=CC(C=O)=C2O1 RVKNUINNULNHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IOSJTTBCWINQTF-UHFFFAOYSA-N chembl188515 Chemical compound O1C=2C(CO)=CC(O)=CC=2N=C1C1=CC=C(O)C=C1 IOSJTTBCWINQTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KLTLQYGMFIDEPA-UHFFFAOYSA-N chembl188516 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=NC2=CC(O)=CC(C=3OC=CC=3)=C2O1 KLTLQYGMFIDEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RJJQKEPGOIGNSZ-UHFFFAOYSA-N chembl188792 Chemical compound O1C=2C(OC)=CC(O)=CC=2N=C1C1=CC=C(O)C=C1 RJJQKEPGOIGNSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WJDVYSMBHZOMAS-UHFFFAOYSA-N chembl189039 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=NC2=CC(O)=CC(CBr)=C2O1 WJDVYSMBHZOMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UEWDFYUQUGCZHV-UHFFFAOYSA-N chembl189706 Chemical compound O1C=2C(C(=O)OCC)=CC(O)=CC=2N=C1C1=CC=C(O)C=C1 UEWDFYUQUGCZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RVDLICHTJSTYLR-UHFFFAOYSA-N chembl362793 Chemical compound C1=C(F)C(O)=CC=C1C1=NC2=CC(O)=C(Cl)C=C2O1 RVDLICHTJSTYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OXLPXIPFCLXQSY-UHFFFAOYSA-N chembl363902 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=NC2=CC(O)=CC(C=3SC=CN=3)=C2O1 OXLPXIPFCLXQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PRIKKCCDYUBJIV-UHFFFAOYSA-N chembl364329 Chemical compound O1C=2C(CC)=CC(O)=CC=2N=C1C1=CC=C(O)C=C1 PRIKKCCDYUBJIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZXYPUZBZVXTGTD-UHFFFAOYSA-N chembl365045 Chemical compound C=12OC(C=3C=C(F)C(O)=CC=3)=NC2=CC(O)=CC=1C1=CC=CO1 ZXYPUZBZVXTGTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YLDACOWFAJBPMW-UHFFFAOYSA-N chembl426626 Chemical compound N=1C2=CC(O)=CC(Br)=C2OC=1C1=CC=C(O)C(C(F)(F)F)=C1 YLDACOWFAJBPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 claims description 3
- YCRPXAKDLLLTCL-UHFFFAOYSA-N 2-(6-hydroxy-1,3-benzoxazol-2-yl)benzene-1,4-diol Chemical compound OC1=CC=C(O)C(C=2OC3=CC(O)=CC=C3N=2)=C1 YCRPXAKDLLLTCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XWRRNJXGWPJMMI-UHFFFAOYSA-N 4,6-dibromo-2-(4-hydroxyphenyl)-7-methoxy-1,3-benzoxazol-5-ol Chemical compound O1C=2C(OC)=C(Br)C(O)=C(Br)C=2N=C1C1=CC=C(O)C=C1 XWRRNJXGWPJMMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WFFFCVPFLRRNQB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(4-hydroxyphenyl)-7-methoxy-1,3-benzoxazol-5-ol Chemical compound O1C=2C(OC)=CC(O)=C(Br)C=2N=C1C1=CC=C(O)C=C1 WFFFCVPFLRRNQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YRQUCNLDBBHSMV-UHFFFAOYSA-N 7-(1-bromoethenyl)-2-(2,3-difluoro-4-hydroxyphenyl)-1,3-benzoxazol-5-ol Chemical compound N=1C2=CC(O)=CC(C(Br)=C)=C2OC=1C1=CC=C(O)C(F)=C1F YRQUCNLDBBHSMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZOIDGHTUAPEWTR-UHFFFAOYSA-N 7-(1-bromoethenyl)-2-(2-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1,3-benzoxazol-5-ol Chemical compound FC1=CC(O)=CC=C1C1=NC2=CC(O)=CC(C(Br)=C)=C2O1 ZOIDGHTUAPEWTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VGSPAUDAKBEXAA-UHFFFAOYSA-N 7-(1-bromoethenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-1,3-benzoxazol-5-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=NC2=CC(O)=CC(C(Br)=C)=C2O1 VGSPAUDAKBEXAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FIMUJNQFHBIMNJ-UHFFFAOYSA-N 7-(1-fluoroethenyl)-2-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1,3-benzoxazol-5-ol Chemical compound N=1C2=CC(O)=CC(C(F)=C)=C2OC=1C1=CC=C(O)C(F)=C1 FIMUJNQFHBIMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010058838 Enterocolitis infectious Diseases 0.000 claims description 2
- BNIOVAWOIGCLML-UHFFFAOYSA-N chembl182751 Chemical compound C1=C(F)C(O)=CC=C1C1=NC2=C(Br)C(O)=C(Br)C(C=C)=C2O1 BNIOVAWOIGCLML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MEBUPUARJUIPAP-UHFFFAOYSA-N chembl184003 Chemical compound O1C=2C(CCCC)=CC(O)=CC=2N=C1C1=CC=C(O)C=C1 MEBUPUARJUIPAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XVMUZRUUMXAORF-UHFFFAOYSA-N chembl186073 Chemical compound N=1C2=CC(O)=CC=C2OC=1C1=CC=CC(O)=C1O XVMUZRUUMXAORF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FLDXQSCXJKEXJF-UHFFFAOYSA-N chembl187087 Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C1=NC2=CC=C(O)C=C2O1 FLDXQSCXJKEXJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XMPVRZGJAQOXGV-UHFFFAOYSA-N chembl187663 Chemical compound O1C=2C(C(C)C)=CC(O)=CC=2N=C1C1=CC=C(O)C=C1 XMPVRZGJAQOXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FCOFWWANNSORTL-UHFFFAOYSA-N chembl187671 Chemical compound C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C=2OC3=CC(O)=CC=C3N=2)=C1 FCOFWWANNSORTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RDNJWPGDJWLTPJ-UHFFFAOYSA-N chembl188391 Chemical compound ClC1=CC(O)=CC=C1C1=NC2=CC(O)=CC=C2O1 RDNJWPGDJWLTPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YWMCWMCSJCYHBX-UHFFFAOYSA-N chembl188410 Chemical compound O1C2=CC(O)=CC=C2N=C1C1=CC=C(O)C(Cl)=C1 YWMCWMCSJCYHBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UWLQDINNZOCWIX-UHFFFAOYSA-N chembl188846 Chemical compound FC1=CC(O)=CC=C1C1=NC2=CC(O)=CC(C=C)=C2O1 UWLQDINNZOCWIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VHUQNFQIHPMAAE-UHFFFAOYSA-N chembl188957 Chemical compound O1C=2C(CCC)=CC(O)=CC=2N=C1C1=CC=C(O)C=C1 VHUQNFQIHPMAAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMARQOUQPBAFEB-UHFFFAOYSA-N chembl189002 Chemical compound O1C2=CC(O)=CC=C2N=C1C1=CC=C(O)C(F)=C1 LMARQOUQPBAFEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MRXLNZKXLFWEGB-UHFFFAOYSA-N chembl189024 Chemical compound O1C2=CC(O)=CC=C2N=C1C1=CC=CC(O)=C1O MRXLNZKXLFWEGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QSWPVNMCVFYCHT-UHFFFAOYSA-N chembl189025 Chemical compound O1C2=CC(O)=CC=C2N=C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 QSWPVNMCVFYCHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RGXSSCFRVTXICH-UHFFFAOYSA-N chembl189287 Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C1=NC2=CC(O)=CC=C2O1 RGXSSCFRVTXICH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QLPFLKGQSIEHAE-UHFFFAOYSA-N chembl189303 Chemical compound N=1C2=CC(O)=CC(CC=C)=C2OC=1C1=CC=C(O)C(F)=C1 QLPFLKGQSIEHAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GOGMBKCQZDIOLM-UHFFFAOYSA-N chembl360817 Chemical compound N=1C2=CC(O)=CC=C2OC=1C1=CC=C(O)C(F)=C1 GOGMBKCQZDIOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OWJBLZLBZZVCHZ-UHFFFAOYSA-N chembl361871 Chemical compound C1=C(F)C(O)=CC=C1C1=NC2=C(Br)C(O)=CC(C=C)=C2O1 OWJBLZLBZZVCHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XCJCSWQYKSCDIH-UHFFFAOYSA-N chembl362349 Chemical compound N=1C2=CC(O)=CC=C2OC=1C1=CC=C(O)C(Cl)=C1 XCJCSWQYKSCDIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXPRHFKNZLXHRN-UHFFFAOYSA-N chembl362356 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=NC2=CC(O)=C(Cl)C=C2O1 FXPRHFKNZLXHRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UYGQKEDSTHAFKH-UHFFFAOYSA-N chembl362507 Chemical compound N=1C2=CC(O)=CC(C=C)=C2OC=1C1=CC(F)=C(O)C(F)=C1 UYGQKEDSTHAFKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GQECSPMMKQGAOD-UHFFFAOYSA-N chembl363705 Chemical compound C1=C(F)C(O)=CC=C1C1=NC2=CC(O)=C(Br)C=C2O1 GQECSPMMKQGAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DNOMWUYUDHLCAY-UHFFFAOYSA-N chembl363955 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=NC2=CC(O)=CC(C=C)=C2O1 DNOMWUYUDHLCAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BRMVQUBTTGWVNX-UHFFFAOYSA-N chembl363963 Chemical compound N=1C2=CC(O)=CC(C=C)=C2OC=1C1=CC=C(O)C(F)=C1F BRMVQUBTTGWVNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YJKSCPIMITUICH-UHFFFAOYSA-N chembl364345 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=NC2=CC(O)=CC(C3CCCC3)=C2O1 YJKSCPIMITUICH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BXCKDNMAGMSBHF-UHFFFAOYSA-N chembl442037 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=NC2=CC(Cl)=C(O)C=C2O1 BXCKDNMAGMSBHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027139 infectious colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- 102100029951 Estrogen receptor beta Human genes 0.000 claims 1
- UASSHNIRIMIZTA-UHFFFAOYSA-N chembl187937 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=NC2=CC(O)=CC(C#C)=C2O1 UASSHNIRIMIZTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UQTADWXTZWUMPJ-UHFFFAOYSA-N chembl188951 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=NC2=CC(O)=CC(CC#N)=C2O1 UQTADWXTZWUMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 40
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 113
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 101
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 93
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 80
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 52
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 40
- 102000000509 Estrogen Receptor beta Human genes 0.000 description 37
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 36
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 32
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 26
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 26
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 24
- 108010007005 Estrogen Receptor alpha Proteins 0.000 description 23
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 22
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 20
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 18
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 18
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 17
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 17
- SEZJONNAJTXKMK-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC2=CC(OC)=CC(Br)=C2O1 SEZJONNAJTXKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 14
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 12
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 12
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 11
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 10
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 10
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 9
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- GEQNZVKIDIPGCO-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C(OC)=C1 GEQNZVKIDIPGCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000001775 Neurogranin Human genes 0.000 description 8
- 108010015301 Neurogranin Proteins 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 8
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 8
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NAZDVUBIEPVUKE-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(N)=C1 NAZDVUBIEPVUKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940127406 Estrogen Receptor Agonists Drugs 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 7
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- QOWCASMWCNULKH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-bromo-4-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC(N)=C(O)C(Br)=C1 QOWCASMWCNULKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OTYPIDNRISCWQY-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);tris(2-methylphenyl)phosphane;dichloride Chemical compound Cl[Pd]Cl.CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C.CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C OTYPIDNRISCWQY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 6
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HYNNNQDQEORWEU-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1F HYNNNQDQEORWEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 5
- 102000012153 HLA-B27 Antigen Human genes 0.000 description 5
- 108010061486 HLA-B27 Antigen Proteins 0.000 description 5
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 5
- GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N Veratric acid Natural products COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1 GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 5
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 5
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 5
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 5
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 5
- IBCQUQXCTOPJOD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1Cl IBCQUQXCTOPJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 4
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 241001111421 Pannus Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010062662 Uterine mass Diseases 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 4
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 4
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- BAAILVWEAXFTSF-UHFFFAOYSA-N chembl188528 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=NC2=CC(O)=CC(Br)=C2O1 BAAILVWEAXFTSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 4
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 210000004341 tarsal joint Anatomy 0.000 description 4
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SWRDCLNJCYQJTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,3-benzoxazol-7-yl]propan-2-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC2=CC(OC)=CC(C(C)(C)O)=C2O1 SWRDCLNJCYQJTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMSUVHHASUJZNH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC(Br)=NC2=C1 ZMSUVHHASUJZNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UWJUIVWYJQRMHY-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,3-benzoxazole-7-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC2=CC(OC)=CC(C=O)=C2O1 UWJUIVWYJQRMHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PZQOAJQYQBQTMZ-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-5-methoxy-1,3-benzoxazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC(Br)=C2OC=1C1=CC=C(OC)C(F)=C1 PZQOAJQYQBQTMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWIMUWJWUMJAGH-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-methoxy-2-[4-methoxy-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-benzoxazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC(Br)=C2OC=1C1=CC=C(OC)C(C(F)(F)F)=C1 DWIMUWJWUMJAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 101000882584 Homo sapiens Estrogen receptor Proteins 0.000 description 3
- 101001010910 Homo sapiens Estrogen receptor beta Proteins 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000003792 Metallothionein Human genes 0.000 description 3
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- BMXCMOXCQOLOCH-UHFFFAOYSA-N [4-(5-acetyloxy-7-ethenyl-1,3-benzoxazol-2-yl)-2-fluorophenyl] acetate Chemical compound N=1C2=CC(OC(=O)C)=CC(C=C)=C2OC=1C1=CC=C(OC(C)=O)C(F)=C1 BMXCMOXCQOLOCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FSMFTIQICMSOAW-UHFFFAOYSA-N [5-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,3-benzoxazol-7-yl]methanol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC2=CC(OC)=CC(CO)=C2O1 FSMFTIQICMSOAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 3
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 3
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 3
- 201000003144 pneumothorax Diseases 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 3
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBSJPUVORWCLNA-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluoro-4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(F)=C1F OBSJPUVORWCLNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FODBVCSYJKNBLO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1OC FODBVCSYJKNBLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYJBTJMNTNCTCP-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(O)=O)=C1 NYJBTJMNTNCTCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNFUYPZQMDYFSY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-7-(furan-2-yl)-5-methoxy-1,3-benzoxazole Chemical compound C=12OC(C=3C=C(F)C(OC)=CC=3)=NC2=CC(OC)=CC=1C1=CC=CO1 CNFUYPZQMDYFSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAVVLRJHVWIDPK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methoxy-6-nitrophenol Chemical compound COC1=CC(Br)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 GAVVLRJHVWIDPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Br VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPWMPIKNUXTWFP-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(F)=C1 UPWMPIKNUXTWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- YGUFQYGSBVXPMC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,5-dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Cl)=C(OC)C=C1N YGUFQYGSBVXPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- IGNSSAQRYRVCES-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-7-(1,3-thiazol-2-yl)-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC2=CC(OC)=CC(C=3SC=CN=3)=C2O1 IGNSSAQRYRVCES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWPFMBLAIHDXQO-UHFFFAOYSA-N 7-ethenyl-5-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC2=CC(OC)=CC(C=C)=C2O1 TWPFMBLAIHDXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHZGDZRCODVISC-UHFFFAOYSA-N 7-ethyl-2-(2-ethyl-4-methoxyphenyl)-5-methoxy-1,3-benzoxazole Chemical compound CCC1=CC(OC)=CC=C1C1=NC2=CC(OC)=CC(CC)=C2O1 AHZGDZRCODVISC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 102000013918 Apolipoproteins E Human genes 0.000 description 2
- 108010025628 Apolipoproteins E Proteins 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013908 Dysfunctional uterine bleeding Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 2
- RZSYLLSAWYUBPE-UHFFFAOYSA-L Fast green FCF Chemical compound [Na+].[Na+].C=1C=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C(=CC(O)=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=CC=1N(CC)CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 RZSYLLSAWYUBPE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 241000699684 Meriones unguiculatus Species 0.000 description 2
- 206010027514 Metrorrhagia Diseases 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- YWKVFTIKFASAJG-UHFFFAOYSA-N [2-bromo-4-methoxy-6-[(4-methoxybenzoyl)amino]phenyl] 4-methoxybenzoate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(OC)=CC(Br)=C1OC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 YWKVFTIKFASAJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGUHYQRCMPXCLI-UHFFFAOYSA-N [2-bromo-4-methoxy-6-[[4-methoxy-3-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]phenyl] 4-methoxy-3-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound C=1C=C(OC)C(C(F)(F)F)=CC=1C(=O)NC1=CC(OC)=CC(Br)=C1OC(=O)C1=CC=C(OC)C(C(F)(F)F)=C1 LGUHYQRCMPXCLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPOCUVZHBATTSZ-UHFFFAOYSA-N [2-bromo-6-[(3-fluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-methoxyphenyl] 3-fluoro-4-methoxybenzoate Chemical compound C=1C=C(OC)C(F)=CC=1C(=O)NC1=CC(OC)=CC(Br)=C1OC(=O)C1=CC=C(OC)C(F)=C1 CPOCUVZHBATTSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFUHUHJYPCSASF-UHFFFAOYSA-N [4-(5-acetyloxy-7-bromo-1,3-benzoxazol-2-yl)-2-fluorophenyl] acetate Chemical compound N=1C2=CC(OC(=O)C)=CC(Br)=C2OC=1C1=CC=C(OC(C)=O)C(F)=C1 OFUHUHJYPCSASF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVAFMDYFUSSPTG-UHFFFAOYSA-N [4-[7-bromo-5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1,3-benzoxazol-2-yl]-2-fluorophenoxy]-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound N=1C2=CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC(Br)=C2OC=1C1=CC=C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(F)=C1 HVAFMDYFUSSPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLRRJLHTBYIFIS-UHFFFAOYSA-N [4-[7-bromo-5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1,3-benzoxazol-2-yl]phenoxy]-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound C1=CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=C1C1=NC2=CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC(Br)=C2O1 KLRRJLHTBYIFIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 2
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- PCWJJXZGAQSUKE-UHFFFAOYSA-N chembl186513 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=NC2=CC(O)=CC(C#N)=C2O1 PCWJJXZGAQSUKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000670 ligand binding assay Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- ZFVVAHZRHQXXGX-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-difluoro-4-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC)C(F)=C1F ZFVVAHZRHQXXGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- FMTZFTRJFRQPBU-UHFFFAOYSA-N n-(2,5-dimethoxyphenyl)-2,5-dimethoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(NC(=O)C=2C(=CC=C(OC)C=2)OC)=C1 FMTZFTRJFRQPBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVLBSRQZUFKJRN-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2,5-dihydroxyphenyl)-3-fluoro-4-hydroxybenzamide Chemical compound C1=C(F)C(O)=CC=C1C(=O)NC1=CC(O)=C(Cl)C=C1O FVLBSRQZUFKJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNEMETPOVJCJIX-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl)-3-fluoro-4-methoxybenzamide Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(OC)=C(Cl)C=C1OC LNEMETPOVJCJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 2
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- OARRHUQTFTUEOS-UHFFFAOYSA-N safranin Chemical compound [Cl-].C=12C=C(N)C(C)=CC2=NC2=CC(C)=C(N)C=C2[N+]=1C1=CC=CC=C1 OARRHUQTFTUEOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- XZQAQXVPHINIIJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[4-[5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-7-ethenyl-1,3-benzoxazol-2-yl]-2-fluorophenoxy]-dimethylsilane Chemical compound N=1C2=CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC(C=C)=C2OC=1C1=CC=C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(F)=C1 XZQAQXVPHINIIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- SANWDQJIWZEKOD-UHFFFAOYSA-N tributyl(furan-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=CO1 SANWDQJIWZEKOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLGRTLMDMVAFNI-UHFFFAOYSA-N tributyl(prop-2-enyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)CC=C YLGRTLMDMVAFNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 230000003936 working memory Effects 0.000 description 2
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N (4S)-2-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,2-f][1,3]benzothiazol-2-yl)-4,5-dihydro-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(=N1)c1nc2cc3CCNc3cc2s1 HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHFMSNDOYCFEPH-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluoroethane Chemical compound FCCF AHFMSNDOYCFEPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLUGAQIMQINFBA-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole phenol Chemical compound C1(=CC=CC=C1)O.O1C=NC2=C1C=CC=C2 VLUGAQIMQINFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoroethane Chemical compound FCCBr JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 108020004463 18S ribosomal RNA Proteins 0.000 description 1
- XIZIDHMVDRRFBT-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluoro-4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C(F)=C1F XIZIDHMVDRRFBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBANGHTVBPZCHF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(Cl)=C1 IBANGHTVBPZCHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNWQNFJBBWXFBG-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(F)=C1 UNWQNFJBBWXFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHHXFJXXOZLRAB-UHFFFAOYSA-N 2-prop-1-en-2-yl-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=C)C)=NC2=C1 QHHXFJXXOZLRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 2h-oxadiazine Chemical compound N1OC=CC=N1 QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAUAQNGYDSHRET-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OC DAUAQNGYDSHRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOWQTTYAQQPSHM-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=C(F)C=C(C(O)=O)C=C1F YOWQTTYAQQPSHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXQUGIVHDANZTM-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(C)(C)C WXQUGIVHDANZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLONQFVJDASUEB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,5-dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=C(OC)C=C1N YLONQFVJDASUEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MSVRGYOYISBGTH-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-methylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(C)=C1 MSVRGYOYISBGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBUGOACXDPDUIR-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-nitrophenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 YBUGOACXDPDUIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBKYPTQBAQQVPT-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1C(F)(F)F PBKYPTQBAQQVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- OLCMNCWEUMBNIS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,4-dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC(OC)=C(Cl)C=C1N OLCMNCWEUMBNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDSUZAPCZCIXDQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,3-benzoxazole-7-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC2=CC(OC)=CC(C#N)=C2O1 WDSUZAPCZCIXDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZDWJAXVLPGFFE-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-7-phenyl-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC2=CC(OC)=CC(C=3C=CC=CC=3)=C2O1 IZDWJAXVLPGFFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HZXZSKRKCZXBFW-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-bromo-6-methoxycyclohexa-2,4-dien-1-ol Chemical compound NC1(C(C(=CC=C1)Br)O)OC HZXZSKRKCZXBFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUDSIYMWRMSMBZ-UHFFFAOYSA-N 7-(2-bromo-1-fluoroethyl)-2-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1,3-benzoxazol-5-ol Chemical compound N=1C2=CC(O)=CC(C(F)CBr)=C2OC=1C1=CC=C(O)C(F)=C1 QUDSIYMWRMSMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSLSMLZBQDUXRH-UHFFFAOYSA-N 7-(furan-2-yl)-5-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC2=CC(OC)=CC(C=3OC=CC=3)=C2O1 KSLSMLZBQDUXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEAAGWMEQLJSS-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-(2,3-difluoro-4-methoxyphenyl)-5-methoxy-1,3-benzoxazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC(Br)=C2OC=1C1=CC=C(OC)C(F)=C1F OWEAAGWMEQLJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFVUIRIDSOQSDY-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)-5-methoxy-1,3-benzoxazole Chemical compound FC1=CC(OC)=CC=C1C1=NC2=CC(OC)=CC(Br)=C2O1 HFVUIRIDSOQSDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRWWZJUFQBPIJR-UHFFFAOYSA-N 7-ethyl-5-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,3-benzoxazole Chemical compound O1C=2C(CC)=CC(OC)=CC=2N=C1C1=CC=C(OC)C=C1 HRWWZJUFQBPIJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065558 Aortic arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 101710095339 Apolipoprotein E Proteins 0.000 description 1
- 102100029470 Apolipoprotein E Human genes 0.000 description 1
- 208000004746 Atrophic Vaginitis Diseases 0.000 description 1
- 206010003693 Atrophic vulvovaginitis Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQXKFZLTZRCXHL-UHFFFAOYSA-N C(CC)[Zn].[Br] Chemical compound C(CC)[Zn].[Br] NQXKFZLTZRCXHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMBGXQKLGHIDMN-UHFFFAOYSA-M CCCC[Zn]Br Chemical compound CCCC[Zn]Br HMBGXQKLGHIDMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 102000007260 Deoxyribonuclease I Human genes 0.000 description 1
- 108010008532 Deoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- 208000004483 Dyspareunia Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- 208000031953 Hereditary hemorrhagic telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021033 Hypomenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000102542 Kara Species 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000003979 Mineralocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 1
- KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N N(gamma)-nitro-L-arginine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N[N+]([O-])=O KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- NPGIHFRTRXVWOY-UHFFFAOYSA-N Oil red O Chemical compound Cc1ccc(C)c(c1)N=Nc1cc(C)c(cc1C)N=Nc1c(O)ccc2ccccc12 NPGIHFRTRXVWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020002230 Pancreatic Ribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 102000005891 Pancreatic ribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 206010047791 Vulvovaginal dryness Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N acepromazine Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005054 acepromazine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 201000001962 aortic atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000000544 articulatio talocruralis Anatomy 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 210000002168 brachiocephalic trunk Anatomy 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 208000011803 breast fibrocystic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000005961 cardioprotection Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- FAKNYSRJFRSEFB-UHFFFAOYSA-N chembl187311 Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1C1=NC2=CC(O)=CC(Br)=C2O1 FAKNYSRJFRSEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPAMLAKLEWYMGF-UHFFFAOYSA-N chembl187392 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=NC2=CC(O)=CC=C2O1 DPAMLAKLEWYMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDCFEVXISBNCNF-UHFFFAOYSA-N chembl187673 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=NC2=CC=C(O)C=C2O1 PDCFEVXISBNCNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDAYUVPANAYKHA-UHFFFAOYSA-N chembl364176 Chemical compound N=1C2=CC(O)=CC(C#N)=C2OC=1C1=CC=C(O)C(F)=C1 FDAYUVPANAYKHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEVRVWMQNQJHHK-UHFFFAOYSA-N chembl365903 Chemical compound O1C=2C(C(=O)N)=CC(O)=CC=2N=C1C1=CC=C(O)C=C1 IEVRVWMQNQJHHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 229960003608 clomifene Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000002288 cocrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 230000007370 cognitive improvement Effects 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 125000005131 dialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 150000004662 dithiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 201000006564 estrogen excess Diseases 0.000 description 1
- 239000002834 estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- MSMGXWFHBSCQFB-UHFFFAOYSA-N ethyl cyanoformate Chemical compound CCOC(=O)C#N MSMGXWFHBSCQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229940085363 evista Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012526 feed medium Substances 0.000 description 1
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 1
- 206010049444 fibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000027138 indeterminate colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000003601 intercostal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N isopropyl beta-D-thiogalactopyranoside Chemical compound CC(C)S[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- FSUMZUVANZAHBW-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethoxyaniline Chemical compound CON(OC)C1=CC=CC=C1 FSUMZUVANZAHBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylformamide Chemical compound O=CN(C)C1=CC=CC=C1 JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZHVQJLDOFKHPZ-UHFFFAOYSA-N oxathiazine Chemical compound O1SN=CC=C1 AZHVQJLDOFKHPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQDAMYNQINDRQC-UHFFFAOYSA-N oxatriazole Chemical compound C1=NN=NO1 CQDAMYNQINDRQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 201000010808 postmenopausal atrophic vaginitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000006916 protein interaction Effects 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 108020004418 ribosomal RNA Proteins 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- YYMWVZQRBNARFZ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2,3-bis(sulfanyl)propoxy]ethanesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCOCC(S)CS YYMWVZQRBNARFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003270 subclavian artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005222 synovial tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000002437 synoviocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical class [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- WUOFQGMXQCSPPV-UHFFFAOYSA-N tributyl(1,3-thiazol-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=NC=CS1 WUOFQGMXQCSPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKTDFYOZPFNQOQ-UHFFFAOYSA-N tributyl(thiophen-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=CS1 UKTDFYOZPFNQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical compound C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 201000007954 uterine fibroid Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 230000005186 women's health Effects 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical class [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
- C07D277/66—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2 with aromatic rings or ring systems directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
Abstract
Изобретение относится к модуляторам эстрогенного рецептора формулы (II), имеющим структуру
где
R1 означает алкенил из 2-7 атомов углерода, где группа алкенил необязательно замещена -CN или галогеном; R2 и R2а, каждый независимо, означают водород или галоген; R3 и R3а, каждый независимо, означают водород или галоген; Х означает О; или их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к способу получения заявленных соединений, к фармацевтической композиции и способам лечения различных заболеваний. 14 н. и 25 з.п. ф-лы, 23 табл.
Description
Предпосылки к созданию изобретения
Это изобретение относится к замещенным бензоксазолам, которые могут применяться в качестве эстрогенных агентов.
Плейотропные эффекты эстрогенов в тканях млекопитающих получили хорошее документальное подтверждение, и в настоящее время признано, что эстрогены влияют на многие системы органов [Mendelsohn and Karas, New England Journal of Medicine 340: 1801-1811 (1999), Epperson, et al., Psychosomatic Medicine 61: 676-697 (1999), Crandall, Journal of Womens Health & Gender Based Medicine 8: 1155-1166 (1999), Monk and Brodaty, Dementia & Geriatric Cognitive Disorders 11: 1-10 (2000), Hurn and Macrae, Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 20: 631-652 (2000), Calvin, Maturitas 34: 195-210 (2000), Finking, et al., Zeitschrift fur Kardiologie 89: 442-453 (2000), Brincat, Maturitas 35: 107-117 (2000), Al-Azzawi, Postgraduate Medical Journal 77: 292-304 (2001)]. Эстрогены могут оказывать влияния на ткани различными путями, и наиболее хорошо охарактеризованным механизмом действия является их взаимодействие с эстрогенными рецепторами, ведущее к альтерациям в генной транскрипции. Эстрогенные рецепторы являются лиганд-активируемыми факторами транскрипции и принадлежат к надсемейству нуклеарных гормональных рецепторов. К другим членам указанного семейства относятся рецепторы прогестерона, андрогена, глюкокортикостероида и минералокортикоида. Под действием связывающего лиганда указанные рецепторы димеризуются и могут активировать генную транскрипцию либо непосредственным связыванием со специфическими последовательностями DNA (известными как чувствительные элементы), либо путем взаимодействия с другими факторами транскрипции (такими как АР1), которые, в свою очередь, связываются непосредственно со специфическими последовательностями DNA [Moggs and Orphanides, EMBO Reports 2: 775-781 (2001), Hall, et al., Journal of Biological Chemistry 276: 36869-36872 (2001), McDonnell, Principles of Molecular Regulation, p351-361 (2000)]. Класс "корегуляторных" протеинов, которые могут также взаимодействовать с лиганд-связывающим рецептором и далее модулировать его транскрипционную активность (McKenna, et al., Endocrine Reviews 20: 321-344 (1999)]. Было также показано, что эстрогенные рецепторы могут подавлять NFkB-опосредуемую транскрипцию как зависимым от лиганда, так и независимым образом [Quaedackers, et al., Endocrinology 142: 1156-1166 (2001), Bhat, et al., Journal of Sreroid Biochemistry & Molecular Biology 67: 233-240 (1998), Pelzer, et al., Biochemical & Biophysical Research Communications 286: 1153-7 (2001)].
Эстрогенные рецепторы также могут быть активированы фосфорилированием. Это фосфорилирование опосредуется ростовыми факторами, такими как EGF, и вызывает изменения в генной транскрипции в отсутствие лиганда [Moggs and Orphanides, EMBO Reports 2: 775-781 (2001), Hall, et al., Journal of Biological Chemistry 276: 36869-36872 (2001)].
Менее хорошо охарактеризованные механизмы, посредством которых эстрогены могут воздействовать на клетки, - это через так называемый мембранный рецептор. Существование такого рецептора является спорным, но документально хорошо подтверждено, что эстрогены могут вызывать очень быстрые негеномные отклики от клеток. Молекулярная сущность, ответственная за трансдукцию указанных эффектов, окончательно не выделена, но есть основания утверждать, что она по меньшей мере относится к нуклеарным формам эстрогенных рецепторов [Levin, Journal of Applied Physiology 91: 1860-1867 (2001), Levin, Trends in Endocrinolody & Metabolism 10: 374-377(1999)].
На данный момент открыто два эстрогенных рецептора. Первый эстрогенный рецептор клонирован около 15 лет назад и в настоящее время упоминается как ERα [Green, et al., Nature 320: 134-9 (1986)]. Вторая форма эстрогенного рецептора обнаружена сравнительно недавно и названа как ERβ [Kuiper, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93: 5925-5930 (1996)]. Начальная работа по ERβ была сфокусирована на определении его сродства к разнообразным лигандам, и действительно были обнаружены некоторые различия с ERα. Тканевое распределение ERβ было хорошо картировано на грызунах, и оно не совпадает с ERα. Ткани, такие как матка мышей и крыс, экспрессирует преимущественно ERα, тогда как легкое мышей и крыс экспрессируют преимущественно ERβ [Couse, et al., Endocrinolody 138: 4613-4621 (1997), Kuiper, et al., Endocrinolody 138: 863-870 (1997)]. Даже внутри одного и того же органа распределение ERα и ERβ может быть разграничено. Например, в яичнике мышей ERβ высоко экспрессируется в зернистых клетках и ERα ограничивается оболочковыми и относящимися к строме клетками [Sar and Welsch, Endocrinolody 140: 963-971 (1999), Fitzpatrick, et al., Endocrinolody 140: 2581-2591 (1999)]. Однако есть примеры, где рецепторы совместно экпрессируются, и есть основание, исходя из исследований in vitro, полагать, что ERα и ERβ могут образовывать гетеродимеры [Cowley, et al., Journal of Biological Chemistry 272: 19858-19862 (1997)].
Было описано большое число соединений, которые или стимулируют, или блокируют активность 17β-эстрадиола. Соединения, имеющие приблизительно такие же биологические эффекты, как 17β-эстрадиол, наиболее сильный эндогенный эстроген, названы как "агонисты эстрогенного рецептора". Те же, которые в сочетании с 17β-эстрадиолом блокируют его эффекты, названы "антагонистами эстрогенного рецептора". В реальности же существует континиум между активностью агониста эстрогенного рецептора и антагониста эстрогенного рецептора, и на самом деле некоторые соединения ведут себя как агонисты эстрогенного рецептора в некоторых тканях и как антагонисты эстрогенного рецептора в других. Такие соединения со смешанной активностью названы селективными модуляторами эстрогенного рецептора (SERMS) и являются терапевтически применимыми агентами (напр. EVISTA)[McDonnell, Journal of the Society for Gynecologic Investigation 7: S10-S15 (2000), Goldstein, et al., Human Reproduction Update 6: 212-224 (2000)]. Точная причина, почему одно и то же соединение может иметь специфические в отношении клеток эффекты, не выяснена, но различия в конформации рецептора и/или среди корегуляторных протеинов подтверждены.
Известно, что на какое-то время эстрогенные рецепторы принимают различные конформации, когда связываются с лигандами. Однако последствие и тонкое различие указанных изменений обнаружены только недавно. Трехмерные структуры ERα и ERβ были разделены совместной кристаллизацией с различными лигандами и ясно показали репозиционирование спирали 12 в присутствии антагониста эстрогенного рецептора, которое стерически затрудняет последовательности протеина, необходимые для взаимодействия рецептор-корегуляторный протеин [Pike, et al., Embo 18: 4608-4618 (1999), Shiau, et al., Cell 95: 927-937 (1998)]. В дополнение, методика демонстрации фагов была применена для идентификации пептидов, которые взаимодействуют с эстрогенными рецепторами в присутствии различных лигандов [Paige, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 96: 3999-4004 (1999)]. Например, был идентифицирован пептид, который проводит различие между ERα, связанным с полными агонистами эстрогенного рецептора 17β-эстрадиолом и диэтилстилбестеролом. Был обнаружен другой пептид, который проводит различие между кломифеном, связанным с ERα и ERβ. Эти данные показывают, что каждый лиганд потенциально располагает рецептор в уникальной и непредсказуемой конформации, которая, вероятно, имеет различающиеся биологические активности.
Как упоминалось выше, эстрогены влияют на облачение биологических процессов. В дополнение, когда родовые отличия описаны (напр., частота заболеваний, отклики на вызов и т.п.), возможно, что объяснение предусматривает различие в уровнях содержания эстрогена между мужскими и женскими особями.
Описание изобретения
Изобретение относится к эстрогенному соединению формулы (I), имеющему структуру
где R1 означает водород, гидроксил, галоген, алкил из 1-6 атомов углерода, трифторалкил из 1-6 атомов углерода, циклоалкил из 3-8 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода, трифторалкокси из 1-6 атомов углерода, тиоалкил из 1-6 атомов углерода, сульфоксоалкил из 1-6 атомов углерода, сульфоноалкил из 1-6 атомов углерода, арил из 6-10 атомов углерода, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, N или S, -NO2, -NR5R6, -N(R5)COR6, -CN, -CHFCN, -CF2CN, алкинил из 2-7 атомов углерода или алкенил из 2-7 атомов углерода, где группы алкил или алкенил необязательно замещены гидроксилом, -CN, галогеном, трифторалкилом из 1-6 атомов углерода, трифторалкокси из 1-6 атомов углерода, -COR5, -СО2R5, -NO2, CONR5R6, NR5R6 или N(R5)COR6;
R2 и R2а, каждый независимо, означают водород, гидроксил, галоген, алкил из 1-6 атомов углерода, алкокси из 1-4 атомов углерода, алкенил из 2-7 атомов углерода или алкинил из 2-7 атомов углерода, трифторалкил из 1-6 атомов углерода или трифторалкокси из 1-6 атомов углерода, где группы алкил или алкенил необязательно замещены гидроксилом, -CN, галогеном, трифторалкилом из 1-6 атомов углерода, трифторалкокси из 1-6 атомов углерода, -COR5, -СО2R5, -NO2, CONR5R6, NR5R6 или N(R5)COR6;
R3, R3а и R4, каждый независимо, означают водород, алкил из 1-6 атомов углерода, алкенил из 2-7 атомов углерода, алкинил из 2-7 атомов углерода, галоген, алкокси из 1-4 атомов углерода, трифторалкил из 1-6 атомов углерода или трифторалкокси из 1-6 атомов углерода, где группы алкил или алкенил необязательно замещены гидроксилом, -CN, галогеном, трифторалкилом из 1-6 атомов углерода, трифторалкокси из 1-6 атомов углерода, -COR5, -СО2R5, -NO2, CONR5R6, NR5R6 или N(R5)COR6;
R5, R6, каждый независимо, означают водород, алкил из 1-6 атомов углерода, арил из 6-10 атомов углерода;
Х означает О, S или NR7;
R7 означает водород, алкил из 1-6 атомов углерода, арил из 6-10 атомов углерода, -COR5, -СО2R5 или -SO2R5;
или к его фармацевтически приемлемой соли.
Фармацевтически приемлемые соли могут быть образованы из органических и неорганических кислот, например уксусной, пропионовой, молочной, лимонной, винной, янтарной, фумаровой, малеиновой, малоновой, миндальной, яблочной, фталевой, хлористоводородной, бромистоводородной, фосфорной, азотной, серной, метансульфоновой, нафталинсульфоновой, бензолсульфоновой, толуолсульфоновой, камфорсульфоновой и подобных известных приемлемых кислот, когда соединение по изобретению содержит группу основного характера. Соли также могут быть образованы из органических и неорганических оснований, такие как соли щелочных металлов (например, натрия, лития или калия), соли щелочно-земельных металлов, соли аммония, соли алкиламмония, содержащего 1-6 атомов углерода или соли диалкиламмония, содержащего 1-6 атомов углерода в каждой алкилгруппе, и соли триалкиламмония, содержащего 1-6 атомов углерода в каждой алкилгруппе, когда соединение по изобретению содержит кислотную группу.
Термины алкил, алкенил и алкинил включают группы как с разветвленной, так и с прямой цепью. Примеры включают метил, этил, пропил, бутил, изопропил, втор-бутил, трет-бутил, винил, аллил, ацетилен, 1-метилвинил и тому подобное. Когда группы алкил и алкенил замещены, они обычно могут быть моно-, ди-, три- и пер-замещенными. Примеры для галоген-заместителя включают 1-бромвинил, 1-фторвинил, 1,2-дифторвинил, 2,2-дифторвинил, 1,2,2-трифторвинил, 1,2-дибромэтан, 1,2-дифторэтан, 1-фтор-2-бромэтан, CF2CF3, CF2CF2CF3 и тому подобное. Термин галоген включает бром, хлор, фтор и иод. Термин арил означает фенил, 1-нафтил или 2-нафтил. Предпочтительные 5-6-членные гетероциклические кольца включают фуран, тиофен, пиррол, изопиррол, пиразол, имидазол, триазол, дитиол, оксатиол, изоксазол, оксазол, тиазол, изотиазолем, оксадиазол, фуразан, оксатриазол, диоксазол, оксатиазол, тетразол, пиран, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, триазин, оксазин, оксатиазин или оксадиазин. Более предпочтительно, когда гетероциклическим кольцом является фуран, тиофен или тиазол.
Из соединений по данному изобретению предпочтительно соединение формулы (I), которое имеет структуру
где R1 означает алкенил из 2-7 атомов углерода, где группа алкенил необязательно замещена гидроксилом, -CN, галогеном, трифторалкилом из 1-6 атомов углерода, трифторалкокси из 1-6 атомов углерода, -COR5, -СО2R5, -NO2, CONR5R6, NR5R6 или N(R5)COR6;
R2 и R2а, каждый независимо, означают водород, гидроксил, галоген, алкил из 1-6 атомов углерода, алкокси из 1-4 атомов углерода, алкенил из 2-7 атомов углерода, алкинил из 2-7 атомов углерода, трифторалкил из 1-6 атомов углерода или трифторалкокси из 1-6 атомов углерода, где группы алкил, алкенил или алкинил необязательно замещены гидроксилом, -CN, галогеном, трифторалкилом из 1-6 атомов углерода, трифторалкокси из 1-6 атомов углерода, -COR5, -СО2R5, -NO2, CONR5R6, NR5R6 или N(R5)COR6;
R3 и R3а, каждый независимо, означают водород, алкил из 1-6 атомов углерода, алкенил из 2-7 атомов углерода, алкинил из 2-7 атомов углерода, галоген, алкокси из 1-4 атомов углерода, трифторалкил из 1-6 атомов углерода или трифторалкокси из 1-6 атомов углерода, где группы алкил, алкенил или алкинил необязательно замещены гидроксилом, -CN, галогеном, трифторалкилом из 1-6 атомов углерода, трифторалкокси из 1-6 атомов углерода, -COR5, -СО2R5, -NO2, CONR5R6, NR5R6 или N(R5)COR6;
R5, R6, каждый независимо, означают водород, алкил из 1-6 атомов углерода, арил из 6-10 атомов углерода;
X означает О, S или NR7;
R7 означает водород, алкил из 1-6 атомов углерода, арил из 6-10 атомов углерода, -COR5, -СО2R5 или -SO2R5;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Более предпочтительно, когда Х означает О, и еще более предпочтительно, когда Х означает О и R1 означает алкенил из 2-3 атомов углерода, который необязательно замещен гидроксилом, -CN, галогеном, трифторалкилом из 1-6 атомов углерода, трифторалкокси из 1-6 атомов углерода, -COR5, -СО2R5, -NO2, CONR5R6, NR5R6 или -N(R5)COR6.
Используемый в соответствии с данным изобретением термин "обеспечение" по отношению к обеспечению соединения или вещества, охватываемого данным изобретением, означает либо непосредственно введение такого соединения или вещества, либо введение пролекарства, производного или аналога, которые будут образовывать эффективное количество соединения или вещества внутри организма.
Используемый в соответствии с данным изобретением термин "селективный в отношении ERβ лиганд" означает, что сродство связывания (которое измеряют по IC50, где IC50 17β-эстрадиола равно не более чем 3-кратной дифференте между ERα и ERβ) лиганда с ERβ по меньшей мере приблизительно в 10 раз больше, чем его сродство связывания с ERα в стандартной фармакологической тест-процедуре, которая служит для измерения величин сродства связывания с ERα и ERβ. Предпочтительно, когда селективный в отношении ERβ лиганд будет иметь сродство связывания с ERβ, которое по меньшей мере приблизительно в 20 раз больше, чем его сродство связывания с ERα. Более предпочтительно, когда селективный в отношении ERβ лиганд будет иметь сродство связывания с ERβ, которое по меньшей мере приблизительно в 50 раз больше, чем его сродство связывания с ERα. Дополнительно предпочтительно, когда селективный в отношении ERβ лиганд является неутеротрофическим и немаммотрофическим.
Используемый в соответствии с данным изобретением термин "неутеротрофический" означает увеличение массы влажной матки в стандартной фармакологической тест-процедуре на менее чем около 50% от увеличения массы матки, наблюдаемого для максимально эффективной дозы 17β-эстрадиола или 17α-этинил-17β-эстрадиола в такой же процедуре. Предпочтительно, чтобы увеличение массы влажной матки было бы менее чем около 25% от наблюдаемого для эстрадиола и более предпочтительно, чтобы увеличение массы влажной матки было бы менее чем около 10% от наблюдаемого для эстрадиола. Наиболее предпочтительно, чтобы неутеротрофический селективный в отношении ERβ лиганд не увеличивал бы заметно влажную массу матки (р>0,05) по сравнению с контролем, который не имеет утеротрофической активности (например, носитель).
Используемый в соответствии с данным изобретением термин "немаммотрофический" означает формирование увеличения mRNA казеин-киназы II в стандартной фармакологической тест-процедуре менее чем около 50% от увеличения mRNA казеин-киназы II, наблюдаемого для максимально эффективной дозы 17β-эстрадиола или 17α-этинил-17β-эстрадиола в такой же процедуре. Предпочтительно, чтобы увеличение mRNA казеин-киназы II было бы менее чем около 25% от наблюдаемого для эстрадиола и более предпочтительно, чтобы увеличение mRNA казеин-киназы II было бы менее чем около 10% от наблюдаемого для эстрадиола. Наиболее предпочтительно, чтобы немаммотрофический селективный в отношении ERβ лиганд не увеличивал бы заметно mRNA казеин-киназы II (р>0,05) по сравнению с контролем, который лишен маммотрофической активности (например, носитель).
Изобретение также относится к применению селективного в отношении ERβ лиганда в лечении или подавлении артрита, воспалительной болезни кишечника и эндометриоза. Более конкретно, селективные в отношении ERβ лиганды применимы в лечении или подавлении ревматоидного артрита, остеоартрита или спондилоартропатий и болезни Крона, язвенного колита, недетерминантного колита, инфекционного колита или язвенного проктита. Данное изобретение дополнительно относится к применению селективного в отношении ERβ лиганда в лечении или подавлении опухания или эрозии суставов, или в лечении или подавлении поражения сустава после артроскопических или хирургических процедур. Предпочтительно, чтобы селективный в отношении ERβ лиганд был бы неутеротрофическым и немаммотрофическим.
Реагенты, используемые для получения соединений по данному изобретению, могут быть либо коммерчески доступны, либо могут быть получены стандартными процедурами, описанными в литературе.
В другом аспекте данное изобретение относится к способу получения соединения по изобретению, содержащему одно из следующего:
а) взаимодействие соединения формулы
где R1, R2, R2а и Х являются такими, как определено выше, с соединением формулы
где R3 и R3а являются такими, как определено выше, и Y означает галоген, -ОН или алкокси из 1-6 атомов углерода;
или
b) превращение соединения формулы (II), как определено выше, в фармацевтически приемлемую соль его;
или
с) разделение изомерной смеси соединений формулы (II), чтобы изолировать энантиомер соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли.
Соединения по данному изобретению могут быть получены, например, согласно следующим схемам синтеза (I-VIII)
Схема I
На схеме I, коммерчески доступный диметоксианилин 1 обрабатывают коммерчески доступным бензоилхлоридом 2 в присутствии триэтиламина, чтобы получить амид 3. Необходимый бензоилхлорид 2 также получают из коммерчески доступной бензойной кислоты 4 при кипячении с тионилхлоридом с обратным холодильником. Амид 3 превращают в фенольный бензоксазол 5 путем обработки гидрохлоридом пиридина при высокой температуре (200оС).
Схема II
На схеме II, коммерчески доступный нитрофенол 6 подвергают бромированию Br2/NaOAc в уксусной кислоте, чтобы получить бромфенол 7. Каталитическое гидрирование бромфенола 7 с использованием Ra-Ni в EtOAc дает анилин 8. Соединение анилина 8 с бензоилхлоридом 9 (коммерчески доступным или полученным из соответствующей бензойной кислоты и тионилхлорида) в присутствии пиридина дает амид-сложный эфир 10. Превращение соединения 10 в бензоксазол 11 осуществляют в кислотных условиях (п-толуолсульфоновая кислота) при высокой температуре (150°С). Деметилирование соединения 11 трибромидом бора в дихлорметане дает фенольный бензоксазол 12.
Схема III
На схеме III, анилин 8 превращают в бензоксазол 14 при обработке бензойной кислотой 13 и борной кислотой в п-ксилоле при высокой температуре (150°С). Деметилирование соединения 14 трибромидом бора в дихлорметане дает фенольный бензоксазол 15.
Схема IV
На схеме IV, нитрование соединения 16 азотной кислотой в уксусной кислоте дает соединение 17, которое восстанавливают водородом в присутствии Ra-Ni, чтобы получить анилин 18. Анилин 18 превращают в бензоксазол 19 подобно тому, как описано на схеме II, за исключением того, что стадию деметилирования осуществляют с гидрохлоридом пиридина при высокой температуре (200°С).
Схема V
На схеме V, гидроксильные группы бензоксазола 20 защищают либо как простые силил-эфиры 21 (R3=Ме3С(СН3)2Si), используя трет-бутилдиметилсилилхлорид/имидазол/4-диметиламинопиридин в N,N-диметилформамиде, или как сложные эфиры 21 (R3=СН3СО), используя уксусный ангидрид/4-диметиламинопиридин в дихлорметане. Бензоксазолы 20 и 21 соединяют с различными реагентами олова (такими как трибутил(винил)олово, трибутил(аллил)олово, трибутил(2-фурил)олово), бороновыми кислотами или хлоридами цинка в присутствии палладиевого катализатора [напр., дихлор-бис(три-о-толилфосфин)палладия(II) или тетракис(трифенилфосфин)палладия(0)] в п-ксилоле, толуоле, тетрагидрофуране, диметоксиметане или 1,2-диметоксиэтане в присутствии основания (напр., Na2CO3) для реакции соединения с борной кислотой при температурах в пределах от 20°С до 150°С, чтобы получить бензоксазолы 22 и 23.
Удаление защитных групп простого силилового эфира с соединения 22 (R3=Ме3С(СН3)2Si) с помощью фтористоводородной кислоты (48 мас.% в воде) или фторида тетрабутиламмония дает бензоксазол 24. Омыление соединения 22 (R3=СН3СО) с использованием карбоната калия в диоксане дает бензоксазол 24. Бензоксазол 23 (R=СН3) подвергают деметилированию с использованием трибромида бора в дихлорметане или гидрохлорида пиридина при высокой температуре (200°С), чтобы получить бензоксазол 24.
Схема VI
На схеме VI, бензоксазол 24 обрабатывают н-бутиллитием при низких температурах (-78°С) с последующим добавлением электрофила (напр., CNCO2Et, Ph(CH3)NCHO, EtI и т.п.), чтобы получить соединение 25. Удаление защитных групп соединения 25 трибромидом бора (R=СН3) или фторидом тетрабутиламмония (R=Ме3С(СН3)2Si) дает бензоксазол 26 [R=CHO, CO2Et, CH2CH3, C(CH3)2OH].
Третичный спирт 25 (R=С(СН3)ОН) обрабатывают гидрохлоридом пиридина при высокой температуре (200°С), чтобы получить 1-метил-винил-бензоксазол 27. Восстановление соединения 27 Н2/Pd-C дает аналог изопропила 28.
Схема VII
На схеме VII, восстановление бензоксазола 29 боргидридом натрия в метаноле дает спирт 30. Обработка спирта 30 трибромидом бора в CH2Cl2 в течение 1 часа дает бензоксазол 31, тогда как продолжительная (18 часов) обработка дает бромид 32. Бромид 32 превращают в ацетонитрил 33 при обработке цианидом калия и 18-краун-6-простым эфиром в N,N-диметилформамиде.
Схема VIII
На схеме VIII, бромбензоксазол 35 (R=СН3) вначале обрабатывают цианидом меди(I) в ДМФ, чтобы получить соответствующий арил-нитрил, который при обработке трибромидом бора дает бензоксазол 36. Бензоксазол 36 также получают по второму пути синтеза, где бромбензоксазол 35 обрабатывают цианидом цинка в присутствии палладиевого катализатора [например, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0)], чтобы получить соответствующий арил-нитрил, который при деметилировании трибромидом бора дает бензоксазол 36. Бензоксазол 35 (R=H) обрабатывают бромидом меди(I) и свежеприготовленным метоксидом натрия в ДМФ, чтобы получить метоксибензоксазол 37. Бромирование бензоксазола 37 N-бромсукцинимидом в ацетонитриле дает монобром-бензоксазол 38 (главный продукт) и дибромбензоксазол 39 (малый продукт).
Стандартные фармакологические тест-процедуры легко доступны для определения профиля активности данного испытуемого соединения. Следующее кратко суммирует некоторые примеры тест-процедур и может включать данные для примеров соединений по изобретению. Все анализы, за исключением анализа связывания радиоактивного лиганда, могут быть использованы для определения активности соединений как агонистов или антагонистов эстрогенного рецептора. Как правило, активность агониста эстрогенного рецептора измеряют, сравнивая активность соединения с эстрогеном, выбранным для сравнения (например, таким как 17β-эстрадиол, 17α-этинил, 17β-эстрадиол, эстрон, диэтилстилбестерол и т.п.). Активность антагониста эстрогенного рецептора обычно измеряют путем совместной обработки испытуемым соединением с эстрогеном сравнения и сравнения результата с результатом, полученным только с эстрогеном сравнения. Стандартные фармакологические тест-процедуры для SERMs также приведены в патентах США 4418068 и 5998402, которые таким образом приобщены к сему ссылкой.
Оценка величин сродства связывания с ERα и ERβ
Примеры образцов по изобретению оценивают по их способности конкурировать с 17β-эстрадиолом за ERα и ERβ в обычном анализе связывания радиоактивного лиганда. Эта тест-процедура обеспечивает методологию определения относительных величин сродства связывания для рецепторов ERα и ERβ. Используемая процедура кратко описана ниже.
Получение экстрактов рецептора для характеристики селективности связывания. Домены связывания лиганда, обычно определяемые здесь как вся последовательность ниже по потоку от домена связывания DNA, получают PCR, используя cDNA полной длины в качестве матриц и праймеров, которые содержат подходящие сайты рестрикции для субклонирования, обеспечивая в то же время подходящую рамку считывания для экспрессии. Указанные матрицы содержат аминокислоты M250-V595 ERα человека [Green, et al., Nature 320: 134-9 (1986)] и M214-О530 ERβ человека [Ogawa, et al., Biochemical & Biophysical Research Communications 243: 122-6 (1998)]. ERβ человека клонируют в pET15b (Novagen, Madison WI) как фрагмент Nco1-BamH1, несущий С-концевой Flag tag. ERα человека клонируют как ERβ, за исключением того, что добавляют N-концевой His tag. Последовательности всех используемых конструктов проверяют установлением полной последовательности обеих нитей.
Клетки BL21(DE3) используют для экспрессии протеинов человека. Обычно 10 мл культуры, выдерженной в течение ночи, используют для инокуляции 1 л культуры среды LB, содержащей 100 мкг/мл ампициллина. После инкубации в течение ночи при 37°С добавляют IPTG до конечной концентрации 1 мМ и продолжают инкубацию при 25°С в течение 2 часов. Клетки собирают центрифугированием (1500 х g) и осадки промывают и повторно суспендируют в 100 мл 50мМ Tris-Cl (pH 7,4), 150 мМ NaCl. Клетки подвергают лизису пропускания дважды через French пресс при 12000 фунтах на кв. дюйм. Лизат осветляют центрифугированием при 12000 х g в течение 30 минут при 4°С и хранят при -70°С.
Оценка экстрактов в отношении специфического связывания [ 3 H]-эстрадиола. Физиологический раствор с фосфатным буфером Dulbecco (Gibco, 1 х конечная концентрация), обогащенный 1 мМ EDTA, используют в качестве буфера для анализа. Чтобы оптимизировать количество рецептора для использования в анализе, [3H]-17β-эстрадиол (New England Nuclear; конечная концентрация = 2 нМ) ± 0,6 мкМ диэтилстилбестрола и 100 мкл различных разбавлений лизата E. coli добавляют в каждую лунку высокосвязывающего маскированного титрационного микропланшета (EG&G Wallac). Конечный объем для анализа равен 120 мкл, и концентрация DMSO ≤1%. После инкубации при комнатной температуре в течение 5-18 часов несвязанный материал отсасывают и планшет промывают три раза приблизительно 300 мкл буфера для анализа. После промывания в лунки добавляют 135 мкл смеси для сцинтилляции (Optiphase Supermix, EG&G Wallac) и планшет герметизируют и встряхивают по меньшей мере 5 минут, чтобы смешать сцинтиллянт с остаточным промывочным буфером. Связанную радиоактивность оценивают путем сцинтилляционного отсчета жидкости (EG&G Wallac Microbeta Plus).
После определения разбавления каждого препарата рецептора, которое обеспечивает максимальное специфическое связывание, анализ далее оптимизируют определением IC50 немеченого 17β-эстрадиола, используя различные разбавления препарата рецептора. Конечное рабочее разбавление для каждого препарата рецептора выбирают такое, где IC50 немеченого 17β-эстрадиола равно 2-4 нМ.
Процедура испытания конкуренции при связывании лиганда. Испытуемые соединения вначале солюбилизируют в DMSO, и конечная концентрация DMSO в анализе связывания равна ≤1%. Восемь разбавлений каждого испытуемого соединения используют в качестве немеченого конкурента для [3H]-17β-эстрадиола. Обычно набор разбавлений соединения испытывают одновременно на ERα и ERβ человека. Результаты наносят на график как измеренный DPM против концентрации испытуемого соединения. Для подбора кривой для реакции на дозу подбирают четырехпараметрическую логистическую модель на преобразованных весовых данных и определяют IC50 как концентрацию соединения, снижающую максимальное связывание [3H]-эстрадиола на 50%.
Величины сродства связывания для ERα и ERβ (которые измеряют по IC50) для типичных примеров по изобретению показаны в таблице (1).
Таблица 1:
Величины сродства связывания ER для типичных соединений по изобретению |
||
Пример | ER-b IC 50 (нМ) | ER-a IC 50 (нМ) |
1 | 140 | 720 |
2 | 963 | 5110 |
3 | 66 | 1570 |
4 | 239 | 5280 |
5 | 59 | 139 |
6 | 39 | 843 |
7 | 1600 | 5000 |
8 | 181 | 2353 |
9 | 440 | 1500 |
10 | 105 | 2040 |
11 | 703 | >5000 |
12 | 49 | 1227 |
13 | 25 | 190 |
14 | 50 | 902 |
15 | 3 | 82 |
16 | 64 | 1813 |
17 | 42 | 1210 |
18 | 16 | 464 |
19 | 157 | 2765 |
20 | 2 | 155 |
21 | 3 | 260 |
22 | 1 | 47 |
23 | 3 | 113 |
24 | 6 | 1217 |
25 | 2 | 227 |
26 | 4 | 474 |
27 | 4 | 409 |
28 | 25 | 1036 |
29 | 155 | 803 |
30 | 134 | 3080 |
31 | 31 | 352 |
32 | 16 | 196 |
33 | 31 | 352 |
34 | 14 | 1101 |
35 | 15 | 481 |
36 | 11 | 390 |
37 | 79 | 498 |
38 | 102 | 1010 |
39 | 190 | 7827 |
40 | 235 | 1300 |
41 | 6 | 411 |
42 | 95 | 9620 |
43 | 59 | 2557 |
44 | 13 | 537 |
45 | 84 | 655 |
46 | 59 | 2638 |
47 | 1340 | Не определено |
48 | 40 | 2975 |
49 | 1042 | 5230 |
50 | 399 | >5000 |
51 | 142 | 775 |
52 | 82 | 1200 |
53 | 166 | 1870 |
54 | 135 | 809 |
55 | 313 | 1980 |
56 | 97 | 1030 |
57 | 366 | 1340 |
58 | 26 | 1435 |
59 | 52 | 2668 |
60 | 64 | 559 |
61 | 93 | 1180 |
62 | 201 | >10000 |
63 | 1 | 44 |
64 | 3 | 376 |
Результаты, полученные в стандартной фармакологической тест-процедуре, описанной выше, показывают, что соединения по данному изобретению связывают оба подтипа эстрогенного рецептора. Величины IC50 обычно ниже для ERβ, что указывает на то, что эти соединения являются лигандами селективными преимущественно в отношении ERβ, но все еще считаются активными по отношению к ERα. Соединения по данному изобретению будут проявлять диапазон активности на основе, по меньшей мере частично, их профилей селективности сродства к рецептору. Так как соединения по изобретению связывают ERβ с более высоким сродством, чем ERα, они могут быть полезны при лечении или подавлении болезней, которые могут быть регулируемыми посредством ERβ. Дополнительно, так как каждый комплекс рецептора с лигандом является уникальным и, следовательно, его взаимодействие с различными корегуляторными протеинами является уникальным, соединения по данному изобретению будут проявлять различные и непредсказуемые активности в зависимости от клеточного контекста. Например, в некоторых типах клеток возможно, что соединение будет вести себя как агонист эстрогенного рецептора, тогда как в других тканях как антагонист эстрогенного рецептора. Соединения с такой активностью иногда можно отнести к SERM (селективным модуляторам эстрогенного рецептора). В отличие от многих эстрогенов, однако, многие SERM не вызывают увеличений массы влажной матки. Эти соединения являются антиэстрогенными в матке и могут полностью антагонизировать трофические эффекты агонистов эстрогенного рецептора в ткани матки. Эти соединения, однако, действуют как агонисты эстрогенного рецептора в костной, сердечно-сосудистой и центральной нервной системах. Благодаря селективному характеру этих соединений в отношении тканей они применимы для лечения или подавления болезненных состояний или синдромов у млекопитающих, которые вызываются или ассоциируются с недостаточностью эстрогена (в конкретных тканях, таких как костная или сердечно-сосудистая) или с избытком эстрогена (в матке или молочных железах). В дополнение, соединения по данному изобретению также имеют возможность вести себя как агонисты эстрогенного рецептора на одном типе рецептора, в то же время проявляя себя в качестве антагонистов эстрогенного рецептора на другом. Например, продемонстрировано, что соединения могут антагонизировать действие 17β-эстрадиола через ERβ, проявляя в то же время активность агониста эстрогенного рецептора с ERα [Sun, et al., Endocrinology 140: 800-804 (1999)]. Такая активность ERSAA (селективного агониста-антагониста эстрогенного рецептора) обеспечивает различную эстрогенную активность в этих сериях соединений.
Регуляция mRNA металлотионеина II
Эстрогены, действуя через ERβ, но не ERα, могут ап-регулировать уровни mRNA металлотионеина II в клетках Saos-2, как описано Harris [Endocrinology 142: 645-652 (2001)]. Результаты этой тест-процедуры могут быть объединены с результатами тест-процедуры, описанной ниже (ERE-репортерная тест-процедура), чтобы создать профиль селективности для соединений по данному изобретению (смотри также WO 00/37681). Данные для типичных соединений по изобретению показаны в таблице (2).
Таблица 2:
Регуляция mRNA металлотионеина-II в клетках Saos-2 |
|
Соединение | Кратная регуляция |
Пример 12 | 9,6 |
Пример 14 | 12,4 |
Пример 13 | 9,7 |
Оценка испытуемого соединения в раковых клетках молочной железы MCF-7 с использованием ERE-репортерной тест-процедуры
Исходные растворы испытуемых соединений (обычно 0,1 М) готовят в DMSO и затем разбавляют DMSO в 10-100 раз, чтобы получить рабочие растворы 1 или 10 мМ. Исходные растворы в DMSO хранят либо при 4°С (0,1 М), либо при -20оС (<0,1 М). Клетки MCF-7 пассируют дважды в неделю с ростовой средой [D-MEM/F-12 среда, содержащая 10% (об./об.) инактивированной теплом фетальной телячьей сыворотки, 1% (об./об.) пенициллина-стрептомицина и 2 мМ glutaMax-1]. Клетки поддерживают в вентилируемых склянках при 37°С внутри инкубатора, где 5% СО2/95% влажного воздуха. За сутки до обработки клетки помещают с ростовой средой в 96-луночные планшеты при 25000 клеток/лунка и инкубируют при 37°С в течение ночи.
Клетки инфицируют в течение 2 часов при 37°С 50 мкл/лунка разбавленного 1:10 раствора аденовирусной 5-ERE-tk-люциферазы в экспериментальной среде [среда D-MEM/F без фенольного красного, содержащая 10% (об./об.) инактивированной теплом, десорбированной углем фетальной телячьей сыворотки, 1% (об./об.) пенициллина-стрептомицина, 2 мМ glutaMax-1, 1 мМ пирувата натрия]. Лунки затем промывают один раз 150 мкл экспериментальной среды. И наконец, клетки обрабатывают в течение 24 часов при 37°С в репликатах из 8 лунок/обработка 150 мкл/лунка носителя (≤0,1% об./об. DMSO) или соединением, которое разбавляют в ≥1000 раз в экспериментальной среде.
Начальный скрининг испытуемых соединений делают при разовой дозе 1 мкМ, то есть испытывают отдельно (образ действия агониста эстрогенного рецептора) или в сочетании с 0,1 нМ 17β-эстрадиолом (ЕС80; образ действия антагониста эстрогенного рецептора). Каждый 96-луночный планшет также содержит контрольную группу носителя (0,1% об./об. DMSO) и контрольную группу агониста эстрогенного рецептора (либо 0,1, либо 1 нМ 17β-эстрадиол). Эксперименты реакции на дозу осуществляют в образах действия или агониста эстрогенного рецептора и/или антагониста эстрогенного рецептора на активные соединения при log увеличениях от 10-14 до 10-5 М. Из этих кривых реакции на дозу производят величины EC50 и IC50 соответственно. Финальная лунка в каждой группе обработки содержит 5 мкл 3 х 10-5 М ICI-182780 (конечная концентрация 10-6 М) в качестве контроля антагониста эстрогенного рецептора.
После обработки клетки подвергают лизису на шейкере в течение 15 мин с 25 мкл/лунка 1Х реагента лизиса клеточной культуры (Promega Corporation). Лизаты клеток (20 мкл) переносят на 96-луночный планшет люминометра и активность люциферазы измеряют в люминометре MicroLumat LB 96 P (EG & G Berthold), используя 100 мкл/лунка субстрата люциферазы (Promega Corporation). За 1 секунду перед впрыскиванием субстрата делают исходное измерение для каждой лунки. После впрыскивания субстрата активность люциферазы измеряют через 10 секунд после 1-секундной отсрочки. Данные переносят из люминометра в персональный компьютер Macintosh и анализируют с помощью программного обеспечения JMP (Институт SAS); эта программа вычитает исходное считывание из измерения люциферазы для каждой лунки и затем определяет среднее и стандартное отклонение для каждой обработки.
Данные по люциферазе подвергают логарифмическому преобразованию и оператор оценки Huber M используют, чтобы отсечь находящиеся вне пределов преобразованные наблюдения. Программное обеспечение JMP используют, чтобы анализировать преобразованные и весовые данные для однонаправленного ANOVA (тест Dunnett). Обработки соединением сравнивают с результатами контроля носителя в образе действий агониста эстрогенного рецептора или с результатами положительного контроля агониста эстрогенного рецептора (0,1 нМ 17β-эстрадиол) в образе действий антагониста эстрогенного рецептора. Для эксперимента начальной разовой дозы, если результаты обработки соединением значительно отличаются от соответствующего контроля (р<0,05), тогда результаты предоставляют как процент по отношению к контролю 17β-эстрадиола [т.е. ((соединение - контроль носителя)/(контроль 17β-эстрадиола - контроль носителя)) х 100]. Программное обеспечение JMP используют также для определения величин EC50 и/или IC50 из нелинейных кривых реакции на дозу.
Оценка утеротрофической активности
Утеротрофическая активность испытуемого соединения может быть измерена согласно следующим стандартным фармакологическим тест-процедурам.
Процедура 1: Незрелых в половом отношении (в возрасте 18 дней) крыс Sprague-Dawley получают от Taconic и обеспечивают им неограниченный доступ к рациону на основе казеина (Purina Mills 5K96C) и воде. На 19, 20 и 21 день крысам подкожно вводят дозу 17α-этинил-17β-эстрадиола (0,06 мкг/крыса/сутки), испытуемого соединения или носителя (50% DMSO/50% Dulbecco's PBS). Чтобы оценить активность антагониста эстрогенного рецептора, соединения вводят совместно с 17α-этинил-17β-эстрадиолом (0,06 мкг/крыса/сутки). В группах по шесть крыс, и их умерщвляют путем асфиксии СО2 и пневмоторакса приблизительно через 24 часа после последней инъекции. Матки извлекают и взвешивают после срезания связанного с ними жира и отжимания какой-либо внутренней жидкости. Образец ткани также может быть резко заморожен для анализа генной экспрессии (mRNA комплементарного фактора 3). Результаты, полученные от типичных соединений по изобретению, показаны в таблице (3).
Таблица 3:
Оценка выбранных соединений в утеротрофической тест-процедуре на крысах |
|
Соединение | средняя масса матки (мг) ± SEM |
Носитель | 21,4±1,59 |
17α-этинил, 17β-эстрадиол (0,06 мкг/крыса) |
85,5±3,1 |
Пример 12 (2 мг/крыса) + 17α-этинил, 17β-эстрадиол (0,06 мкг/крыса) |
60,2±4,0 |
Пример 41 (2 мг/крыса) | 30,3±1,5 |
Пример 41 (2 мг/крыса) + 17α-этинил, 17β-эстрадиол (0,06 мкг/крыса) |
76,6±3,0 |
Пример 24 (2 мг/крыса) | 14,18±1,1 |
Пример 24 (2 мг/крыса) + 17α- этинил, 17β-эстрадиол (0,06 мкг/крыса) |
80,7±5,3 |
Носитель | 30,5±3,2 |
17α-этинил, 17β-эстрадиол (0,06 мкг/крыса) | 104,7±5,4 |
Пример 20 (2 мг/крыса) | 39,2±0,7 |
Пример 20 (2 мг/крыса) + 17α-этинил, 17β-эстрадиол (0,06 мкг/крыса) |
95,9±5,5 |
Пример 21 (2 мг/крыса) | 38,8±1,7 |
Пример 21 (2 мг/крыса) + 17α-этинил, 17β-эстрадиол (0,06 мкг/крыса) |
93,9±5,9 |
Процедура 2: Незрелых в половом отношении (в возрасте 18 дней) мышей 129SvE получают от Taconic и обеспечивают им неограниченный доступ к рациону на основе казеина (Purina Mills 5K96C) и воде. На 22, 23, 24 и 25 день мышам подкожно вводят дозу соединения или носителя (кукурузное масло). В группах по шесть мышей, и их умерщвляют путем асфиксии СО2 и пневмоторакса приблизительно через 6 часов после последней инъекции. Матки извлекают и взвешивают после срезания связанного с ними жира и отжимания какой-либо внутренней жидкости. Следующие результаты (таблица 4) получают для типичных соединений по изобретению.
Таблица 4:
Оценка выбранных соединений в утеротрофической тест-процедуре на мышах |
|
Соединение |
средняя масса матки (мг)
± SEM |
Носитель | 10,2±2,1 |
17β-эстрадиол (50 мг/кг) |
41,7±3,6 |
Пример 21 (20 мг/кг) |
12,1±1,7 |
Носитель | 11,7±0,5 |
17β-эстрадиол (50 мг/кг) |
41,9±2,9 |
Пример 24 (50 мг/кг) |
10,7±0,9 |
Носитель | 9,6±0,4 |
17β-эстрадиол (50 мг/кг) |
40,0±2,0 |
Пример 34 (50 мг/кг) |
10,3±0,7 |
Носитель | 9,4±0,4 |
17β-эстрадиол (50 мг/кг) |
35,6±4,4 |
Пример 25 (50 мг/кг) |
9,7±1,0 |
Носитель | 13,7±2,0 |
17β-эстрадиол (50 мг/кг) |
40,5±5,84 |
Пример 12 (50 мг/кг) |
13,7±0,82 |
Пример 20 (50 мг/кг) |
13,1±0,86 |
Носитель | 9,6±0,36 |
17β-эстрадиол (50 мг/кг) |
40,0±2,0 |
Пример 34 (50 мг/кг) |
10,3±0,69 |
Носитель | 9,8±1,2 |
17β-эстрадиол (50 мг/кг) |
42,9±4,8 |
Пример 26 (50 мг/кг) |
9,0±0,3 |
Пример 42 (50 мг/кг) |
9,5±0,6 |
Пример 64 (50 мг/кг) |
9,8±0,7 |
Оценка остеопороза и липидного регулирования (кардиозащита)
Самок крыс Sprague-Dawley, подвергнутых овариэктомии или фиктивной операции, получают через 1 день после операции от Taconic Farms (пределы массы 240-275 г). Их содержат по 3 или 4 крысы на клетку в комнате при режиме 12/12 (свет/темнота) и обеспечивают кормом (крысиная жвачка Purina 5K96C) и водой при свободном доступе к ним. Обработку для всех исследований начинают через 1 день после прибытия, и крысы получают дозу 7 дней в неделю, как указано для 6 недель. Группа подобранных по возрасту крыс, которым была сделана фиктивная операция, не получающая никакой обработки, служит в качестве интактной контрольной группы, хорошо обеспеченной эстрогеном, для каждого исследования.
Все испытуемые соединения готовят в носителе из 50% DMSO (JT Baker, Phillipsburg, NJ)/ 1x фосфатный физиологический раствор Dulbecco (GibcoBRL, Grand Island, NY) при конкретных концентрациях, так что объем для обработки равен 0,1 мл/100 г массы тела. 17β-эстрадиол растворяют в кукурузном масле (20 мкг/мл) и вводят подкожно, 0,1 мл/крыса. Все дозы корректируют при трехнедельных интервалах согласно измерениям средней массы тела в группе и вводят подкожно.
Через пять недель после начала обработки и за одну неделю до окончания исследования каждую крысу оценивают по минеральной плотности кости (BMD). Общую и трабекулярную плотность проксимальной большой берцовой кости оценивают на анестезированных крысах с помощью ХСТ-960М (pQCT; Stratec Medizintechnik, Pforzheim, Germany). Измерения проводят следующим образом: за пятнадцать минут перед сканированием каждую крысу анестезируют интраперитонеальной инъекцией 45 мг/кг кетамина, 8,5 мг/кг ксилазина и 1,5 мг/кг ацепромазина.
Правую заднюю конечность пропускают через поликарбонатную трубку с диаметром 25 мм и привязывают к акриловой раме с голеностопным суставом при угле 90° и коленном суставе при 180о. Поликарбонатная трубка является принадлежностью скользящей платформы, которая поддерживает ее перпендикулярно к отверстию pQCT. Платформу регулируют так, чтобы дистальный конец бедренной кости и проксимальный конец большой берцовой кости находились в области сканирования. Двухмерный поисковый обзор проводят на длину 10 мм и при линейном разрешении 0,2 мм. Затем поисковый обзор воспроизводят на мониторе, проксимальный конец большой берцовой кости закрепляют. Сканирование pQCT начинают на отдалении 3,4 мм от этой точки. Полученное сканированием pQCT изображение имеет толщину 1 мм, имеет размер элемента объемного изображения (трехмерного минимального элемента изображения) 0,140 мм и состоит из 145 проекций через слой.
После завершения сканирования pQCT изображение воспроизводят на мониторе. Представляющий интерес участок, включающий большую берцовую кость, но исключающий бедренную кость, обрисовывают. Мягкую ткань математически исключают, используя итерационный алгоритм. Плотность остальной кости (общую плотность) сообщают в мг/см3. Внешние 55% кости математически отщепляют по концентрической спирали. Плотность остальной кости (трабекулярную плотность) дают в мг/см3.
Через одну неделю после оценки BMD крыс умерщвляют путем асфиксии СО2 и пневмоторакса и кровь собирают для определения холестерина. Матки также извлекают и взвешивают после срезания связанного с ними жира и отжимания какой-либо полостной жидкости. Общий холестерин определяют с помощью клинического анализатора Boehringer-Mannheim Hitachi 911 с использованием набора Cholesterol/HP. Статистические данные сравнивают, используя однонаправленный дисперсионный анализ с тестом Dunnet.
Следующие результаты получают с типичными соединениями по изобретению (таблица (5)).
Таблица 5:
Оценка минеральной плотности кости у крысы с удаленными яичниками после введения выбранных соединений по изобретению |
||
Соединение |
Общая минеральная
плотность кости (среднее мг/см 3 ± SEM) |
Трабекулярная минеральная плотность кости
(среднее мг/см 3 ± SEM) |
Носитель | 543,49±14,24 | 353,96±13,46 |
17β-эстрадиол (2 мкг/крыса) |
639,49±14,47 | 453,28±24,93 |
Пример 24 (10 мг/кг) |
517,56±9,67 | 321,16±9,04 |
Пример 21 (10 мг/кг) |
501,40±11,97 | 312,34±19,73 |
Пример 20 (10 мг/кг) |
525,51±7,93 | 287,56±17,56 |
Пример 20 (10 мг/кг) + 17β-эстрадиол (2 мкг/крыса) |
682,41±24,01 | 491,43±36,43 |
Фиктивно оперированные (нет манипуляции) |
685,28±15,68 | 510,96±16,99 |
Оценка антиоксидантной активности
Свиные аорты получают со скотобойни, промывают, переносят в охлажденный PBS и собирают эндотелиальные клетки аорты. Чтобы собрать клетки, межреберные сосуды аорты перевязывают и один конец аорты зажимают. Свежую стерильную фильтрованную 0,2% коллагеназу (Sigma тип I) помещают в сосуд и другой конец сосуда затем зажимают, чтобы получить закрытую систему. Аорту инкубируют при 37°С в течение 15-20 минут, после чего раствор коллагеназы собирают и центрифугируют в течение 5 минут при 2000 х g. Каждый осадок суспендируют в 7 мл среды для эндотелиальной клеточной культуры, содержащей освобожденную от фенольного красного среду DMEM/Ham's F12, обогащенную десорбированной углем FBS (5%), NuSerum (5%), L-глутамином (4мМ), пенициллином-стрептомицином (1000 ед./мл, 100 мкг/мл) и гентамицином (75 мкг/мл), высевают в 100 мм чашки Петри и инкубируют при 37°С в 5% СО2. Спустя 20 минут клетки промывают PBS и добавляют свежую среду, это повторяют снова через 24 часа. Клетки смыкаются приблизительно через 1 неделю. Эндотелиальные клетки обычно подпитывают дважды в неделю и, когда они смыкаются, обрабатывают трипсином и высевают при соотношении 1:7. Опосредованному клетками окислению при 12,5 мкг/мл LDL позволяют происходить в присутствии соединения, которое должно быть оценено, (5 мкМ) в течение 4 часов при 37°С. Результаты выражают как процентное ингибирование окислительного процесса, которое определяют методом TBARS (реакционно-способными веществами тиобарбитуровой кислоты) для анализа свободных альдегидов [Yagi, Biochemical Medicine 15: 212-6 (1976)].
Стандартная фармакологическая тест-процедура регуляции mRNA рецептора прогестерона
Эта тест-процедура может быть использована для оценки эстрогенной или антиэстрогенной активности соединений по данному изобретению [Shughrue, et al., Endocrinology 138: 5476-5484 (1997)]. Данные для типичных соединений по данному изобретению показаны в таблице (6).
Таблица 6:
Влияние типичных соединений по изобретению на регуляцию mRNA прогестерона в предзрительном поле крысиного мозга |
|
Соединение
(10 мг/кг) |
mRNA рецептора прогестерона
(произвольные единицы; среднее ± ст.откл.) |
Носитель | 22,0±10,1 |
Пример 21 | 110,5±19,3 |
Пример 20 | 238,6±36,3 |
Пример 12 | 256,2±42,3 |
Носитель | 189,2±27,2 |
Пример 34 | 511,5±23,7 |
Пример 25 | 447,0±60,7 |
Пример 26 | 467,8±66,7 |
Пример 64 | 431,3±65,6 |
Тест-процедура "приливов" у крыс
Влияние испытуемых соединений на "приливы" может быть оценено в стандартной фармакологической тест-процедуре, посредством которой измеряют способность испытуемого соединения притуплять повышение температуры кожи хвоста, которое случается, когда крыс, имеющих зависимость от морфина, резко отучают от лекарства с помощью налоксона [Merchenthaler, et al. Maturitas 30: 307-16 (1998)]. Это также может быть использовано для обнаружения активности антагониста эстрогенного рецептора путем совместного дозирования испытуемого соединения с эстрогеном сравнения. Следующие данные были получены от типичных соединений по изобретению (таблица (7))
Таблица 7:
Влияние выбранных соединений по изобретению на крысиную модель "прилива" |
|
Соединение |
Изменение температуры
через 15 минут после инъекции налоксона (среднее ± SEM) |
Носитель | 4,63±0,79 |
17α-этинил, 17β-эстрадиол (0,3 мг/кг) | 2,12±1,14 |
Пример 20 (15 мг/кг) | 5,28±0,71 |
Пример 41 (15 мг/кг) | 5,25±0,72 |
Оценка вазомоторной функции на изолированных кольцах крысиной аорты
Крыс Sprague-Dawley (240-260 грамм) делят на 4 группы:
1. Нормальные, не подвергавшиеся овариэктомии (интактные)
2. Подвергнутые овариэктомии (ovex), обработанные носителем
3. Подвергнутые овариэктомии, обработанные 17β-эстрадиолом (1 мг/кг/сутки)
4. Подвергнутые овариэктомии животные, обработанные испытуемым соединением (различные дозы)
Животных повергают овариэктомии приблизительно за 3 недели перед обработкой. Каждое животное получает либо сульфат 17β-эстрадиола (1 мг/кг/сутки), либо испытуемое соединение, суспендированное в дистиллированной деионизированной воде с 1% Tween-80, путем кормления через желудочный зонд. Обрабатываемые носителем животные получают соответствующий объем носителя, используемого в обрабатываемых лекарством группах.
Животных умерщвляют ингаляцией СО2 и обескровливанием. Грудную аорту быстро извлекают и помещают при 37°С в солевой раствор следующего состава (мМ): NaCl (54,7), KCl (5,0), NaHCO3 (25,0), MgCl2·2H2O (2,5), D-глюкоза (11,8) и CaCl2 (0,2), газированный СО2-О2, 95%/5% до конечного рН 7,4. Адвентициальную оболочку удаляют с внешней поверхности и сосуд режут на кольца шириной 2-3 мм. Кольца суспендируют в 10 мл тканевой ванне так, что один конец прикреплен ко дну ванны, а другой - к динамометрическому датчику. Нагрузку натяжения в покое 1 г помещают на кольца. Кольца доводят до равновесного состояния в течение 1 часа, сигналы принимают и анализируют.
После приведения в равновесное состояние кольца подвергают воздействию возрастающих концентраций фенилэприна (10-8 до 10-4 М) и натяжение регистрируют. Ванны затем промывают 3 раза свежим буфером. После промывания добавляют 200 мМ L-NAME в тканевую ванну и доводят до равновесного состояния в течение 30 минут. Кривую реакции на концентрацию фенилэприна затем повторяют.
Оценка кардиозащитной активности
Мышей С57/B1J с недостаточностью аполипопротеина Е (аро Е КО) получают от Taconic Farms. Все процедуры с животными проводят строго в соответствии с правилами IACUC. Подвергнутых овариэктомии самок мышей аро Е КО в возрасте 4-7 недель содержат в клетках типа коробок для ботинок и обеспечивают свободный доступ к пище и воде. Животных распределяют произвольно по массе в группы (n=12-15 мышей на группу). Животным вводят дозы испытуемых соединений или эстрогена (сульфат 17β-эстрадиола при 1 мг/кг/сутки) в пищу, используя Протокол точного дозирования, где количество потребляемой пищи еженедельно измеряют и соответственно доводят дозу на основе массы животного. Используемой пищей является корм Western-style (57U5), который готовит Purina и который содержит 0,50% холестерина, 20% лярда и 25 межд.ед./кг витамина Е. Животным вводят дозы, кормят их, используя указанный принцип, в течение 12-недельного периода. Контрольным животным дают корм Western-style, и они не получают соединения. В конце периода исследования животных умерщвляют и отбирают пробы плазмы. Сердца подвергают перфузии на месте, вначале физиологическим раствором и затем нейтральным забуференным 10% раствором формалина.
Для определения липидов и липопротеинов плазмы определяют общий холестерин и триглицериды, используя ферментативные методы с коммерчески доступными наборами от Boehringer Mannheim и Wako Biochemicals соответственно, и анализируют с помощью анализатора Boehringer Mannheim Hitachii 911. Разделение и количественный анализ липопротеинов плазмы осуществляют, используя фракционирование по размеру FPLC. 50-100 мл сыворотки фильтруют и впрыскивают в колонки Superose 12 и Superose 6, соединенные последовательно, и элюируют при постоянном расходе 1 мМ натриевой солью EDTA и 0,15 М NaCl. Области каждой кривой, представляющие VLDL, LDL и HDL, интегрируют, используя программное обеспечение Waters Millennium™, и каждую фракцию липопротеина количественно определяют, умножая величину общего холестерина на относительную процентную площадь каждого соответствующего пика хроматограммы.
Для количественной оценки атеросклероза аорты аорты осторожно изолируют и помещают в формалиновый фиксатив на 48-72 часа до манипуляций с ними. Атеросклеротические поражения идентифицируют с помощью окрашивания масляным красным О. Краситель сосудов быстро удаляют и затем получают их изображение с помощью микроскопа Nikon SMU800, снабженного системой видеокамеры Sony 3CCD во взаимодействии с сервисной программой IMAQ Configuration Utility (National Instrument) в качестве программного обеспечения, принимающего изображение. Поражения количественно определяют на поверхности вдоль дуги аорты с помощью заказного пакета пороговых сервисных программ (Coleman Technologies). Автоматизированную оценку поражения осуществляют на сосудах, используя пороговую функцию программы, конкретно на участке, находящемся внутри дуги аорты от проксимального края плече-головного ствола до дистального края левой подключичной артерии. Данные по атеросклерозу аорты выражают как процентное вовлечение в патологический процесс строго в пределах определенной области просвета.
Оценка улучшения познавательной способности
Подвергнутых овариэктомии крыс (n=50) приучают к 8-рукавному радиальному лабиринту периодами по 10 минут в течение 5 последовательных дней. Животных лишают воды перед приучиванием и испытанием. Аликвотные пробы 100 мкл воды, размещенные на концах всех рукавов, служат в качестве пополнения. Освоения задания выигрышного перемещения в радиальном рукавном лабиринте достигают, позволяя животному иметь доступ к одному рукаву с приманкой. После питья животное выходит из рукава и возвращается в центральное отделение, где оно теперь имеет доступ в рукав, где оно ранее побывало, или в новый рукав. Правильная реакция регистрируется, когда животное выбирает вход в новый рукав. Каждому животному дают 5 попыток в день в течение 3 дней. После последней попытки освоения животное определяют в одну из следующих 4 групп:
1. Отрицательные контроли: получают инъекции носителя 10% DMSO/кунжутное масло один раз ежедневно в течение 6 дней (1 мл/кг, SC)
2. Положительные контроли: получают инъекции бензоата 17β-эстрадиола 2 дня и их подвергают испытанию через 4 дня после второй инъекции (бензоат 17β-эстрадиола при 10 мкг/0,1 мл на крысу)
3. Эстрадиол: 17β-эстрадиол впрыскивают ежедневно в течение 6 дней (20 мкг/кг, SC)
4. Испытуемое соединение: впрыскивают ежедневно в течение 6 дней (дозы изменяют).
Все инъекции начинают после испытания в последний день приучивания. Последняя инъекция для групп 1, 3 и 4 имеет место за 2 часа до испытания рабочей памяти.
Испытание рабочей памяти - это задача отсроченного несогласования с образцом (DNMS)с использованием задержек 15, 30 или 60 секунд. Эта задача является вариантом задачи освоения, где крысу помещают на центральную арену и позволяют войти в один рукав, как прежде. Второй рукав открывают, как только крыса преодолеет полпути вниз по первому рукаву, и снова крысе требуется выбрать этот рукав. Когда она преодолеет полпути вниз по этому второму рукаву, обе дверцы закрывают и вводят задержку. Как только задержка заканчивается, обе первоначальные дверцы и третью новую дверцу открывают одновременно. Правильную реакцию регистрируют, когда животное преодолевает полпути вниз по третьему новому рукаву. Неправильную реакцию регистрируют, когда животное проходит полпути вниз либо по первому, либо по второму рукаву. Каждое животное получает по 5 попыток при каждом из трех интервалов задержки в целом 15 попыток на животное.
Оценка воздействия на плеврит
Способность уменьшать симптомы экспериментально вызванного плеврита у крыс может быть оценена согласно процедуре Cuzzocrea [Endocrinology 141: 1455-63 (2000)].
Оценка защиты против вызываемой глутаматом цитотоксичности (нейрозащиты)
Нейрозащитная активность соединений по данному изобретению может быть оценена в стандартной фармакологической тест-процедуре in vitro с использованием глутаматной провокационной пробы [Zaulyanov, et al., Cellular & Molecular Neurobiology 19: 705-18 (1999); Prokai, et al., Journal of Medicinal Chemistry 44: 110-4 (2001)].
Оценка в процедуре испытания концевых утолщений молочных желез
Эстрогены требуются для полного удлинения и разветвления молочных протоков и последующего развития лобуло-альвеолярных концевых утолщений под влиянием прогестерона. В этой тест-процедуре маммотрофическую активность выбранных соединений по изобретению оценивают согласно следующей стандартной фармакологической тест-процедуре. Крыс Sprague-Dawley в возрасте двадцати восьми дней (Taconic Farms) подвергают овариэктомии и дают им отдохнуть в течение девяти дней. Животных содержат при 12-часовом цикле свет/темнота, кормят пищей на основе казеина Purina Laboratory Rodent Diet 5K96 (Purina, Richmond, IN) и обеспечивают свободный доступ к воде. Затем крысам в течение 6 дней подкожно вводят дозы носителя (50% DMSO (JT Baker, Phillipsburg, NJ)/50% 1x физиологический раствор с фосфатным буфером Dulbecco (GibcoBRL), 17β-эстрадиола (0,1 мг/кг) или испытуемого соединения (20 мг/кг). Последние три дня крысам также вводят подкожно дозы прогестерона (30 мг/кг). На седьмой день крыс умерщвляют и вырезают жировой комок молочной железы. Этот жировой комок анализируют на mRNA казеин-киназы II как маркера пролиферации концевого утолщения. mRNA казеин-киназы II анализируют в режиме реального времени RT-PCR. RNA изолируют, следуя Trizol (GibcoBRL), согласно указаниям производителя. Образцы обрабатывают DNAазой I, используя набор без DNA (Ambion), и измеряют уровни содержания mRNA казеин-киназы II путем RT-PCR в режиме реального времени, используя процедуру Taqman Gold (PE Applied Biosystems). В целом 50 нг RNA анализируют в трипликате, используя специфическую по отношению к казеинкиназе II пару праймеров (5' праймер, CACACGGATGGCGCATACT; 3' праймер, CTCGGGATGCACCATGAAG) и заказной зонд (TAMRA-CGGCACTGGTTTCCCTCACATGCT-FAM). Уровни mRNA казеин-киназы II нормализуют до 18s рибосомной RNA, содержащейся в реакционной смеси каждого образца, с использованием праймеров и зонда, поставляемых PE Applied Biosystems. Следующие результаты получены для типичных соединений по изобретению (таблица (8)).
Таблица 8:
Оценка соединений в маммотрофическом анализе на крысах |
|
Соединение |
mRNA казеин-киназы II/18S rRNA
(среднее ± SEM) |
Носитель + Прогестерон (30 мг/кг) |
1,61±0,36 |
17β-эстрадиол (0,1 мг/кг) + прогестерон (30 мг/кг) |
39,0±5,36 |
Пример 24 (20 мг/кг) + прогестерон (30 мг/кг) |
3,98±0,79 |
Оценка в отношении воспалительной болезни кишечника в стандартной фармакологической тест процедуре на крысах HLA
Типичные соединения по изобретению оценивают на крысах HLA в стандартной фармакологической тест процедуре, которая имитирует воспалительную болезнь кишечника у людей. Далее кратко описана используемая процедура и достигнутые результаты. Самцов крыс HLA-B27 получают от Taconic и обеспечивают им неограниченный доступ к пище (PMI Lab diet 5001) и воде. Качество стула наблюдают ежедневно и классифицируют согласно следующей шкале: диарея = 3, мягкий стул = 2, нормальный стул = 1. В конце исследования сыворотку собирают и хранят при -70°С. Часть толстой кишки препарируют для гистологического анализа и дополнительный сегмент анализируют на активность миелопероксидазы.
В исследовании А крысам (в возрасте 22-26 недель) подкожно вводят дозы один раз в день в течение семи дней в соответствии с одним из режимов, указанных ниже. В каждой группе пять крыс, и последнюю дозу вводят за два часа до умерщвления.
. Носитель (50% DMSO/ 50% Dulbecco's PBS)
Пример 24 (50 мг/кг)
Результаты исследования А показаны в таблице (9). У крыс, которым вводили дозы носителя, диарея продолжалась в течение курса исследования. Качество стула улучшалось у крыс, обработанных соединением примера 24.
Таблица 9:
Оценка характера стула у крыс HLA, обработанных подкожно соединениями в течение 5 дней. Представленные величины - средние оценки группы |
||
День | Носитель |
Пример 24
(50 мг/кг) |
1 | 3 | 2,8 |
2 | 3 | 2 |
3 | 3 | 1,8 |
4 | 3 | 1,6 |
5 | 3 | 1,6 |
6 | 3 | 1,4 |
3 = диарея, 2 = мягкий стул, 1 = нормальный стул |
В исследовании В крысам (в возрасте 8-10 недель) дозы вводили через рот в течение двадцати шести дней, как следует:
. Носитель (2% Tween-80/0,5% метилцеллюлоза)
. Пример 25 (10 мг/кг в дни с 1 по 14, затем с 15 дня увеличивали до 20 мг/кг)
. Пример 34 (10 мг/кг)
Получены следующие результаты (таблица (10)), и они показывают, что характер стула улучшился у всех крыс, обработанных типичными соединениями по изобретению.
Таблица 10:
Оценка характера стула у крыс HLA, обработанных через рот носителем или типичными соединениями по изобретению. Представленные величины - средние оценки группы. |
|||
День | Носитель | Пример 25 | Пример 34 |
1 | 1 | 1 | 1 |
2 | 1 | 1 | 1 |
3 | 1 | 1,25 | 1 |
4 | 1,25 | 1,25 | 1,25 |
5 | 2,5 | 1,75 | 2 |
6 | 2,75 | 1,5 | 1,75 |
7 | 2,75 | 2 | 1,75 |
8 | 2,75 | 2 | 1,5 |
9 | 3 | 1,75 | 1,5 |
10 | 3 | 1,5 | 1,25 |
11 | 2,75 | 2 | 1,5 |
12 | 2,75 | 1,75 | 1,5 |
13 | 2,75 | 2,25 | 1,25 |
14 | 2,75 | 2 | 1,25 |
15 | 2,75 | 2 | 1,25 |
16 | 3 | 1,5 | 1 |
17 | 2,75 | 1,5 | 1 |
18 | 2,75 | 1,5 | 1,25 |
19 | 2,75 | 1,25 | 1 |
20 | ND | ND | ND |
21 | ND | ND | ND |
22 | 3 | 1,25 | 1 |
23 | 3 | 1,25 | 1 |
24 | 3 | 1,25 | 1 |
25 | 3 | 1,25 | 1 |
26 | 3 | 1,25 | 1 |
ND: не определено 3 = диарея, 2 = мягкий стул, 1 = нормальный стул |
В исследовании С крысам (в возрасте 8-10 недель) дозы одного из составов, перечисленных ниже, вводили через рот один раз в день в течение сорока шести дней. В каждой группе было по 4 крысы, и последнюю дозу вводили за два часа до умерщвления.
. Носитель (2% Tween-80/0,5% метилцеллюлоза)
. Пример 21 (10 мг/кг в дни с 1 по 18, затем с 19 дня увеличивали до 20 мг/кг)
. Пример 24 (10 мг/кг в дни с 1 по 24, затем с 25 дня увеличивали до 20 мг/кг)
Получены следующие результаты (таблица (11)), и они показывают, что характер стула улучшался с введением всех селективных по отношению к ERβ соединений:
Таблица 11: Оценки стула у крыс HLA, обработанных через рот носителем или типичными соединениями по изобретению. Представленные величины - средние оценки группы. |
|||
День | Носитель | Пример 24 | Пример 21 |
1 | 2,75 | 2,75 | 2,75 |
2 | 3 | 2,75 | 3 |
3 | 3 | 2,75 | 2,75 |
4 | 3 | 2,5 | 2,75 |
5 | 3 | 2 | 2,75 |
6 | 3 | 2,5 | 2,5 |
7 | 3 | 2,25 | 2,5 |
8 | 3 | 2,25 | 2,75 |
9 | 3 | 2,25 | 2,5 |
10 | 3 | 2,25 | 2,75 |
11 | 3 | 2,25 | 2,5 |
12 | 3 | 1,75 | 2,5 |
13 | 3 | 2,25 | 2,5 |
14 | 3 | 2 | 2,5 |
15 | 3 | 1,75 | 2,5 |
16 | 3 | 1,75 | 2,5 |
17 | 3 | 1,75 | 2,5 |
18 | 3 | 1,75 | 2,5 |
19 | 3 | 1,75 | 2,75 |
20 | 3 | 1,75 | 2,5 |
21 | 3 | 1,75 | 2,75 |
22 | 3 | 1,75 | 2,5 |
23 | 3 | 1,75 | 2,25 |
24 | 3 | 2 | 1,75 |
25 | 3 | 2 | 2 |
26 | 2,75 | 2,25 | 2 |
27 | 3 | 1,75 | 2 |
28 | 3 | 1,75 | 2 |
29 | 3 | 1,5 | 2 |
30 | 2,75 | 1,5 | 2,25 |
31 | 3 | 1,5 | 2,25 |
32 | 3 | 1,5 | 2 |
33 | 3 | 1,75 | 1,5 |
34 | 3 | 1,75 | 1,75 |
35 | 3 | 1,5 | 1,5 |
36 | 3 | 1,5 | 1,75 |
37 | 3 | 1,25 | 1,5 |
38 | 3 | 1,75 | 1,5 |
39 | 3 | 1,75 | 2 |
40 | 3 | 1,5 | 1,75 |
41 | 3 | 1,75 | 2 |
42 | 3 | 1,5 | 2 |
43 | 3 | 1,5 | 2 |
44 | 3 | 1,5 | 2 |
45 | 3 | 1,25 | 2 |
46 | 3 | 1,25 | 2 |
ND: не определено 3 = диарея, 2 = мягкий стул, 1 = нормальный стул |
Гистологический анализ. Ткань толстой кишки погружают в 10% нейтральный забуференный формалин. Каждый экземпляр толстой кишки разделяют на четыре образца для оценки. Фиксированные формалином ткани перерабытывают в вакуумном инфильтрационном процессоре Tissue Tek (Miles, Inc.; West Haven, Connecticut) для заделки в парафин. Из образцов изготавливают срезы толщиной 5 мкм и затем их окрашивают гематоксилином и эозином (H&E) для гистологических оценок слепым методом с использованием шкалы, модифицированной после Boughton-Smith. После завершения оценки образцы расшифровывают и данные заносят в таблицу и анализируют линейным моделированием ANOVA с множественными сравнениями средних значений. Срезы ткани толстой кишки оценивают по различным показателям болезни и дают относительные оценки. Как показано в таблице (12) (композиция двух исследований подкожного введения доз, включая исследование А), пример 24 является эффективным в отношении уменьшения нескольких измерений поражения ткани.
Таблица 12:
Гистологическая оценка тяжести болезни на крысиной модели HLA-B27; Композиция двух исследований с использованием подкожного введения доз в течение 5 дней |
|||||
Группа |
Изъязвление
(0-2) |
Воспаление
(0-3) |
Глубина
поражения (0-2) |
Фиброз
(0-2) |
Общая
оценка |
Носитель | 1,38 | 2,69 | 1,19 | 0,88 | 6,13 |
Пример 24 (50 мг/кг) |
0,25*# | 1,05*# | 0,2*# | 0* | 1,5*# |
Пример 24 (10 мг/кг)а |
0,81* | 1,63* | 0,69* | 0,50* | 3,6* |
Пример 24 (1 мг/кг) а |
1,25 | 1,63* | 0,88* | 0,75 | 4,4* |
а данные, взятые из второго исследования *sig < носитель или ЕЕ + ICI # sig < EE |
Кишечную ткань из исследования В (смотри выше) также исследуют гистологически. Как показано ниже (таблица (13)), оба соединения значительно снижают общую оценку болезни.
Таблица 13:
Гистологическая оценка тяжести болезни в толстой кишке от животных, которым в течение 4 недель вводили через рот типичные соединения по изобретению. Средние ± SD |
|||||
Группа |
Изъязвление
(0-2) |
Воспаление
(0-3) |
Глубина
поражения (0-2) |
Фиброз
(0-2) |
Общая
оценка |
Носитель | 1,44±0,66 | 2,88±0,14 | 1,56±0,63 | 1,06±0,32 | 6,94±1,51 |
Пример 25 | 0,44±0,24* | 1,50±0,35* | 0,44±0,24* | 0,31±0,13* | 2,69±0,52* |
Пример 34 | 0,75±0,46* | 1,81±0,13* | 0,63±0,32* | 0,31±0,32* | 3,50±1,10* |
*sig < носитель |
Кишечную ткань из исследования С (смотри выше) также исследуют гистологически. Как показано ниже (таблица (14)), пример 24 значительно снижает общую оценку болезни. Оценки примера 21 по всем параметрам болезни, хотя и статистически незначительно, были ниже, чем соответствующие оценки от обработанных носителем крыс.
Таблица 14:
Гистологическая оценка тяжести болезни в толстой кишке от животных, которым в течение 7 недель вводили через рот типичные соединения по изобретению. Средние ± SD |
|||||
Группа |
Изъязвление
(0-2) |
Воспаление
(0-3) |
Глубина
поражения (0-2) |
Фиброз
(0-2) |
Общая
оценка |
Носитель | 1,19±0,69 | 2,38±0,32 | 1,0±0,54 | 0,94±0,75 | 5,50±2,1 |
Пример 21 | 0,81±0,47 | 2,06±0,43 | 0,75±0,50 | 0,56±0,32 | 4,19±1,74 |
Пример 24 | 0* | 0,69±0,24* | 0* | 0* | 0,69±0,24* |
*sig < носитель |
Оценка на двух моделях артрита
Анализ на крысах Lewis вызванного адъювантом артрита. Шестьдесят самок крыс Lewis в возрасте 12 недель содержат согласно стандартным процедурам, облегчающим работу. Они получают стандартный рацион при свободном доступе к пище и воде. Каждое животное идентифицируют карточкой на клетке, указывающей группу проекта и номер животного. Номер каждой крысы наносят маркером с несмываемой краской на хвост. По меньшей мере за 10-21 день до исследования их анестезируют и подвергают овариэктомии стандартными хирургическими методами в асептических условиях.
Чтобы вызвать артрит, используют полный адъювант Фрейнда (Sigma Immuno Chemicals, St. Louis, MO), каждый мл содержит 1 мг убитых теплом и высушенных Mycobacterium tuberculosis, 0,85 мл минерального масла и 0,15 мл моноолеата маннида Lot No. 084H8800.
Следующее представляет примеры двух тест-процедур. Тест-процедура ингибирования: Тридцати крысам впрыскивают подкожно при основании хвоста 0,1 мл полного адъюванта Фрейнда. Животных произвольно разбивают на четыре группы, каждая группа содержит шесть крыс. Каждый день группы получают носитель (50% DMSO (JT Baker, Phillipsburg, NJ)/ 1x фосфатный физиологический раствор Dulbecco (GibcoBRL, Grand Island, NY)) или испытуемое соединение (вводят подкожно). Обработку всех крыс начинают в 1 день. Данные для типичных соединений по изобретению показаны в таблице (15).
Тест-процедура обработки: Тридцати крысам впрыскивают подкожно при основании хвоста 0,1 мл полного адъюванта Фрейнда. Животных произвольно разбивают на четыре группы, каждая группа содержит шесть крыс. Каждый день группы получают носитель (50% DMSO (JT Baker, Phillipsburg, NJ)/ 1x фосфатный физиологический раствор Dulbecco (GibcoBRL, Grand Island, NY)) или испытуемое соединение (вводят подкожно). Обработку всех крыс начинают на 8 день после инъекции адъюванта. Данные для типичных соединений по изобретению показаны в таблицах (16), (17) и (18).
Статистический анализ проводят с использованием Abacus Concepts Super ANOVA (Abacus Concepts, Inc. Berkeley, CA). Все представляющие интерес параметры подвергают дисперсионному анализу с новым множественным post hoc (лат.) тестированием диапазонов по Duncan между группами. Данные везде представлены как среднее ± стандартное отклонение (SD), и различия считаются значительными, если р<0,05.
Степень тяжести артрита отслеживают ежедневно с точки зрения следующих проявлений болезни: эритема задней лапы, опухание задней лапы, болезненность суставов и перемещения и положение тела. Числовую шкалу от 0 до 3 используют для количественной оценки степени эритемы (0 = нормальная лапа, 1=слабая эритема, 2 = умеренная эритема, 3 = тяжелая эритема) и опухания (0 = нормальная лапа, 1 = слабая припухлость, 2 = умеренное опухание, 3 = сильное опухание задней лапы). Максимальная оценка за день равна 12.
В конце исследования крыс умерщвляют СО2, задние конечности отделяют при вскрытии трупа и фиксируют в 10% забуференном формалине и предплюсневые суставы декальцифицируют и заделывают в парафин. Гистологические срезы окрашивают гематоксилином и эозином или красителем Saffranin O - Fast Green.
Слайды кодируют так, чтобы эксперт не знал их принадлежности к группам обработки. Синовиальную ткань из предплюсневых суставов оценивают на основе синовиальной гиперплазии, инфильтрации воспаленных клеток и образования паннуса [Poole and Coombs, International Archives of Allergy & Applied Immunology 54: 97-113 (1977)], как описано в общих чертах ниже.
Категория | Степень |
1. Синовиальные выстилающие клетки | |
а. Нет изменения | 0 |
b. Клетки расширенные, слегка утолщенные | 1 |
с. Клетки расширенные, увеличены по численности, умеренно утолщенные. Нет ворсинок. |
2 |
d. Клетки расширенные, утолщенные. Ворсинки присутствуют. |
3 |
2. Фиброплазия | |
а. Нет изменения | 0 |
b. Фиброплазия присутствует под выстилающими клетками | 1 |
с. Небольшая площадь альвеолярной ткани замещена фиброзной тканью | 2 |
d. Замещение альвеолярной ткани фиброзной тканью | 3 |
3. Воспалительные клетки | |
а. Иногда видны, разрозненные по всему отбору | 0 |
b. Клетки присутствуют в малых количествах в слое выстилающих клеток или как раз под ним и/или вокруг кровеносных сосудов | 1 |
с. Небольшое очаговое скопление клеток может присутствовать | 2 |
d. Большое число клеток присутствует в капсуле и в или под слоями выстилающих клеток Часто наблюдается большой очаг |
3 |
4. Паннус | |
а. Не поддается обнаружению | 0 |
b. Поддается обнаружению | 1 |
В дополнение, хрящ и кость сустава оценивают, используя систему гистологической оценки Mankin [Mankin. et al., Journal of Bone & Joint Surgery - American Volume 53: 523-37 (1971)], как показано ниже.
Категория | Степень |
1. Структура | |
а. Нормальная | 0 |
b. Неравномерность поверхности | 1 |
с. Паннус и неравномерность поверхности | 2 |
d. Трещины до переходной зоны | 3 |
e. Трещины до радиальной зоны | 4 |
f. Трещины до кальцифицированной зоны | 5 |
g. Полная дезорганизация | 6 |
2. Клетки | |
а. Нормальные | 0 |
b. Диффузная гиперцеллюлярность | 1 |
с. Клонирование | 2 |
d. Гипоцеллюлярность | 3 |
3. Окрашивание сафранином О | |
а. Нормальное | 0 |
b. Легкое уменьшение | 1 |
с. Умеренное уменьшение | 2 |
d. Сильное уменьшение | 3 |
е. Краситель не замечен | 4 |
4. Целостность пограничной области | |
а. Интактная | 0 |
b. Пересечена кровеносными сосудами | 1 |
Таблица 15:
Оценка воспаления сустава на крысах Lewis: протокол ингибирования |
||
День | Носитель | Пример 24 |
1 | 0,00 | 0,00 |
2 | 0,00 | 1,00 |
3 | 4,50 | 4,50 |
4 | 5,50 | 4,83 |
5 | 9,33 | 5,83 |
6 | 10,50 | 6,16 |
7 | 10,60 | 6,16 |
8 | 11,00 | 5,33 |
9 | 11,50 | 5,66 |
10 | 11,33 | 4,33 |
11 | 10,83 | 3,16 |
12 | 10,83 | 3,16 |
13 | 11,00 | 2,16 |
14 | 11,00 | 3,33 |
15 | 11,00 | 3,00 |
16 | 11,00 | 1,66 |
17 | 10,50 | 1,50 |
Таблица 16:
Оценка воспаления сустава на крысах Lewis: протокол обработки |
||||
День | Носитель | Пример 24 | Пример 27 | Пример 32 |
1 | 10,83 | 11,33 | 11,33 | 11,33 |
2 | 11,00 | 11,15 | 11,15 | 10,83 |
3 | 10,83 | 11,33 | 11,33 | 9,33 |
4 | 11,33 | 9,50 | 9,83 | 8,00 |
5 | 11,50 | 8,00 | 8,83 | 5,83 |
6 | 11,50 | 7,00 | 7,83 | 3,33 |
7 | 11,50 | 5,83 | 6,16 | 3,00 |
8 | 11,50 | 4,83 | 5,00 | 2,50 |
9 | 11,00 | 3,50 | 4,33 | 2,50 |
10 | 11,00 | 3,83 | 2,66 | 2,50 |
11 | 10,66 | 3,83 | 1,83 | 2,50 |
12 | 10,66 | 3,83 | 1,83 | 2,50 |
13 | 10,50 | 3,16 | 2,66 | 2,50 |
14 | 9,83 | 3,16 | 2,66 | 2,50 |
15 | 8,10 | 2,83 | 2,00 | 2,00 |
16 | 7,35 | 2,83 | 2,00 | 1,33 |
17 | 6,50 | 2,00 | 1,50 | 1,00 |
Таблица 17:
Гистологическая оценка синовита в предплюсневых суставах на крысах Lewis (среднее ± SD): протокол обработки |
|||||
Группа |
Синовиальная структура
(0-3) |
Фиброплазия
(0-3) |
Воспалительные клетки
(0-3) |
Паннус
(0-1) |
Общая оценка
синовита (0-10) |
Носитель | 2,58±0,38 | 1,75±0,42 | 2,92±0,20 | 1,00± 0,89 | 8,25± 1,57 |
Пример 24 (50 мг/кг) |
1,42±0,49* | 0,42±0,80* | 1,33±0,41* | 0,08±0,20* | 3,25±1,54* |
* sig < носитель |
Таблица 18:
Гистологическая оценка изменения хряща (оценки по Mankin) в предплюсневых суставах на крысах Lewis (среднее ± SD): протокол обработки |
|||||
Группа |
Структура
хряща (0-6) |
Клетки
хряща (0-3) |
Окрашивание
сафранин-О/ быстрый зеленый (0-4) |
Целостность пограничной
области (0-1) |
Общая
оценка по Mankin (0-14) |
Носитель | 2,83±0,26 | 2,58±0,38 | 2,50±0,32 | 0 | 7,92±0,74 |
Пример 24 (50 мг/кг) |
1,58±0,49* | 0,83±0,75* | 1,25±0,69* | 0 | 3,67±1,86* |
* sig < носитель |
Оценка артрита на крысиной модели HLA-B27. Типичные соединения по изобретению оценивают в стандартной фармакологической тест-процедуре на крысах HLA-B27, которая имитирует артрит у людей. Следующее кратко описывает используемую процедуру и полученные результаты. Самцов крыс HLA-B27 получают от Taconic и обеспечивают им неограниченный доступ к пище (PMI Lab diet 5001) и воде. Оценки сустава и гистологические оценки делают так же, как описано выше для крысиной модели Lewis вызванного адъювантом артрита.
Исследование 1: Крысам (возраст 8-10 недель) один раз в день в течение сорока шести дней вводят через рот дозы одного из составов, перечисленных ниже. В каждой группе было по 4 крысы, и последнюю дозу вводили за 2 часа до умерщвления.
. Носитель (2% Tween-80/0,5% метилцеллюлоза)
. Пример 21 (10 мг/кг в дни с 1 по 18, затем с 19 дня увеличивают до 20 мг/кг)
. Пример 24 (10 мг/кг в дни 1-24, затем с 25 дня увеличивают до 20 мг/кг)
Получены следующие результаты для типичных соединений по изобретению (таблицы (19) и (20)).
Таблица 19:
Оценка воспаления сустава из исследования 1 |
|||
День | Носитель | Пример 24 | Пример 21 |
29 | 2,5 | 1,5 | 0,75 |
30 | 6 | 0,5 | 1,75 |
31 | 5 | 0,5 | 1,25 |
32 | 6,75 | 1,25 | 0,75 |
33 | 8 | 2 | 1 |
34 | 8 | 2,25 | 1,25 |
35 | 8 | 2 | 2,25 |
36 | 6 | 2,25 | 1 |
37 | 7,5 | 2 | 4 |
38 | 6,5 | 2,75 | 1,5 |
39 | 7,5 | 2,25 | 1,5 |
40 | 7,5 | 1,75 | 2,25 |
41 | 6,5 | 2 | 2,25 |
42 | 6,5 | 2,5 | 1,5 |
43 | 6 | 4,75 | 1,25 |
44 | 6,75 | 3 | 1 |
45 | 5,5 | 2,75 | 2,5 |
46 | 6 | 3,25 | 2 |
Таблица 20:
Оценка гистологии сустава из исследования 1 |
||
Соединение |
Оценка синовита
(среднее ± SD) |
Оценка по Mankin
(среднее ± SD) |
Носитель | 7,75±2,6 | 6,75±1,0 |
Пример 24 | 3,17±0,3* | 3,5±1,8** |
Пример 21 | 6,1±0,75 | 4,6±0,9 |
*sig < носитель, р<0,07 ** sig < носитель, p<0,05 |
Исследование 2: Крысам (возраст 8-10 недель) в течение двадцати шести дней вводят через рот дозы одного из составов, перечисленных ниже. В каждой группе 4 крысы, и последнюю дозу вводят за два часа до умерщвления.
. Носитель (2% Tween-80/0,5% метилцеллюлоза)
. Пример 25 (10 мг/кг в дни 1-14, затем с 15 дня увеличивают до 20 мг/кг)
. Пример 34 (10 мг/кг)
Получены следующие результаты для типичных соединений по изобретению (таблица (21)).
Таблица 21:
Оценка воспаления сустава на крысах HLA из исследования 2 |
|||
День | Носитель | Пример 25 | Пример 34 |
1 | 0 | 0 | 0 |
2 | 0 | 0 | 0 |
3 | 0 | 0 | 0 |
4 | 0 | 0 | 0 |
5 | 0 | 0 | 0 |
6 | 0 | 0 | 0 |
7 | 0 | 0 | 0 |
8 | 2,5 | 1 | 0,25 |
9 | 3,75 | 2 | 0,75 |
10 | 2,75 | 2,25 | 0,5 |
11 | 3,5 | 2,25 | 0,5 |
12 | 1,25 | 2 | 0,25 |
13 | 1,25 | 2 | 0,5 |
14 | 1,25 | 2 | 0 |
15 | 5,25 | 3,75 | 0,5 |
16 | 4,5 | 3 | 0,5 |
17 | 3,5 | 2,75 | 0,25 |
18 | 3,75 | 2 | 0,75 |
19 | 5,5 | 1,5 | 1 |
22 | 3,25 | 1,25 | 1 |
23 | 6,5 | 2,5 | 1,75 |
24 | 6,5 | 2 | 1,75 |
25 | 6,25 | 2 | 2 |
26 | 7 | 1,75 | 3 |
Оценка канцерогенеза на моделях in vivo
Способность соединений по данному изобретению лечить и подавлять различные злокачественные или гиперпролиферативные нарушения может быть оценена в стандартных фармакологических тест-процедурах, которые легко доступны в литературе и включают следующие две процедуры.
Рак молочной железы. Атимических (голых) мышей nu/nu получают с удаленными яичниками из Charles River Laboratories (Wilmington, MA). За день до инъекции опухолевых клеток животным имплантируют замедленно высвобождающие таблетки, содержащие 0,36-1,7 мг 17β-эстрадиола (высвобождение 60 или 90 дней, Innovative Research of America, Sarasota, FL), или плацебо. Таблетку вводят подкожно в подлопаточный участок с помощью прецизионного троакара 10 размера. После этого мышам впрыскивают подкожно в ткань молочной железы или 1 х 107 клеток MCF-7, или 1 х 107 клеток BG-1. Клетки смешивают с равным объемом матригеля, базисного препарата мембранного матрикса, чтобы улучшить образование опухоли. Испытуемые соединения могут быть оценены или путем дозирования через день после имплантации опухолевых клеток (режим подавления), или после достижения опухолями конкретного размера (режим лечения). Соединения вводят каждый день или интраперитонеально, или перорально в носителе из 1% tween-80 в физиологическом растворе. Размер опухоли оценивают через каждые три или семь дней.
Рак толстой кишки. Способность лечить или подавлять рак толстой кишки может быть оценена в тест-процедуре Smirnoff [Oncology Research 11: 255-64 (1999)].
Оценка нейрозащиты в двух тест-процедурах in vivo
Временная глобальная ишемия на монгольской песчанке. Влияние испытуемых соединений на предотвращение или лечение поражения головного мозга в ответ на кислородную депривацию/реперфузию может быть измерено с помощью следующей тест-процедуры.
Самцов монгольской песчанки (60-80 г; Charles River Laboratories, Kingston, NY) размещают в оборудовании для содержания животных Wyeth-Ayerst (сертифициорованном AAALAC) с 12-часовым световым периодом и 12-часовым темным периодом и обеспечивают свободный доступ к водопроводной воде и казеиновому корму с низким содержанием эстрогена (Purina, Richmond, IN). После акклиматизации (3-5 дней) песчанок анестезируют изофлураном (2-3% смесь с О2), подвергают овариэктомии (день 0). Начиная со следующего утра (день 1), песчанок обрабатывают подкожно каждый день или носителем (10% ЕТОН/кукурузное масло), или 17β-эстрадиолом (1 мг/кг, sc), или экспериментальным соединением. На 6 день песчанок (n=4-5/группа) анестезируют изофлураном, сонные артерии обнажают через разрез по срединной линии шеи и обе артерии одновременно закупоривают на 5 минут нетравмирующими микрозажимами для аневризмы. После закупорки зажимы удаляют, чтобы дать возможность церебральной реперфузии, и шейный разрез закрывают скобками для ран. Всех животных привязывают на ночь перед хирургической операцией по поводу глобальной ишемии, эта стадия способствует стойкому ишемическому поражению. На 12 день песчанок подвергают воздействию летальной дозы СО2 и их головной мозг замораживают на сухом льду и хранят при -80°С. Протоколы животных, используемых для этих исследований, рассмотрены и утверждены Radnor/Collegeville Animal Care and Use Committee (RACUC/CACUC) at Wyeth-Ayerst Research.
Степень нейронной защиты оценивают анализом гибридизации in situ mRNA нейрогранина. 20 мкм коронарные криостатные срезы собирают на покрытые желатином слайды, сушат и хранят при -80°С. Во время обработки боксы для высушенных слайдов нагревают до комнатной температуры, слайды подвергают постфиксации в 4% параформальдегиде, обрабатывают уксусным ангидридом и затем обезжиривают и дегидратируют хлороформом и этанолом. Слайды с помещенным на них обработанным срезом гибридизируют с 200 мкл (6х106 DPM/слайд) антисмыслового или смыслового (контроль) рибозонда для нейрогранина (35S-UTP-меченный NG-241; основания 99-340) в 50% формамидной смеси для гибридизации и инкубируют в течение ночи при 55°С во влажной камере для слайдов без покровных стекол. На следующее утро слайды собирают в штативы, погружают в 2хSSC (0,3 М NaCl, 0,03 М цитрат натрия, рН 7,0)/10 мМ DTT, обрабатывают RNазой А (20 мкг/мл) и промывают (2 х 30 мин) при 67°С в 0,1 х SSC, чтобы удалить неспецифическую метку. После дегидратации слайды на ночь помещают против рентгеновской пленки BioMax (BMR-1; Kodak).
Уровень сигнала гибридизации нейрогранина используют для количественного определения степени нейронной потери в регионе СА1 после поражения и для оценки эффективности 17β-эстрадиола и экспериментальных соединений. mRNA нейрогранина выбрана для этих исследований, потому что она высоко экспрессирована в нейронах гиппокампа, включая СА1, но отсутствует в глиальных и других типах клеток, присутствующих в этом регионе головного мозга. Следовательно, измерение количества присутствующей mRNA нейрогранина представляет выжившие нейроны. Измерения относительной оптической плотности сигнала гибридизации нейрогранина получают от пленочных авторентгенограмм с системой анализа изображений на компьютерной основе (C-Imaging Inc., Pittsburgh, PA). Результаты от 6 срезов (толщиной 40 мкм) на животное устредняют и оценивают статистически. Числовые величины представлены как среднее ± SEM. Однонаправленный дисперсионный анализ используют для тестирования различий в уровне mRNA нейрогранина и всех утверждений о неразличимости результатов, имея в виду часть, где p>0,05.
Следующие результаты получены с типичными соединениями по изобретению (таблица (22)).
Таблица 22:
Влияние типичных соединений по изобретению на предохранение нейронов в гиппокампе песчанок |
|
Соединение |
mRMA нейрогранина
(произвольные единицы, среднее ± ст.откл.) |
Носитель | 0,0 |
Пример 24 | 0,0 |
Пример 41 | 43,0±21,8 |
Окклюзия срединной церебральной артерии на мышах. Нейрозащита может быть оценена согласно тест-процедурам, описанным Dubal [см. Dubal et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 98: 1952-1957 (2001), Dubal, et al., Journal of Neuroscience 19: 6385-6393 (1999)].
Стандартная фармакологическая тест-процедура ингибирования овуляции
Тест-процедуру используют, чтобы определить, могут ли испытуемые соединения ингибировать или изменять время овуляции. Она может быть также использована для определения числа овулированных ооцитов [Lundeen, et al., J Steroid Biochem Mol Biol 78: 137-143 (2001)].
Следующие результаты получены с типичными соединениями по изобретению (таблица (23)).
Таблица 23:
Влияние соединений по изобретению на ингибирование овуляции |
|
Соединение | Число ооцитов (среднее ± SEM) |
Носитель | 13,00±0,72 |
Пример 20 (50 мг/кг) |
14,13±0,79 |
Пример 24 (50 мг/кг) |
13,86±0,77 |
Оценка в стандартной фармакологической тест-процедуре эндометриоза
Эта процедура является слегка модифицированным опубликованным методом [Bruner-Tran. et al., Journal of Clinical Investigation 99: 2851-2857 (1997)]. нормальную внутриматочную ткань человека (~12 день цикла) обрабатывают in vitro в течение ночи 10 нМ 17β-эстрадиолом и затем имплантируют атимической голой мыши с удаленными яичниками. Для целей этих исследований мышам не имплантируют эстроген/плацебо, как описано в статье. Повреждениям позволяют восстановиться по меньшей мере в течение 10 дней, затем начинают ежедневное дозирование через рот и продолжают его по меньшей мере 15 дней. Следует отметить, что все мыши имели видимые повреждения при начале дозирования. При вскрытии определяют число мышей с повреждениями, а также число повреждений на мышь.
Соединение примера 24 оценивают три раза в этой процедуре при дозе 10 мг/кг. В каждой тест-процедуре у мышей, получавших дозы соединения примера 24, при вскрытии были обнаружены меньшие повреждения, чем у мышей, получавших дозы носителя. Например, в исследовании 1 каждая из четырех мышей в группе носителя имела по меньшей мере одно повреждение, и число повреждений в этой группе было 10. Напротив, только две из шести мышей, обработанных соединением примера 24, имели повреждения, и было найдено только одно повреждение на животное. Следовательно, поскольку все мыши имели повреждения при начале обработки, соединение примера 24 вызвало регрессию повреждений у четырех из шести мышей.
На основе результатов, полученных в стандартных фармакологических тест-процедурах, соединения по данному изобретению являются модуляторами эстрогенного рецептора, применимыми в лечении или ингибировании состояний, расстройств или болезненных состояний, которые по меньшей мере частично опосредуются недостаточностью или избыточностью эстрогена или которые могут быть излечены или ингибированы путем применения эстрогенного агента. Соединения по данному изобретению особенно применимы в лечении пациенток в период менопаузы, непосредственно перед ней и после, у которых значительно снижаются уровни продуцирования эндогенных эстрогенов. Менопауза обычно определяется как последний естественный менструальный период и характеризуется прекращением функции яичников, что приводит к существенному снижению циркуляции эстрогена в кровяном русле. Как используется здесь, менопауза включает также состояния пониженного продуцирования эстрогена, которые могут быть вызваны хирургически, химически или могут быть вызваны болезненным состоянием, которое ведет к преждевременному снижению или прекращению функции яичников.
Соединения по данному изобретению также применимы в ингибировании или лечении других эффектов недостаточности эстрогена, включая "приливы", вагинальную или вульварную атрофию, атрофический вагинит, вагинальную сухость, прурит, диспареунию, дизурию, частое мочеиспускание, недержание мочи, инфекции мочевых путей. Другие применения для половых путей включают лечение или ингибирование дисфункционального маточного кровотечения. Соединения также применимы в лечении или ингибировании эндометриоза.
Соединения по данному изобретению воздействуют также на головной мозг и, следовательно, применимы для ингибирования или лечения болезни Альцгеймера, снижения познавательной способности, пониженного либидо, старческого слабоумия, нейродегенеративных расстройств, депрессии, беспокойства, бессоницы, шизофрении и бесплодия. Соединения по данному изобретению применимы также в лечении или ингибировании доброкачественного или злокачественного аномального роста ткани, включая гломерулосклероз, гипертрофию простаты, лейомиому матки, рак молочной железы, склеродерму, фиброматоз, внутриматочный рак, синдром поликистозного яичника, внутриматочные полипы, доброкачественную болезнь молочной железы, аденомиоз, рак яичников, меланому, рак простаты, рак толстой кишки, рак ЦНС, такой как глиома или астиобластома.
Соединения по данному изобретению являются кардиозащитными и являются антиоксидантами и применимы для снижения уровней холестерина, триглицеридов, Lp(а) и LDL; для ингибирования или лечения гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, сердечно-сосудистой болезни, атеросклероза, болезни периферических сосудов, рестеноза и вазоспазма и ингибирования повреждения стенок сосудов от случаев, ведущих к иммуно-опосредуемому сосудистому поражению. Соединения по данному изобретению также применимы в лечении расстройств, связанных с воспалительными или аутоиммунными болезнями, включая воспалительную болезнь кишечника (болезнь Крона, язвенный колит, индетерминантный колит), артрит (ревматоидный артрит, спондилоартропатии, остеоартрит), плеврит, ишемическое/реперфузионное поражение (напр., удар, отторжение трансплантата, инфаркт миокарда и т.п.), астму, гигантоклеточный артериит, простатит, увеит, псориаз, рассеянный склероз, системную красную волчанку и сепсис.
Соединения по данному изобретению также применимы в лечении или ингибировании глазных расстройств, включая катаракты, увеит и дегенерацию желтого пятна, и в лечении состояний кожи, таких как старение, облысение и угри.
Соединения по данному изобретению также применимы в лечении или ингибировании метаболических расстройств, таких как диабет типа II, расстройств липидного метаболизма, аппетита (напр., таких как отсутствие аппетита на нервной почве и булимия).
Соединения по данному изобретению также применимы в лечении или ингибировании кровотечений, таких как наследственная геморрагическая телеангиэктазия, дисфункциональное маточное кровотечение, и для борьбы с геморрагическим шоком.
Соединения по данному изобретению применимы при болезненных состояниях, где аменорея является выгодной, таких как лейкоз, внутриматочные экстирпации, хроническая болезнь почек или печени или болезненные состояния или нарушения коагуляции.
Соединения по данному изобретению могут быть использованы в качестве противозачаточных средств, особенно в сочетании с прогестином.
Понятно, что при введении для лечения или ингибирования конкретного болезненного состояния или расстройства эффективная доза может изменяться в зависимости от конкретного используемого соединения, способа введения, состояния и тяжести его, состояния, которое требует лечения, а также различных физических факторов, относящихся к индивидууму, которого лечат. Эффективное введение соединений по данному изобретению может быть в оральной дозе от около 0,1 мг/сутки до около 1000 мг/сутки. Предпочтительно введение будет от около 10 мг/сутки до около 600 мг/сутки, более предпочтительно от около 50 мг/сутки до около 600 мг/сутки, в разовой дозе или в двух или более раздельных дозах. Планируемая суточная система доз, как предполагается, будет изменяться в зависимости от пути введения.
Такие дозы могут быть введены любым образом, применимым для направления данных активных соединений в кровяное русло реципиента, например перорально, посредством имплантата, парентерально (включая внутривенные, интраперитонеальные, внутрисуставные и подкожные инъекции), ректально, интраназально, местно, через глаза (посредством глазных капель), вагинально и трансдермально.
Составы для перорального введения, содержащие активные соединения по данному изобретению, могут содержать любые обычно используемые формы для перорального введения, включая таблетки, капсулы, защечные формы, лепешки, пастилки и жидкости для перорального приема, суспензии или растворы. Капсулы могут содержать смеси активного соединения (соединений) с инертными наполнителями и/или разбавителями, такими как фармацевтически приемлемые крахмалы (напр., кукурузный, картофельный или крахмал тапиоки), сахара, искусственные подслащиватели, порошкообразные целлюлозы, такие как кристаллическая и микрокристаллическая целлюлозы, мука, желатины, камеди и т.п. Применимые составы таблеток могут быть приготовлены методами обычного прессования, влажного гранулирования или сухого гранулирования, и в них могут быть использованы фармацевтически приемлемые разбавители, связующие агенты, смазки, дезинтегранты, модифицирующие поверхность агенты (включая поверхностно-активные вещества), суспендирующие или стабилизирующие агенты, включая, но без ограничения перечисленным, стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, лаурилсульфат натрия, микрокристаллическую целлюлозу, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидон, желатин, альгиновую кислоту, камедь акации, ксантановую камедь, цитрат натрия, комплексные силикаты, карбонат кальция, глицин, декстрин, сахарозу, сорбит, фосфат дикальция, сульфат кальция, лактозу, каолин, маннит, хлорид натрия, тальк, сухие крахмалы и сахарную пудру. Предпочтительные модифицирующие поверхность агенты включают неионогенные и анионогенные модифицирующие поверхность агенты. Типичные примеры модифицирующих поверхность агентов включают, но без ограничения перечисленным, полоксамер 188, хлорид бензалкония, стеарат кальция, цетостеариловый спирт, эмульгирующий воск цетомакрогол, сложные эфиры ангидросорбита, коллоидальный диоксид кремния, фосфаты, додецилсульфат натрия, смешанный силикат магния-алюминия и триэтаноламин. Данные составы для перорального введения могут использовать стандартные составы с замедленным или отсроченным высвобождением для изменения абсорбции активного соединения (соединений). К составам для перорального применения можно также отнести введение активного ингредиента в воде или во фруктовом соке, содержащем подходящие солюбилизаторы или эмульгаторы, если требуется.
В некоторых случаях может быть желательно вводить соединения непосредственно в дыхательные пути в виде аэрозоля.
Соединения по данному изобретению могут быть также введены парентерально или интраперитонеально. Растворы или суспензии этих активных соединений в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли могут быть приготовлены в воде, подходяще смешанной с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии также могут быть приготовлены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. При обычных условиях хранения и применения эти препараты содержат консервант для ингибирования роста микроорганизмов.
Фармацевтические формы, подходящие для применения для инъекций, включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для приготовления стерильных растворов или дисперсий для немедленного введения. Во всех случаях форма должна быть стерильной и должна быть жидкой до такой степени, чтобы быть пригодной для введения шприцем. Она должна быть стабильна в условиях изготовления и хранения и должна быть предохранена против загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носителем может быть растворитель или дисперсионная среда, содержащая, например, воду, этанол, полиол (напр., глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), подходящие смеси их и растительные масла.
Для целей данного раскрытия трансдермальные введения, как подразумевается, включают все введения через поверхность тела и внутренние выстилки проходов в теле, включая эпителиальную и слизистую ткани. Такие введения могут быть проведены с использованием данных соединений или их фармацевтически приемлемых солей в лосьонах, кремах, пенах, пластырях, суспензиях, растворах и суппозиториях (ректальных и вагинальных).
Трансдермальное введение может быть осуществлено путем использования трансдермального пластыря, содержащего активное соединение и носитель, который является инертным по отношению к активному соединению, является нетоксичным для кожи и обеспечивает доставку агента для системной абсорбции в кровяное русло через кожу. Носитель может принимать несколько форм, таких как кремы и мази, пасты, гели и окклюзивные устройства. Кремы и мази могут вязкими жидкими или полутвердыми эмульсиями типа масло в воде или вода в масле. Пасты, состоящие из абсорбирующих порошков, диспергированных в петролатуме или в гидрофильном петролатуме, содержащем активный ингредиент, также могут быть подходящими. Разнообразные окклюзивные устройства могут быть использованы для высвобождения активного ингредиента в кровяное русло, такие как полупроницаемая мембрана, покрывающая резервуар, содержащий активный ингредиент с носителем или без него, или матрица, содержащая активный ингредиент. Другие окклюзивные устройства известны в литературе.
Составы суппозиториев могут быть приготовлены из традиционных материалов, включая какао-масло, с добавлением или без парафинов для изменения температуры плавления суппозитория и глицерина. Растворимые в воде основы суппозиториев, такие как полиэтиленгликоли различных молекулярных масс, также могут быть использованы.
Приготовление типичных примеров по данному изобретению описано ниже.
Пример 1
2-(5-Гидрокси-1,3-бензоксазол-2-ил)бензол-1,4-диол
Стадия а) N-(2,5-Диметоксифенил)-2,5-диметоксибензамид
Смесь 2,5-диметоксибензойной кислоты (5,0 г, 27,5 ммоль) и тионилхлорида (15 мл) кипятят с возвращением флегмы в течение 1 ч. Летучие вещества удаляют в вакууме. Остаток растворяют в ТГФ (20 мл) и добавляют в холодный (0°С) раствор 2,5-диметоксианилина (4,6 г, 30,2 ммоль), триэтиламина (5 мл, 35,9 ммоль) и ТГФ (40 мл). Смесь перемешивают в течение 30 минут, выливают в воду, подкисляют HCl (2 н.) и экстрагируют EtOAc. Органические экстракты сушат над MgSO4. Выпаривание и очистка флэш-хроматографией (гексаны/EtOAc 2/1) дают белое твердое вещество (8,1 г, выход 93%, т.пл. 121-123°С); МС m/e 318 (М+Н)+.
Анализ для: С17Н19NO5
Рассчитано: С 64,34; Н 6,03; N 4,41
Обнаружено: С 64,29; Н 5,95; N 4,44
Стадия b) 2-(5-Гидрокси-1,3-бензоксазол-2-ил)бензол-1,4-диол
Смесь N-(2,5-диметоксифенил)-2,5-диметоксибензамида (1,0 г, 3,1 ммоль) и гидрохлорида пиридина (2,0 г, 17,3 ммоль) перемешивают при 200°С в течение 1 часа. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют HCl (10 мл, 2 н.). Смесь затем экстрагируют EtOAc и органические экстракты сушат над MgSO4. Выпаривание и очистка флэш-хроматографией (гексаны/ EtOAc 2/1) дают белое твердое вещество (0,8 г, выход 76%, т.пл. 309-311°С); МС m/e 242 (М-Н)+.
Анализ для: С13Н9NO4
Рассчитано: С 64,20; Н 3,73; N 5,76
Обнаружено: С 63,98; Н 3,71; N 5,62
Пример 2
3-(5-Гидрокси-1,3-бензоксазол-2-ил)бензол-1,2-диол
Указанное в заголовке соединение получают, по существу, таким же образом, как описано в примере 1, из 2,5-диметоксианилина и 2,3-диметоксибензойной кислоты. Продукт получают в виде желтовато-коричневого твердого вещества, т.пл. 239-241°С; МС m/e 244 (М+Н)+.
Анализ для: С13Н9NO4
Рассчитано: С 64,20; Н 3,73; N 5,76
Обнаружено: С 63,86; Н 3,90; N 5,74
Пример 3
2-(3-Фтор-4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол
Указанное в заголовке соединение получают, по существу, таким же образом, как описано в примере 1, из 2,5-диметоксианилина и 3-фтор-4-метоксибензойной кислоты и получают в виде белого твердого вещества, т.пл. 262-268°С; МС m/e 244 (М-Н)+.
Анализ для: С13Н8FNO3
Рассчитано: С 63,68; Н 3,29; N 5,71
Обнаружено: С 64,01; Н 3,25; N 5,63
Пример 4
2-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол
Указанное в заголовке соединение получают, по существу, таким же образом, как описано в примере 1, из 2,5-диметоксианилина и 3-хлор-4-метоксибензойной кислоты и получают в виде белого твердого вещества, т.пл. 254-256°С; МС m/e 260 (М-Н)+.
Анализ для: С13Н8ClNO3
Рассчитано: С 59,67; Н 3,08; N 5,35
Обнаружено: С 59,59; Н 3,02; N 5,25
Пример 5
2-(2-Хлор-4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол
Указанное в заголовке соединение получают, по существу, таким же образом, как описано в примере 1, из 2,5-диметоксианилина и 2-хлор-4-метоксибензойной кислоты и получают в виде белого твердого вещества, т.пл. 253-255°С; МС m/e 262 (М+Н)+.
Анализ для: С13Н8ClNO3
Рассчитано: С 59,67; Н 3,08; N 5,35
Обнаружено: С 59,79; Н 2,87; N 5,36
Пример 6
2-(3-Фтор-4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-6-ол
Указанное в заголовке соединение получают, по существу, таким же образом, как описано в примере 1, из 2,4-диметоксианилина и 3-фтор-4-метоксибензойной кислоты и получают в виде белого твердого вещества, т.пл. 269-271°С; МС m/e 244 (М-Н)+.
Анализ для: С17Н17NO3
Рассчитано: С 63,68; Н 3,29; N 5,71
Обнаружено: С 63,53; Н 3,71; N 5,38
Пример 7
2-(3-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-6-ол
Указанное в заголовке соединение получают, по существу, таким же образом, как описано в примере 1, из 2,4-диметоксианилина и 3-трет-бутил-4-метоксибензойной кислоты и получают в виде белого твердого вещества, т.пл. 220-222°С; МС m/e 284 (М+Н)+.
Анализ для: С17Н17NO3
Рассчитано: С 72,07; Н 6,05; N 4,94
Обнаружено: С 72,03; Н 6,43; N 4,72
Пример 8
2-(6-Гидрокси-1,3-бензоксазол-2-ил)бензол-1,4-диол
Указанное в заголовке соединение получают, по существу, таким же образом, как описано в примере 1, из 2,4-диметоксианилина и 2,5-диметоксибензойной кислоты и получают в виде желтовато-коричневого твердого вещества, т.пл. 278-280°С; МС m/e 244 (М+Н)+.
Анализ для: С13Н9NO4
Рассчитано: С 64,20; Н 3,73; N 5,76
Обнаружено: С 64,09; Н 3,14; N 5,65
Пример 9
3-(6-Гидрокси-1,3-бензоксазол-2-ил)бензол-1,2-диол
Указанное в заголовке соединение получают, по существу, таким же образом, как описано в примере 1, из 2,4-диметоксианилина и 2,3-диметоксибензойной кислоты и получают в виде желтовато-коричневого твердого вещества, т.пл. 256-258°С; МС m/e 244 (М+Н)+.
Анализ для: С13Н9NO4
Рассчитано: С 64,20; Н 3,73; N 5,76
Обнаружено: С 63,91; Н 3,98; N 5,72
Пример 10
4-(6-Гидрокси-1,3-бензоксазол-2-ил)бензол-1,2-диол
Указанное в заголовке соединение получают, по существу, таким же образом, как описано в примере 1, из 2,4-диметоксианилина и 3,4-диметоксибензойной кислоты и получают в виде белого твердого вещества, т.пл. 282-284°С; МС m/e 242 (М-Н)+.
Анализ для: С13Н9NO4
Рассчитано: С 64,20; Н 3,73; N 5,76
Обнаружено: С 63,57; Н 3,68; N 5,63
Пример 11
2-(3-Хлор-4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-6-ол
Указанное в заголовке соединение получают, по существу, таким же образом, как описано в примере 1, из 2,4-диметоксианилина и 3-хлор-4-метоксибензойной кислоты и получают в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 254-256°С; МС m/e 262 (М+Н)+.
Анализ для: С13Н9NO4
Рассчитано: С 64,20; Н 3,73; N 5,76
Обнаружено: С 63,57; Н 3,68; N 5,63
Пример 12
2-(4-Гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол
Указанное в заголовке соединение получают, по существу, таким же образом, как описано в примере 1, из 2,5-диметоксианилина и 4-метоксибензоилхлорида и получают в виде светло-желтого твердого вещества, т.пл. 264-267°С; МС m/e 228 (М+Н)+.
Анализ для: С13Н9NO3
Рассчитано: С 68,72; Н 3,99; N 6,16
Обнаружено: С 67,87; Н 4,05; N 6,23
Пример 13
4-(5-гидрокси-1,3-бензоксазол-2-ил)бензол-1,3-диол
Указанное в заголовке соединение получают, по существу, таким же образом, как описано в примере 1, из 2,5-диметоксианилина и 2,4-диметоксибензойной кислоты и получают в виде белого твердого вещества, т.пл. более чем 300°С; МС m/e 242 (М-Н)+.
Анализ для: С13Н9NO4
Рассчитано: С 64,20; Н 3,73; N 5,76
Обнаружено: С 63,92; Н 3,74; N 5,56
Пример 14
2-(4-Гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-6-ол
Указанное в заголовке соединение получают, по существу, таким же образом, как описано в примере 1, из 2,4-диметоксианилина и 4-метоксибензоилхлорида и получают в виде белого твердого вещества, т.пл. более чем 300°С; МС m/e 226 (М-Н)+.
Анализ для: С13Н9NO3
Рассчитано: С 68,72; Н 3,99; N 6,16
Обнаружено: С 68,09; Н 4,01; N 6,05
Пример 15
4-(6-Гидрокси-1,3-бензоксазол-2-ил)бензол-1,3-диол
Указанное в заголовке соединение получают, по существу, таким же образом, как описано в примере 1, из 2,4-диметоксианилина и 2,4-диметоксибензойной кислоты и получают в виде белого твердого вещества, т.пл. 293-296°С; МС m/e 242 (М-Н)+.
Анализ для: С13Н9NO4
Рассчитано: С 64,20; Н 3,73; N 5,76
Обнаружено: С 64,43; Н 3,77; N 5,74
Пример 16
6-Хлор-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол
Стадия а) N-(4-Хлор-2,5-диметоксифенил)-3-фтор-4-метокси-бензамид.
Указанное в заголовке соединение получают, по существу, таким же образом, как описано в примере 1, стадия а, из 4-хлор-2,5-диметоксианилина и 3-фтор-4-метоксибензойной кислоты и получают в виде белого твердого вещества, т.пл. 197-199°С; МС m/e 340 (М+Н)+.
Анализ для: С16Н15ClFNO4
Рассчитано: С 56,56; Н 4,45; N 4,12
Обнаружено: С 56,33; Н 4,35; N 4,05
Стадия b) N-(4-Хлор-2,5-дигидроксифенил)-3-фтор-4-гидроксибензамид.
Комплекс трифторида бора и диметилсульфида (70 мл) добавляют в смесь N-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-3-фтор-4-метоксибензамида (1,75 г, 5,15 ммоль) и CH2Cl2 (35 мл). После перемешивания в течение 20 часов растворитель и избыток реагента выпаривают в потоке азота в вытяжном шкафу. Остаток забирают в смесь льда и HCl (1 н.) и экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают HCl (1 н.) и сушат над MgSO4. Выпаривание и очистка флэш-хроматографией (CH2Cl2/гексаны/EtOAc 5/3/2 и АсОН 10 мл на 1 литр элюирующего растворителя) дают белое твердое вещество (1,4 г, выход 91%, т.пл. 254-256°С); МС m/e 296 (М-Н)+.
Анализ для: С13Н9ClFNO4
Рассчитано: С 52,46; Н 3,05; N 4,71
Обнаружено: С 51,98; Н 2,98; N 4,56
Стадия с) 6-Хлор-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол
Указанное в заголовке соединение получают, по существу, таким же образом, как описано в примере 1, стадия b, из N-(4-хлор-2,5-дигидроксифенил)-3-фтор-4-гидроксибензамида и гидрохлорида пиридина и получают в виде белого твердого вещества, т.пл. 258-260°С; МС m/e 278 (М-Н)+.
Анализ для: С13Н17ClFNO3
Рассчитано: С 55,83; Н 2,52; N 5,01
Обнаружено: С 55,35; Н 2,59; N 4,91
Пример 17
6-Бром-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол
Указанное в заголовке соединение получают, по существу, таким же образом, как описано в примере 16, из 4-бром-2,5-диметоксианилина и 3-фтор-4-метоксибензойной кислоты и получают в виде белого твердого вещества, т.пл. 224-226°С; МС m/e 322 (М-Н)+.
Анализ для: С13Н17BrFNO3
Рассчитано: С 48,18; Н 2,18; N 4,32
Обнаружено: С 48,69; Н 2,36; N 4,59
Пример 18
6-Хлор-2-(4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол
Указанное в заголовке соединение получают, по существу, таким же образом, как описано в примере 16, из 4-хлор-2,5-диметоксианилина и 4-метоксибензоилхлорида и получают в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 260-262°С; МС m/e 260 (М-Н)+.
Анализ для: С13Н8ClNO3
Рассчитано: С 59,67; Н 3,08; N 5,35
Обнаружено: С 59,09; Н 3,06; N 5,11
Пример 19
5-Хлор-2-(4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-6-ол
Указанное в заголовке соединение получают, по существу, таким же образом, как описано в примере 16, из 5-хлор-2,4-диметоксианилина и 4-метоксибензоилхлорида и получают в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 254-256°С; МС m/e 262 (М+Н)+.
Анализ для: С13Н8ClNO3
Рассчитано: С 59,67; Н 3,08; N 5,35
Обнаружено: С 59,40; Н 2,97; N 5,22
Пример 20
7-Бром-2-(4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол
Стадия а) 2-Бром-4-метокси-6-нитрофенол.
Бром (16,0 г, 100 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) добавляют в смесь 4-метокси-2-нитрофенола (16,9 г, 100 ммоль), ацетата натрия (16,4 г, 200 ммоль) и уксусной кислоты (100 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и затем при 70°С в течение 2 ч и выливают в воду (1,5 л), содержащую концентрированную серную кислоту (10 мл). Осажденное твердое вещество отфильтровывают и кристаллизуют из (хлороформ/гексаны), чтобы получить коричневатое твердое вещество, т.пл. 116-118°С; МС m/e 246 (М-Н)+.
Анализ для: С7Н6BrNO4
Рассчитано: С 33,90; Н 2,44; N 5,65
Обнаружено: С 34,64; Н 2,16; N 5,43
Стадия b) 2-Амино-6-бром-4-метоксифенол.
Ni Ренея (2,5 г) добавляют в раствор 2-бром-4-метокси-6-нитрофенола (8,8 г, 35,5 ммоль) в EtOAc (100 мл). Смесь встряхивают в аппарате Parr в атмосфере водорода 25 фунтов на кв. дюйм в течение 2,5 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют в вакууме, чтобы получить серое твердое вещество (7,4 г, выход 96%, 95-97°С); МС m/e 218 (М+Н)+.
Анализ для: С7Н8BrNO2
Рассчитано: С 38,56; Н 3,70; N 6,42
Обнаружено: С 38,32; Н 3,77; N 6,24
Стадия с) 2-Бром-4-метокси-6-[(4-метоксибензоил)амино] фенил-4-метоксибензоат
Безводный пиридин (37,0 мл, 468,5 ммоль) добавляют по каплям в холодную (0оС) смесь (механически перемешиваемую) 2-амино-6-бром-4-метоксифенола (20,0 г, 91,7 ммоль), 4-метоксибензоилхлорида (38,9 г, 229,0 ммоль) и CH2Cl2 (250 мл). Во время добавления пиридина образуется осадок. Смесь перемешивают в течение 30 мин и затем добавляют простой этиловый эфир (250 мл). Осажденные твердые вещества отфильтровывают и промывают простым этиловым эфиром. Твердые вещества забирают в воду и перемешивают в течение 20 мин. Твердые вещества затем отфильтровывают и сушат, чтобы получить не совсем белое твердое вещество (42,5 г, выход 95%, т.пл. 73-75°С); МС m/e 484 (М-Н)+.
Анализ для: С23Н20BrNO6
Рассчитано: С 56,80; Н 4,15; N 2,88
Обнаружено: С 56,50; Н 3,78; N 2,83
Стадия d) 7-Бром-5-метокси-2-(4-метоксифенил)-1,3-бензоксазол
Путь а)
Суспензию 2-бром-4-метокси-6-[(4-метоксибензоил)амино]- фенил-4-метоксибензоата (42,0 г, 86,4 ммоль), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (32,8 г, 172,8 ммоль) и безводного п-ксилола (800 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч с непрерывным удалением воды (ловушка Dean-Stark). Первоначальная суспензия превращается в коричневый раствор при температуре кипячения с обратным холодильником. Смесь охлаждают до комнатной температуры и промывают NaOH (2 н.). Органический слой сушат над MgSO4. Выпаривание и кристаллизация из ацетона/простого этилового эфира дают не совсем белое твердое вещество (23,5 г, выход 82%, т.пл. 139-141°С); МС m/e 334 (М+Н)+.
Анализ для: С15Н12BrNO3
Рассчитано: С 53,91; Н 3,62; N 4,19
Обнаружено: С 53,83; Н 3,37; N 4,01
Путь b)
Смесь 2-амино-6-бром-метоксифенола (100 мг, 0,46 ммоль), 4-метоксибензойной кислоты (77 мг, 0,5 ммоль) и борной кислоты (31 мг, 0,5 ммоль) в п-ксилоле (9 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч, используя сепаратор воды Dean-Stark. Смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаточный продукт очищают флэш-хроматографией (30% EtOAc/петролейный эфир), чтобы получить светло-розовое твердое вещество (99 мг, выход 65%, т.пл. 136-138°С); МС m/e 334 (М+Н)+.
Анализ для: С15Н12BrNO3
Рассчитано: С 53,91; Н 3,62; N 4,19
Обнаружено: С 53,78; Н 3,55; N 4,01
Стадия е) 7-Бром-2-(4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол
Путь а)
Трибромид бора (1 М, 89,9 мл, 89,8 ммоль) добавляют по каплям в холодную (-70°С) суспензию 7-бром-5-метокси-2-(4-метоксифенил)-1,3-бензоксазола (10,0 г, 29,94 ммоль) и CH2Cl2 (50 мл). Смеси позволяют нагреться до комнатной температуры. Во время периода нагревания суспензия превращается в темный раствор. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней и затем выливают медленно в холодный (0°С) простой этиловый эфир (1000 мл). Метиловый спирт (200 мл) добавляют медленно к новой смеси в течение 20 мин периода. Смесь затем выливают в воду (1,5 л). Органический слой промывают три раза водой и сушат над MgSO4. Выпаривание и кристаллизация из ацетона/простого этилового эфира/гексанов дают не совсем белое твердое вещество (8,4 г, выход 92%, т.пл. 298-299°С); МС m/e 306 (М+Н)+.
Анализ для: С13Н8BrNO3
Рассчитано: С 51,01; Н 2,63; N 4,58
Обнаружено: С 50,96; Н 2,30; N 4,42
Путь b)
Трибромид бора (0,25 мл, 2,7 ммоль) добавляют по каплям в холодную (-78°С) смесь 7-бром-5-метокси-2-(4-метоксифенил)-1,3-бензоксазола (130 мг, 0,39 ммоль) и дихлорметана (1,5 мл). Реакционной смеси позволяют постепенно дойти до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Смесь выливают в лед и экстрагируют EtOAc. Органические экстракты промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO4. Выпаривание и флэш-хроматография (30-40% EtOAc/петролейный эфир) дают (102 мг, выход 86%) продукт в виде светло-розового твердого вещества, т.пл. 295-298°С; МС m/e 304 (М-Н)+.
Анализ для: С13Н8BrNO3
Рассчитано: С 51,01; Н 2,63; N 4,58
Обнаружено: С 51,06; Н 2,77; N 4,36
Пример 21
7-Бром-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол
Стадия а) 2-Бром-6-[(3-фтор-4-метоксибензоил)амино]-4-метоксифенил 3-фтор-4-метоксибензоат
Смесь 3-фтор-4-метоксибензойной кислоты (39,0 г, 229 ммоль), тионилхлорида (100 мл) и N,N-диметилформамида (0,5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Летучие вещества удаляют в вакууме. Твердые вещества забирают в бензол (дважды) и летучие вещества удаляют в вакууме. Остаток растворяют в CH2Cl2 (100 мл) и добавляют в холодную (0°С) смесь (механически перемешиваемую) 2-амино-6-бром-4-метоксифенола (20,0 г, 91,7 ммоль) и CH2Cl2 (150 мл). Безводный пиридин (37,0 мл, 468,5 ммоль) добавляют по каплям в новую смесь. Во время добавления пиридина образуется осадок. Смесь перемешивают в течение 30 мин и затем добавляют простой этиловый эфир (250 мл). Осажденные твердые вещества отфильтровывают и промывают простым этиловым эфиром. Твердые вещества забирают в воду и перемешивают в течение 20 мин. Твердые вещества затем отфильтровывают и сушат, чтобы получить не совсем белое твердое вещество (46,5 г, выход 97%, т.пл. 184-186°С); МС m/e 520 (М-Н)+.
Анализ для: С23Н18BrF2NO6
Рассчитано: С 52,89; Н 3,47; N 2,68
Обнаружено: С 52,79; Н 3,23; N 2,63
Стадия b) 7-Бром-2-(3-фтор-4-метоксифенил)-5-метокси-1,3-бензоксазол
Суспензию 2-бром-6-[(3-фтор-4-метоксибензоил)амино]-4-метоксифенил 3-фтор-4-метоксибензоата (46,0 г, 88,1 ммоль), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (33,5 г, 177,2 ммоль) и безводного п-ксилола (1 л) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч с непрерывным удалением воды (ловушка Dean-Stark). Первоначальная суспензия превращается в коричневый раствор при температуре кипячения с обратным холодильником. Твердые вещества отфильтровывают и промывают простым этиловым эфиром. Твердые вещества суспендируют в простом этиловом эфире (200 мл), перемешивают в течение 10 мин, отфильтровывают и сушат, чтобы получить желтовато-коричневое твердое вещество (25,1 г, т.пл. 175-177°С). Слой простого этилового эфира концентрируют до 20 мл и получают дополнительно 2,5 г продукта (общий выход 90%). МС m/e 352 (М+Н)+.
Анализ для: С15Н11BrFNO3
Рассчитано: С 51,16; Н 3,15; N 3,98
Обнаружено: С 51,10; Н 2,92; N 3,89
Стадия с) 7-Бром-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол
Указанное в заголовке соединение получают, по существу, таким же образом, как описано в примере 20, стадия е, и получают в виде белого твердого вещества, т.пл. 265-267°С, МС m/e 332 (М-Н)+.
Анализ для: С13Н7BrFNO3
Рассчитано: С 48,18; Н 2,18; N 4,32
Обнаружено: С 48,19; Н 2,29; N 4,19
Пример 22
7-Бром-2-(2-фтор-4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол
Стадия а) 2-Фтор-4-метоксибензойная кислота
В теплую (55°С) смесь Ag2O (13,5 г, 58,4 ммоль), NaOH (19,5 г, 487 ммоль) и воды (200 мл) добавляют 2-фтор-4-метоксибензальдегид (15 г, 97,4 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1 ч, фильтруют и осажденные твердые вещества промывают горячей водой (10 мл). Фильтрат добавляют медленно в холодную (0°С) HCl (5 н.) с энергичным перемешиванием. Осажденное твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат, чтобы получить белое твердое вещество (13,6 г, выход 82%, т.пл. 194-196°С), МС m/e 169 (М-Н)+.
Анализ для: С8Н7FO3
Рассчитано: С 56,48; Н 4,15
Обнаружено: С 56,12; Н 4,12
Стадия b) 7-Бром-2-(2-фтор-4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол
Указанное в заголовке соединение получают, по существу, таким же образом, как описано в примере 21, из 2-фтор-4-метоксибензойной кислоты и получают в виде белого твердого вещества, т.пл. 248-250°С, МС m/e 324 (М+Н)+.
Анализ для: С13Н7BrFNO3
Рассчитано: С 48,18; Н 2,18; N 4,32
Обнаружено: С 47,89; Н 1,95; N 4,18
Пример 23
7-Бром-2-(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол
Стадия а) Метил 2,3-дифтор-4-метоксибензоат
Иодметан (10,7 мл, 172,5 ммоль) добавляют в смесь 2,3-дифтор-4-гидроксибензойной кислоты (10,0 г, 57,5 ммоль), карбоната лития (12,7 г, 172,5 ммоль) и N,N-диметилформамида (100 мл). Смесь перемешивают при 40°С в течение 12 ч и затем выливают в воду и экстрагируют EtOAc. Органические экстракты сушат над MgSO4. Выпаривание и очистка флэш-хроматографией (гексаны/EtOAc 5/1) дают белое твердое вещество (10,2 г, выход 88%, т.пл. 66-68°С); МС m/e 203 (М+Н)+.
Анализ для: С9Н8F2O3
Рассчитано: С 53,47; Н 3,99
Обнаружено: С 53,15; Н 3,83
Стадия b) 2,3-Дифтор-4-метоксибензойная кислота
Гидроксид натрия (2 н., 50 мл) добавляют в смесь метил 2,3-дифтор-4-метоксибензоата (10,0 г, 49,5 ммоль), ТГФ (100 мл) и МеОН (100 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч и подкисляют HCl (2 н.), осажденное твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат, чтобы получить белое твердое вещество (8,9 г, выход 96%, т.пл. 194-196°С); МС m/e 187 (М-Н)+.
Анализ для: С8Н6F2O3
Рассчитано: С 51,08; Н 3,21
Обнаружено: С 50,83; Н 2,92
Стадия с) 7-Бром-2-(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол
Указанное в заголовке соединение получают, по существу, таким же образом, как описано в примере 21, из 2,3-дифтор-4-метоксибензойной кислоты и получают в виде белого твердого вещества, т.пл. 258-260°С, МС m/e 342 (М+Н)+.
Анализ для: С13Н6BrF2NO3
Рассчитано: С 45,64; Н 1,77; N 4,09
Обнаружено: С 45,33; Н 1,62; N 4,02
Пример 24
2-(3-Фтор-4-гидроксифенил)-7-винил-1,3-бензоксазол-5-ол
Путь а)
Стадия а) 7-Бром-5-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-фторфенил)-1,3-бензоксазол.
трет-Бутил(хлор)диметилсилан (23,2 г, 154 ммоль) добавляют порциями в смесь 7-бром-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ола (16,6 г, 51,4 ммоль), имидазола (17,5 г, 257 ммоль), N,N-диметилпиридин-4-амина (1,0 г, 8,1 ммоль) и ДМФ (300 мл). Смесь перемешивают в течение 3 ч, выливают в воду и экстрагируют простым этиловым эфиром. Органические экстракты сушат над MgSO4. Выпаривание и очистка флэш-хроматографией (гексаны/EtOAc 50/1) дают белое твердое вещество (27,5 г, выход 97%, т.пл. 98-99°С); МС m/e 552 (М+Н)+.
Анализ для: С25Н35BrFNO3Si2
Рассчитано: С 54,34; Н 6,38; N 2,53
Обнаружено: С 54,06; Н 6,52; N 2,24
Стадия b) 5-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-2-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-фторфенил)-7-винил-1,3-бензоксазол.
Дихлорбис(три-о-толилфосфин)палладий(II) (0,63 г, 0,79 ммоль) добавляют в смесь 7-бром-5-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}- 3-фторфенил)-1,3-бензоксазола (14,7 г, 26,6 ммоль), трибутил(винил)олова (10,5 г, 33,25 ммоль) и п-ксилола (85 мл). Реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение 24 ч, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют простым этиловым эфиром (100 мл) и обрабатывают активированным углем. Смесь фильтруют через MgSO4 и концентрируют. Очистка флэш-хроматографией (гексаны/EtOAc 50/1) дает белое твердое вещество (11,8 г, выход 89%, т.пл. 93-95°С); МС m/e 500 (М+Н)+.
Анализ для: С27Н38FNO3Si2
Рассчитано: С 64,89; Н 7,66; N 2,80
Обнаружено: С 64,59; Н 7,70; N 2,73
Стадия с) 2-(3-Фтор-4-гидроксифенил)-7-винил-1,3-бензоксазол-5-ол
Фтороводородную кислоту (48 мас.% в воде, 1 мл) добавляют в раствор 5-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-фторфенил)-7-винил-1,3-бензоксазола (1,5 г, 3,0 ммоль), ТГФ (6 мл) и ацетонитрила (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при 65°С в течение 8 ч и затем выливают в воду. Осажденное твердое вещество отфильтровывают и сушат. Кристаллизация продукта из ацетона/простого этилового эфира дает белое твердое вещество (0,72 г, выход 81%, т.пл. 249-251°С); МС m/e 272 (М+Н)+.
Анализ для: С15Н10FNO3
Рассчитано: С 66,42; Н 3,72; N 5,16
Обнаружено: С 66,31; Н 3,85; N 4,96
Путь b)
2-(3-Фтор-4-гидроксифенил)-7-винил-1,3-бензоксазол-5-ол
Дихлорбис(три-о-толилфосфин)палладий(II) (0,87 г, 1,1 ммоль) добавляют в смесь 7-бром-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ола (7,16 г, 22,1 ммоль), трибутил(винил)олова (10,5 г, 33,25 ммоль) и простого диэтилового эфира этиленгликоля (65 мл). Реакционную смесь перемешивают при 115°С в течение 48 ч, охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают активированным углем. Смесь фильтруют через MgSO4 и концентрируют. Очистка флэш-хроматографией на кислотном силикагеле (гексаны/EtOAc/CH2Cl2 1/1/1) дает белое твердое вещество (4,35 г, выход 72%, т.пл. 250-252°С); МС m/e 272 (М+Н)+.
Анализ для: С15Н10FNO3
Рассчитано: С 66,42; Н 3,72; N 5,16
Обнаружено: С 66,03; Н 3,68; N 5,09
Путь с)
Стадия а) 4-[5-(Ацетилокси)-7-бром-1,3-бензоксазол-2-ил]-2-фторфенил ацетат.
Уксусный ангидрид (1,0 мл, 9,95 ммоль) добавляют в холодный (0°С) раствор 7-бром-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ола (1,24 г, 3,8 ммоль), N,N-диметилпиридин-4-амина (1,1 г, 9,18 ммоль) и 1,4-диоксана (13 мл). Реакционной смеси позволяют нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 20 ч. К реакционной смеси добавляют воду (50 мл), экстрагируют EtOAc и сушат над MgSO4. Выпаривание и кристаллизация из EtOAc/гексанов дают не совсем белое твердое вещество (0,87 г, выход 56%); МС m/e 408 (М+Н)+.
Анализ для: С17Н11BrFNO5
Рассчитано: С 50,02; Н 2,72; N 3,43
Обнаружено: С 49,58; Н 2,59; N 3,37
Стадия b) 2-[4-(Ацетилокси)-3-фторфенил]-7-винил-1,3-бензоксазол-5-ил ацетат.
Дихлорбис(три-о-толилфосфин)палладий(II) (46 мг, 0,06 ммоль) добавляют в смесь 4-[5-(ацетилокси)-7-бром-1,3-бензоксазол-2-ил]-2-фторфенил ацетата (0,8 г, 1,98 ммоль), трибутил(винил)олова (0,9 г, 2,8 ммоль) и п-ксилола (9 мл). Реакционную смесь перемешивают при 130°С в течение 5 ч, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют простым этиловым эфиром (10 мл) и обрабатывают активированным углем. Смесь фильтруют через MgSO4 и концентрируют. Очистка флэш-хроматографией (гексаны/EtOAc 5/1) дает белое твердое вещество (0,4 г, выход 56%, т.пл. 154-156°С); МС m/e 356 (М+Н)+.
Анализ для: С19Н14FNO5
Рассчитано: С 64,23; Н 3,97; N 3,94
Обнаружено: С 63,94; Н 3,78; N 3,76
Стадия с) 2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-7-винил-1,3-бензоксазол-5-ол.
Карбонат калия (55 мг) добавляют в раствор 2-[4-(ацетилокси)-3-фторфенил]-7-винил-1,3-бензоксазол-5-ил ацетата (0,14 г, 0,39 ммоль) и 1,4-диоксана (3 мл). Смесь перемешивают при 90°С в течение 1 ч, выливают в воду, подкисляют HCl (2 н.) и экстрагируют EtOAc. Органические слои сушат над MgSO4. Выпаривание и кристаллизация из EtOAc/гексанов дают белое твердое вещество (0,06 г, выход 46%, т.пл. 250-252°С); МС m/e 272 (М+Н)+.
Анализ для: С15Н10FNO3
Рассчитано: С 66,42; Н 3,72; N 5,16
Обнаружено: С 66,32; Н 3,47; N 5,18
Пример 25
2-(2-фтор-4-гидроксифенил)-7-винил-1,3-бензоксазол-5-ол.
Указанное в заголовке соединение получают, по существу, таким же образом, как описано в примере 24, путь а), из 7-бром-2-(2-фтор-4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ола и получают в виде белого твердого вещества, т.пл. 274-275°С; МС m/e 272 (М+Н)+.
Анализ для: С15Н10FNO3
Рассчитано: С 66,42; Н 3,72; N 5,16
Обнаружено: С 66,18; Н 3,47; N 4,97
Пример 26
2-(2,3-Дифтор-4-гидроксифенил)-7-винил-1,3-бензоксазол-5-ол.
Указанное в заголовке соединение получают, по существу, таким же образом, как описано в примере 24, путь b), из 7-бром-2-(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ола и получают в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 276-278°С; МС m/e 290 (М+Н)+.
Анализ для: С15Н9F2NO3
Рассчитано: С 62,29; Н 3,14; N 4,84
Обнаружено: С 61,90; Н 3,05; N 4,52
Пример 27
2-(4-Гидроксифенил)-7-винил-1,3-бензоксазол-5-ол.
Указанное в заголовке соединение получают, по существу, таким же образом, как описано в примере 24, путь b), из 7-бром-2-(4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ола и получают в виде белого твердого вещества, т.пл. 249-250°С; МС m/e 254 (М+Н)+.
Анализ для: С15Н11NO3
Рассчитано: С 70,99; Н 4,39; N 5,52
Обнаружено: С 70,75; Н 4,34; N 5,46
Примеры 28 и 29
4-Бром-2-(3-Фтор-4-гидроксифенил)-7-винил-1,3-бензоксазол-5-ол (Пр. 28) и 4,6-Дибром-2-(3-Фтор-4-гидроксифенил)-7-винил-1,3-бензоксазол-5-ол (Пр. 29)
N-Бромсукцинимид (0,49 г, 2,77 ммоль) добавляют в смесь 2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-7-винил-1,3-бензоксазол-5-ола (0,75 г, 2,77 ммоль) и ацетонитрила (30 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, выливают в воду и экстрагируют EtOAc. Органические экстракты сушат над MgSO4. Выпаривание и очистка флэш-хроматографией (гексаны/EtOAc/CH2Cl2 2/1/1) дает (а) в виде белого твердого вещества (0,45 г, т.пл. 226-228°С); МС m/e 349 (М+Н)+.
Анализ для: С15Н9BrNO3
Рассчитано: С 51,45; Н 2,59; N 4,00
Обнаружено: С 51,08; Н 2,40; N 3,90
и (b) в виде белого твердого вещества (0,18 г, т.пл. 272-274°С); МС m/e 428 (М+Н)+.
Анализ для: С15Н8Br2NO3
Рассчитано: С 41,99; Н 1,88; N 3,26
Обнаружено: С 42,25; Н 1,90; N 3,14
Пример 30
7-(1,2-Дибромэтил)-2-(4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол.
Стадия а) 5-Метокси-2-(4-метоксифенил)-7-винил-1,3-бензоксазол.
Указанное в заголовке соединение получают, по существу, таким же образом, как описано в примере 24, путь с), стадия b), из 7-бром-5-метокси-2-(4-метоксифенил)-1,3-бензоксазола и получают в виде белого твердого вещества, МС m/e 282 (М+Н)+.
Анализ для: С17Н15NO3
Рассчитано: С 72,58; Н 5,37; N 4,98
Обнаружено: С 72,33; Н 5,26; N 4,72
Стадия b) 7-(1,2-Дибромэтил)-2-(4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол.
Трибромид бора (0,85 мл, 8,95 ммоль) добавляют по каплям в холодную (-78°С) смесь 5-метокси-2-(4-метоксифенил)-7-винил-1,3-бензоксазола (0,31 г, 1,12 ммоль) и CH2Cl2 (4 мл). Смеси позволяют нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 18 часов при комнатной температуре смесь медленно выливают в холодный (0°С) простой этиловый эфир (20 мл). Метиловый спирт (10 мл) затем медленно добавляют к новой смеси. Новую смесь промывают водой (три раза) и сушат над MgSO4. Выпаривание и очистка флэш-хроматографией (гексаны/EtOAc 3/1) дают светло-желтое твердое вещество (0,27 г, выход 59%, т.пл. 175-177°С); МС m/e 412 (М+Н)+.
Анализ для: С15Н11Br2NO3
Рассчитано: С 43,62; Н 2,68; N 3,39
Обнаружено: С 43,85; Н 2,44; N 3,33
Пример 31
7-(1-Бромвинил)-2-(4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол.
1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,25 г) 1,65 ммоль) добавляют в раствор 7-(1,2-дибромэтил)-2-(4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ола (0,4 г, 0,96 ммоль) и ацетонитрила (4 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 24, выливают в холодную (0°С) HCl (1 н., 10 мл) и экстрагируют EtOAc. Органические экстракты сушат над MgSO4. Выпаривание и очистка флэш-хроматографией (СН2Cl2/гексаны/изопропиловый спирт 15/5/1) дают белое твердое вещество (185 мг, выход 58%, т.пл. 228-230°С); МС m/e 332 (М+Н)+.
Анализ для: С15Н10BrNO3
Рассчитано: С 54,24; Н 3,03; N 4,22
Обнаружено: С 54,27; Н 2,94; N 4,20
Пример 32
7-(1-Бромвинил)-2-(2-фтор-4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол.
Указанное в заголовке соединение получают, по существу, таким же образом, как описано в примерах 29-30, из 7-бром-2-(2-фтор-4-метоксифенил)-5-метокси-1,3-бензоксазола и получают как не совсем белое твердое вещество т.пл. 235-237°С; МС m/e 350 (М+Н)+. Анализ для: С15Н9BrFNO3
Рассчитано: С 51,45; Н 2,59; N 4,00
Обнаружено: С 51,63; Н 2,38; N 3,98
Пример 33
7-(1-Бромвинил)-2-(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол.
Указанное в заголовке соединение получают, по существу, таким же образом, как описано в примерах 29-30, из 7-бром-2-(2,3-дифтор-4-метоксифенил)-5-метокси-1,3-бензоксазола и получают как не совсем белое твердое вещество, т.пл. 240-242°С; МС m/e 366 (М-Н)+.
Анализ для: С15Н8BrF2NO3
Рассчитано: С 48,94; Н 2,19; N 3,80
Обнаружено: С 49,63; Н 2,33; N 3,61
Пример 34
7-Аллил-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол.
Указанное в заголовке соединение получают, по существу, таким же образом, как описано в примере 24, путь с, стадия b, из 7-бром-2-(3-фтор-4-метоксифенил)-5-метокси-1,3-бензоксазола, аллилтрибутилолова и дихлорбис(три-о-толилфосфин)палладия с последующим деметилированием согласно примеру 20, стадия е. Желательный продукт получают в виде светло-розового твердого вещества, т.пл. 169-171°С; МС m/e 284 (М-Н)+.
Анализ для: С16Н12FNO3
Рассчитано: С 67,37; Н 4,24; N 4,91
Обнаружено: С 67,37; Н 4,16; N 4,66
Пример 35
7-Этинил-2-(4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол.
Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (52 мг, 0,045 ммоль) добавляют в смесь 7-бром-5-метокси-2-(4-метоксифенил)-1,3-бензоксазола (0,3 г, 0,9 ммоль), иодида меди (I) (17,1 мг, 0,09 ммоль), этинил(триметил)силана (0,2 г мг, 2 ммоль) и триэтиламина (12 мл). Смеси перемешивают при 110°С в течение 4 часов, выливают в водный хлорид аммония и экстрагируют EtOAc/ТГФ (1/1). Органические экстракты сушат над MgSO4. Выпаривание и очистка флэш-хроматографией (гексаны/EtOAc 6/1) дают не совсем белое твердое вещество (0,27 г, выход 85%). Продукт растворяют в CH2Cl2 (2 мл), охлаждают до -78оС и добавляют по каплям трибромид бора (0,6 мл). Смеси позволяют нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре смесь медленно выливают в холодный (0°С) простой этиловый эфир (10 мл). Затем медленно добавляют в смесь метиловый спирт (3 мл). Новую смесь промывают водой (три раза) и сушат над MgSO4. Выпаривание и очистка флэш-хроматографией (гексаны/EtOAc 3/1) дают желтое твердое вещество (86 мг, выход 38%, т.пл. 229-231°С); МС m/e 252 (М+Н)+.
Анализ для: С15Н9NO3
Рассчитано: С 71,71; Н 3,61; N 5,58
Обнаружено: С 71,39; Н 3,49; N 5,32
Пример 36
2-(4-Гидроксифенил)-7-пропил-1,3-бензоксазол-5-ол.
Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (70 мг, 0,06 ммоль) добавляют в смесь 7-бром-5-метокси-2-(4-метоксифенил)-1,3-бензоксазола (0,4 г, 1,2 ммоль), бром(пропил)цинка (0,5 М в ТГФ, 3,6 мл, 1,8 ммоль) и ТГФ (4 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч, выливают в HCl (1 н.) и экстрагируют EtOAc. Органические экстракты сушат над MgSO4. Выпаривание и очистка флэш-хроматографией (гексаны/EtOAc 6/1) дают не совсем белое твердое вещество (0,14 г). Продукт растворяют в CH2Cl2 (2 мл), охлаждают до -78°С и добавляют по каплям трибромид бора (0,35 мл). Смеси позволяют нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре смесь медленно выливают в холодный (0°С) простой этиловый эфир (10 мл). Затем медленно добавляют в смесь метиловый спирт (3 мл). Новую смесь промывают водой (три раза) и сушат над MgSO4. Выпаривание и очистка флэш-хроматографией (гексаны/EtOAc 4/1) дают белое твердое вещество (90 мг, выход 27%, т.пл. 110-112°С); МС m/e 270 (М+Н)+.
Анализ для: С16Н15NO3
Рассчитано: С 71,36; Н 5,61; N 5,20
Обнаружено: С 71,02; Н 5,58; N 4,94
Пример 37
7-Бутил-2-(4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол.
Указанное в заголовке соединение получают, по существу, таким же образом, как описано в примере 35, из 7-бром-5-метокси-2-(4-метоксифенил)-1,3-бензоксазола и бром(бутил)цинка. Желательный продукт получают в виде белого твердого вещества, т.пл. 125-127°С; МС m/e 282 (М-Н)+.
Анализ для: С17Н17NO3
Рассчитано: С 72,07; Н 6,05; N 4,94
Обнаружено: С 72,78; Н 5,87; N 4,69
Пример 38
7-Циклопентил-2-(4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол.
Указанное в заголовке соединение получают, по существу, таким же образом, как описано в примере 35, из 7-бром-5-метокси-2-(4-метоксифенил)-1,3-бензоксазола и бром(циклопентил)цинка. Желательный продукт получают в виде белого твердого вещества, т.пл. 220-222°С; МС m/e 296 (М+Н)+.
Анализ для: С18Н17NO3
Рассчитано: С 73,20; Н 5,80; N 4,74
Обнаружено: С 73,05; Н 5,74; N 4,59
Пример 39
Этил-5-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-7-карбоксилат
Стадия а) 7-бром-5-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1,3-бензоксазол
Указанное в заголовке соединение получают, по существу, таким же образом, как описано в примере 24, путь а, стадия а, из 7-бром-5-метокси-2-(4-метоксифенил)-1,3-бензоксазола и трет-бутил(хлор)диметилсилана. Желательный продукт получают в виде белого твердого вещества, т.пл. 90-91°С; МС m/e 534 (М+Н)+.
Анализ для: С25Н36BrNO3Si2
Рассчитано: С 56,16; Н 6,79; N 2,62
Обнаружено: С 55,66; Н 6,86; N 2,68
Стадия b) Этил-5-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-7-карбоксилат
н-Бутиллитий (2,5 М, 0,3 мл, 0,75 ммоль) добавляют по каплям в холодный (0°С) раствор 7-бром-5-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}- фенил)-1,3-бензоксазола (0,4 г, 0,75 ммоль) и ТГФ (4 мл). Смеси позволяют нагреться вплоть до 40°С и затем перемешивают в течение 2 ч. [(Цианокарбонил)окси]этан (84 мг) в ТГФ (1 мл) добавляют в реакционную смесь и позволяют ей нагреться вплоть до 0°С и перемешивают в течение 1 ч. Реакцию гасят водным хлоридом аммония, смесь экстрагируют EtOAc и сушат над MgSO4. Выпаривание и очистка флэш-хроматографией (гексаны/ CH2Cl2/изопропиловый спирт 18/2/1) дают бесцветное масло (340 мг). Продукт растворяют в ТГФ (3,5 мл) и обрабатывают фторидом тетрабутиламмония (1 М в ТГФ, 1,4 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин, выливают в HCl (1 н.) и экстрагируют EtOAc. Органические экстракты сушат над MgSO4. Выпаривание и очистка флэш-хроматографией (гексаны/CH2Cl2/изопропиловый спирт 5/2/1) дают белое твердое вещество (119 мг, выход 53%, т.пл. 305-307°С), МС m/e 300 (М+Н)+.
Анализ для: С16Н13NO5
Рассчитано: С 64,21; Н 4,38; N 4,68
Обнаружено: С 64,04; Н 4,43; N 4,40
Пример 40
2-(4-Гидроксифенил)-7-фенил-1,3-бензоксазол-5-ол
Стадия а) 5-Метокси-2-(4-метоксифенил)-7-фенил-1,3-бензоксазол
7-Бром-5-метокси-2-(4-метоксифенил)-1,3-бензоксазол (200 мг, 0,60 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (63 мг, 0,03 ммоль) растворяют в толуоле (5 мл) и перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляют бензолбороновую кислоту (110 мг, 0,90 ммоль) с последующим добавлением водного карбоната натрия (2 М, 1,5 мл) и этанола (2 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч, разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органические экстракты сушат над MgSO4. Выпаривание и очистка флэш-хроматографией (20%-40% EtOAc/простой петролейный эфир) дают указанное в заголовке соединение как светло-розовое твердое вещество т.пл. 92°С, МС m/e 332 (М+Н)+.
Анализ для: С21Н17NO3
Рассчитано: С 76,12; Н 5,17; N 4,23
Обнаружено: С 75,86; Н 5,08; N 4,07
Стадия b) 2-(4-гидроксифенил)-7-фенил-1,3-бензоксазол-5-ол
Указанное в заголовке соединение получают согласно процедуре примера 20, стадия е (путь b), и получают в виде пурпурного твердого вещества, т.пл. 255-258°С, МС m/e 302 (М-Н)+.
Анализ для: С19Н13NO3 х 0,25 Н2О
Рассчитано: С 74,14; Н 4,42; N 4,55
Обнаружено: С 73,81; Н 4,40; N 4,35
Пример 41
5-Гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-7-карбонитрил
Стадия а) 5-Метокси-2-(4-метоксифенил)-1,3-бензоксазол-7-карбонитрил.
Раствор 7-бром-5-метокси-2-(4-метоксифенил)-1,3-бензоксазола (200 мг, 0,60 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (1,5 мл) перемешивают и нагревают до кипения с возвращением флегмы в атмосфере сухого азота с цианидом меди (I) (80 мг, 0,90 ммоль) в течение 4 ч. Смесь охлаждают и выливают в избыток водной этилендиаминтетрауксусной кислоты. Изоляция сырого продукта из (30% EtOAc/петролейный эфир) дает нитрил (164 мг, выход 98%) в виде желтовато-коричневых игольчатых кристаллов, т.пл. 180-183°С, МС m/e 281 (М+Н)+.
Анализ для: С16Н12N2O3 х 0,2Н2О
Рассчитано: С 66,84; Н 4,48; N 9,74
Обнаружено: С 66,63; Н 4,33; N 9,60
Стадия b) 5-Гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-7-карбонитрил
Указанное в заголовке соединение получают согласно процедуре примера 20, стадия е (путь b), и получают в виде светло-розового твердого вещества, т.пл. 297-303°С, МС m/e 253 (М+Н)+.
Анализ для: С14Н8N2O3 х 0,5Н2О
Рассчитано: С 64,37; Н 3,47; N 10,72
Обнаружено: С 64,44; Н 3,49; N 9,92
Пример 42
5-Гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-7-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение изолируют как малый продукт из реакционной смеси примера 40, стадия b, в виде светлого желтовато-коричневого твердого вещества, т.пл. 325°С, МС m/e 271 (М+Н)+.
Анализ для: С14Н10N2O4 х 0,5Н2О
Рассчитано: С 60,22; Н 3,97; N 10,03
Обнаружено: С 59,71; Н 3,91; N 9,84
Пример 43
2-(4-Гидроксифенил)-7-метокси-1,3-бензоксазол-5-ол
Смесь 7-бром-2-(4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ола (100 мг, 0,33 ммоль) и бромида меди (I) (56 мг, 0,39 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (1,5 мл) перемешивают со свежеприготовленным метоксидом натрия (15 мас.% в метаноле, 1 мл) и нагревают до 120°С в течение 4 ч. Смесь охлаждают и разбавляют HCl (1 н., 5 мл). Изоляция сырого продукта с этилацетатом с последующей флэш-хроматографией (40%-50% EtOAc/петролейный эфир) дает указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (50 мг, выход 60%, т.пл. 225-228°С), МС m/e 258 (М+Н)+.
Анализ для: С14Н11NO4 х 0,75Н2О
Рассчитано: С 62,11; Н 4,65; N 5,17
Обнаружено: С 62,53; Н 4,73; N 5,02
Пример 44
7-Этил-2-(4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол
Стадия а) 7-этил-5-метокси-2-(4-метоксифенил)-1,3-бензоксазол.
н-Бутиллитий (2,5 н., 0,43 мл, 1,08 ммоль) добавляют по каплям в холодную (-78°С) смесь 7-бром-5-метокси-2-(4-метоксифенил)-1,3-бензоксазола (300 мг, 0,90 ммоль) и ТГФ (2 мл). Смесь перемешивают в течение 0,5 ч. В смесь добавляют по каплям иодэтан (0,14 мл, 1,8 ммоль). Реакционной смеси позволяют нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Реакцию гасят водным хлоридом аммония, смесь выливают в воду и экстрагируют EtOAc. Органические экстракты промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO4. Выпаривание и флэш-хроматография (20% EtOAc/петролейный эфир) дают (231 мг, выход 91%) продукт в виде светло-коричневого твердого вещества, т.пл. 85°С, МС m/e 284 (М+Н)+.
Анализ для: С17Н17NO3 х 0,2Н2О
Рассчитано: С 70,28; Н 6,17; N 4,94
Обнаружено: С 70,12; Н 5,74; N 4,82
Стадия b) 7-Этил-2-(4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол
Указанное в заголовке соединение получают согласно процедуре примера 20, стадия е, (путь b), и получают в виде светло-коричневого твердого вещества (выход 98%), т.пл. 110-115°С, МС m/e 256 (М+Н)+.
Пример 45
7-Этил-2-(2-этил-4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол
Стадия а) 7-Этил-5-метокси-2-(2-этил-4-метоксифенил)-1,3-бензоксазол
Указанное в заголовке соединение получают согласно процедуре примера 43, стадия а, используя два эквивалента н-бутиллития, и сырой продукт используют непосредственно на следующей стадии.
Стадия b) 7-Этил-2-(2-этил-4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол
Указанное в заголовке соединение получают из 7-этил-5-метокси-2-(2-этил-4-метоксифенил)-1,3-бензоксазола, согласно процедуре примера 20, стадия е (путь b), и получают в виде серого твердого вещества (выход 87%), МС m/e 284 (М+Н)+.
Пример 46
5-Гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-7-карбальдегид
Стадия а) 5-Метокси-2-(4-метоксифенил)-1,3-бензоксазол-7-карбальдегид
Указанное в заголовке соединение получают согласно процедуре примера 43, стадия а, используя N-метилформанилид в качестве электрофила, чтобы получить светло-оранжевое твердое вещество (94%, т.пл. 153-155°С), МС m/e 284 (М+Н)+.
Анализ для: С16Н13NO4
Рассчитано: С 67,84; Н 4,63; N 4,94
Обнаружено: С 67,58; Н 4,53; N 4,75
Стадия b) 5-Гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-7-карбальдегид
Указанное в заголовке соединение получают из 5-метокси-2-(4-метоксифенил)-1,3-бензоксазол-7-карбальдегида согласно процедуре примера 20, стадия е (путь b), и получают как темно-желтое твердое вещество (выход 99%, т.пл. 273-275°С), МС m/e 256 (М+Н)+.
Анализ для: С14Н9NO4 х 0,25Н2О
Рассчитано: С 64,74; Н 3,69; N 5,39
Обнаружено: С 64,32; Н 3,59; N 5,18
Пример 47
7-(Гидроксиметил)-2-(4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол
Стадия а) 5-Метокси-7-(гидроксиметил)-2-(4-метоксифенил)-1,3-бензоксазол
Боргидрид натрия (66,8 мг, 1,76 ммоль) добавляют в раствор 5-метокси-2-(4-метоксифенил)-1,3-бензоксазол-7-карбальдегида (250 мг, 0,88 ммоль) в безводном МеОН (8 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и затем выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в простом диэтиловом эфире и промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат MgSO4 и фильтруют. Выпаривание и флэш-хроматография (50% EtOAc/петролейный эфир) дают (210 мг, 83%) продукт, который используют непосредственно в следующей реакции.
Стадия b) 7-(Гидроксиметил)-2-(4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол
Указанное в заголовке соединение получают из 5-метокси-7-(гидроксиметил)-2-(4-метоксифенил)-1,3-бензоксазола согласно процедуре примера 20, стадия е (путь b), и получают в виде светло-коричневого твердого вещества, т.пл. 282°С, МС m/e 258 (М+Н)+.
Анализ для: С14Н11NO4 х 0,5Н2О
Рассчитано: С 63,16; Н 4,54; N 5,26
Обнаружено: С 63,33; Н 4,36; N 5,04
Пример 48
7-(Бромметил)-2-(4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол
Указанное в заголовке соединение получают согласно процедуре примера 20, стадия е (путь b), из 5-метокси-7-(гидроксиметил)-2-(4-метоксифенил)-1,3-бензоксазола с продолжительным перемешиванием в присутствии трибромида бора и получают в виде светло-коричневого твердого вещества, т.пл. 250-260°С, МС m/e 321 (М+Н)+.
Анализ для: С14Н10BrNO3
Рассчитано: С 52,52; Н 3,15; N 4,38
Обнаружено: С 52,26; Н 3,17; N 4,07
Пример 49
[5-Гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-7-ил]ацетонирил
К раствору 7-(бромметил)-2-(4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ола (122 мг, 0,40 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) добавляют простой 18-краун-6-эфир (202 мг, 0,80 ммоль) и цианид калия (131 мг, 2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч и затем выливают в воду и экстрагируют EtOAc. Органические экстракты промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO4. Выпаривание и флэш-хроматография (50%-60% EtOAc/петролейный эфир) дают (80 мг, выход 75%) продукт в виде серого твердого вещества, т.пл. 170-180°С, МС m/e 265 (М-Н)+.
Анализ для: С15Н10N2O3 х 1,5 Н2О
Рассчитано: С 61,43; Н 4,47; N 9,55
Обнаружено: С 61,41; Н 4,21; N 9,19
Пример 50
7-(1-Гидрокси-1-метилэтил)-2-(4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол]
Стадия а) 2-[5-Метокси-2-(4-метоксифенил)-1,3-бензоксазол-7-ил] пропан-2-ол
Указанное в заголовке соединение получают согласно процедуре примера 43, стадия а, из 7-бром-5-метокси-2-(4-метоксифенил)-1,3-бензоксазола, используя ацетон в качестве электрофила, чтобы получить белое твердое вещество (выход 78%, т.пл. 149°С), МС m/e 314 (М+Н)+.
Анализ для: С18Н19NO4
Рассчитано: С 68,99; Н 6,11; N 4,47
Обнаружено: С 68,78; Н 6,13; N 4,35
Стадия b) 7-(1-Гидрокси-1-метилэтил)-2-(4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол]
Указанное в заголовке соединение получают из 2-[5-метокси-2-(4-метоксифенил)-1,3-бензоксазол-7-ил]пропан-2-ола согласно процедуре примера 20, стадия е (путь b), и получают в виде темно-коричневого твердого вещества (выход 90%, т.пл. 180-185°С), МС m/e 286 (М+Н)+.
Анализ для: С16Н15NO4 х 0,5Н2О
Рассчитано: С 65,30; Н 5,48; N 4,76
Обнаружено: С 65,03; Н 5,20; N 4,72
Пример 51
2-(4-Гидроксифенил)-7-изопропенил-1,3-бензоксазол-5-ол
Гидрохлорид пиридина (400 мг) нагревают до 190°С. К расплаву добавляют 2-[5-метокси-2-(4-метоксифенил)-1,3-бензоксазол-7-ил]пропан-2-ол (114 мг, 0,36 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, растворяют в воде и экстрагируют EtOAc. Органические слои объединяют и промывают HCl (1 н.), водой, затем насыщенным раствором соли и сушат над MgSO4. Выпаривание и очистка флэш-хроматографией (50%-60% EtOAc/петролейный эфир) дают (40 мг, выход 41%) продукт в виде светлого красно-коричневого твердого вещества, т.пл. 225-228°С, МС m/e 268 (М+Н)+.
Анализ для: С16Н13NO3 х 0,5Н2О
Рассчитано: С 69,56; Н 5,11; N 5,06
Обнаружено: С 69,46; Н 5,22; N 4,56
Пример 52
2-(4-Гидроксифенил)-7-изопропил-1,3-бензоксазол-5-ол]
2-(4-Гидроксифенил)-7-изопропенил-1,3-бензоксазол-5-ол (64 мг, 0,24 ммоль) растворяют в смеси EtOAc (5 мл) и абсолютного этанола (5 мл) и помещают в инертную атмосферу с аргоном. К этой смеси добавляют 10% Pd-С (25 мг). Раствор гидрируют в аппарате Parr при 25 фунтах на кв. дюйм в течение 3 ч. Раствор фильтруют через целит и промывают этанолом. Фильтрат концентрируют и остаток очищают флэш-хроматографией (50% EtOAc/петролейный эфир), чтобы получить (58 мг, выход 90%) продукт в виде желтовато-коричневого твердого вещества, т.пл. 200°С, МС m/e 270 (М+Н)+.
Пример 53
7-Бром-2-(4-гидрокси-3-(трифторметил)фенил)-1,3-бензоксазол-5-ол.
Стадия а) 2-Бром-4-метокси-6-{[4-метокси-3-(трифторметил) бензоил]амино}фенил 4-метокси-3-(трифторметил)бензоат.
Указанное в заголовке соединение получают, по существу, таким же образом, как описано в примере 20, стадия с, из 2-амино-6-бром-4-метоксифенола и 4-метокси-3-трифторметил-бензоил-хлорида. Продукт получают как не совсем белое твердое вещество, т.пл. 205-208°С; МС m/e 622 (М+Н)+.
Анализ для: С25Н18BrF6NO6
Рассчитано: С 48,25; Н 2,92; N 2,25
Обнаружено: С 48,47; Н 2,76; N 2,16
Стадия b) 7-Бром-5-метокси-2-(4-метокси-3-(трифторметил)фенил)-1,3-бензоксазол.
Указанное в заголовке соединение получают, по существу, таким же образом, как описано в примере 20, стадия d (путь а), из 2-бром-4-метокси-6-{[4-метокси-3-(трифторметил)бензоил]амино} фенил 4-метокси-3-(трифторметил)бензоата и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты. Продукт получают как не совсем белое твердое вещество, т.пл. 183-185°С; МС m/e 402 (М+Н)+.
Анализ для: С16Н11BrF3NO3
Рассчитано: С 47,79; Н 2,76; N 3,48
Обнаружено: С 47,60; Н 2,50; N 3,37
Стадия с) 7-бром-2-(4-гидрокси-3-(трифторметил)фенил)-1,3-бензоксазол-5-ол.
Указанное в заголовке соединение получают согласно процедуре примера 20, стадия е (путь b), из 7-бром-5-метокси-2-(4-метокси-3-(трифторметил)фенил]-1,3-бензоксазола и получают как светло-желтое твердое вещество (выход 50%, т.пл. 200-210°С); МС m/e 372 (М-Н)+.
Анализ для: С14Н7BrF3NO3 х 0,5 Н2О
Рассчитано: С 43,89; Н 2,10; N 3,65
Обнаружено: С 43,59; Н 2,04; N 3,6
Пример 54
7-(2-Фурил)-2-(4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол
Стадия а) 7-(2-Фурил)-5-метокси-2-(4-метоксифенил)-1,3-бензоксазол
7-Бром-5-метокси-2-(4-метоксифенил)-1,3-бензоксазол (300 мг, 0,90 ммоль) и дихлорбис(три-о-толилфосфин)палладий(II) (71 мг, 0,09 ммоль) растворяют в п-ксилоле (3 мл) и перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре а атмосфере азота. 2-(трибутилстаннил)фуран (449 мг, 1,26 ммоль) добавляют и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагируют EtOAc. Органические экстракты промывают водой, затем насыщенным раствором соли и сушат над MgSO4 и концентрируют. Очистка флэш-хроматографией (20%-30% EtOAc/петролейный эфир) дает указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (выход 99%, т.пл. 120-121°С), МС m/e 322 (М+Н)+.
Анализ для: С19Н15NO4
Рассчитано: С 71,02; Н 4,71; N 4,36
Обнаружено: С 70,23; Н 4,7; N 4,19
Стадия b) 7-(2-Фурил)-2-(4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол
Указанное в заголовке соединение получают согласно процедуре примера 50 и получают в виде светло-розового твердого вещества (выход 64%, т.пл. 283-287°С), МС m/e 294 (М+Н)+.
Анализ для: С17Н11NO4
Рассчитано: С 69,62; Н 3,78; N 4,78
Обнаружено: С 69,11; Н 3,6; N 4,64
Пример 55
2-(3-Фтор-4-гидроксифенил)-7-(2-фурил)-1,3-бензоксазол-5-ол
Стадия а) 2-(3-Фтор-4-метоксифенил)-7-(2-фурил)-5-метокси-1,3-бензоксазол.
Указанное в заголовке соединение получают согласно процедуре примера 53, стадия а, из 7-бром-5-метокси-2-(4-метокси-3-(трифторметил)фенил]-1,3-бензоксазола и получают в виде янтарно-желтых кристаллов (выход 73%, т.пл. 155°С), МС m/e 340 (М+Н)+.
Анализ для: С19Н14FNO4
Рассчитано: С 67,25; Н 4,16; N 4,13
Обнаружено: С 66,88; Н 3,97; N 4,04
Стадия b) 2-(3-Фтор-4-гидроксифенил)-7-(2-фурил)-1,3-бензоксазол-5-ол
Указанное в заголовке соединение получают согласно процедуре примера 50 из 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-7-(2-фурил)-5-метокси-1,3-бензоксазола и получают в виде серого твердого вещества (выход 81%, т.пл. 245-250°С), МС m/e 312 (М+Н)+.
Анализ для: С17Н10FNO4 х 0,7 С3Н6О
Рассчитано: С 65,04; Н 4,37; N 3,79
Обнаружено: С 64,84; Н 4,29; N 3,70
Пример 56
2-(4-Гидроксифенил)-7-тиен-2-ил-1,3-бензоксазол-5-ол.
Стадия а) 5-Метокси-2-(4-метоксифенил)-7-тиен-2-ил)-1,3-бензоксазол
Указанное в заголовке соединение получают согласно процедуре примера 53, стадия а, из 7-бром-5-метокси-2-(4-метоксифенил)-1,3-бензоксазола и 2-(трибутилстаннил)тиофена. Продукт получают как белое твердое вещество (выход 95%), т.пл. 95-100°С); МС m/e 338 (М+Н).
Стадия b) 2-(4-Гидроксифенил)-7-тиен-2-ил-1,3-бензоксазол-5-ол.
Указанное в заголовке соединение получают согласно процедуре примера 50 из 5-метокси-2-(4-метоксифенил)-7-тиен-2-ил)-1,3-бензоксазола и получают как серое твердое вещество (выход 80%), т.пл. 278-280°С); МС m/e 310 (М+Н)+.
Анализ для: С17Н11NO3S x 0,25 H2O
Рассчитано: С 65,06; Н 3,69; N 4,46
Обнаружено: С 64,93; Н 3,84; N 4,21
Пример 57
2-(4-Гидроксифенил)-7-(1,3-тиазол-2-ил)-1,3-бензоксазол-5-ол.
Стадия а) 5-Метокси-2-(4-метоксифенил)-7-(1,3-тиазол-2-ил)-1,3-бензоксазол
Указанное в заголовке соединение получают согласно процедуре примера 53, стадия а, из 7-бром-5-метокси-2-(4-метоксифенил)-1,3-бензоксазола и 2-(трибутилстаннил)тиазола. Продукт получают как не совсем белое твердое вещество (выход 93%, т.пл. 132-136°С); МС m/e 339 (М+Н)+.
Анализ для: С18Н14N2O3S
Рассчитано: С 63,89; Н 4,17; N 8,28
Обнаружено: С 63,53; Н 3,94; N 8,15
Стадия b) 2-(4-Гидроксифенил)-7-(1,3-тиазол-2-ил)-1,3-бензоксазол-5-ол.
Указанное в заголовке соединение получают согласно процедуре примера 50 из 5-метокси-2-(4-метоксифенил)-7-(1,3-тиазол-2-ил)-1,3-бензоксазола и получают как желтое твердое вещество (выход 55%, т.пл. 245-255°С); МС m/e 311 (М+Н)+.
Анализ для: С16Н10N2O3S x 1,5 H2O
Рассчитано: С 56,97; Н 3,88; N 8,30
Обнаружено: С 57,24; Н 3,95; N 7,50
Пример 58
2-(3-Фтор-4-гидроксифенил)-5-гидрокси-1,3-бензоксазол-7-карбонитрил
Указанное в заголовке соединение получают согласно процедуре примера 35 из 7-бром-2-(3-фтор-4-метоксифенил)-5-метокси-1,3-бензоксазола и цианида цинка. Продукт получают как белое твердое вещество, т.пл. 308-310°С; МС m/e 269 (М-Н)+.
Анализ для: С14Н7FN2O3 x 1,5 H2O
Рассчитано: С 61,01; Н 2,77; N 10,16
Обнаружено: С 60,68; Н 2,46; N 9,77
Примеры 59 и 60
4-Бром-2-(4-гидроксифенил)-7-метокси-1,3-бензоксазол-5-ол (Пр.59)
4,6-Дибром-2-(4-гидроксифенил)-7-метокси-1,3-бензоксазол-5-ол (Пр.60)
Указанные в заголовке соединения получают согласно процедуре примера 28 из 2-(4-гидроксифенил)-7-метокси-1,3-бензоксазол-5-ола и N-бромсукцинимида. Продукт (а) получают как белое твердое вещество, т.пл. 246-248°С; МС m/e 336 (М+Н)+.
Анализ для: С14Н10BrNO4 x 0,1 H2O
Рассчитано: С 49,49; Н 3,08; N 4,12
Обнаружено: С 49,28; Н 2,89; N 3,87
Продукт (b) получают как белое твердое вещество, т.пл. 260-262°С; МС m/e 414 (М+Н)+.
Анализ для: С14Н9Br2NO4
Рассчитано: С 40,52; Н 2,19; N 3,37
Обнаружено: С 40,21; Н 2,00; N 3,3
Пример 61
7-Бром-2-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол
Указанное в заголовке соединение получают, по существу, таким же образом, как описано в примере 21, из 3,5-дифтор-4-метоксибензойной кислоты и 2-амино-6-бром-4-метоксифенола и получают как белое твердое вещество, т.пл. 270-272°С; МС m/e 340 (М-Н)+.
Анализ для: С13Н6BrF2NO3
Рассчитано: С 45,64; Н 1,77; N 4,09
Обнаружено: С 45,81; Н 1,73; N 3,89
Пример 62
2-(3,5-Дифтор-4-гидроксифенил)-7-винил-1,3-бензоксазол-5-ол
Указанное в заголовке соединение получают, по существу, таким же образом, как описано в примере 24, путь b, из 7-бром-2-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ола и получают как белое твердое вещество, т.пл. 160-262°С; МС m/e 288 (М-Н)+.
Анализ для: С15Н9F2NO3 x 0,1 H2O
Рассчитано: С 61,52; Н 3,23; N 4,78
Обнаружено: С 61,53; Н 3,10; N 4,72
Пример 63
7-Бром-2-(4-гидрокси-2-метилфенил)-1,3-бензоксазол-5-ол
Указанное в заголовке соединение получают, по существу, таким же образом, как описано в примере 21, из 4-метокси-2-метилбензойной кислоты и 2-амино-6-бром-4-метоксифенола и получают как светло-пурпурное твердое вещество, т.пл. 120-135°С; МС m/e 320 (М+Н)+.
Анализ для: С14Н10BrNO3
Рассчитано: С 52,52; Н 3,15; N 4,38
Обнаружено: С 52,24; Н 2,97; N 4,15
Пример 64
2-(3-Фтор-4-гидроксифенил)-7-(1-фторвинил)-1,3-бензоксазол-5-ол.
Гидрофторид пиридина (1,14 мл) добавляют по каплям в холодный (0°С) раствор 2-[4-(ацетилокси)-3-фторфенил]-7-винил-1,3-бензоксазол-5-ил-ацетата (0,25 г, 0,7 ммоль) в сульфолане (3 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин и затем 1,3-дибром-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (120 мг) добавляют одной порцией. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, разбавляют HCl (1 н.) и экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над MgSO4. Выпаривание и очистка флэш-хроматографией (СН2Cl2/изопропиловый спирт 0,3%) дают 7-(2-бром-1-фторэтил)-2-(3-Фтор-4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол в виде белого твердого вещества (0,25 г, т.пл. 185-186°С). Продукт забирают в ацетонитрил (2 мл) и добавляют 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (150 мг). Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч, выливают в холодную (0°С) HCl (1 н., 10 мл) и экстрагируют EtOAc. Органические экстракты сушат над MgSO4. Выпаривание и очистка флэш-хроматографией (20% EtOAc/гексаны) дают белое твердое вещество (160 мг, т.пл. 213-214°С); МС m/e 290 (М+Н)+.
Анализ для: С15Н9BrF2NO3 х 0,3 Н2О
Рассчитано: С 61,15; Н 3,28; N 4,75
Обнаружено: С 60,84; Н 3,41; N 4,57
Claims (39)
1. Соединение формулы (II), имеющее структуру
где R1 означает алкенил из 2-7 атомов углерода, где группа алкенил необязательно замещена -CN или галогеном;
R2 и R2а, каждый независимо, означают водород или галоген;
R3 и R3а, каждый независимо, означают водород или галоген;
Х означает О;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где Х означает О.
3. Соединение по п.1 или 2, где R1 означает алкенил из 2-3 атомов углерода, который необязательно замещен -CN или галогеном.
4. Соединение по п.1, которым является 2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-7-винил-1,3-бензоксазол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п.1, которым является 2-(2-фтор-4-гидроксифенил)-7-винил-1,3-бензоксазол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п.1, которым является 2-(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)-7-винил-1,3-бензоксазол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по п.1, которым является 4-бром-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-7-винил-1,3-бензоксазол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п.1, которым является 4,6-дибром-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-7-винил-1,3-бензоксазол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п.1, которым является 7-(1-бромвинил)-2-(2-фтор-4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п.1, которым является 7-(1-бромвинил)-2-(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по п.1, которым является 7-аллил-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п.1, которым является 2-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-7-винил-1,3-бензоксазол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по п.1, которым является 2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-7-(1-фторвинил)-1,3-бензоксазол-5-ол или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение, которым является
а) 2-(5-гидрокси-1,3-бензоксазол-2-ил)бензол-1,4-диол,
b) 3-(5-гидрокси-1,3-бензоксазол-2-ил)бензол-1,2-диол,
c) 2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол,
d) 2-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол,
e) 2-(2-хлор-4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол,
f) 2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-6-ол,
g) 2-(3-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-6-ол,
h) 2-(6-гидрокси-1,3-бензоксазол-2-ил)бензол-1,4-диол,
i) 3 -(6-гидрокси-1,3-бензоксазол-2-ил)бензол-1,2-диол,
j) 4-(6-гидрокси-1,3-бензоксазол-2-ил)бензол-1,2-диол,
k) 2-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-6-ол,
l) 4-(5-гидрокси-1,3-бензоксазол-2-ил)бензол-1,3-диол,
m) 4-(6-гидрокси-1,3-бензоксазол-2-ил)бензол-1,3-диол,
n) 6-хлор-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол,
о) 6-бром-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол,
p) 6-хлор-2-(4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол,
q) 5-хлор-2-(4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-6-ол,
r) 7-бром-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол,
s) 7-бром-2-(2-фтор-4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол,
t) 7-бром-2-(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол,
u) 2-(4-гидроксифенил)-7-винил-1,3-бензоксазол-5-ол,
v) 7-(1,2-дибромэтил)-2-(4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол,
w) 7-(1-бромвинил)-2-(4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол,
x) 7-этинил-2-(4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол,
у) 2-(4-гидроксифенил)-7-пропил-1,3-бензоксазол-5-ол,
z) 7-бутил-2-(4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол,
аа) 7-циклопентил-2-(4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол,
bb) этил 5-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-7-карбоксилат,
cc) 2-(4-гидроксифенил)-7-фенил-1,3-бензоксазол-5-ол,
dd) 2-(4-гидроксифенил)-7-метокси-1,3-бензоксазол-5-ол,
ее) 7-этил-2-(4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол,
ff) 7-этил-2-(2-этил-4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол,
gg) 5-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-7-карбальдегид,
hh) 7-(гидроксиметил)-2-(4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол,
ii) 7-(бромметил)-2-(4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол,
jj) [5-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-7-ил]ацетонитрил,
kk) 7-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-(4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол],
ll) 2-(4-гидроксифенил)-7-изопропенил-1,3-бензоксазол-5-ол,
mm) 2-(4-гидроксифенил)-7-изопропил-1,3-бензоксазол-5-ол],
nn)7-бром-2-(4-гидрокси-3-(трифторметил)фенил)-1,3-бензоксазол-5-ол,
оо) 7-(2-фурил)-2-(4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол,
рр) 2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-7-(2-фурил)-1,3-бензоксазол-5-ол,
qq) 2-(4-гидроксифенил)-7-тиен-2-ил-1,3-бензоксазол-5-ол,
rr) 2-(4-гидроксифенил)-7-(1,3-тиазол-2-ил)-1,3-бензоксазол-5-ол,
ss) 2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-5-гидрокси-1,3-бензоксазол-7-карбонитрил,
tt) 4-бром-2-(4-гидроксифенил)-7-метокси-1,3-бензоксазол-5-ол,
uu) 4,6-дибром-2-(4-гидроксифенил)-7-метокси-1,3-бензоксазол-5-ол,
vv) 7-бром-2-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-1,3-бензоксазол-5-ол,
или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Способ лечения или ингибирования воспалительной болезни кишечника, болезни Крона, язвенного проктита или колита у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по любому из пп.1-13.
16. Способ лечения или ингибирования вазомоторных симптомов у млекопитающего, нуждающегося в этом, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по любому из пп.1-13.
17. Способ ингибирования зачатия у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по любому из пп.1-13.
18. Способ лечения или ингибирования артрита у млекопитающего нуждающегося в этом, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по любому из пп.1-13.
19. Способ по п.18, где артритом является ревматоидный артрит, остеоартрит или спондилоартропатии.
20. Способ лечения или ингибирования опухания или эрозии суставов, или лечения или ингибирования поражения сустава после артроскопических или хирургических процедур у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по любому из пп.1-13.
21. Способ лечения или ингибирования эндометриоза у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по любому из пп.1-13.
22. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью агониста или антагониста рецептора эстрогена, включающая эффективное количество соединения по любому из пп.1-13 и фармацевтический носитель.
23. Способ лечения или ингибирования воспалительной болезни кишечника у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества селективного в отношении ERβ лиганда, выбранного из соединений формулы II по п.1 или соединений по п.14, где сродство связывания селективного в отношении ERβ лиганда с ERβ по меньшей мере приблизительно в 20 раз больше, чем его сродство связывания с ERα.
24. Способ по п.23, где воспалительной болезнью кишечника является болезнь Крона, язвенный колит, недетерминантный колит, инфекционный колит или язвенный проктит.
25. Способ по п.24, где сродство связывания селективного в отношении ERβ лиганда с ERβ по меньшей мере приблизительно в 50 раз больше, чем его сродство связывания с ERα.
26. Способ по п.25, где селективный в отношении ERβ лиганд вызывает увеличение массы влажной матки, которое менее чем около 10% от того, которое наблюдается для максимально эффективной дозы 17β-эстрадиола в стандартной фармакологической тест-процедуре, измеряющей утеротрофическую активность, и селективный в отношении ERβ лиганд вызывает увеличение mRNA казеин-киназы II, которое менее чем около 10% от того, которое наблюдается для максимально эффективной дозы 17β-эстрадиола в стандартной фармакологической тест-процедуре, измеряющей маммотрофическую активность.
27. Способ по п.26, где селективный в отношении ERR лиганд не увеличивает значительно (р>0,05) массу влажной матки по сравнению с контролем, то есть лишен утеротрофической активности, и не увеличивает значительно (р>0,05) mRNA казеин-киназы II по сравнению с контролем, то есть лишен маммотрофической активности.
28. Способ лечения или ингибирования артрита у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества неутеротрофического немаммотрофического селективного в отношении ERR лиганда, выбранного из соединений формулы II по п.1 или соединений по п.14, где сродство связывания селективного в отношении ERβ лиганда с ER-β по меньшей мере приблизительно в 20 раз больше, чем его сродство связывания с ERα.
29. Способ по п.28, где артритом является ревматоидный артрит, остеоартрит или спондилоартропатии.
30. Способ по п.29, где сродство связывания селективного в отношении ERβ лиганда с ERβ по меньшей мере приблизительно в 50 раз больше, чем его сродство связывания с ERα.
31. Способ по п.30, где селективный в отношении ERβ лиганд вызывает увеличение массы влажной матки, которое менее чем около 10% от того, которое наблюдается для максимально эффективной дозы 17β-эстрадиола в стандартной фармакологической тест-процедуре, измеряющей утеротрофическую активность, и селективный в отношении ERβ лиганд вызывает увеличение в mRNA казеин-киназы II, которое менее чем около 10% от того, которое наблюдается для максимально эффективной дозы 17β-эстрадиола в стандартной фармакологической тест-процедуре, измеряющей маммотрофическую активность.
32. Способ по п.31, где селективный в отношении ERβ лиганд не увеличивает значительно (р>0,05) массу влажной матки по сравнению с контролем, то есть лишен утеротрофической активности, и не увеличивает значительно (р>0,05) mRNA казеин-киназы II по сравнению с контролем, то есть лишен маммотрофической активности.
33. Способ лечения или ингибирования опухания или эрозии суставов, или лечения или ингибирования поражения сустава после артроскопических или хирургических процедур у млекопитающего нуждающегося в этом, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества неутеротрофического немаммотрофического селективного в отношении ERβ лиганда, выбранного из соединений формулы II по п.1 или соединений по п.14, где сродство связывания селективного в отношении ERR лиганда с ERβ по меньшей мере приблизительно в 20 раз больше, чем его сродство связывания с ERα.
34. Способ по п.33, где сродство связывания селективного в отношении ERβ лиганда с ERβ по меньшей мере приблизительно в 50 раз больше, чем его сродство связывания с ERα.
35. Способ лечения или ингибирования эндометриоза у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества селективного в отношении ERβ лиганда, выбранного из соединений формулы II по п.1 или соединений по п.14, где сродство связывания селективного в отношении ERβ лиганда с ERβ по меньшей мере приблизительно в 20 раз больше, чем его сродство связывания с ERα.
36. Способ по п.35, где сродство связывания селективного в отношении ERβ лиганда с ERβ по меньшей мере приблизительно в 50 раз больше, чем его сродство связывания с ERα.
37. Способ по п.36, где селективный в отношении ERβ лиганд вызывает увеличение массы влажной матки, которое менее чем около 10% от того, которое наблюдается для максимально эффективной дозы 17β-эстрадиола в стандартной фармакологической тест-процедуре, измеряющей утеротрофическую активность, и селективный в отношении ERβ лиганд вызывает увеличение в mRNA казеин-киназы II, которое менее чем около 10% от того, которое наблюдается для максимально эффективной дозы 17β-эстрадиола в стандартной фармакологической тест-процедуре, измеряющей маммотрофическую активность.
38. Способ по п.37, где селективный в отношении ERβ лиганд не увеличивает значительно (р>0,05) массу влажной матки по сравнению с контролем, то есть лишен утеротрофической активности, и не увеличивает значительно (р>0,05) mRNA казеин-киназы II по сравнению с контролем, то есть лишен маммотрофической активности.
39. Способ получения соединения формулы II
где R1 означает алкенил из 2-7 атомов углерода, где группа алкенил необязательно замещена -CN или галогеном;
R2 и R2a, каждый независимо, означают водород или галоген;
R3 и R3а, каждый независимо, означают водород или галоген;
Х означает О;
или его фармацевтически приемлемой соли,
включающий взаимодействие соединения формулы
где R1, R2, R2a и Х являются такими, как определено выше, с соединением формулы
где R3 и R3а являются такими, как определено выше, и Y означает галоген, -ОН или алкокси из 1-6 атомов углерода;
с последующим, в случае необходимости, превращением полученного соединения формулы II в его фармацевтически приемлемую соль.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US33666301P | 2001-12-05 | 2001-12-05 | |
US60/336,663 | 2001-12-05 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2008107295/04A Division RU2008107295A (ru) | 2001-12-05 | 2008-02-26 | Замещенные бензоксазолы и аналоги в качестве эстрогенных агентов |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2004120283A RU2004120283A (ru) | 2005-03-27 |
RU2330847C2 true RU2330847C2 (ru) | 2008-08-10 |
Family
ID=23317104
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2004120283/04A RU2330847C2 (ru) | 2001-12-05 | 2002-12-03 | Замещенные бензоксазолы и аналоги в качестве эстрогенных агентов |
RU2008107295/04A RU2008107295A (ru) | 2001-12-05 | 2008-02-26 | Замещенные бензоксазолы и аналоги в качестве эстрогенных агентов |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2008107295/04A RU2008107295A (ru) | 2001-12-05 | 2008-02-26 | Замещенные бензоксазолы и аналоги в качестве эстрогенных агентов |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US6794403B2 (ru) |
EP (2) | EP1982713A3 (ru) |
JP (2) | JP4689960B2 (ru) |
KR (1) | KR20050044717A (ru) |
CN (2) | CN101423500A (ru) |
AR (1) | AR037745A1 (ru) |
AU (2) | AU2002353014A1 (ru) |
BR (1) | BR0214767A (ru) |
CA (1) | CA2467517C (ru) |
CO (1) | CO5580830A2 (ru) |
EC (1) | ECSP045133A (ru) |
HU (1) | HUP0500010A2 (ru) |
IL (1) | IL162256A0 (ru) |
IN (1) | IN2005KO00272A (ru) |
MX (1) | MXPA04005306A (ru) |
NO (1) | NO20042811L (ru) |
NZ (1) | NZ560878A (ru) |
PL (1) | PL370771A1 (ru) |
RU (2) | RU2330847C2 (ru) |
SG (1) | SG165987A1 (ru) |
TW (1) | TW200304822A (ru) |
UA (1) | UA83620C2 (ru) |
WO (1) | WO2003050095A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200405249B (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2649388C2 (ru) * | 2012-12-27 | 2018-04-03 | Сумитомо Кемикал Компани, Лимитед | Конденсированные оксазольные соединения и их применение для борьбы с вредителями |
RU2810493C1 (ru) * | 2019-12-20 | 2023-12-27 | Пфайзер Айэленд Фармасьютикалс | Эффективный процесс получения производных 6-карбоксибензоксазола |
Families Citing this family (71)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE362471T1 (de) | 2001-11-19 | 2007-06-15 | Lilly Co Eli | Substituierte benzopyrane als selektive agonisten am östrogenrezeptor-beta |
UA83620C2 (ru) | 2001-12-05 | 2008-08-11 | Уайт | Замещенные бензоксазолы и их аналоги как эстрогенные агенты |
US20040002524A1 (en) * | 2002-06-24 | 2004-01-01 | Richard Chesworth | Benzimidazole compounds and their use as estrogen agonists/antagonists |
TW200409759A (en) | 2002-09-25 | 2004-06-16 | Wyeth Corp | Substituted 4-(indazol-3-yl)phenols |
SI1587821T1 (sl) * | 2002-12-19 | 2009-02-28 | Scripps Research Inst | Sestavki in postopki za stabiliziranje transtiretina in zaviranje napaäśnega zvijanja transtiretina |
CN100374444C (zh) | 2003-04-21 | 2008-03-12 | 伊莱利利公司 | 作为选择性β-雌激素受体激动剂的取代的苯并吡喃化合物 |
TW200500065A (en) * | 2003-05-21 | 2005-01-01 | Wyeth Corp | Antiarthritic combinations |
WO2005112913A1 (en) | 2004-05-20 | 2005-12-01 | The Scripps Research Institute | Transthyretin stabilization |
US20060004087A1 (en) * | 2004-07-01 | 2006-01-05 | Wyeth | Tetracyclic compounds as estrogen ligands |
US20060046968A1 (en) * | 2004-08-26 | 2006-03-02 | Wyeth | Prodrug substituted benzoxazoles as estrogenic agents |
RU2007108713A (ru) | 2004-09-02 | 2008-10-10 | Вайет (Us) | Фенантридинкарбонилфенолы в качестве модуляторов цитокина |
KR20070061536A (ko) | 2004-09-07 | 2007-06-13 | 와이어쓰 | 6H-[1]벤조피라노[4,3-b]퀴놀린 및 에스트로겐제제로서의 이의 용도 |
CA2588454A1 (en) * | 2004-12-02 | 2006-06-08 | Wyeth | Formulations of substituted benzoxazoles |
BRPI0518790A2 (pt) * | 2004-12-02 | 2008-12-09 | Wyeth Corp | formulaÇço farmacÊutica, processo para preparar uma formulaÇço farmacÊutica, produto, e, cÁpsula ou tablete |
CA2589033A1 (en) * | 2004-12-02 | 2006-06-08 | Wyeth | Formulations of substituted benzoxazoles |
TW200637545A (en) * | 2004-12-17 | 2006-11-01 | Wyeth Corp | Novel uses for estrogen beta agonists |
US8093302B2 (en) * | 2005-02-15 | 2012-01-10 | Eli Lilly And Company | Substituted tetralins as selective estrogen receptor-β agonists |
TW200640451A (en) * | 2005-02-16 | 2006-12-01 | Wyeth Corp | Use of estrogen receptor-β selective agonists for radiation- or chemotherapy-induced mucositis and radiation cystitis |
CA2601973A1 (en) * | 2005-03-07 | 2006-09-14 | Wyeth | Process for the preparation of substituted benzoxazole compounds |
JP2008531748A (ja) | 2005-03-07 | 2008-08-14 | ワイス | 置換ベンゾオキサゾール化合物の精製プロセス |
AU2006220742A1 (en) * | 2005-03-08 | 2006-09-14 | Wyeth | Crystal forms of 2-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-7-vinyl-1,3-benzoxazol-5-ol and their use as estrogen receptor modulators |
ES2393768T3 (es) | 2005-05-26 | 2012-12-27 | Neuron Systems, Inc | Derivado de quinolina para el tratamiento de enfermedades retinianas |
TWI387592B (zh) * | 2005-08-30 | 2013-03-01 | Novartis Ag | 經取代之苯并咪唑及其作為與腫瘤形成相關激酶之抑制劑之方法 |
AR059574A1 (es) * | 2006-02-14 | 2008-04-16 | Wyeth Corp | Formulaciones farmaceuticas acuosas de ligandos selectivos er-beta |
JP2009529061A (ja) * | 2006-03-06 | 2009-08-13 | ワイス | 錠剤製剤およびプロセス |
WO2007103873A2 (en) * | 2006-03-06 | 2007-09-13 | Wyeth | Pharmaceutical formulations of an anhydrous crystal form of 2-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-7-vinyl-1,3-benzoxazol-5-ol |
AR059741A1 (es) * | 2006-03-06 | 2008-04-23 | Wyeth Corp | Formulaciones farmaceuticas liquidas y semisolidas y procedimientos |
PE20080116A1 (es) * | 2006-03-06 | 2008-02-25 | Wyeth Corp | Formulaciones farmaceuticas de una forma cristalina de monohidrato de 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1,3-benzoxazol-5-ol |
JP4986485B2 (ja) * | 2006-03-28 | 2012-07-25 | 株式会社Adeka | エポキシ樹脂硬化性組成物 |
WO2008034016A2 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Foldrx Pharmaceuticals, Inc. | Assays for detecting native-state proteins and identifying compounds that modulate the stability of native-state proteins |
US20080139633A1 (en) * | 2006-11-21 | 2008-06-12 | Wyeth | Crystal form of 2-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-7-vinyl-1,3-benzoxazol-5-ol |
US20080241234A1 (en) * | 2006-11-21 | 2008-10-02 | Wyeth | Pharmaceutical formulations of an anhydrate crystal form of 2-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-7-vinyl-1,3-benzoxazol-5-ol |
US20090239920A1 (en) * | 2006-11-21 | 2009-09-24 | Wyeth | Pharmaceutical formulations of an anhydrate crystal form of 2-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-7-vinyl-1,3-benzoxazol-5-ol |
US20080175900A1 (en) * | 2006-11-21 | 2008-07-24 | Wyeth | Pharmaceutical formulations of an anhydrate crystal form of 2-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-7-vinyl-1,3-benzoxazol-5-ol |
US20080146630A1 (en) * | 2006-11-21 | 2008-06-19 | Wyeth | Crystal form of 2-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-7-vinyl-1,3-benzoxazol-5-ol |
US20080132554A1 (en) * | 2006-11-21 | 2008-06-05 | Wyeth | Crystal form of 2-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-7-vinyl-1,3-benzoxazol-5-ol |
US20080175901A1 (en) * | 2006-11-21 | 2008-07-24 | Wyeth | Pharmaceutical formulations of a crystal form of 2-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-7-vinyl-1,3-benzoxazol-5-ol |
WO2008064217A2 (en) * | 2006-11-21 | 2008-05-29 | Wyeth | Crystal forms of 2-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-7-vinyl-1,3-benzoxazol-5-ol and pharmaceutical formulations thereof |
US20080176914A1 (en) * | 2006-11-21 | 2008-07-24 | Wyeth | Crystal form of 2-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-7-vinyl-1,3-benzoxazol-5-ol |
US9623021B2 (en) * | 2007-01-22 | 2017-04-18 | Gtx, Inc. | Nuclear receptor binding agents |
US9604931B2 (en) | 2007-01-22 | 2017-03-28 | Gtx, Inc. | Nuclear receptor binding agents |
CA2676066C (en) | 2007-01-22 | 2016-06-28 | Gtx, Inc. | Nuclear receptor binding agents |
TW200838509A (en) * | 2007-01-31 | 2008-10-01 | Wyeth Corp | Use of ERβ selective ligands for treating acute lung injuries |
WO2008100769A2 (en) * | 2007-02-09 | 2008-08-21 | Wyeth | Process for selective sulfation of aromatic hydroxyl groups |
US20080262010A1 (en) * | 2007-04-20 | 2008-10-23 | Wyeth | Crystalline polymorphs of n-(3-(dimethylamino)propyl)-4-(4-(3-fluoro-4-methoxyphenyl) pyrimidin-2-ylamino) benzenesulfonamide as d-glucoronate salts |
US20080275073A1 (en) * | 2007-04-20 | 2008-11-06 | Wyeth | Crystalline forms and polymorphs of n-(3-(dimethylamino)propyl)-4-(4-(3-fluoro-4-methoxyphenyl) pyrimidin-2-ylamino) benzenesulfonamide as pharmaceutically acceptable salts |
US20080262008A1 (en) * | 2007-04-20 | 2008-10-23 | Wyeth | Crystalline forms and polymorphs of n-(3-(dimethylamino)propyl)-4-(4-(3-fluoro-4-methoxyphenyl) pyrimidin-2-ylamino) benzenesulfonamide as succinate salts |
US20080262009A1 (en) * | 2007-04-20 | 2008-10-23 | Wyeth | Crystalline polymorphs of n-(3-(dimethylamino)propyl)-4-(4-(3-fluoro-4-methoxyphenyl) pyrimidin-2-ylamino) benzenesulfonamide as acetate salts |
US20090010884A1 (en) * | 2007-07-06 | 2009-01-08 | Wyeth | Pharmaceutical compositions and methods of preventing, treating, or inhibiting inflammatory diseases, disorders, or conditions of the skin, and diseases, disorders, or conditions associated with collagen depletion |
CA2714420A1 (en) * | 2008-02-08 | 2009-08-13 | Wyeth Llc | Phosphate derivatives of substituted benzoxazoles |
EP2350032B1 (en) | 2008-09-26 | 2016-05-25 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Benzoxazole compounds and methods of use |
BRPI0919816A2 (pt) * | 2008-09-26 | 2019-09-24 | Eisai R&D Man Co Ltd | uso compostos benzoxazólicos no tratamento de malária |
WO2010083199A1 (en) | 2009-01-19 | 2010-07-22 | Abbott Laboratories | Benzthiazole inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase |
WO2011014516A1 (en) * | 2009-07-28 | 2011-02-03 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Estrogen antagonists as treatments for sclerosing disorders |
EP2621492A4 (en) * | 2010-10-01 | 2013-08-07 | Univ Indiana Res & Tech Corp | TREATMENT OF SYMPTOMS ASSOCIATED WITH MENOPAUSE |
WO2012118935A1 (en) * | 2011-03-03 | 2012-09-07 | Proteotech Inc | Compounds for the treatment of neurodegenerative diseases |
CN103781770B (zh) | 2011-09-16 | 2016-04-13 | 辉瑞公司 | 转甲状腺素蛋白解离抑制剂的固体形式 |
KR102435676B1 (ko) | 2013-01-23 | 2022-08-24 | 알데이라 테라퓨틱스, 아이엔씨. | 독성 알데히드 관련된 질병 및 치료 |
US10111862B2 (en) | 2013-01-25 | 2018-10-30 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Traps in the treatment of macular degeneration |
JPWO2016021706A1 (ja) * | 2014-08-08 | 2017-05-25 | カズマパートナーズ株式会社 | 縮合複素環化合物 |
WO2016036721A1 (en) | 2014-09-02 | 2016-03-10 | The Regents Of The University Of California | Estrogen receptor ligand treatment for neurodegenerative diseases |
CN104974103A (zh) * | 2015-07-14 | 2015-10-14 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一类含苯并异恶唑和烷氧苯基类结构的化合物及其用途 |
CN104926745A (zh) * | 2015-07-14 | 2015-09-23 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含苯并异恶唑和末端卤代苄基类结构的化合物及其用途 |
AU2016311158A1 (en) | 2015-08-21 | 2018-04-05 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Deuterated compounds and uses thereof |
EP3454858A4 (en) | 2016-05-09 | 2020-01-15 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | POLYTHERAPY OF DISORDERS AND INFLAMMATORY EYE DISEASES |
JP2020511461A (ja) | 2017-03-16 | 2020-04-16 | アルデイラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 多形化合物およびその使用 |
AU2018348174A1 (en) | 2017-10-10 | 2020-04-23 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Treatment of inflammatory disorders |
CN108586374B (zh) * | 2018-01-12 | 2021-01-05 | 浙江鼎龙科技有限公司 | 2-苯基苯并噁唑类化合物的制备方法 |
JP2021533154A (ja) | 2018-08-06 | 2021-12-02 | アルデイラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 多形化合物およびその使用 |
CN111467341B (zh) * | 2020-04-24 | 2021-05-11 | 山东师范大学 | 3,4-二甲氧基苯基-苯并[d]恶唑作为肿瘤耐药逆转剂的应用 |
CN114805112A (zh) * | 2022-05-31 | 2022-07-29 | 常州大学 | 一种pde2抑制剂酰胺类衍生物及其制备方法 |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1435721A (en) * | 1972-05-18 | 1976-05-12 | Lilly Industries Ltd | Benzoxazole derivatives |
GB1590587A (en) | 1977-06-28 | 1981-06-03 | Lilly Industries Ltd | Benoxaprofen |
NZ270985A (en) * | 1994-04-29 | 1997-06-24 | Lilly Co Eli | Substituted benzimidazole derivatives; medicaments and preparation of medicaments |
ATE183516T1 (de) | 1995-09-08 | 1999-09-15 | Karobio Ab | Waisen-rezeptor |
US5919808A (en) * | 1996-10-23 | 1999-07-06 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
US5948776A (en) * | 1996-10-23 | 1999-09-07 | Zymogenetic, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
AU4988997A (en) | 1996-10-23 | 1998-05-15 | Osteoscreen, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
US7157568B1 (en) | 1997-08-05 | 2007-01-02 | American Home Products Corporation | Human estrogen receptor-β |
SI1075476T1 (en) | 1998-05-05 | 2003-10-31 | Altana Pharma Ag | Novel benzimidazoles and benzoxazoles |
PT1095040E (pt) | 1998-07-06 | 2004-08-31 | Altana Pharma Ag | Novos benzoxazoles com actividade inibidora da pde |
GB9814620D0 (en) | 1998-07-06 | 1998-09-02 | Karobio Ab | Vasculoprotector |
AU1199600A (en) | 1998-10-02 | 2000-04-26 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois, The | Estrogen receptor ligands |
EP1131336B1 (en) | 1998-11-20 | 2002-08-28 | Akzo Nobel N.V. | Estrogenic estra-1,3,5(10)-trienes with differential effects on the alpha and beta estrogen receptors, having a linear hydrocarbon chain of from 5-9 carbon atoms in position 11 |
CN1155589C (zh) | 1998-12-30 | 2004-06-30 | 信号药品公司 | 调节雌激素受体的化合物 |
US6331562B1 (en) * | 1998-12-30 | 2001-12-18 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulation of estrogen receptors |
US6358943B1 (en) * | 1999-03-04 | 2002-03-19 | American Home Products Corporation | N-substituted indolines as estrogenic agents |
CA2367895A1 (en) * | 1999-03-17 | 2000-09-21 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulation of estrogen receptors |
WO2000059897A2 (en) | 1999-04-06 | 2000-10-12 | Akzo Nobel N.V. | Esters and carbonates of 2-(4-hydroxyphenyl)-6(or 5)-hydroxy-benzothiophene derivatives as selective estrogenic compounds |
AU4546900A (en) | 1999-04-09 | 2000-11-14 | Karo Bio Ab | Estrogen receptors and bone |
PL351314A1 (en) | 1999-04-16 | 2003-04-07 | Astrazeneca Ab | Estrogen receptor−β ligands |
US6159959A (en) * | 1999-05-06 | 2000-12-12 | American Home Products Corporation | Combined estrogen and antiestrogen therapy |
GB9913649D0 (en) | 1999-06-11 | 1999-08-11 | Karobio Ab | Estrogen receptor |
US6380166B1 (en) * | 1999-09-13 | 2002-04-30 | American Home Products Corporation | Glucopyranosides conjugates of 2-(4-hydroxy-phenyl)-3-methyl-1-[4-(2-amin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ols |
ATE524170T1 (de) | 2000-02-14 | 2011-09-15 | Merck Sharp & Dohme | Östrogenrezeptor modulatoren |
AU2002221239A1 (en) * | 2000-12-07 | 2002-06-18 | Astrazeneca Ab | Therapeutic benzimidazole compounds |
JP2004524289A (ja) * | 2000-12-22 | 2004-08-12 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 治療化合物 |
US6559177B2 (en) * | 2001-04-19 | 2003-05-06 | Wyeth | 5, 11-Dioxa-benzo[b]fluoren-10-one and 5-oxa-11-thia-benzo[b]fluoren-10-ones as estrogenic agents |
UA83620C2 (ru) * | 2001-12-05 | 2008-08-11 | Уайт | Замещенные бензоксазолы и их аналоги как эстрогенные агенты |
US20060046968A1 (en) * | 2004-08-26 | 2006-03-02 | Wyeth | Prodrug substituted benzoxazoles as estrogenic agents |
-
2002
- 2002-03-12 UA UA20040705301A patent/UA83620C2/ru unknown
- 2002-12-03 MX MXPA04005306A patent/MXPA04005306A/es active IP Right Grant
- 2002-12-03 KR KR1020047008680A patent/KR20050044717A/ko active IP Right Grant
- 2002-12-03 JP JP2003551120A patent/JP4689960B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-03 BR BR0214767-0A patent/BR0214767A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-12-03 AU AU2002353014A patent/AU2002353014A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-03 PL PL02370771A patent/PL370771A1/xx unknown
- 2002-12-03 CN CNA2008101731403A patent/CN101423500A/zh active Pending
- 2002-12-03 SG SG200603829-3A patent/SG165987A1/en unknown
- 2002-12-03 CN CNB028278186A patent/CN100443477C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-03 EP EP07023848A patent/EP1982713A3/en not_active Withdrawn
- 2002-12-03 EP EP02789980A patent/EP1451165A1/en not_active Withdrawn
- 2002-12-03 TW TW091135030A patent/TW200304822A/zh unknown
- 2002-12-03 WO PCT/US2002/038513 patent/WO2003050095A1/en active Application Filing
- 2002-12-03 NZ NZ560878A patent/NZ560878A/en unknown
- 2002-12-03 RU RU2004120283/04A patent/RU2330847C2/ru active
- 2002-12-03 IL IL16225602A patent/IL162256A0/xx unknown
- 2002-12-03 HU HU0500010A patent/HUP0500010A2/hu unknown
- 2002-12-03 CA CA2467517A patent/CA2467517C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-04 AR ARP020104690A patent/AR037745A1/es unknown
- 2002-12-04 US US10/309,699 patent/US6794403B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-05-17 US US10/847,100 patent/US7148247B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-01 CO CO04050963A patent/CO5580830A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-06-04 EC EC2004005133A patent/ECSP045133A/es unknown
- 2004-07-01 ZA ZA200405249A patent/ZA200405249B/en unknown
- 2004-07-02 NO NO20042811A patent/NO20042811L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-08-19 US US10/921,409 patent/US7129258B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-04-04 IN IN272KO2005 patent/IN2005KO00272A/en unknown
-
2006
- 2006-12-11 US US11/636,947 patent/US7531564B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-02-26 RU RU2008107295/04A patent/RU2008107295A/ru not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-08-17 AU AU2009210357A patent/AU2009210357A1/en not_active Ceased
-
2010
- 2010-11-15 JP JP2010255175A patent/JP2011052010A/ja active Pending
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
ERWIN VON ANGERER et al. 2-(Hydroxyphenyl)indoles: a new class of mammary tumor inhibiting compounds, J. Med. Chem., 1983, v.26, №1, pp.113-116. ERWIN VON ANGERER et al. 2-phenylindoles. Relationship between structure, estrogen receptor affinity, and mammary tumor ihibiting activity in the rat, J. Med. Chem., 1984, v.27, №11, pp.1439-1447. * |
STEVENS M.F.G. et al. Structural studies on bioactive compounds. 23. Synthesis of polyhydroxylated 2-phenylbenzothiazoles and a comparison of their cytotoxicities and pharmacological properties with genistein and quercetin, J. Med. Chem., 1994, v.37, №11, pp.1689-1695. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2649388C2 (ru) * | 2012-12-27 | 2018-04-03 | Сумитомо Кемикал Компани, Лимитед | Конденсированные оксазольные соединения и их применение для борьбы с вредителями |
RU2810493C1 (ru) * | 2019-12-20 | 2023-12-27 | Пфайзер Айэленд Фармасьютикалс | Эффективный процесс получения производных 6-карбоксибензоксазола |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2330847C2 (ru) | Замещенные бензоксазолы и аналоги в качестве эстрогенных агентов | |
RU2314283C2 (ru) | Замещенные фенилнафталины в качестве эстрогенных агентов | |
US20080255057A1 (en) | Prodrug substituted benzoxazoles as estrogenic agents | |
US6835745B2 (en) | Phenyl substituted thiophenes as estrogenic agents | |
US20050272786A1 (en) | Naphthyl benzoxazoles and benzisoxazoles as estrogenic agents | |
US20060074128A1 (en) | Substituted 2-phenyl benzofurans as estrogenic agents | |
US20050159465A1 (en) | Phenyl benzisoxazoles as estrogenic agents | |
US6903238B2 (en) | Substituted indenones as estrogenic agents | |
US6723747B2 (en) | Substituted 6H-DiBenzo[c,h]chromenes as estrogenic agents |