RU2291866C2 - Способ получения 14бета-гидроксибаккатин iii-1,14-карбоната - Google Patents
Способ получения 14бета-гидроксибаккатин iii-1,14-карбоната Download PDFInfo
- Publication number
- RU2291866C2 RU2291866C2 RU2004111669/04A RU2004111669A RU2291866C2 RU 2291866 C2 RU2291866 C2 RU 2291866C2 RU 2004111669/04 A RU2004111669/04 A RU 2004111669/04A RU 2004111669 A RU2004111669 A RU 2004111669A RU 2291866 C2 RU2291866 C2 RU 2291866C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- iii
- carbonate
- ketobaccatin
- triethylsilyl
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000003763 carbonization Methods 0.000 claims abstract description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004843 oxaziridines Chemical class 0.000 claims description 3
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- -1 sodium triacetoxyborohydride Chemical compound 0.000 claims description 3
- IQRIFUGXKOBTNH-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)-3-(3-nitrophenyl)oxaziridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C2N(O2)S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 IQRIFUGXKOBTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)-3-phenyloxaziridine Chemical group C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N1OC1C1=CC=CC=C1 MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 claims description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- GBBJBUGPGFNISJ-YDQXZVTASA-N (4as,7r,8as)-9,9-dimethyltetrahydro-4h-4a,7-methanobenzo[c][1,2]oxazireno[2,3-b]isothiazole 3,3-dioxide Chemical compound C1S(=O)(=O)N2O[C@@]32C[C@@H]2C(C)(C)[C@]13CC2 GBBJBUGPGFNISJ-YDQXZVTASA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- 241001330449 Taxus wallichiana Species 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N triethyl(triethylsilyloxy)silane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)O[Si](CC)(CC)CC WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения 14β-гидроксибаккатин III-1,14-карбоната, применимого для получения новых таксановых производных, обладающих противоопухолевой активностью. Способ включает: а. обработку 7-триэтилсилил-13-кетобаккатина III формулы
подходящими основаниями и окислителями с получением 7-триэтилсилил-13-кето-14-гидроксибаккатина III:
b. карбонизацию 1 и 14 гидроксильных групп с получением 14β-гидрокси-7-TES-13-кетобаккатин III-1,14-карбоната:
с. восстановление кетона в 13-положении и снятие защитной группы в 7. Изобретение также относится к новым промежуточным продуктам. Технический результат - упрощение процесса и повышение выхода. 3 н. и 7 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к способу получения 14β-гидрокси-1,14-карбонатбаккатина III. Продукт, полученный способом данного изобретения, можно использовать для получения новых таксановых производных, обладающих противоопухолевой активностью.
Таксаны являются одним из наиболее важных классов противоопухолевых агентов, созданных в последние годы. Паклитаксель представляет собой дитерпеновый комплекс, полученный из коры Taxus brevifolia, и считается одним из основных лекарственных средств в терапии рака. В настоящее время проводится интенсивный поиск новых таксановых производных, обладающих превосходящей фармакологической активностью и улучшенным фармакокинетическим профилем. Особый подход относится к производным баккатина III, модифицированным различным образом относительно исходной структуры. Примеры указанных соединений представлены производными 14b-гидроксибаккатина III, описанными в патенте США 5705508, WO 97/43291, WO 96/36622. В настоящее время производные 1,14-карбоната 14b-гидроксидеацетилбаккатина III получают исходя из предшественника 14b-гидроксидеацетилбаккатина III, который представляет собой природное соединение, добываемое в небольших количествах в результате экстракции листьев Taxus wallichiana, как описано в ЕР 559019. Существует огромная потребность в новых способах простого эффективного получения больших количеств 14β-гидрокси-1,14-карбонат-баккатина III и, следовательно, его производных.
В настоящее время было найдено, что 14β-гидроксибаккатин III-1,14-карбонат можно получить способом исходя из 13-кетобаккатина III, при этом последнее соединение можно легко получить из 10-деацетилбаккатина III, который, в свою очередь, легко выделить в больших количествах из листьев Taxus baccata, в отличие от 14β-гидроксибаккатина III.
Таким образом, изобретение относится к способу получения 14β-гидроксибаккатин III-1,14-карбоната, который включает следующие стадии:
а. обработку 7-триэтилсилил-13-кетобаккатина III формулы
подходящими основаниями и окислителями с получением 7-триэтилсилил-13-кето-14-гидроксибаккатин III:
b. карбонизацию 1 и 14 гидроксильных групп с получением 14β-гидрокси-7-триэтилсилил-13-кетобаккатин III-1,14-карбоната:
с. восстановление кетона в 13-положении и снятие защитной группы в 7.
Исходный 13-кетобаккатин III обычно защищают в 7 положении подходящей защитной группой, предпочтительно выбранной из силиловых эфиров (предпочтительно, триэтилсилилового эфира). Стадию а) осуществляют путем обработки подходящим основанием, в частности, третбутилатом калия (t-BuOK), или бис(триметилсилил)амидом калия (KHMDS). Данные реакции можно проводить в интервале температур от -40 до -78°С. Подходящими растворителями для этой реакции явлются простые эфиры, такие, как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, в частности, в смеси с гесаметилфосфорамидом (HMPA) или 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)пиримидиноном (DMPU). После этого енолят обрабатывают окислителем, таким, как производные оксазиридина (в частности, N-бензолсульфонилфенилоксазиридином, N-бензолсульфонил-м-нитрофенилоксазиридином и камфорсульфонилоксазиридином), получая 7-защищенное производное 13-кето-14-гидроксибаккатина III.
Затем осуществляют стадию b) путем обработки карбонилирующим агентом (например, карбонилдиимидазолом или фосгеном) в условиях, обычно описанных в литературе, получая производное 1,14-карбоната. Обычно данную реакцию можно проводить в инертных растворителях, предпочтительно, простых эфирах или хлорсодержащих растворителях, в присутствии основания (предпочтительно, пиридина, или триэтиламина) при температуре в интервале от -40°С до комнатной температуры. Реакцию можно проводить как с чистым исходным веществом, так и с сырым продуктом предшествующей стадии.
Восстановление карбонила в 13-положении на стадии с) легко проводится при действии боргидрида натрия в этаноле при температуре, обычно находящейся в интервале от -20 до -50°С, и завершается в течение 2-6 часов. Реакцию можно также проводить в метаноле, изопропаноле, или в смеси метанола и тетрагидрофурана. Восстанавливающий агент можно использовать в стехиометрическом количестве, хотя предпочтительно используют избыток гидрида. Кроме того, восстановление можно проводить при действии других гидридов, предпочтительно, боргидрида тетрабутиламмония, боргидрида лития, триацетоксиборгидрида натрия, в условиях, известных в данной области техники.
Защиту из 7-положения снимают в условиях, зависящих от используемой защитной группы. Например, если защитная группа в 7-положении представляет собой триметилсилиловый эфир, можно успешно использовать гидролиз хлористоводородной кислотой в метаноле, или фтористоводородной кислотой и пиридином в ацетонитриле.
13-Кетобаккатин III обычно можно получить окислением баккатина III. Окисление баккатина III можно осуществить при действии озона или диоксида марганца в апротонных растворителях, таких как хлористый метилен, тетрагидрофуран, ацетон, этилацетат. Реакцию можно проводить при 0°С-60°С, более предпочтительно, при комнатной температуре.
Процессы данного изобретения суммированы на следующей схеме:
Следующие примеры дополнительно иллюстрируют изобретение.
Использованы следующие аббревиатуры:
AcOEt = этилацетат; TES = триэтилсилил; TESCl = триэтилсилихлорид; DCM = хлористый метилен (дихлорметан); ТГФ = тетрагидрофуран.
ПРИМЕР
а) 13-Кетобаккатин III
Баккатин III (150 г, 0,25 моль) растворяли в ацетоне (1,43 л). При интенсивном перемешивании добавляли коммерчески доступный диоксид марганца (450 г) в виде трех порций. После исчезновения исходного продукта (4 ч) суспензию фильтровали и выпаривали растворитель. Сырой продукт суспендировали в AcOEt (100 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, затем добавляли ц-гексан (100 мл). Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества из маточных растворов после выпаривания растворителя (140 г, 95%).
b) 7-TES-13-кетобаккатин III
13-Кетобаккатин III (5 г, 8,5 ммоль), TESCl (3,6 мл, 21,4 ммоль, 2,5 экв.) и N-метилимидазол (2,73 мл, 34,3 ммоль, 4 экв.) растворяли в безводном DCM (25 мл). Раствор оставляли при перемешивании на 1,5 ч, затем гасили, меденно выливая в 2М NaHSO4 (25 мл). Водный слой промывали, экстрагировали DCM (2×10 мл), а объединенные органические слои экстрагировали насыщенным раствором соли (2×20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, получая 4,7 г указанного в заголовке соединения, достаточно чистого для следующей стадии. Т.пл. 212°С. ТСХ: ц-гекс-AcOEt 1:1, Rf=0,57. 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) d 0,58-0,66(м, 6Н, Si-CH2); 0,90-0,98(т, J=8,4, 9H, CH2CH3); 1,21(с, 3Н, 17-Ме); 1,27(с, 3Н, 16,-Ме); 1,69(с, 3Н, 19-Ме); 1,83-1,96 (м, 1Н, 6-Н); 2,20(с, 3Н,18-Ме); 2,21(с, 3Н, 10-ОАс); 2,25(с, 3Н, 4-ОАс); 2,48-2,65(м, 1Н, 6-Н); 2,81(АВкв, 2Н, 14-Н); 3,93(д, J=6,6, 1Н, 3-Н); 4,25(АВкв, 2Н, 20-Н); 4,51(дд, J=10,6, 7,0, 1Н, 7-Н); 4,94(д, J=7,7, 1Н, 5-Н); 5,72(д, J=7,0, 1Н, 2-Н); 6,61(с, 1Н, 10-Н); 7,52(т, J=6,2, 2Н, Bz); 7,64(т, J=6,2, 1Н, Bz); 8,10(дд, J=7,4, 1,1, 2Н, Bz).
с) 14-Гидрокси-7-TES-13-кетобаккатин III
7-TES-13-кетобаккатин III (670 мг, 0,96 ммоль) растворяли в смеси безводного ТГФ (9 мл) и DMPU (2 мл) и охлаждали до -60°С под N2. Добавляли к нему по каплям 1М раствор t-BuOK в ТГФ (2,5 мл, 0,86 ммоль), предварительно охлажденный до -50°С. Данный раствор перемешивали при -60°С в течение 45 минут, затем прибавляли по каплям (b)-камфорсульфонилоксазиридин (440 мг, 2 ммоль), растворенный в безводном ТГФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали 3 часа при -60°С, затем гасили 10%-ным раствором AcOH в безводном ТГФ (2 мл). После этого смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, затем экстрагировали DCM (2 х 10 мл). Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным водным раствором NaCl (15 мл) и сушили над Na2SO4. Указанное в заголовке соединение очищали флэш-хроматографией (силикагель, ц-гекс-AcOEt, 8:2) с выходом 79%. Альтернативно данное соединение непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Т.пл.: 94-98°C. ТСХ: ц-гекс-AcOEt 1:1, Rf=0,5. 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) d 0,58-0,66(м, 6Н, Si-CH2); 0,91-0,99(т, J=8,7 9H, CH2CH3); 1,24(с, 3Н, 17-Ме); 1,28(с, 3Н, 16,-Ме); 1,75(с, 3Н, 19-Ме); 1,83-2,05(м, 1Н, 6-Н); 2,14(с, 3Н,18-Ме); 2,24(с, 3Н, 10-ОАс); 2,26(с, 3Н, 4-ОАс); 2,46-2,61(м, 1Н, 6-Н); 3,64(с, 1Н, 1-ОН); 3,73(д, J=1,8, 1Н, 14-ОН); 3,87(д, J=6,9, 1Н, 3-Н); 4,14(д, J=1,8, 1Н, 14-Н); 4,31(с, 2Н, 20-Н); 4,49(дд, J=10,7, 6,6, 1Н, 7-Н); 4,93(д, J=7,3, 1Н, 5-Н); 5,89(д, J=7,0, 1Н, 2-Н); 6,53(с, 1Н, 10-Н); 7,46-7,66(м, 3Н, Bz); 8,08(дд, J=7,0, 1,5, 2Н, Bz).
d) 1,14-Карбонат 14b-гидрокси-7-TES-13-кетобаккатина III
Раствор 14b-гидрокси-7-TES-13-кетобаккатина III (12,2 г) в безводном DCM (50 мл) и пиридине (16 мл) прибавляли по каплям к 20%-ному раствору фосгена в DCM (45 мл, 5 экв.) при -10°С. Спустя 2 часа к реакционной смеси прибавляли по каплям 5%-ный водный раствор NaHCO3 (100 мл). Водный слой промывали DCM (3×50 мл) и очищали сырой продукт флэш-хроматографией (силикагель, DCM-AcOEt=50:1), получая указанное в заголовке соединение с выходом 95%. Т.пл.: 97-99°C. ТСХ: ц-гекс-AcOEt 1:1, Rf=0,64. 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) d 0,58-0,66(м, 6Н, Si-CH2); 0,91-0,99(т, J=8,7 9H, CH2CH3); 1,21(с, 3Н, 17-Ме); 1,39(с, 3Н, 16,-Ме); 1,75(с, 3Н, 19-Ме); 1,86-2,13(м, 1Н, 6-Н); 2,22(с, 3Н,18-Ме); 2,25(с, 3Н, 10-ОАс); 2,26(с, 3Н, 4-ОАс); 2,48-2,63(м, 1Н, 6-Н); 3,83(д, J=7,0, 1Н, 3-Н); 4,30(АВкв, 2Н, 20-Н); 4,49(дд, J=11,0, 7,0, 1Н, 7-Н); 4,81(с, 1Н, 14-Н); 4,93 (д, J=7,3, 1Н, 5-Н); 6,15(д, J=7,0, 1Н, 2-Н); 6,54(с, 1Н, 10-Н); 7,51(т, 2Н, Bz); 7,62-7,70(м, 1Н, Bz); 8,01 (дд, J=7,0, 1,9, 2Н, Bz).
е) 1,14-Карбонат 14b-гидрокси-7-TES-баккатина III
Суспензию NaBH4 (0,5 г) в абсолютном этаноле (10 мл) охлаждали до -50оC и прибавляли к ней охлажденный раствор 1,14-b-карбоната 14-гидрокси-7-TES-13-кетобаккатина III (0,5 г, 0,6 ммоль) в абсолютном этаноле (10 мл). После исчезновения исходного продукта (8 ч), реакционную смесь гасили лимонной кислотой и экстрагировали AcOEt. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и выпаривали растворитель. Указанное в заголовке соединение получали после хроматографии в виде белого твердого вещества с выходом 85%. Т.пл.: 134-137°C. ТСХ: ц-гекс-AcOEt 1:1, Rf=0,46. 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) d 0,58-0,66(м, 6Н, Si-CH2); 0,91-0,99(т, J=8,7, 9H, CH2CH3); 1,16(с, 3Н, 17-Ме); 1,28(с, 3Н, 16,-Ме); 1,74(с, 3Н, 19-Ме); 1,85-2,14(м, 1Н, 6-Н); 2,06(с, 3Н,18-Ме); 2,21(с, 3Н, 10-ОАс); 2,33(с, 3Н, 4-ОАс); 2,47-2,65(м, 1Н, 6-Н); 3,74(д, J=7,4, 1Н, 3-Н); 4,12-4,35(м, 2Н, 20-Н); 4,49(дд, J=10,3, 6,6, 1Н, 7-Н); 4,82(д, 1Н, 14-Н); 4,99(д, J=7,3, 1Н, 5-Н); 5,00-5,03(м, 1Н, 13-Н); 6,11(д, J=7,4, 1Н, 2-Н); 6,45(с, 1Н, 10-Н); 7,50(т, 2Н, Bz); 7,60-7,68(м, 1Н, Bz); 8,04(дд, J=7,0, 1,5, 2Н, Bz).
f) 1,14-Карбонат 14b-гидроксибаккатина III
1,14b-Карбонат 14-гидрокси-7-TES-баккатина III (9,6 г, 1,3 ммоль) растворяли в смеси ацетонитрила (5,4 мл) и пиридина (6,4 мл), охлажденной до 0°С. Прибавляли по каплям раствор 70%-ной HF в пиридине (0,95 мл) и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение ночи. После этого реакционную смесь выливали в 20 мл льда и оставляли при перемешивании на 1 ч, затем экстрагировали DCM (3×10 мл), а объединенные органические слои промывали 10%-ным NaHSO4 (до рН=2), 5%-ным NaHCO3 (2×10 мл) и насыщенным раствором соли (2×10 мл). После выпаривания растворителя указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества с выходом 96%.
Claims (10)
1. Способ получения 14β-гидроксибаккатина III-1,14-карбоната, который включает
а. обработку 7-триэтилсилил-13-кетобаккатина III формулы
подходящими основаниями и окислителями с получением 7-триэтилсилил-13-кето-14-гидроксибаккатина III:
b. карбонизацию 1 и 14 гидроксильных групп с получением 14β-гидрокси-7-TES-13-кетобаккатин III-1,14-карбоната:
с. восстановление кетона в 13-положении и снятие защитной группы в 7.
2. Способ по п.1, в котором стадию а) осуществляют путем обработки трет-бутилатом калия или бис(триметилсилил)амидом калия при температуре от -40 до -78°С в смеси простых эфиров с гексаметилфосфорамидом (НМРА), или 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)пиримидиноном (DMPU), в присутствии производных оксазиридина.
3. Способ по п.2, в котором производное оксазиридина выбирают из N-бензолсульфонилфенилоксазиридина, N-бензолсульфонил-м-нитрофенилоксазиридина и камфорсульфонилоксазиридина.
4. Способ по любому из пп.1-3, в котором стадию b) осуществляют путем обработки карбонилдиимидазолом или фосгеном в хлорсодержащих растворителях в присутствии основания при температуре, изменяющейся в интервале от -40°С до комнатной температуры.
5. Способ по любому из пп.1-3, в котором стадию с) осуществляют путем обработки гидридом при температуре от -20 до -50°С.
6. Способ по п.5, в котором гидрид выбирают из боргидрида натрия, боргидрида лития, триацетоксиборгидрида натрия, а реакцию проводят в этаноле, метаноле, изопропаноле, или в смеси метанола и тетрагидрофурана.
7. Способ по любому из пп.1-3, в котором 13-кетобаккатин III, защищенный по гидроксилу в 7 положении, получают селективным ацетилированием гидроксила деацетилбаккатина III в 10 положении с последующим окислением гидроксила в 13 положении и защитой гидроксила в 7 положении.
8. Способ по п.7, в котором 13-кетобаккатин III получают селективным ацетилированием деацетилбаккатина III в 10 положении при действии уксусного ангидрида с последующим оксилением диоксидом марганца в апротонных растворителях при 0-60°С.
9. 7-Триэтилсилил-13-кето-14-гидроксибаккатин III формулы
в качестве нового промежуточного соединения
10. 14β-Гидрокси-7-TES-13-кетобаккатин III-1,14-карбонат, формулы
в качестве нового промежуточного соединения.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2001MI002186A ITMI20012186A1 (it) | 2001-10-19 | 2001-10-19 | Procedimento per la preparazione della 14-beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| ITMI2001A002186 | 2001-10-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004111669A RU2004111669A (ru) | 2005-04-20 |
| RU2291866C2 true RU2291866C2 (ru) | 2007-01-20 |
Family
ID=11448529
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004111669/04A RU2291866C2 (ru) | 2001-10-19 | 2002-07-18 | Способ получения 14бета-гидроксибаккатин iii-1,14-карбоната |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7078432B2 (ru) |
| EP (1) | EP1436277B1 (ru) |
| JP (1) | JP4454310B2 (ru) |
| KR (1) | KR100896542B1 (ru) |
| CN (1) | CN1271061C (ru) |
| AT (1) | ATE537160T1 (ru) |
| AU (1) | AU2002328918B2 (ru) |
| BR (1) | BR0213360B1 (ru) |
| CA (1) | CA2463915C (ru) |
| DK (1) | DK1436277T3 (ru) |
| ES (1) | ES2376162T3 (ru) |
| HU (1) | HUP0401989A3 (ru) |
| IL (1) | IL161443A0 (ru) |
| IT (1) | ITMI20012186A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA04003519A (ru) |
| NO (1) | NO328562B1 (ru) |
| PL (1) | PL368122A1 (ru) |
| RU (1) | RU2291866C2 (ru) |
| WO (1) | WO2003035633A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20012185A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| ITMI20021921A1 (it) * | 2002-09-10 | 2004-03-11 | Indena Spa | Funzionalizzazione della posizione 14 dei nuclei tassanici e sintesi di nuovi derivati antitumorali. |
| EP2080764B1 (en) | 2008-01-18 | 2012-08-22 | INDENA S.p.A. | Solid forms of ortataxel |
| CN103450118A (zh) * | 2013-09-18 | 2013-12-18 | 江苏红豆杉药业有限公司 | 一种半合成法制备紫杉醇的方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996036622A1 (en) * | 1995-05-19 | 1996-11-21 | Indena S.P.A. | 10-deacetyl-14beta-hydroxybaccatine iii derivatives, a process for the preparation thereof and formulations containing them |
| US5705508A (en) * | 1993-03-26 | 1998-01-06 | The Research Foundation Of State University Of New York | Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment |
| RU96120192A (ru) * | 1994-04-05 | 1998-11-20 | Рон-Пуленк Роре С.А. | Способ получения 7-триалкилсилил-баккатина-iii |
| RU2127729C1 (ru) * | 1994-04-05 | 1999-03-20 | Рон-Пуленк Роре С.А. | Способ получения 7-триалкилсилил-баккатина iii |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1254517B (it) * | 1992-03-06 | 1995-09-25 | Indena Spa | 14-beta idrossi-10-deacetil-baccatina iii, suoi derivati, loro prepazione ed impiego terapeutico |
| IT1275936B1 (it) | 1995-03-17 | 1997-10-24 | Indena Spa | Derivati della 10-deacetilbaccatina iii e della 10-deacetil-14b- idrossibaccatina iii loro metodo di preparazione e formulazioni |
| FR2732341A1 (fr) | 1995-03-27 | 1996-10-04 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| IT1283633B1 (it) | 1996-05-10 | 1998-04-23 | Indena Spa | Derivati tassanici loro sintesi e formulazioni che li contengono |
| US5811452A (en) | 1997-01-08 | 1998-09-22 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof |
| IT1318678B1 (it) | 2000-08-10 | 2003-08-27 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati della baccatina iii. |
| IT1320107B1 (it) * | 2000-11-28 | 2003-11-18 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati tassanici. |
| ITMI20012185A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
-
2001
- 2001-10-19 IT IT2001MI002186A patent/ITMI20012186A1/it unknown
-
2002
- 2002-07-18 IL IL16144302A patent/IL161443A0/xx active IP Right Grant
- 2002-07-18 CA CA002463915A patent/CA2463915C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-18 KR KR1020047004621A patent/KR100896542B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-18 CN CNB028205227A patent/CN1271061C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-18 JP JP2003538149A patent/JP4454310B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-18 WO PCT/EP2002/008005 patent/WO2003035633A1/en not_active Ceased
- 2002-07-18 AT AT02764721T patent/ATE537160T1/de active
- 2002-07-18 MX MXPA04003519A patent/MXPA04003519A/es active IP Right Grant
- 2002-07-18 EP EP02764721A patent/EP1436277B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-18 DK DK02764721.3T patent/DK1436277T3/da active
- 2002-07-18 RU RU2004111669/04A patent/RU2291866C2/ru active
- 2002-07-18 AU AU2002328918A patent/AU2002328918B2/en not_active Ceased
- 2002-07-18 US US10/492,986 patent/US7078432B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-18 BR BRPI0213360-1B1A patent/BR0213360B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-18 HU HU0401989A patent/HUP0401989A3/hu unknown
- 2002-07-18 ES ES02764721T patent/ES2376162T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-18 PL PL02368122A patent/PL368122A1/xx not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-04-15 NO NO20041537A patent/NO328562B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5705508A (en) * | 1993-03-26 | 1998-01-06 | The Research Foundation Of State University Of New York | Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment |
| RU96120192A (ru) * | 1994-04-05 | 1998-11-20 | Рон-Пуленк Роре С.А. | Способ получения 7-триалкилсилил-баккатина-iii |
| RU2127729C1 (ru) * | 1994-04-05 | 1999-03-20 | Рон-Пуленк Роре С.А. | Способ получения 7-триалкилсилил-баккатина iii |
| WO1996036622A1 (en) * | 1995-05-19 | 1996-11-21 | Indena S.P.A. | 10-deacetyl-14beta-hydroxybaccatine iii derivatives, a process for the preparation thereof and formulations containing them |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0401989A2 (hu) | 2005-01-28 |
| DK1436277T3 (da) | 2012-01-23 |
| CA2463915C (en) | 2009-11-24 |
| JP4454310B2 (ja) | 2010-04-21 |
| ES2376162T3 (es) | 2012-03-09 |
| WO2003035633A1 (en) | 2003-05-01 |
| CA2463915A1 (en) | 2003-05-01 |
| NO328562B1 (no) | 2010-03-22 |
| CN1271061C (zh) | 2006-08-23 |
| HK1069170A1 (en) | 2005-05-13 |
| US7078432B2 (en) | 2006-07-18 |
| IL161443A0 (en) | 2004-09-27 |
| CN1571779A (zh) | 2005-01-26 |
| EP1436277B1 (en) | 2011-12-14 |
| ITMI20012186A1 (it) | 2003-04-19 |
| NO20041537L (no) | 2004-04-15 |
| ATE537160T1 (de) | 2011-12-15 |
| BR0213360B1 (pt) | 2014-04-15 |
| AU2002328918B2 (en) | 2008-09-04 |
| RU2004111669A (ru) | 2005-04-20 |
| KR20040045023A (ko) | 2004-05-31 |
| PL368122A1 (en) | 2005-03-21 |
| BR0213360A (pt) | 2004-10-26 |
| US20040266859A1 (en) | 2004-12-30 |
| KR100896542B1 (ko) | 2009-05-07 |
| HUP0401989A3 (en) | 2007-05-29 |
| MXPA04003519A (es) | 2004-07-23 |
| JP2005512977A (ja) | 2005-05-12 |
| EP1436277A1 (en) | 2004-07-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2291866C2 (ru) | Способ получения 14бета-гидроксибаккатин iii-1,14-карбоната | |
| RU2264394C2 (ru) | Способ получения производных баккатина iii | |
| JP2010047600A (ja) | １４ベータ−ヒドロキシ−バッカチンｉｉｉ−１，１４−カルボネートの調製方法 | |
| AU2002328918A1 (en) | A process for the preparation of the 14beta-hydroxy-baccatin III-1, 14-carbonate | |
| EP1537093B1 (en) | Taxane derivatives functionalized at the 14- position and a process for the preparation thereof | |
| AU2002363080A1 (en) | A process for the preparation of the 14beta-hydroxy-baccatin III-1,14-carbonate | |
| HK1069170B (en) | A process for the preparation of the 14beta-hydroxy-baccatin iii-1, 14-carbonate | |
| HK1080475B (en) | A process for the preparation of the 14beta-hydroxy-baccatin iii-1, 14-carbonate |