RU2280443C2 - Новое применение для лечения заболеваний гастроэзофагеальной рефлюксной болезни - Google Patents
Новое применение для лечения заболеваний гастроэзофагеальной рефлюксной болезни Download PDFInfo
- Publication number
- RU2280443C2 RU2280443C2 RU2004114843/15A RU2004114843A RU2280443C2 RU 2280443 C2 RU2280443 C2 RU 2280443C2 RU 2004114843/15 A RU2004114843/15 A RU 2004114843/15A RU 2004114843 A RU2004114843 A RU 2004114843A RU 2280443 C2 RU2280443 C2 RU 2280443C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cannabinoid receptor
- receptor agonist
- cannabinoid
- use according
- medicament
- Prior art date
Links
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 title claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 17
- 229940121376 cannabinoid receptor agonist Drugs 0.000 claims abstract description 67
- 239000003537 cannabinoid receptor agonist Substances 0.000 claims abstract description 67
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 19
- 210000000111 lower esophageal sphincter Anatomy 0.000 claims abstract description 19
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims abstract description 15
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 claims description 22
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 claims description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical group C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 claims description 9
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 8
- FSFZRNZSZYDVLI-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichlorophenyl)-[5-methoxy-2-methyl-3-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-1-indolyl]methanone Chemical compound CC1=C(CCN2CCOCC2)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl FSFZRNZSZYDVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HQVHOQAKMCMIIM-HXUWFJFHSA-N WIN 55212-2 Chemical group C([C@@H]1COC=2C=CC=C3C(C(=O)C=4C5=CC=CC=C5C=CC=4)=C(N1C3=2)C)N1CCOCC1 HQVHOQAKMCMIIM-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 102000009135 CB2 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 claims description 5
- 108010073376 CB2 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 claims description 5
- 102000009132 CB1 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 claims description 4
- 108010073366 CB1 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 claims description 4
- LGEQQWMQCRIYKG-UHFFFAOYSA-N arachidonic acid ethanolamide Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(=O)NCCO LGEQQWMQCRIYKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SCJNCDSAIRBRIA-DOFZRALJSA-N arachidonyl-2'-chloroethylamide Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NCCCl SCJNCDSAIRBRIA-DOFZRALJSA-N 0.000 claims description 4
- YNZFFALZMRAPHQ-SYYKKAFVSA-N 2-[(1r,2r,5r)-5-hydroxy-2-(3-hydroxypropyl)cyclohexyl]-5-(2-methyloctan-2-yl)phenol Chemical group OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@H]1[C@H](CCCO)CC[C@@H](O)C1 YNZFFALZMRAPHQ-SYYKKAFVSA-N 0.000 claims description 3
- LGEQQWMQCRIYKG-DOFZRALJSA-N anandamide Chemical group CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NCCO LGEQQWMQCRIYKG-DOFZRALJSA-N 0.000 claims description 3
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 claims description 3
- 229950000251 nantradol Drugs 0.000 claims description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 claims description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 2
- GLGAUBPACOBAMV-CGRWFSSPSA-N (5e,8e,11e,14e)-n-cyclopropylicosa-5,8,11,14-tetraenamide Chemical compound CCCCC\C=C\C\C=C\C\C=C\C\C=C\CCCC(=O)NC1CC1 GLGAUBPACOBAMV-CGRWFSSPSA-N 0.000 claims 1
- 125000002250 eicosanoid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 26
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 10
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 9
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 9
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 7
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 6
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- 201000008197 Laryngitis Diseases 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 201000009243 chronic laryngitis Diseases 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 4
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002621 endocannabinoid Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 150000001200 N-acyl ethanolamides Chemical class 0.000 description 2
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 208000037063 Thinness Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 2
- GLGAUBPACOBAMV-DOFZRALJSA-N arachidonylcyclopropylamide Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NC1CC1 GLGAUBPACOBAMV-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N rimonabant Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 206010048828 underweight Diseases 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004092 Amidohydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000531 Amidohydrolases Proteins 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124802 CB1 antagonist Drugs 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033868 Cannabinoid receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100036214 Cannabinoid receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 235000008697 Cannabis sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 206010013952 Dysphonia Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000010473 Hoarseness Diseases 0.000 description 1
- 101001090860 Homo sapiens Myeloblastin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102100034681 Myeloblastin Human genes 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- GCOIALOYUNDXSB-UHFFFAOYSA-N OCc1cc(cccc2Oc3cc(OS(CCCC(F)(F)F)(O)=O)ccc3)c2[o]1 Chemical compound OCc1cc(cccc2Oc3cc(OS(CCCC(F)(F)F)(O)=O)ccc3)c2[o]1 GCOIALOYUNDXSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 description 1
- WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N antimony atom Chemical compound [Sb] WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-CGRWFSSPSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C\C\C=C\C\C=C\C\C=C\CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-CGRWFSSPSA-N 0.000 description 1
- 125000004421 aryl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940041750 cesamet Drugs 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000003940 fatty acid amidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000004744 fore-foot Anatomy 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 229940028435 intralipid Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099262 marinol Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N nabilone Chemical compound C1C(=O)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000008935 nutritious Nutrition 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960003015 rimonabant Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- HQVHOQAKMCMIIM-UHFFFAOYSA-N win 55,212-2 Chemical compound C=12N3C(C)=C(C(=O)C=4C5=CC=CC=C5C=CC=4)C2=CC=CC=1OCC3CN1CCOCC1 HQVHOQAKMCMIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к применению агонистов каннабиноидных рецепторов для подавления транзиторных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера. Другие аспекты изобретения направлены на применение агонистов каннабиноидных рецепторов для лечения связанных с подавлением транзиторных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера заболеваний или состояний: гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, регургитации, предупреждения рефлюкса, или недостаточного прибавления массы. Тонизирующее действие агонистов каннабиноидных рецепторов на расслабленный нижний сфинктер пищевода обеспечивает возможность лечения перечисленных заболеваний, 5 н. и 13 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к применению агонистов каннабиноидных рецепторов для подавления транзиторных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера. Другой аспект данного изобретения направлен на применение агонистов каннабиноидных рецепторов для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, а также для лечения регургитации, такой как регургитация у младенцев, легочного заболевания, хронического ларингита и астмы.
Предшествующий уровень техники
Нижний пищеводный сфинктер (LES) подвержен периодическим расслаблениям. Вследствие этого жидкость из желудка может поступать в пищевод, поскольку в такие моменты временно отсутствует механический барьер, ситуация, упоминаемая ниже как "рефлюкс".
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (GERD) является наиболее распространенным заболеванием верхнего отдела желудочно-кишечного тракта. Современная фармакотерапия направлена на уменьшение секреции желудочной кислоты или на нейтрализацию кислоты в пищеводе. Считается, что основной механизм, являющийся причиной рефлюкса, зависит от гипотонического нижнего пищеводного сфинктера. Однако, например Holloway & Dent (1990) Gastroenterol. Clin. N. Amer. 19, pp.517-535, показали, что наибольшее количество случаев рефлюкса имеет место во время транзиторных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера (TLESR), то есть расслаблений, не инициированных глотаниями. Также было показано, что у пациентов с GERD секреция желудочной кислоты обычно нормальная.
GERD вызвана рефлюксом желудочного содержимого в пищевод, приводящим к изжоге и другим типичным симптомам. Во многих случаях в дистальном отделе пищевода развивается воспаление (эзофагит). Давно известно, что подавление образования желудочной кислоты уменьшает интенсивность как этих симптомов, так и эзофагита. Однако у некоторых пациентов симптомы сохраняются несмотря на достаточный контроль секреции кислоты. Полагают, что ответственным за эти симптомы является рефлюкс других вредных факторов. Наибольшее внимание было сосредоточено на важности желчных кислот, и развитие тяжелой GERD связано со степенью воздействия желчных кислот на пищевод.
Исторически термин каннабиноиды относится к основным компонентам Cannabis sativa (марихуаны), включая приблизительно шестьдесят молекул, но этот термин также включает в себя эндогенные каннабиноиды и широкий ряд химических объектов, которые взаимодействуют с двумя известными каннабиноидными рецепторами, СВ1 и СВ2. Недавно возникло предположение, что существует ранее неизвестный подтип каннабиноидных рецепторов (Mol. Pharmacol. (2001), 60: pp.155-163, PNAS (1999), 96: pp.14136-14141). Каннабиноидные рецепторы относятся к надсемейству, сопряженному с G-белком, и СВ1 рецептор экспрессируется преимущественно в центральной нервной системе и в меньшей степени в периферических тканях (Nature (1990), 346: pp.561-564), тогда как СВ2 рецептор находится на периферии и главным образом ограничен клетками и тканями, ассоциированными с иммунными функциями (Nature (1993), 365: pp.61-65).
В настоящее время существуют четыре основные известные химические группы агонистов каннабиноидных рецепторов:
1) эйкозаноиды и их аналоги, которые представляют собой каннабиноиды животного происхождения.
Анандамид является одним из примеров этой группы:
2) классические каннабиноиды и их аналоги, которые представляют собой каннабиноиды растительного происхождения, такие как Δ9-ТНС (Δ9-тетрагидроканнабинол):
3) неклассические каннабиноиды, такие как СР 55,940, созданный Pfizer:
4) аминоалкилиндольные каннабиноиды, такие как WIN 55,212-2, созданные Sterling-Winthrop:
Единственные каннабиноиды, получившие в настоящее время одобрение в качестве лекарственного средства, относятся к семейству классических каннабиноидов. Δ9-ТНС, имеющий международное непатентованное наименование Дронабинол, зарегистрирован в Соединенных Штатах Америки под товарным знаком Marinol®, для применения против тошноты, вызванной противораковыми лекарственными средствами, и для борьбы с потерей массы у пациентов со СПИДом (синдромом приобретенного иммунодефицита) путем стимуляции аппетита. Набилон является синтетическим производным, созданным Eli Lilly (Cesamet®), зарегистрированным в Канаде, Великобритании и Ирландии для подавления тошноты и рвоты, вызванных противораковой химиотерапией.
Фармакологический обзор лигандов CB1 и СВ2 рецепторов описан Pertwee, R.G. в Curr. Med. Chem. (1999) 6: pp.635-664. Дополнительные исчерпывающие обзоры смотри, например, в Barth F. Exp. Opin. Ther. Patents (1998) 8(3): pp.301-313; Pertwee, R.G. Exp. Opin. Invest. Drugs (2000) 9(7): pp.1553-1571; Goy, P.; Jagerovic, N. Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(10): pp.1529-1538, а также ссылках, приведенных там.
В WO 01/32169 Yissum Research Development раскрыта фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения, среди прочего, желудочно-кишечных расстройств и аутоиммунных заболеваний путем введения конкретных соединений, воздействующих на СВ2 рецептор. Воспалительное заболевание кишечника (IBD) представляет собой заболевание, в отношении которого испытывали соединения, раскрытые там.
Задачей настоящего изобретения являлось обнаружение нового способа подавления транзиторных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера (TLESR), предупреждающего таким образом рефлюкс. Более конкретно, задачей данного изобретения было обнаружение нового и улучшенного способа лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD), а также нового и улучшенного способа лечения регургитации, такой как регургитация у младенцев, легочного заболевания, хронического ларингита и астмы.
Краткое описание сущности изобретения
Неожиданно было обнаружено, что агонисты каннабиноидных рецепторов можно использовать для подавления транзиторных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера (TLESR) и, таким образом, для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD).
Следовательно, настоящее изобретение направлено на применение агониста каннабиноидных рецепторов для изготовления лекарства для подавления транзиторных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера (TLESR).
Другим аспектом данного изобретения является применение агониста каннабиноидных рецепторов для изготовления лекарства для предупреждения рефлюкса.
Еще одним аспектом данного изобретения является применение агониста каннабиноидных рецепторов для изготовления лекарства для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD). Эффективное устранение регургитации является важным способом предупреждения, а также лечения легочного заболевания, вызываемого аспирацией заброшенного желудочного содержимого. Таким образом, другим аспектом данного изобретения является применение агониста каннабиноидных рецепторов для изготовления лекарства для лечения или предупреждения регургитации.
Эффективное устранение регургитации у младенцев является важным способом предупреждения, а также лечения легочного заболевания, вызываемого аспирацией заброшенного желудочного содержимого, и лечения недостаточного прибавления массы, причиной которого является, среди прочего, чрезмерная потеря проглатываемых питательных веществ. Таким образом, другим аспектом данного изобретения является применение агониста каннабиноидных рецепторов для изготовления лекарства для лечения регургитации у младенцев.
Еще одним аспектом данного изобретения является применение агониста каннабиноидных рецепторов для изготовления лекарства для лечения недостаточного прибавления массы.
Еще одним аспектом данного изобретения является применение агониста каннабиноидных рецепторов для изготовления лекарства для лечения или предупреждения легочного заболевания. Легочное заболевание, которое лечат, может, среди прочего, быть вызвано аспирацией заброшенного желудочного содержимого.
Еще одним аспектом данного изобретения является применение агониста каннабиноидных рецепторов для изготовления лекарства для лечения или предупреждения астмы, такой как астма, связанная с рефлюксом.
Еще одним аспектом данного изобретения является применение агониста каннабиноидных рецепторов для изготовления лекарства для лечения или предупреждения хронического ларингита.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является способ подавления транзиторных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера (TLESR), при котором субъекту, нуждающемуся в таком подавлении, вводят фармацевтически и фармакологически эффективное количество агониста каннабиноидных рецепторов.
Другим аспектом данного изобретения является способ предупреждения рефлюкса, при котором субъекту, нуждающемуся в таком предупреждении, вводят фармацевтически и фармакологически эффективное количество агониста каннабиноидных рецепторов.
Еще одним аспектом данного изобретения является способ лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD), при котором субъекту, нуждающемуся в таком лечении, вводят фармацевтически и фармакологически эффективное количество агониста каннабиноидных рецепторов.
Другим аспектом настоящего изобретения является способ лечения или предупреждения регургитации, при котором субъекту, нуждающемуся в таком лечении, вводят фармацевтически и фармакологически эффективное количество агониста каннабиноидных рецепторов.
Еще одним аспектом данного изобретения является способ лечения или предупреждения регургитации у младенцев, при котором субъекту, нуждающемуся в таком лечении, вводят фармацевтически и фармакологически эффективное количество агониста каннабиноидных рецепторов.
Еще одним аспектом данного изобретения является способ лечения, предупреждения или подавления легочного заболевания, при котором субъекту, нуждающемуся в таком лечении, вводят фармацевтически и фармакологически эффективное количество агониста каннабиноидных рецепторов. Легочное заболевание, которое лечат, может, среди прочего, быть вызвано аспирацией заброшенного желудочного содержимого.
Еще одним аспектом данного изобретения является способ лечения недостаточного прибавления массы, при котором субъекту, нуждающемуся в таком лечении, вводят фармацевтически и фармакологически эффективное количество агониста каннабиноидных рецепторов.
Еще одним аспектом данного изобретения является способ лечения или предупреждения астмы, такой как астма, связанная с рефлюксом.
Еще одним аспектом данного изобретения является способ лечения или предупреждения хронического ларингита.
Еще одним аспектом данного изобретения является применение агониста каннабиноидных рецепторов, обладающего селективностью по отношению к СВ1 рецептору, в любом из показаний, рассмотренных выше. Еще одним аспектом данного изобретения является применение агониста каннабиноидных рецепторов, обладающего селективностью по отношению к СВ2 рецептору, в любом из показаний, рассмотренных выше.
Для целей данного изобретения термин "агонист" следует понимать как включающий в себя как полные агонисты, так и частичные агонисты, где "частичный агонист" следует понимать как соединение, способное частично, но не полностью, активировать каннабиноидные рецепторы.
Выражение "агонист каннабиноидных рецепторов" при использовании здесь, включает в себя не только полные агонисты каннабиноидных рецепторов или частичные агонисты каннабиноидных рецепторов, но также включает в себя непрямые агонисты каннабиноидных рецепторов. Под выражением "непрямой агонист каннабиноидных рецепторов" при использовании здесь подразумевают ингибиторы фермента амидогидролазы жирных кислот (FAAH), а также ингибиторы фермента-переносчика анандамида (anandamide transporter, ANT). Ингибиторы ANT или FAAH могут быть полезны в качестве непрямых агонистов каннабиноидных рецепторов посредством увеличения концентрации эндоканнабиноидов на каннабиноидных рецепторах и, таким образом, полезны для подавления TLESR.
Выражение "TLESR", транзиторные расслабления нижнего пищеводного сфинктера, определено в данном описании в соответствии с Mittal, R.К., Holtoway, R.H., Penagini, R., Blackshaw, L.A., Dent, J., 1995; Transient Lower esophageal sphincter relaxation. Gastroenterology 109, pp.601-610.
Выражение "рефлюкс" определено как жидкость из желудка, способная попадать в пищевод, поскольку в эти моменты времени механический барьер временно отсутствует.
Выражение "GERD", гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, определено в соответствии с van Heerwarden, M.A., Smout A.J.P.M., 2000; Diagnosis of reflux disease. Bailliere's Clin. Gastroenterol. 14, pp.759-774.
Выражение "регургитация" определено как выброс непереваренной пищи и желудочного сока.
Выражение "легочное заболевание" определено как любое отклонение от нормальной функции легкого или любое ее нарушение.
Выражение "ларингит" определено как воспаление гортани, состояние, сопровождающееся сухостью или болезненностью горла, хрипотой, кашлем и затрудненным глотанием. Выражение "хронический" определено как сохраняющийся в течение длительного периода времени.
Астма представляет собой воспалительное расстройство дыхательных путей, характеризующееся периодическими приступами свистящего дыхания, одышкой, затруднением дыхания и кашлем. Выражение "астма, связанная с рефлюксом" определено в соответствии с Richter; J.Е. 2000; Gastroesophageal Reflux Disease and Asthma: The Two Are Directly Related. Am. J. Med. 108 (4A), pp.153S-158S.
В одном аспекте данного изобретения агонист(ы) каннабиноидных рецепторов, используемый(е) в соответствии с настоящим изобретением, имеет(ют) длительность воздействия приблизительно от 4 до 24 часов. Термин "длительность" определен как период времени от момента начала воздействия до момента, когда воздействие не определяется.
В объем настоящего изобретения, в частности, входит применение агонистов каннабиноидных рецепторов, входящих в четыре основные химические категории агонистов каннабиноидных рецепторов. Таким образом, эйкозаноиды и их аналоги, классические каннабиноиды и их аналоги, неклассические каннабиноиды и их аналоги и аминоалкилиндольные каннабиноиды и их аналоги особенно полезны в соотвествии с данным изобретением.
Примерами конкретных соединений, обладающих агонистическим, непрямым или частичным агонистическим сродством к каннабиноидным (СВ) рецепторам, полезных в соответствии с данным изобретением, являются следующие соединения.
I) Эйкозаноидные агонисты СВ рецепторов:
- анандамид (имеющийся в продаже, например, у Tocris Cookson, Бристоль, Соединенное Королевство Великобритании и Северной Ирландии), который представляет собой соединение формулы
- (2-хлор-этил)-амид эйкоза-5,8,11,14-тетраеновой кислоты, также известный как арахидонил-2'-хлорэтиламид (АСЕА, имеющийся в продаже, например, у Tocris Cookson, Бристоль, Соединенное Королевство Великобритании и Северной Ирландии) и
- циклопропиламид эйкоза-5,8,11,14-тетраеновой кислоты, также известный как арахидонилциклопропиламид (АСРА, имеющийся в продаже, например, у Tocris Cookson, Бристоль, Соединенное Королевство Великобритании и Северной Ирландии).
II) Классические агонисты СВ рецепторов:
- Δ9-ТНС (Δ9-тетрагидроканнабинол, имеющийся в продаже, например, у Sigma-Aldrich), соединение формулы,
имеющее химическое название 6,6,9-триметил-3-пентил-6а,7,8,10а-тетрагидро-6Н-бензо[с]хромен-1-ол, а также энантиомер (-)-Δ9-тетрагидроканнабинол [(-)-Δ9-ТНС)] и
- (-)-(R,R)-6,6-диметил-(1,1-диметилгептил)-1-гидрокси-9-(гидроксиметил)-6а,7,10,10а-тетрагидро-6Н-дибензо[b,d]пиран, [11-гидрокси-Δ8-ТНС-диметилгептил], также известный как HU-210 (имеющийся в продаже, например, у Tocris Cookson, Бристоль, Соединенное Королевство Великобритании и Северной Ирландии).
III) Неклассические агонисты СВ рецепторов:
- СР 55,940, соединение, имеющее химическое название 5-(1,1-диметил-гептил)-2-[5-гидрокси-2-(3-гидрокси-пропил)-циклогексил]-фенол (имеющийся в продаже, например, у Tocris Cookson, Бристоль, Соединенное Королевство Великобритании и Северной Ирландии) и химическую структуру
- 1-ацетат(-)-(6S,6аR,9R,10аR)-5,6,6а,7,8,9,10а-октагидро-6-метил-3-[(R)-1-метил-4-фенилбутоксил]-1,9-фенантридиндиола, также известный как L-нантрадол (L-nantradol) (CP 50,556).
IV) Аминоалкилиндольные агонисты СВ рецепторов:
- WIN 55,212-2(имеющийся в продаже, например, у Tocris Cookson, Бристоль, Соединенное Королевство Великобритании и Северной Ирландии), имеющий химическую структуру
и химическое название (2-метил-3-морфолин-4-илметил-3,4-дигидро-5-окса-2а-аза-аценафтилен-1-ил)-нафталин-1-ил-метанон, и
- L-768,242, имеющий химическое название (2,3-дихлор-фенил)-[5-метокси-2-метил-3-(2-морфолин-4-ил-этил)-индол-1-ил]-метанон и химическую структуру
В других аспектах настоящего изобретения также полезны агонисты каннабиноидных рецепторов, раскрытые в WO 01/31169, WO 99/51560, ЕР 0860168, WO 97/00860, WO 01/32169, такие как соединение HU-308, WO 01/28497, такие как соединение AM 1703, WO 01/74763, WO 01/29007, WO 01/28557. Другими агонистами каннабиноидных рецепторов, которые могут быть полезными в соответствии с настоящим изобретением, являются соединения, раскрытые в WO 97/29079, такие как ариламиды формулы
соединения, как описано в WO 98/41519, такие как пиразолы формулы
хинолины структуры
соединения, как описано в WO 98/37061 и WO 00/10967, и конкретнее арилсульфонамид
Другие соединения, которые могут быть полезны в соответствии с настоящим изобретением, представляют собой агонисты каннабиноидных рецепторов, раскрытые F.Barth в Exp. Opin. Ther. Patents (1998) 8(3): pp.301-313, и агонисты каннабиноидных рецепторов, раскрытые Р.Goya & N.Jagerovic в Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(10): pp.1529-1538. Упомянутые выше конкретные агонисты каннабиноидных рецепторов, а также агонисты каннабиноидных рецепторов, раскрытые в любой из указанных выше опубликованных заявок на патент, включены в данное описание изобретения посредством ссылки. Этот перечень агонистов каннабиноидных рецепторов никоим образом не следует рассматривать как исчерпывающий перечень, ограничивающий объем данного изобретения.
Примерами непрямых агонистов каннабиноидных рецепторов, полезных в соответствии с настоящим изобретением, являются соединения AM 374 (имеющееся в продаже, например, у Calbiochem-Novabiochem Corporation) и AM 404 (имеющееся в продаже у Tocris Cookson, Бристоль, Соединенное Королевство Великобритании и Северной Ирландии),
Применение фармацевтически приемлемых солей агонистов каннабиноидных рецепторов также входит в объем настоящего изобретения. Такие соли представляют собой, например, соли, образованные минеральными кислотами, такими как соляная кислота, соли щелочных металлов, такие как соли натрия или калия, или соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция или магния.
Применение оптических изомеров агонистов каннабиноидных рецепторов также входит в объем настоящего изобретения. Агонисты каннабиноидных рецепторов, имеющие асимметрический атом углерода, являются хиральными соединениями, и в зависимости от наличия асимметрических атомов агонисты каннабиноидных рецепторов могут существовать в форме смесей изомеров, в частности рацематов, или в форме чистых изомеров, таких как отдельные энантиомеры.
Фармацевтические препараты
Для клинического применения агонисты каннабиноидных рецепторов в соответствии с настоящим изобретением подходящим образом приготавливают в виде фармацевтических препаратов для перорального введения. Специалист в области изготовления препаратов также может предусмотреть ректальный, парентеральный или любой другой путь введения. Таким образом, агонисты каннабиноидных рецепторов приготавливают в виде препарата по меньшей мере с одним фармацевтически и фармакологически приемлемым носителем или адъювантом. Носитель может находиться в форме твердого, полутвердого или жидкого разбавителя.
При приготовлении пероральных фармацевтических препаратов в соответствии с изобретением агонист(ы) каннабиноидных рецепторов, который(е) следует приготовить в виде препарата, смешивают с твердыми, порошкообразными ингредиентами, такими как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, крахмал, амилопектин, производные целлюлозы, желатин или другой подходящий ингредиент, а также с разрыхляющими агентами и смазывающими агентами, такими как стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия и полиэтиленгликолевые воски. Эту смесь затем перерабатывают в гранулы или прессуют в таблетки.
Мягкие желатиновые капсулы можно приготовить с использованием капсул, содержащих смесь активного соединения или соединений по изобретению, растительного масла, жира или другого подходящего наполнителя для мягких желатиновых капсул. Твердые желатиновые капсулы могут содержать активное соединение в комбинации с твердыми порошкообразными ингредиентами, такими как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, амилопектин, производные целлюлозы или желатин.
Единицы дозировки для ректального введения можно приготовить 1) в форме суппозиториев, которые содержат активное(ые) вещество(а), смешанное(ые) с нейтральной жировой основой; 2) в форме желатиновой ректальной капсулы, которая содержит активное вещество в смеси с растительным маслом, парафиновым маслом или другим подходящим наполнителем для желатиновых ректальных капсул; 3) в форме готовой микроклизмы; или 4) в форме сухого препарата для микроклизмы, который следует растворять в подходящем растворителе непосредственно перед введением.
Жидкие препараты для перорального введения можно приготовить в форме растворов, сиропов или суспензий, содержащих активное соединение и остальную часть препарата, состоящую из сахара или сахарных спиртов и смеси этанола, воды, глицерина, пропиленгликоля и полиэтиленгликоля. Если требуется, такие жидкие препараты могут содержать красящие агенты, корригенты, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу или другой загуститель. Жидкие препараты для перорального введения также можно приготовить в форме сухого порошка, который следует растворять в подходящем растворителе перед применением.
Растворы для парентерального введения можно приготовить в виде раствора соединения по изобретению в фармацевтически приемлемом растворителе. Эти растворы могут также содержать стабилизирующие ингредиенты и/или буферные ингредиенты, и их готовят в стандартных дозах в форме ампул или флаконов. Растворы для парентерального введения также можно приготовить в виде сухого препарата, который следует растворять в подходящем растворителе непосредственно перед применением.
В одном аспекте настоящего изобретения агонист каннабиноидных рецепторов можно вводить один или два раза в сутки в зависимости от тяжести состояния пациента. Обычная суточная доза агониста каннабиноидных рецепторов находится в интервале 0,1-500 мг (включая 0,1 и 500 мг), например 0,1-100 мг, но она будет зависеть от различных факторов, таких как путь введения, возраст и масса пациента, а также тяжесть состояния пациента.
Биологическая оценка
Отбор соединений, активных в отношении TLESR
Используют взрослых собак лабрадоров обоего пола, обученных стоять в перевязи Павлова (Pavlov sling). Выполняют эзофагостомию слизистой на кожу и собак оставляют восстанавливаться перед выполнением каких-либо экспериментов.
Измерение двигательной функции
Кратко, после голодания в течение приблизительно 17 часов со свободным доступом к воде многоканальный агрегат рукав/боковой ствол (Dentsleeve, Adelaide, South Australia) вводят посредством эзофагостомии для измерения давления желудка, нижнего пищеводного сфинктера (LES) и пищевода. Агрегат опрыскивают водой, используя малорастяжимый манометрический насос для перфузии (Dentsleeve, Adelaide, South Australia). В направлении рта для измерения глотания просовывают пневматически опрыскиваемую трубку и сурьмяный электрод, осуществляющий контроль рН, на 3 см выше LES. Все сигналы усиливают и передают на персональный компьютер при 10 Гц.
Когда получено исходное измерение двигательной функции в отсутствие голодания желудочной/LES фазы III, внутривенно в вену передней лапы вводят плацебо (0,9% NaCl) или исследуемое соединение (внутривенно, 0,5 мл/кг). Через десять минут после внутривенного введения в желудок вливают питательную пищу (10% пептон, 5% D-глюкоза, 5% Intralipid, pH 3,0) через центральный канал агрегата при 100 мл/мин до конечного объема 30 мл/кг. Немедленно за пищей нагнетают воздух при 40 мл/мин. Время эксперимента от начала вливания пищи до окончания нагнетания воздуха составляет 45 минут. Эта методика утверждена как надежное средство инициации TLESR.
TLESR определено как уменьшение давления нижнего пищеводного сфинктера (по сравнению с внутрижелудочным давлением) со скоростью >1 мм рт.ст (133,3 Па)/с. Расслаблению не должен предшествовать фарингеальный сигнал ≤2 с до его начала, в этом случае расслабление классифицируют как индуцированное глотанием. Разница давления между LES и желудком должна быть менее 2 мм рт.ст (266,6 Па) и продолжительность полного расслабления более 1 сек.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Аминоалкилиндольный каннабиноид WIN 55,212-2, приобретенный в Tocris Cookson (Бристоль, Соединенное Королевство Великобритании и Северной Ирландии), испытывали на взрослых собаках лабрадорах обоего пола в соответствии с моделью испытания, описанной выше.
Подавление ряда TLESR рассчитывали по отношению к пяти предыдущим контрольным экспериментам с каждой собакой, и были получены результаты, представленные в таблице 1 ниже.
| Таблица 1 | ||
| СОЕДИНЕНИЕ | ДОЗА [мг/кг] | % ПОДАВЛЕНИЯ ± SEM (N) |
| WIN 55,212-2 | 0,003 | 20±18 (4) |
| WIN 55,212-2 | 0,01 | 70±10 (4) |
| WIN 55,212-2 | 0,03 | 82±1 (4) |
| N = количество собак в испытании; SEM = стандартная ошибка | ||
Пример 2
Аминоалкилиндольный каннабиноид L-768,242, синтезировали в AstraZeneca R & D Molndal, Швеция, в соответствии с методикой, описанной в Bioorg. & Med. Chem. Lett. (1996); Vol.6. No.19., pp.2263-2268, и испытывали, как в примере 1 выше.
Подавление ряда TLESR рассчитывали по отношению к пяти предыдущим контрольным экспериментам с каждой собакой, и были получены результаты, представленные в таблице 2 ниже.
| Таблица 2 | ||
| СОЕДИНЕНИЕ | ДОЗА [мкмоль/кг] | % ПОДАВЛЕНИЯ ± SEM (N) |
| L-768,242 | 0,3 | 8±21 (4) |
| L-768,242 | 1 | 44±6 (5) |
| L-768,242 | 5 | 63±5 (4) |
| L-768,242 | 7 | 76±12 (3) |
| N = количество собак в испытании; SEM = стандартная ошибка | ||
Пример 3
Пиразол SR141716A (антагонист СВ1) синтезировали в AstraZeneca R & D Molndal, Швеция, в соответствии с методикой, описанной в J. Chem. Soc., Chem. Commun. (1995); No.15, pp.1549-1560, и испытывали, как в примере 1 выше.
Стимуляцию ряда TLESR рассчитывали по отношению к пяти предыдущим контрольным экспериментам с каждой собакой, и были получены результаты, представленные в таблице 3 ниже.
| Таблица 3 | ||
| СОЕДИНЕНИЕ | ДОЗА [мкмоль/кг] | % СТИМУЛЯЦИИ ± SEM (N) |
| SR 141716 A | 0,22 | 43±16(6) |
| N = количество собак в испытании; SEM = стандартная ошибка | ||
Результаты в примере 3 выше показывают тонизирующее действие эндоканнабиноидов, опосредующих подавление TLESR, что в свою очередь предполагает, что непрямые каннабиноидные агонисты (ингибиторы FAAH и ANT) полезны для подавления TLESR и, таким образом, для лечения GERD.
Результаты, представленные в примерах 1-3 выше, показывают, что агонисты каннабиноидных рецепторов полезны для подавления TLESR и, таким образом, для лечения GERD.
Claims (18)
1. Применение агониста каннабиноидных рецепторов, либо его фармацевтически приемлемой соли, или оптического изомера для изготовления лекарства для подавления транзиторных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера (TLESR).
2. Применение агониста каннабиноидных рецепторов, либо его фармацевтически приемлемой соли, или оптического изомера для изготовления лекарства для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD).
3. Применение агониста каннабиноидных рецепторов, либо его фармацевтически приемлемой соли, или оптического изомера для изготовления лекарства для предупреждения рефлюкса.
4. Применение агониста каннабиноидных рецепторов, либо его фармацевтически приемлемой соли, или оптического изомера для изготовления лекарства для лечения или предупреждения регургитации.
5. Применение по п.4, где регургитация, которую лечат или предупреждают, представляет собой регургитацию у младенцев.
6. Применение агониста каннабиноидных рецепторов, либо его фармацевтически приемлемой соли, или оптического изомера для изготовления лекарства для лечения недостаточного прибавления массы.
7. Применение по п.6, где недостаточное прибавление массы происходит вследствие избыточной потери проглатываемых питательных веществ.
8. Применение по любому из пп.1-7, где агонист каннабиноидных рецепторов представляет собой агонист каннабиноидных рецепторов, селективный по отношению к СВ1 рецепторам.
9. Применение по любому из пп.1-7, где агонист каннабиноидных рецепторов представляет собой агонист каннабиноидных рецепторов, селективный по отношению к СВ2 рецепторам.
10. Применение по любому из пп.1-7, где агонист каннабиноидных рецепторов представляет собой эйкозаноид.
11. Применение по любому из пп.1-7, где агонист каннабиноидных рецепторов представляет собой классический каннабиноид.
12. Применение по любому из пп.1-7, где агонист каннабиноидных рецепторов представляет собой неклассический каннабиноид.
13. Применение по любому из пп.1-7, где агонист каннабиноидных рецепторов представляет собой аминоалкилиндольный каннабиноид.
14. Применение по п.10, где агонист каннабиноидных рецепторов выбран из анандамида, арахидонил-2'-хлорэтиламида (АСЕА) и арахидонилциклопропиламида(АСРА).
15. Применение по п.11, где агонист каннабиноидных рецепторов представляет собой Δ9-тетрагидроканнабинол (Δ9-ТНС) или 11-гидрокси-Δ8-ТНС-диметилгептил (HU-210).
16. Применение по п.12, где агонист каннабиноидных рецепторов представляет собой СР 55,940:
или L-нантрадол (СР 50, 556); 1-ацетат (-)-(6S,6aR,9R,10aR)-5,6,6a,7,8,9,10a-октагидро-6-метил-3-[(R)-1-метил-4-фенилбутоксил]-1,9-фенантридиндиола.
17. Применение по п.13, где агонист каннабиноидных рецепторов представляет собой WIN 55,212-2:
или L-768,242
18. Применение по любому из пп.1-7, где суточная доза агониста каннабиноидных рецепторов находится в интервале 0,1-500 мг.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0103936-1 | 2001-11-23 | ||
| SE0103936 | 2001-11-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004114843A RU2004114843A (ru) | 2005-05-27 |
| RU2280443C2 true RU2280443C2 (ru) | 2006-07-27 |
Family
ID=20286096
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004114843/15A RU2280443C2 (ru) | 2001-11-23 | 2002-11-20 | Новое применение для лечения заболеваний гастроэзофагеальной рефлюксной болезни |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7358245B2 (ru) |
| EP (1) | EP1453497A1 (ru) |
| JP (1) | JP2005511632A (ru) |
| KR (1) | KR20050044582A (ru) |
| CN (1) | CN1610542A (ru) |
| AR (1) | AR037299A1 (ru) |
| AU (1) | AU2002353700A1 (ru) |
| BR (1) | BR0214319A (ru) |
| CA (1) | CA2466916A1 (ru) |
| HU (1) | HUP0402080A3 (ru) |
| IL (1) | IL161748A0 (ru) |
| IS (1) | IS7272A (ru) |
| MX (1) | MXPA04004774A (ru) |
| NO (1) | NO20042613L (ru) |
| NZ (1) | NZ532844A (ru) |
| PL (1) | PL369402A1 (ru) |
| RU (1) | RU2280443C2 (ru) |
| TW (1) | TW200407110A (ru) |
| WO (1) | WO2003043619A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200403785B (ru) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA06004434A (es) * | 2003-10-24 | 2006-06-20 | Solvay Pharm Gmbh | Usos medicos novedosos de compuestos que muestran actividad antagonista cb1 y tratamiento de combinacion que involucra tales compuestos. |
| WO2005060971A1 (en) * | 2003-12-18 | 2005-07-07 | Astrazeneca Ab | Treatment of reflux-related diseases |
| SE0303490D0 (sv) * | 2003-12-19 | 2003-12-19 | Astrazeneca Ab | New use V |
| BRPI0517434A (pt) | 2004-10-25 | 2008-10-07 | Solvay Pharm Gmbh | composições farmacêuticas compreendendo antagonistas do receptor canabinóide cb1 e abridores de canal de potássio para o tratamento de diabetes mellitus do tipo i, obesidade e estados relacionados |
| WO2006063109A2 (en) * | 2004-12-09 | 2006-06-15 | Insys Therapeutics, Inc. | Room-temperature stable dronabinol formulations |
| WO2008019146A2 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-14 | Insys Therapeutics Inc. | Aqueous dronabinol formulations |
| US20090181080A1 (en) * | 2007-08-06 | 2009-07-16 | Insys Therapeutics Inc. | Oral cannabinnoid liquid formulations and methods of treatment |
| US20110172305A1 (en) * | 2007-10-02 | 2011-07-14 | Ester Fride | Endocannabinoids for Enhancing Growth and Development in Infants |
| US20090208588A1 (en) * | 2008-02-19 | 2009-08-20 | Roger Wayne Brown | GERD carbohydrate compositions |
| CN103588672A (zh) * | 2013-10-28 | 2014-02-19 | 史克勇 | 一种治疗癌性疼痛的药物 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2735774B1 (fr) * | 1995-06-21 | 1997-09-12 | Sanofi Sa | Utilisation de composes agonistes du recepteur cb2 humain pour la preparation de medicaments immunomodulateurs, nouveaux composes agonistes du recepteur cb2 et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| ATE247097T1 (de) * | 1998-05-04 | 2003-08-15 | Univ Connecticut | Analgetische und immunomodulierende cannabinoiden |
| DE69927496T2 (de) | 1998-05-29 | 2006-07-06 | Neurosciences Research Foundation, San Diego | Schmerzlinderung mit endogenen cannabinoiden |
| GB9923738D0 (en) | 1999-10-07 | 1999-12-08 | Nestle Sa | Nutritional composition |
| IL132661A (en) * | 1999-10-31 | 2008-11-26 | Raphael Mechoulam | Agonists specific for peripheral cannabinoid receptors |
| SE9904507D0 (sv) * | 1999-12-09 | 1999-12-09 | Astra Ab | New compounds |
| DE60129698T2 (de) * | 2000-06-15 | 2008-06-05 | Schering Corp. | Thrombinrezeptorantagonisten |
| AUPR118000A0 (en) * | 2000-11-02 | 2000-11-23 | Amrad Operations Pty. Limited | Therapeutic molecules and methods |
| FR2816938B1 (fr) * | 2000-11-22 | 2003-01-03 | Sanofi Synthelabo | Derives de 3-aroylindole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
| US20020077322A1 (en) * | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Ayoub George S. | Protection of neurons against glutamate-induced damage in glaucoma and other conditions |
-
2002
- 2002-11-07 TW TW091132760A patent/TW200407110A/zh unknown
- 2002-11-11 AR ARP020104319A patent/AR037299A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-11-20 MX MXPA04004774A patent/MXPA04004774A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-11-20 PL PL02369402A patent/PL369402A1/xx unknown
- 2002-11-20 AU AU2002353700A patent/AU2002353700A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-20 BR BR0214319-4A patent/BR0214319A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-11-20 NZ NZ532844A patent/NZ532844A/en unknown
- 2002-11-20 EP EP02789069A patent/EP1453497A1/en not_active Withdrawn
- 2002-11-20 CN CNA028233514A patent/CN1610542A/zh active Pending
- 2002-11-20 RU RU2004114843/15A patent/RU2280443C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-11-20 WO PCT/SE2002/002108 patent/WO2003043619A1/en active IP Right Grant
- 2002-11-20 US US10/496,431 patent/US7358245B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-20 JP JP2003545300A patent/JP2005511632A/ja active Pending
- 2002-11-20 KR KR1020047007819A patent/KR20050044582A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-11-20 HU HU0402080A patent/HUP0402080A3/hu unknown
- 2002-11-20 CA CA002466916A patent/CA2466916A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-20 IL IL16174802A patent/IL161748A0/xx unknown
-
2004
- 2004-05-17 ZA ZA200403785A patent/ZA200403785B/en unknown
- 2004-05-19 IS IS7272A patent/IS7272A/is unknown
- 2004-06-22 NO NO20042613A patent/NO20042613L/no not_active Application Discontinuation
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Bueb J. L. et al. Receptor-independent effects of natural cannabinoids in rat peritoneal mast cells in vitro. Biochim. Biophys. Acta. 2001 Apr 23; 1538 (2-3):252-9. Реферат Entrez PubMed [on-line] PMID: 11336796 [найдено 26.09.2005]. * |
| Руководство по медицине «THE MERCK MANUAL». - М.: Мир, 1997, т.1, с.524-525. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ532844A (en) | 2005-12-23 |
| AR037299A1 (es) | 2004-11-03 |
| HUP0402080A3 (en) | 2008-03-28 |
| MXPA04004774A (es) | 2004-07-30 |
| IS7272A (is) | 2004-05-19 |
| EP1453497A1 (en) | 2004-09-08 |
| HUP0402080A2 (hu) | 2005-02-28 |
| IL161748A0 (en) | 2005-11-20 |
| CN1610542A (zh) | 2005-04-27 |
| WO2003043619A1 (en) | 2003-05-30 |
| WO2003043619A8 (en) | 2005-03-17 |
| NO20042613L (no) | 2004-08-13 |
| PL369402A1 (en) | 2005-04-18 |
| AU2002353700A1 (en) | 2003-06-10 |
| BR0214319A (pt) | 2004-11-03 |
| RU2004114843A (ru) | 2005-05-27 |
| US7358245B2 (en) | 2008-04-15 |
| US20040266861A1 (en) | 2004-12-30 |
| TW200407110A (en) | 2004-05-16 |
| KR20050044582A (ko) | 2005-05-12 |
| CA2466916A1 (en) | 2003-05-30 |
| ZA200403785B (en) | 2005-05-19 |
| JP2005511632A (ja) | 2005-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6376550B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing tramadol for migraine | |
| US5393772A (en) | Use of, and method of treatment using, hydroxycarbazole compounds for inhibition of smooth muscle migration and proliferation | |
| US20020077328A1 (en) | Selective cyclooxygenase-2 inhibitors and vasomodulator compounds for generalized pain and headache pain | |
| JP2010532781A (ja) | カンナビジオールおよびテトラヒドロカンナビジバリンを含む新規医薬製剤 | |
| US20070166336A1 (en) | Stable and palatable oral liquid sumatriptan compositions | |
| EP1513525B1 (en) | Use of mglur5 antagonists for the treatment of gerd | |
| RU2280443C2 (ru) | Новое применение для лечения заболеваний гастроэзофагеальной рефлюксной болезни | |
| RU2478382C2 (ru) | Комбинации вазоактивных веществ с эстрогенами и их применение для лечения сексуальных дисфункций у женщин | |
| US20110015206A1 (en) | Method of stabilizing lipid-rich plaque and method of preventing rupture thereof | |
| TW202135796A (zh) | 口服大麻素調配物 | |
| KR20010041110A (ko) | 트라마돌을 함유하는 약제학적 배합물 | |
| CN102885821A (zh) | 用于治疗胃肠道疾病的前列腺素衍生物 | |
| EA007952B1 (ru) | Применение ирбесартана для изготовления лекарств, которые пригодны для предупреждения или лечения лёгочной артериальной гипертензии | |
| JP2003528927A (ja) | 腎機能障害の処置 | |
| JP2015507006A (ja) | ユリノキの樹皮のエキスを有効成分として含有する改善された医薬製剤 | |
| EP1965800B1 (fr) | Derives de piperidine pour leur utilisation dans le traitement des incontinences | |
| WO2003015700A2 (en) | Novel vasoconstrictor cannabinoid analogs | |
| US20230117155A1 (en) | Fraction extract of melissa officinalis leaves and novel pharmaceutical composition including same | |
| US7842702B2 (en) | Treatment for irritable bowel syndrome | |
| JPH04279524A (ja) | 脳血管疾患治療剤 | |
| KR101085970B1 (ko) | 쿠마린 유도체를 유효성분으로 함유하는 위장 질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
| EA003584B1 (ru) | Способ стимуляции отказа от курения или его снижения или предупреждения возобновления курения и применение пароксетина или его фармацевтически приемлемых солей или сольватов для получения лекарственного средства | |
| CN108685929A (zh) | 用于治疗具有腹泻的肠易激综合征的方法 | |
| JPH0672876A (ja) | 末梢血管抵抗改善による血圧降下剤 | |
| EP4358943A1 (en) | Naltrexone for boosting the therapeutic utility of 5-ht receptor agonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20081121 |