JP2010532781A - カンナビジオールおよびテトラヒドロカンナビジバリンを含む新規医薬製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、(i)CB1および/またはCB2受容体のインバースアゴニストとして作用する1つ以上の化合物;ならびに(ii)CB1および/またはCB2受容体のニュートラルアンタゴニストとして作用する1つ以上の化合物の一定比率の混合物を含む新規医薬製剤に関する。好ましくは、CB1および/またはCB2受容体のインバースアゴニストと、CB1および/またはCB2受容体のニュートラルアンタゴニストの両方は、カンナビノイドである。好ましくは、カンナビノイドはテトラヒドロカンナビジバリン(THCV)およびカンナビジオール(CBD)である。
カンナビノイドは、細胞内でカンナビノイド受容体を活性化することが知られている化学物質群である。これらの化学物質はカンナビス植物に見られるが、ヒトおよび他の動物において内因的に産生されるものもあり、それらはエンドカンナビノイドと呼ばれる。合成カンナビノイドは、植物カンナビノイドまたはエンドカンナビノイドと同一の構造を有する人工の化学物質である。
本発明の第1の態様では、(i)CB1および/またはCB2受容体のインバースアゴニストとして作用する1つ以上の化合物;ならびに(ii)CB1および/またはCB2受容体のニュートラルアンタゴニストとして作用する1つ以上の化合物の一定比率の混合物を含む医薬製剤が提供される。
下記の実施例は、カンナビスの抽出物の混合物を含む剤形の調製に関する。抽出物は、参照しやすいようにカンナビスベース医薬抽出物(CBME)と呼ばれる。
実験は健常な脳組織から調製された膜で実施したが、これはCB1が高密度に存在するがCB2受容体は高密度には存在しない。さらなる実験は、hCB2受容体でトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞で行った。これらの膜は、試験化合物がCB2結合部位で[3H]CP55940を置換する能力を研究するために用いた。
放射性リガンド置換アッセイ
アッセイは、[3H]CP55940、1mg/mlウシ血清アルブミン(BSA)および50mMトリス緩衝液、全アッセイ容量500μlで行った。
アッセイは、[35S]GTPγSおよびGDP存在下において、GTPγS結合緩衝液(50mMトリス塩酸;50mMトリス塩基;5mM MgCl2;1mM EDTA;100mM NaCl;1mM DTT;0.1%BSA)で、最終容量500μlにて行った。結合は、[35S]GTPγSの管への添加によって開始させた。非特異的結合は、30μM GTPγSの存在下で測定した。
値は平均値として表し、ばらつきは標準誤差平均として、または95%信頼限界として表す。THCVの濃度は、特異的結合から放射性リガンドの50%置換をもたらした濃度である。
THCV
THCVは、2部位の競合曲線よりも1部位の競合曲線に有意に良く適合する様式にて、マウス脳膜およびCHO−hCB2細胞膜の特異的結合部位から[3H]CP55940を置換した(P<0.05;GraphPad Prism 4)。その平均Ki値は、それぞれ75.4nMおよび62.8nMであった。
第2表は、CBDおよびCB1受容体での既知のCB1受容体インバースアゴニストであるSR141716Aによって生じたデータを記載する。
Δ9−テトラヒドロカンナビジバリン(THCV)は、脳膜およびCHO−hCB2細胞膜上の特異的結合部位から[3H]CP55940を置換した(それぞれKi=75.4および62.8nM)が、これはTHCVがCB1およびCB2受容体アンタゴニストの両方の性質を有することを示す。
混合物は、下記の成分を一緒に融解させることによって調製される:
大豆レシチン 5重量部
CBDを生じるCBME 1重量部
THCVを生じるCBME 2重量部
α−トコフェロール 0.1重量部
パルミチン酸アスコルビルBP 0.1重量部
グリコゼラチン (全量)100重量部
下記の実施例を用いてより小さな単位剤形が調製されうるが、それによってより少量の活性成分が包含されうる。下記の実施例は錠剤などの経口剤形に特に適している。
ポリソルベート80 0.5重量部
ラクトース(直接圧縮等級) 79.3重量部
可溶性デンプン 10重量部
CBDを生じるCBME 2.5重量部
THCVを生じるCBME 2.5重量部
パルミチン酸アスコルビル 0.1重量部
α−トコフェロール 0.1重量部
エタノール(無水)BP 10重量部
自己乳化製剤からの乳剤の製造は、固体剤形に限定されない。下記の実施例において、舌下適用に適した3つの液体製剤が例証されている。溶液は、50℃を超えない温度で、下記の成分を一緒に融解させることによって製造される:
グリセロールモノオレエート 2 2 2 2 2
(自己乳化)
中鎖トリグリセリド 5 − − − −
クレモフォールRH40 30 26.5 − − −
CBDを生じるCBME 5 1 9 7.5 2.5
THCVを生じるCBME 5 9 1 2.5 7.5
α−トコフェロール 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
パルミチン酸アスコルビル 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
プロピレングリコール − − 44 − −
エタノール (全量)100 100 100 100 100
固体剤形はソフトゼラチンカプセル剤であってよく、砕かれて薬剤を放出し得、乳剤を生じ得、または経口的に嚥下されうる。下記のソフトゼラチンカプセル剤は、胃腸管のいずれかの部分から吸収されうる薬剤の乳化形態を提供する。
ポリソルベート80 1重量部
蜜蝋 5重量部
CBDを生じるCBME 10重量部
THCVを生じるCBME 10重量部
パルミチン酸アスコルビル 0.1重量部
α−トコフェロール 0.1重量部
大麻油 (全量)100重量部
動物性よりむしろ植物性ゲル化剤を使用する上記の剤形は、次のように製造されうる:
アラビアゴム 20重量部
グリセロールモノオレエート 10重量部
卵レシチン 10重量部
CBDを生じるCBME 2.5重量部
THCVを生じるCBME 2.5重量部
パルミチン酸アスコルビル 0.1重量部
α−トコフェロール 0.1重量部
エタノール(無水)BP 10重量部
バニリン 0.1重量部
BHT 0.01重量部
グリセロール 5重量部
水 (全量)100重量部
1つの成分の速い放出と、別の成分のより遅い放出を提供する生成物は、組み合わせ用量単位を作成することによって製造されうる。実施例5に記載されている製剤を用いて、多量の加熱した塊を鋳型に充填し、またはフィルムに流し込み、固化させる。次いで、実施例2に記載されている物質の層をゲルの表面に流し込む。2つの層の比率および活性成分含有量の変化は、CB1および/またはCB2受容体のインバースアゴニストの投与前または後にCB1および/またはCB2受容体のニュートラルアンタゴニストの投与が有用である様々な疾患および状態の治療の機会を提供する。
下記の実施例は、バッカル粘膜への噴霧適用に所望の製剤の特徴を詳述する。
グリセロールモノステアレート 2 − 2 − 2
(自己乳化)
グリセロールモノオレエート − 2 − 2 2
クレモフォールRH40 20 30 30 20 30
CBDを生じるCBME 5 2.5 5 1.5 3.5
THCVを生じるCBME 5 5 2.5 3.5 1.5
α−トコフェロール 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
パルミチン酸アスコルビル 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
エタノール (全量)100 100 100 100 100
下記の実施例は、ポンプアクションの噴霧装置から調剤されうる製剤の特徴を詳述する。生成物は、嚥下され得、またはバッカルもしくは他の粘膜に適用されうるリボン状のゲルを製造するように調剤されうる。
グリセロールモノステアレート(自己乳化等級) 10重量部
グリセロール 10重量部
CBDを生じるCBME 10重量部
THCVを生じるCBME 10重量部
アスコルビン酸 0.1重量部
α−トコフェロール 0.1重量部
水 (全量)100重量部
下記の実施例は、5%未満の水で製造される製剤の特徴を詳述する。水の存在は、時として活性成分の沈殿の原因になりうる。生成物は、ポンプアクション噴霧装置から調剤されうる。生成物は、嚥下され得、またはバッカルもしくは他の粘膜へ適用されうる噴霧剤を製造するように調剤されうる。
CBDを生じるCBME 2.5重量部
THCVを生じるCBME 2.5重量部
ハッカ油 0.005重量部
エタノール (全量)100重量部
Claims (30)
- (i)CB1および/またはCB2受容体のインバースアゴニストとして作用する1つ以上の化合物;ならびに(ii)CB1および/またはCB2受容体のニュートラルアンタゴニストとして作用する1つ以上の化合物の一定比率の混合物を含む医薬製剤。
- (i)CB1受容体のインバースアゴニストとして作用する1つ以上の化合物;および(ii)CB1受容体のニュートラルアンタゴニストとして作用する1つ以上の化合物の一定比率の混合物を含む、請求項1記載の医薬製剤。
- (i)CB1受容体のインバースアゴニストとして作用する1つ以上の化合物;および(ii)CB2受容体のニュートラルアンタゴニストとして作用する1つ以上の化合物の一定比率の混合物を含む、前述の請求項のいずれかに記載の医薬製剤。
- (i)CB2受容体のインバースアゴニストとして作用する1つ以上の化合物;および(ii)CB1受容体のニュートラルアンタゴニストとして作用する1つ以上の化合物の一定比率の混合物を含む、前述の請求項のいずれかに記載の医薬製剤。
- (i)CB2受容体のインバースアゴニストとして作用する1つ以上の化合物;および(ii)CB2受容体のニュートラルアンタゴニストとして作用する1つ以上の化合物の一定比率の混合物を含む、前述の請求項のいずれかに記載の医薬製剤。
- (i)CB1およびCB2受容体の両方のインバースアゴニストとして作用する1つ以上の化合物;ならびに(ii)CB1およびCB2受容体の両方のニュートラルアンタゴニストとして作用する1つ以上の化合物の一定比率の混合物を含む、前述の請求項のいずれかに記載の医薬製剤。
- (i)CB1およびCB2受容体の両方のインバースアゴニストとして作用する1つ以上の化合物;ならびに(ii)CB1受容体のニュートラルアンタゴニストとして作用する1つ以上の化合物の一定比率の混合物を含む、前述の請求項のいずれかに記載の医薬製剤。
- (i)CB1およびCB2受容体の両方のインバースアゴニストとして作用する1つ以上の化合物;ならびに(ii)CB2受容体のニュートラルアンタゴニストとして作用する1つ以上の化合物の一定比率の混合物を含む、前述の請求項のいずれかに記載の医薬製剤。
- (i)CB1受容体のインバースアゴニストとして作用する1つ以上の化合物;ならびに(ii)CB1およびCB2受容体の両方のニュートラルアンタゴニストとして作用する1つ以上の化合物の一定比率の混合物を含む、前述の請求項のいずれかに記載の医薬製剤。
- (i)CB2受容体のインバースアゴニストとして作用する1つ以上の化合物;ならびに(ii)CB1およびCB2受容体の両方のニュートラルアンタゴニストとして作用する1つ以上の化合物の一定比率の混合物を含む、前述の請求項のいずれかに記載の医薬製剤。
- CB1および/またはCB2受容体のインバースアゴニストがカンナビノイドである、前述の請求項のいずれかに記載の医薬製剤。
- CB1および/またはCB2受容体のインバースアゴニストがカンナビジオール(CBD)である、請求項11記載の医薬製剤。
- CB1および/またはCB2受容体のニュートラルアンタゴニストがカンナビノイドである、前述の請求項のいずれかに記載の医薬製剤。
- CB1および/またはCB2受容体のニュートラルアンタゴニストがテトラヒドロカンナビジバリン(THCV)である、請求項13記載の医薬製剤。
- (i)および(ii)の一定比率の混合物がTHCVおよびCBDの一定比率の混合物である、前述の請求項のいずれかに記載の医薬製剤。
- THCVおよびCBDが少なくとも1つのカンナビス植物からの1つ以上のカンナビノイド含有植物抽出物の形態にある、請求項15記載の医薬製剤。
- 少なくとも1つのカンナビス植物からのカンナビノイド含有植物抽出物が植物性原薬である、請求項16記載の医薬製剤。
- 少なくとも1つのカンナビス植物からのカンナビノイド含有植物抽出物が全ての天然に存在する植物中のカンナビノイドを含む、請求項16〜17のいずれかに記載の医薬製剤。
- THCVおよび/またはCBDが実質的に純粋な、または単離された形態にある、請求項15記載の医薬製剤。
- THCVおよび/またはCBDが合成形態にある、請求項15記載の医薬製剤。
- 製剤が1つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤をさらに含む、前述の請求項のいずれかに記載の医薬製剤。
- 製剤が錠剤、カプセル剤、散剤、分散性顆粒剤、カシュ剤および坐剤、持続放出および遅延放出製剤、液体剤形、溶液、懸濁剤および乳剤、注射製剤、鼻腔内、バッカルまたは舌下投与用の溶液または噴霧剤、吸入に適したエアロゾル製剤、経皮製剤、クリーム剤、ローション剤、エアロゾルおよび/または乳剤ならびに経皮パッチの1つ以上を用いて投与される、前述の請求項のいずれかに記載の医薬製剤。
- 単位用量あたりの活性化合物の量が0.1mg〜1000mgの範囲内にある、前述の請求項のいずれかに記載の医薬製剤。
- (i):(ii)の比率が99:1〜1:99(w/w)である、前述の請求項のいずれかに記載の医薬製剤。
- 医薬製剤中のTHCVおよびCBDがTHCV:CBD(w/w)において99:1〜1:99の比率にある、請求項15記載の医薬製剤。
- 医薬製剤中のTHCVおよびCBDがTHCV:CBD(w/w)において85:15〜15:85の比率にある、請求項15記載の医薬製剤。
- 医薬製剤中のTHCVおよびCBDがTHCV:CBD(w/w)において75:25〜25:75の比率にある、請求項15記載の医薬製剤。
- 医薬製剤中のTHCVおよびCBDがTHCV:CBD(w/w)において65:35〜35:65の比率にある、請求項15記載の医薬製剤。
- 医薬製剤中のTHCVおよびCBDがTHCV:CBD(w/w)において55:45〜45:55の比率にある、請求項15記載の医薬製剤。
- 医薬製剤中のTHCVおよびCBDがTHCV:CBD(w/w)においておよそ50:50の比率にある、請求項15記載の医薬製剤。
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