JP2005511632A - 胃食道逆流疾患の治療のための新しい使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は一過性下部食道括約筋弛緩の抑制のためのカンナビノイド受容体アゴニストの使用に関する。本発明の別の特徴は胃食道逆流疾患の治療のため、並びに乳児における反流のような反流、肺疾患、慢性喉頭炎および喘息の治療のためのカンナビノイド受容体アゴニストの使用に関する。
Description
本発明は一過性下部食道括約筋弛緩の抑制のためのカンナビノイド受容体アゴニストの使用に関する。本発明の別の特徴は胃食道逆流疾患の治療のため、並びに乳児における反流(regurgitation)のような反流、肺疾患、慢性喉頭炎および喘息の治療のためのカンナビノイド受容体アゴニストの使用に関する。
下部食道括約筋(LES)は間歇的に弛緩するという傾向を有する。その結果として、そのような際に機械的障壁が一時的に消失するため、胃からの液体が食道内に通じるという、本明細書では「逆流(reflux)」と称する事象が起こる。
胃食道逆流疾患(GERD)は最も蔓延している上部胃腸管の疾患である。現在の薬物療法は胃酸の分泌を低減するか、食道内の酸を中和することを目標としている。逆流の背後にある主要な機序は低緊張の下部食道括約筋に依存していると考えられている。しかしながら、例えばHolloway & Dent(1990),Gastroenterol.Clin.N.Amer.19,pp.517−535によれば、大部分の逆流のエピソードは一過性下部食道括約筋弛緩(TLESR)、即ち嚥下によりトリガーされない弛緩の間に起こる。胃酸の分泌は通常はGERD患者においては正常であることもわかっている。
GERDは胃の内容物の食道への逆流により誘発され、胸焼けおよび他の典型的症状をもたらす。多くの場合において、遠位の食道において炎症が発症する(食道炎)。胃酸の生産の抑制が症状および食道炎の両方を緩解することは以前より知られている。しかしながら、一部の患者は酸分泌の十分な制限にも関わらず症状を有し続けている。他の有害な要素の逆流がこれらの症状の原因であると考えられている。大部分の焦点は胆汁酸の重要性に向けられており、重度のGERDの発症は食道の胆汁酸への曝露の程度に関連している。
歴史的には、カンナビノイドという用語は約60種の分子を含むCannabis sativa(マリワナ)の主要成分を指しているが、この用語は外因性のカンナビノイドおよび2種の既知のカンナビノイド受容体CB1およびCB2と相互作用を示す化学物質の広範な種類も含むように拡張されている。最近、以前は知られていなかったカンナビノイド受容体のサブタイプが示唆されている(Mol.Pharmacol.(2001),60:pp.155−163,PNAS(1999),96:pp.14136−14141)。カンナビノイド受容体はG蛋白結合スーパーファミリーに属し、CB1受容体は主に中枢神経系において、そしてより低濃度であるが末梢組織において発現される(Nature(1990),346:pp.561−564)のに対し、CB2受容体は末梢に位置し主に免疫機能に関連する細胞および組織に限定される(Nature(1993),365:pp.61−65)。
現時点ではカンナビノイド受容体アゴニストには以下に示す4種の既知の主な物質群が存在する。
1)動物由来カンナビノイドであるエイコサノイドおよびその類縁体。
アナンダミドはこのグループに含まれる一例である。
1)動物由来カンナビノイドであるエイコサノイドおよびその類縁体。
アナンダミドはこのグループに含まれる一例である。
これまで薬剤として許可された唯一のカンナビノイドは伝統的なカンナビノイドのファミリーに属する。ドロナビノール(Dronabinol)の一般名を有するΔ9−THCは抗がん剤により誘発された悪心に対する使用のため、および、食欲刺激によるAIDS患者における体重減少に対抗するために、商品名マリノール(Marinol(R))の下に米国において登録されている。ナビロン(Nabilone)はEli Lillyにより開発された合成の誘導体(Cesamet(R))であり、癌化学療法により誘発された悪心および嘔吐の抑制に対してカナダ、英国およびアイルランド共和国において登録されている。
CB1およびCB2受容体リガンドに関する薬理学的研究がPertwee,R.G.,Curr.Med.Chem.(1999)6:pp.635−664に開示されている。別の包括的な研究については例えばBarth F.Exp.Opin.Ther.Patents(1998)8(3):pp.301−313;Pertwee,R.G.Exp.Opin.Invest.Drugs(2000)9(7):pp.1553−1571;Goy,P.;Jagerovic,N.Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(10):pp.1529−1538並びにこれらにおいて引用されている参考文献に開示されている。
Yissum Research DevelopmentのWO01/32169はCB2受容体に対して作用する特異的な化合物の投与による、とりわけ疼痛、胃腸障害および自己免疫疾患を治療または予防するための医薬組成物を開示している。炎症性腸疾患(IBD)はそこに記載される化合物の試験の対象となった一疾患である。
本発明の目的は一過性下部食道括約筋弛緩(TLESR)を抑制して逆流を予防するための新しい方法を発見することであった。より詳しくは、本発明の目的は胃食道逆流疾患(GERD)を治療するための新しい進歩した方法、並びに、乳児における反流のような反流、肺疾患、慢性喉頭炎および喘息の治療のための新しい進歩した方法を発見することであった。
今回、意外にも、カンナビノイド受容体アゴニストを一過性下部食道括約筋弛緩(TLESR)の抑制のため、更には胃食道逆流疾患(GERD)の治療のために使用することができることがわかった。
従って、本発明は一過性下部食道括約筋弛緩(TLESR)の抑制のための医薬の製造のためのカンナビノイド受容体アゴニストの使用に関する。
従って、本発明は一過性下部食道括約筋弛緩(TLESR)の抑制のための医薬の製造のためのカンナビノイド受容体アゴニストの使用に関する。
本発明の別の特徴は逆流の予防のための医薬の製造のためのカンナビノイド受容体アゴニストの使用である。
本発明の更に別の特徴は胃食道逆流疾患(GERD)の治療のための医薬の製造のためのカンナビノイド受容体アゴニストの使用である。反流の効果的な管理は反流胃内容物の吸入による肺疾患の予防並びに治癒の重要な方法である。即ち、本発明の更に別の特徴は反流の治療または予防のための医薬の製造のためのカンナビノイド受容体アゴニストの使用である。
本発明の更に別の特徴は胃食道逆流疾患(GERD)の治療のための医薬の製造のためのカンナビノイド受容体アゴニストの使用である。反流の効果的な管理は反流胃内容物の吸入による肺疾患の予防並びに治癒の重要な方法である。即ち、本発明の更に別の特徴は反流の治療または予防のための医薬の製造のためのカンナビノイド受容体アゴニストの使用である。
乳児における反流の効果的な管理は反流胃内容物の吸入による肺疾患の予防並びに治癒、および、とりわけ摂取した栄養の過剰な損失による生育の障害の管理のための重要な方法である。即ち、本発明の更に別の特徴は乳児の反流の治療のための医薬の製造のためのカンナビノイド受容体アゴニストの使用である。
本発明の別の特徴は生育の障害(failure to thrive)の管理のための医薬の製造のためのカンナビノイド受容体アゴニストの使用である。
本発明の更に別の特徴は肺疾患の治療または予防のための医薬の製造のためのカンナビノイド受容体アゴニストの使用である。治療すべき肺疾患はとりわけ、反流胃内容物の吸入によるものである。
本発明の更に別の特徴は肺疾患の治療または予防のための医薬の製造のためのカンナビノイド受容体アゴニストの使用である。治療すべき肺疾患はとりわけ、反流胃内容物の吸入によるものである。
本発明の別の特徴は逆流関連喘息のような喘息の治療または予防のための医薬の製造のためのカンナビノイド受容体アゴニストの使用である。
本発明の更に別の特徴は慢性喉頭炎の治療または予防のための医薬の製造のためのカンナビノイド受容体アゴニストの使用である。
本発明の更に別の特徴は、カンナビノイド受容体アゴニストの製薬上および薬理学的に有効な量を一過性下部食道括約筋弛緩(TLESR)の抑制が必要な対象に投与することによる該抑制方法である。
本発明の更に別の特徴は慢性喉頭炎の治療または予防のための医薬の製造のためのカンナビノイド受容体アゴニストの使用である。
本発明の更に別の特徴は、カンナビノイド受容体アゴニストの製薬上および薬理学的に有効な量を一過性下部食道括約筋弛緩(TLESR)の抑制が必要な対象に投与することによる該抑制方法である。
本発明の更に別の特徴は、カンナビノイド受容体アゴニスト、またはその製薬上許容しうる塩または光学異性体の製薬上および薬理学的に有効な量を逆流の予防が必要な対象に投与することによる、該予防方法である。
本発明の更に別の特徴は、カンナビノイド受容体アゴニスト、またはその製薬上許容しうる塩または光学異性体の製薬上および薬理学的に有効な量を胃食道逆流疾患(GERD)の治療が必要な対象に投与することによる、該治療方法である。
本発明の更に別の特徴は、カンナビノイド受容体アゴニスト、またはその製薬上許容しうる塩または光学異性体の製薬上および薬理学的に有効な量を胃食道逆流疾患(GERD)の治療が必要な対象に投与することによる、該治療方法である。
本発明の更に別の特徴は、カンナビノイド受容体アゴニスト、またはその製薬上許容しうる塩または光学異性体の製薬上および薬理学的に有効な量を反流の治療または予防が必要な対象に投与することによる、該治療または予防方法である。
本発明の更に別の特徴は、カンナビノイド受容体アゴニスト、またはその製薬上許容しうる塩または光学異性体の製薬上および薬理学的に有効な量を乳児における反流の治療または予防が必要な対象に投与することによる、該治療または予防方法である。
本発明の更に別の特徴は、カンナビノイド受容体アゴニスト、またはその製薬上許容しうる塩または光学異性体の製薬上および薬理学的に有効な量を乳児における反流の治療または予防が必要な対象に投与することによる、該治療または予防方法である。
本発明の更に別の特徴は、カンナビノイド受容体アゴニスト、またはその製薬上許容しうる塩または光学異性体の製薬上および薬理学的に有効な量を肺疾患の治療または予防が必要な対象に投与することによる、該治療または予防方法である。治療すべき肺疾患はとりわけ反流胃内容物の吸入によるものである。
本発明の更に別の特徴は、カンナビノイド受容体アゴニスト、またはその製薬上許容しうる塩または光学異性体の製薬上および薬理学的に有効な量を生育の障害の管理が必要な対象に投与することによる、該管理方法である。
本発明の更に別の特徴は、カンナビノイド受容体アゴニスト、またはその製薬上許容しうる塩または光学異性体の製薬上および薬理学的に有効な量を生育の障害の管理が必要な対象に投与することによる、該管理方法である。
本発明の更に別の特徴は、逆流関連喘息のような喘息の治療または予防方法である。
本発明の更に別の特徴は、慢性喉頭炎の治療または予防方法である。
本発明の更に別の特徴は、上記した適応症の何れか1つにおけるCB1受容体に対して選択性を有するカンナビノイド受容体アゴニストの使用である。本発明のまた更に別の特
徴は、上記した適応症の何れか1つにおけるCB2受容体に対して選択性を有するカンナビノイド受容体アゴニストの使用である。
本発明の更に別の特徴は、慢性喉頭炎の治療または予防方法である。
本発明の更に別の特徴は、上記した適応症の何れか1つにおけるCB1受容体に対して選択性を有するカンナビノイド受容体アゴニストの使用である。本発明のまた更に別の特
徴は、上記した適応症の何れか1つにおけるCB2受容体に対して選択性を有するカンナビノイド受容体アゴニストの使用である。
本発明の目的のためには、「アゴニスト」という用語は完全アゴニスト並びに部分アゴニストを含むものとし、「部分アゴニスト」とはカンナビノイド受容体を完全ではないが部分的に活性化させることができる化合物とする。
「カンナビノイド受容体アゴニスト」という用語は、本明細書においては、完全なカンナビノイド受容体アゴニストまたは部分カンナビノイド受容体アゴニストのみならず、間接的なカンナビノイド受容体アゴニストも含むものとする。「間接的なカンナビノイド受容体アゴニスト」とは、本明細書においては、酵素脂肪酸アミドヒドロラーゼ(FAAH)並びに酵素アナンダミドトランスポーター(ANT)に対する阻害剤を意味するものとする。ANTまたはFAAHに対する阻害剤は、カンナビノイド受容体におけるエンドカンナビノイドの濃度を増大させることによる間接的なカンナビノイド受容体アゴニストとして有用であり、このため、TLESRの抑制のために有用である。
「TLESR]、即ち、一過性下部食道括約筋弛緩(TLESR)という用語は、本明細書においては、Mittal,R.K.,Holloway,R.H.,Penagini,R.,Blackshaw,L.A.,Dent,J.,1995;Transient lower esophageal sphincter relaxation.Gastroenterology 109,pp.601−610に従って定義されるものである。
「逆流」という用語は機械的障壁がある時点において一時的に消失するために胃から食道内に液体が進入することができることとして定義される。
「GERD]、即ち、胃食道逆流疾患という用語はvan Heerwarden,M.A.,Smout A.J.P.M.,2000;Diagnosis of reflux disease.Bailliere's Clin.Gastroenterol.14,pp.759−774に従って定義される。
「GERD]、即ち、胃食道逆流疾患という用語はvan Heerwarden,M.A.,Smout A.J.P.M.,2000;Diagnosis of reflux disease.Bailliere's Clin.Gastroenterol.14,pp.759−774に従って定義される。
「反流(regurgitation)」という用語は、未消化の食物および胃液の排除として定義される。
「肺疾患」という用語は肺の正常な機能からの何らかの逸脱またはその何らかの障害として定義される。
「喉頭炎」という用語は喉頭の炎症、のどの乾燥と痛み、声枯れ、咳および嚥下障害を伴った症状として定義される。「慢性」という用語は長時間持続するものとして定義される。
「肺疾患」という用語は肺の正常な機能からの何らかの逸脱またはその何らかの障害として定義される。
「喉頭炎」という用語は喉頭の炎症、のどの乾燥と痛み、声枯れ、咳および嚥下障害を伴った症状として定義される。「慢性」という用語は長時間持続するものとして定義される。
喘息はぜん鳴、息切れ、胸苦しさおよび咳の周期的発作を特徴とする気道の炎症性障害である。「逆流関連喘息」とは、Richter;J.E.2000;Gastroesophageal Reflux Disease and Asthma:The Two Are Directly Related,Am.J.Med.108(4A),pp.153S−158Sに従って定義される。
本発明の1つの特徴において、本発明に従って使用されるカンナビノイド受容体アゴニストは約4〜24時間の効果持続時間を有する。「持続時間」という用語は、作用が発生じた時間から計測されなくなった時間までの時間として定義される。
本発明の範囲に含まれるものは、特に、カンナビノイド受容体アゴニストの4種の主要な化学的範疇に属するカンナビノイド受容体アゴニストの使用である。即ち、エイコサノ
イドおよびその類縁体;伝統的カンナビノイドおよびその類縁体;非伝統的カンナビノイドおよびその類縁体;およびアミノアルキルインドールカンナビノイドおよびその類縁体が本発明において特に有用である。
イドおよびその類縁体;伝統的カンナビノイドおよびその類縁体;非伝統的カンナビノイドおよびその類縁体;およびアミノアルキルインドールカンナビノイドおよびその類縁体が本発明において特に有用である。
カンナビノイド(CB)受容体に対する作動性、間接的または部分的に作動性の親和性を有するため本発明において有用である特定の化合物の例は以下の化合物である。
I)エイコサノイドCB受容体アゴニスト:
・アナンダミド(例えばTocris Cookson,Bristol,U.K.より販売)、即ち下記式:
の化合物;
・エイコサ−5,8,11,14−テトラエン酸(2−クロロ−エチル)−アミド、別名、アラキドニル−2’−クロロエチルアミド(ACEA、例えばTocris Cookson,Bristol,U.K.より販売);
・エイコサ−5,8,11,14−テトラエン酸シクロプロピルアミド、別名、アラキドニルシクロプロピルアミド(ACPA、例えばTocris Cookson,Bristol,U.K.より販売)。
・アナンダミド(例えばTocris Cookson,Bristol,U.K.より販売)、即ち下記式:
・エイコサ−5,8,11,14−テトラエン酸(2−クロロ−エチル)−アミド、別名、アラキドニル−2’−クロロエチルアミド(ACEA、例えばTocris Cookson,Bristol,U.K.より販売);
・エイコサ−5,8,11,14−テトラエン酸シクロプロピルアミド、別名、アラキドニルシクロプロピルアミド(ACPA、例えばTocris Cookson,Bristol,U.K.より販売)。
II)伝統的CB受容体アゴニスト:
・Δ9−THC(Δ9−テトラヒドロカンナビノール、Sigma−Aldrichより販売)、即ち化学名として6,6,9−トリメチル−3−ペンチル−6a,7,8,10a−テトラヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン−1−オールを有する下記式:
の化合物並びにエナンチオマー(−)−Δ9−テトラヒドロカンナビノール[(−)−Δ9−THC)];および、
・(−)−(R,R)−6,6−ジメチル−(1,1−ジメチルヘプチル)−1−ヒドロキシ−9−(ヒドロキシメチル)−6a,7,10,10a−テトラヒドロ−6H−ジベンゾ[b,d]ピラン,[11−ヒドロキシ−Δ8−THC−ジメチルヘプチル]、別名、HU−210(例えばTocris Cookson,Bristol,U.K.より販売)。
・Δ9−THC(Δ9−テトラヒドロカンナビノール、Sigma−Aldrichより販売)、即ち化学名として6,6,9−トリメチル−3−ペンチル−6a,7,8,10a−テトラヒドロ−6H−ベンゾ[c]クロメン−1−オールを有する下記式:
・(−)−(R,R)−6,6−ジメチル−(1,1−ジメチルヘプチル)−1−ヒドロキシ−9−(ヒドロキシメチル)−6a,7,10,10a−テトラヒドロ−6H−ジベンゾ[b,d]ピラン,[11−ヒドロキシ−Δ8−THC−ジメチルヘプチル]、別名、HU−210(例えばTocris Cookson,Bristol,U.K.より販売)。
III)非伝統的CB受容体アゴニスト:
・CP55,940、即ち、化学名5−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2−[5−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−プロピル)−シクロヘキシル]−フェノール(例えばTocris Cookson,Bristol,U.K.より販売)および化学構造:
を有する化合物;および、
・(−)−(6S,6aR,9R,10aR)−5,6,6a,7,8,9,10a−オクタヒドロ−6−メチル−3−[(R)−1−メチル−4−フェニルブトキシ]−1,9−フェナントリジンジオール1−アセテート、別名L−ナントラドール(CP50,556)。
・CP55,940、即ち、化学名5−(1,1−ジメチル−ヘプチル)−2−[5−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−プロピル)−シクロヘキシル]−フェノール(例えばTocris Cookson,Bristol,U.K.より販売)および化学構造:
・(−)−(6S,6aR,9R,10aR)−5,6,6a,7,8,9,10a−オクタヒドロ−6−メチル−3−[(R)−1−メチル−4−フェニルブトキシ]−1,9−フェナントリジンジオール1−アセテート、別名L−ナントラドール(CP50,556)。
IV)アミノアルキルインドールCB受容体アゴニスト:
・WIN55,212−2(例えばTocris Cookson,Bristol,U.K.より販売)、即ち下記の化学構造:
を有し、化学名(2−メチル−3−モルホリン−4−イルメチル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−2a−アザ−アセナフチレン−1−イル)−ナフタレン−1−イル−メタノンを有する化合物;および、
・L−768,242、即ち化学名(2,3−ジヒドロ−フェニル)−[5−メトキシ−2−メチル−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−インドール−1−イル]−メ
タノンおよび下記の化学構造:
を有する化合物。
・WIN55,212−2(例えばTocris Cookson,Bristol,U.K.より販売)、即ち下記の化学構造:
・L−768,242、即ち化学名(2,3−ジヒドロ−フェニル)−[5−メトキシ−2−メチル−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−インドール−1−イル]−メ
タノンおよび下記の化学構造:
本発明の別の特徴においても有用であるものは、WO01/31169;WO99/51560;EP0860168;WO97/00860;WO01/32169に開示されているカンナビノイド受容体アゴニスト、例えば化合物HU−308;WO01/28497、例えば化合物AM1703;WO01/74763;WO01/29007;WO01/28557に記載のものである。本発明において有用な別のカンナビノイド受容体アゴニストはWO97/29079に開示されている化合物、例えば下記式:
のアリールアミド;
WO98/41519に開示されている化合物、例えば下記式:
のピラゾール;
下記構造:
のキノリン;
WO98/37061;およびWO00/10967に開示されている化合物、そのうち特に、アリールスルホンアミド:
である。
WO98/41519に開示されている化合物、例えば下記式:
下記構造:
WO98/37061;およびWO00/10967に開示されている化合物、そのうち特に、アリールスルホンアミド:
本発明において有用な更に別の化合物は、F.Barth,Exp.Opin.Ther.Patents(1988)8(3):pp.301−313に開示されているカンナビノイド受容体アゴニスト;およびP.Goya & N.Jagerovic,Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(10):pp.1529−1538に開示されているカンナビノイド受容体アゴニストである。上記した特定のカンナビノイド受容体アゴニスト並びに上記した公開された特許出願の何れか1つに開示されているカンナビノイド受容体アゴニストは参照により本明細書に組み込まれる。上記列挙したカンナビノイド受容体アゴニストは一例であり、本発明の範囲を限定するものではない。
本発明において有用な間接的カンナビノイド受容体アゴニストの例は、化合物AM374(例えばCalbiochem−Novabiochem Corporationより販売)およびAM404(例えばTocris Cookson,Bristol,U.K.より販売):
である。
カンナビノイド受容体アゴニストの製薬上許容しうる塩の使用もまた本発明の範囲に包含される。このような塩は例えば塩酸のような無機酸で形成した塩;ナトリウムまたはカリウム塩のようなアルカリ金属塩;またはカルシウムまたはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩である。
カンナビノイド受容体アゴニストの光学異性体の使用もまた本発明の範囲に包含される。不斉炭素原子を有するカンナビノイド受容体アゴニストはキラル化合物であり、そして不斉原子の存在に応じて、カンナビノイド受容体アゴニストは異性体の混合物、特にラセミ混合物の形態、または特定のエナンチオマーのような純粋な異性体の形態で存在してよい。
医薬組成物
臨床用途のためには、カンナビノイド受容体アゴニストは本発明に従って経口投与用の医薬組成物に製剤される。また、直腸投与、非経口投与または何らかの他の投与経路も製剤分野の当業者は用いてよい。即ちカンナビノイド受容体アゴニストは製薬上および薬理学的に許容しうる担体またはアジュバント少なくとも1種を用いて製剤してよい。
本発明により経口投与用の医薬組成物を製造するに際しては、製剤すべきカンナビノイド受容体アゴニストを固体で粉末の成分、例えば乳糖、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチン、または、他の適当な成分、並びに、錠剤崩壊剤および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールワックスと混合する。次に混合物を処理して顆粒とするか圧縮成型して錠剤とする。
臨床用途のためには、カンナビノイド受容体アゴニストは本発明に従って経口投与用の医薬組成物に製剤される。また、直腸投与、非経口投与または何らかの他の投与経路も製剤分野の当業者は用いてよい。即ちカンナビノイド受容体アゴニストは製薬上および薬理学的に許容しうる担体またはアジュバント少なくとも1種を用いて製剤してよい。
本発明により経口投与用の医薬組成物を製造するに際しては、製剤すべきカンナビノイド受容体アゴニストを固体で粉末の成分、例えば乳糖、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチン、または、他の適当な成分、並びに、錠剤崩壊剤および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールワックスと混合する。次に混合物を処理して顆粒とするか圧縮成型して錠剤とする。
ソフトゼラチンカプセルは本発明の活性化合物、植物油、脂肪または他の適当なソフトゼラチンカプセル用のベヒクルの混合物を含有するカプセルを用いて調製してよい。ハードゼラチンカプセルは乳糖、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンのような固体粉末成分と組み合わせて活性化合物を含有してよい。
直腸投与用の用量単位は、(i)中性の脂肪基剤と混合した活性物質を含有する座剤の形態;(ii)植物油、パラフィン油、または他の適当なゼラチン直腸用カプセル用のベヒクルとの混合物中に活性物質を含有するゼラチン直腸用カプセルの形態;(iii)調製済みのマイクロ浣腸剤の形態;または(iv)投与直前に適当な溶媒で希釈再調製するための乾燥マイクロ浣腸製剤の形態に製造してよい。
経口投与用の液体製剤は活性化合物および糖または糖アルコールおよびエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリプロピレングリコールの混合物よりなる製剤の残余成分を含む溶液、シロップまたは懸濁液の形態に製造してよい。所望によりこのような液体組成物は着色剤、着香剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロースまたは他の濃厚化剤を含有してよい。経口投与用の液体組成物はまた使用前に適当な溶媒で希釈再調製する乾燥粉末形態に製造してよい。
非経口投与用の溶液は製薬上許容しうる溶媒中の本発明の化合物の溶液として調製してよい。これらの溶液はまた、安定化成分および/または緩衝成分を含有してよく、そしてアンプルまたはバイアルの形態の単位用量に分注する。非経口投与用の溶液はまた使用直前に適当な溶媒で希釈再調製する乾燥組成物として製造してもよい。
本発明の1つの特徴において、カンナビノイド受容体アゴニストは患者の症状の重症度に応じて一日当たり1回または2回投与してよい。カンナビノイド受容体アゴニストの典型的な一日当たり用量は0.1〜500mgの範囲(0.1および500mgを含む)にあり、例えば0.1〜100mgであってよいが、これは投与経路、患者の年齢および体重、並びに患者の症状の重症度のような種々の要因に応じて変化する。
生物学的評価
TLESRに対して活性を有する化合物のスクリーニング
パブロフのスリング内に直立できるように訓練された雌雄の成熟ラブラドールレトリバーを用いる。粘膜から皮膚への食道フィステル形成を行い、イヌを完全に回復させた後に如何なる実験も行う。
TLESRに対して活性を有する化合物のスクリーニング
パブロフのスリング内に直立できるように訓練された雌雄の成熟ラブラドールレトリバーを用いる。粘膜から皮膚への食道フィステル形成を行い、イヌを完全に回復させた後に如何なる実験も行う。
運動性の測定
要約するに、水を自由摂取させながら約17時間絶食させた後、多重管腔のスリーブ/
横穴の組立品(Dentsleeve,Adelaide,South Australia)を食道フィステルを通して導入することにより、胃、下部食道括約筋(LES)および食道の圧力を測定する。組立品には低コンプライアンスのマノメーター灌流ポンプ(Dentsleeve,Adelaide,South Australia)を用いて灌流する。空気灌流管を口腔の方向に通じ、嚥下を測定し、アンチモン電極でLES上方3cmのpHをモニタリングする。全てのシグナルを増幅し、10Hzでパーソナルコンピューター上に取得する。
要約するに、水を自由摂取させながら約17時間絶食させた後、多重管腔のスリーブ/
横穴の組立品(Dentsleeve,Adelaide,South Australia)を食道フィステルを通して導入することにより、胃、下部食道括約筋(LES)および食道の圧力を測定する。組立品には低コンプライアンスのマノメーター灌流ポンプ(Dentsleeve,Adelaide,South Australia)を用いて灌流する。空気灌流管を口腔の方向に通じ、嚥下を測定し、アンチモン電極でLES上方3cmのpHをモニタリングする。全てのシグナルを増幅し、10Hzでパーソナルコンピューター上に取得する。
絶食時の胃/LES第III期運動活動性が無いベースライン計測値が得られた時点で、プラセボ(0.9%NaCl)または被験化合物を前足静脈に静脈内投与する(i.v.,0.5mg/kg)。静脈内投与後10分に、栄養食餌(10%ペプトン、5%D−グルコース、5%Intralipid、pH3.0)を最終容量30ml/kgで100ml/分で組立品の中央管腔を通して胃内に注入する。食餌直後に、空気を40ml/分で通気する。栄養注入開始から通気終了までの実験時間は45分間である。この手順はTLESRを誘発する信頼性のある手段であることが確認されている。
TLESRは>1mmHg/sの速度の下部食道括約筋圧力の低下(胃内圧力との比較による)として定義される。弛緩はその発生前2秒以内に先行して喉頭シグナルがあってはならず、これがあった場合には弛緩は嚥下誘導と分類される。LESと胃の間の圧力の差は2mmHgより小さいものとし、完全な弛緩の期間は1秒より長いものとする。
〔実施例1〕
Tocris Cookson(Bristol,U.K.)より購入したアミノアルキルインドールカンナビノイドWIN55,212−2を上記した試験モデルに従って雌雄の成熟ラブラドールレトリバーに対して試験した。
TLESRの回数の抑制は各イヌの5回の先行対照実験に対して計算し、以下の表1に示す結果が得られた。
Tocris Cookson(Bristol,U.K.)より購入したアミノアルキルインドールカンナビノイドWIN55,212−2を上記した試験モデルに従って雌雄の成熟ラブラドールレトリバーに対して試験した。
TLESRの回数の抑制は各イヌの5回の先行対照実験に対して計算し、以下の表1に示す結果が得られた。
〔実施例2〕
アミノアルキルインドールカンナビノイドL−768,242をAstraZeneca R&D Molndal、SwedenにおいてBioorg. & Med.Chem.Lett.(1996);Vol.6,No.19,pp.2263−2268に記載の操作法に従って合成し、上記実施例1に記載の通り試験した。
TLESRの回数の抑制は各イヌの5回の先行対照実験に対して計算し、以下の表2に示す結果が得られた。
アミノアルキルインドールカンナビノイドL−768,242をAstraZeneca R&D Molndal、SwedenにおいてBioorg. & Med.Chem.Lett.(1996);Vol.6,No.19,pp.2263−2268に記載の操作法に従って合成し、上記実施例1に記載の通り試験した。
TLESRの回数の抑制は各イヌの5回の先行対照実験に対して計算し、以下の表2に示す結果が得られた。
〔実施例3〕
ピラゾールSR141716A(CB1拮抗剤)をAstraZeneca R&D Molndal、SwedenにおいてJ.Chem.Soc.,Chem.Commun.(1995);No.15,pp 1549−1560に記載の操作法に従って合成し、上記実施例1に記載の通り試験した。
TLESRの回数の促進は各イヌの5回の先行対照実験に対して計算し、以下の表3に示す結果が得られた。
ピラゾールSR141716A(CB1拮抗剤)をAstraZeneca R&D Molndal、SwedenにおいてJ.Chem.Soc.,Chem.Commun.(1995);No.15,pp 1549−1560に記載の操作法に従って合成し、上記実施例1に記載の通り試験した。
TLESRの回数の促進は各イヌの5回の先行対照実験に対して計算し、以下の表3に示す結果が得られた。
上記実施例3の結果はTLESRのエンドカンナビノイド媒介抑制の緊張活性を示しており、このことは間接的カンナビノイドアゴニスト(FAAHおよびANTの阻害剤)がTLESRの抑制に有用であり、即ち、GERDの治療に有用であることを示唆している。
上記実施例1〜3に示した結果はカンナビノイド受容体アゴニストがTLESRの抑制のため、そしてその結果、GERDの治療のために有用であることを示している。
上記実施例1〜3に示した結果はカンナビノイド受容体アゴニストがTLESRの抑制のため、そしてその結果、GERDの治療のために有用であることを示している。
Claims (36)
- 一過性下部食道括約筋弛緩(TLESR)の抑制のための医薬の製造のための、カンナビノイド受容体アゴニスト、または製薬上許容しうるその塩または光学異性体の使用。
- 胃食道逆流疾患(GERD)の治療のための医薬の製造のための、カンナビノイド受容体アゴニスト、または製薬上許容しうるその塩または光学異性体の使用。
- 逆流の予防のための医薬の製造のための、カンナビノイド受容体アゴニスト、または製薬上許容しうるその塩または光学異性体の使用。
- 反流の治療または予防のための医薬の製造のための、カンナビノイド受容体アゴニスト、または製薬上許容しうるその塩または光学異性体の使用。
- 治療または予防すべき反流が乳児における反流である請求項4記載の使用。
- 肺疾患の治療または予防のための医薬の製造のための、カンナビノイド受容体アゴニスト、または製薬上許容しうるその塩または光学異性体の使用。
- 肺疾患が反流胃内容物の吸入によるものである請求項6記載の使用。
- 生育の障害を管理するための医薬の製造のための、カンナビノイド受容体アゴニスト、または製薬上許容しうるその塩または光学異性体の使用。
- 生育の障害が摂取した栄養の過剰な損失によるものである請求項8記載の使用。
- 喘息の治療または予防のための医薬の製造のための、カンナビノイド受容体アゴニスト、または製薬上許容しうるその塩または光学異性体の使用。
- 喘息が逆流関連喘息である請求項10記載の使用。
- 慢性喉頭炎の治療または予防のための医薬の製造のための、カンナビノイド受容体アゴニスト、または製薬上許容しうるその塩または光学異性体の使用。
- カンナビノイド受容体アゴニストがCB1受容体選択的カンナビノイド受容体アゴニストである請求項1〜12の何れか一項に記載の使用。
- カンナビノイド受容体アゴニストがCB2受容体選択的カンナビノイド受容体アゴニストである請求項1〜12の何れか一項に記載の使用。
- カンナビノイド受容体アゴニストがエイコサノイドである請求項1〜14の何れか一項に記載の使用。
- カンナビノイド受容体アゴニストが伝統的なカンナビノイドである請求項1〜14の何れか一項に記載の使用。
- カンナビノイド受容体アゴニストが非伝統的なカンナビノイドである請求項1〜14の何れか一項に記載の使用。
- カンナビノイド受容体アゴニストがアミノアルキルインドールカンナビノイドである請求項1〜14の何れか一項に記載の使用。
- カンナビノイド受容体アゴニストが、アナンダミド;アラキドニル−2’−クロロエチルアミド(ACEA);およびアラキドニルシクロプロピルアミド(ACPA)から選択される請求項15記載の使用。
- カンナビノイド受容体アゴニストがΔ9−テトラヒドロカンナビノール(Δ9−THC);または11−ヒドロキシ−Δ8−THC−ジメチルヘプチル(HU−210)である請求項16記載の使用。
- カンナビノイド受容体アゴニストの1日当たり用量が0.1〜500mgの範囲内にある請求項1〜22の何れか一項に記載の使用。
- カンナビノイド受容体アゴニスト、またはその製薬上許容しうる塩または光学異性体の製薬上および薬理学的に有効な量を一過性下部食道括約筋弛緩(TLESR)の抑制が必要な対象に投与することによる、該疾患の抑制方法。
- カンナビノイド受容体アゴニスト、またはその製薬上許容しうる塩または光学異性体の製薬上および薬理学的に有効な量を胃食道逆流疾患(GERD)の治療が必要な対象に投与することによる、該疾患の治療方法。
- カンナビノイド受容体アゴニスト、またはその製薬上許容しうる塩または光学異性体の製薬上および薬理学的に有効な量を逆流の予防が必要な対象に投与することによる、該疾患の予防方法。
- カンナビノイド受容体アゴニスト、またはその製薬上許容しうる塩または光学異性体の製薬上および薬理学的に有効な量を反流の治療または予防が必要な対象に投与することによる、該疾患の治療または予防方法。
- 治療または予防すべき反流が乳児における反流である請求項27記載の方法。
- カンナビノイド受容体アゴニスト、またはその製薬上許容しうる塩または光学異性体の製薬上および薬理学的に有効な量を肺疾患の治療または予防が必要な対象に投与することによる、該疾患の治療または予防方法。
- 肺疾患が反流胃内容物の吸入によるものである請求項29記載の方法。
- カンナビノイド受容体アゴニスト、またはその製薬上許容しうる塩または光学異性体の
製薬上および薬理学的に有効な量を生育の障害の管理が必要な対象に投与することによる、該障害の管理方法。 - 生育の障害が摂取した栄養の過剰な損失によるものである請求項31記載の方法。
- カンナビノイド受容体アゴニスト、またはその製薬上許容しうる塩または光学異性体の製薬上および薬理学的に有効な量を喘息の治療または予防が必要な対象に投与することによる、該疾患の治療または予防方法。
- 喘息が逆流関連喘息である請求項33記載の方法。
- カンナビノイド受容体アゴニスト、またはその製薬上許容しうる塩または光学異性体の製薬上および薬理学的に有効な量を慢性喉頭炎の治療または予防が必要な対象に投与することによる、該疾患の治療または予防方法。
- カンナビノイド受容体アゴニストの1日当たり用量が0.1〜500mgの範囲内にある請求項24〜35の何れか一項に記載の方法。
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