RU2241453C2 - Гидроксиматаирезинол в профилактике рака - Google Patents
Гидроксиматаирезинол в профилактике ракаInfo
- Publication number
- RU2241453C2 RU2241453C2 RU2001129166/15A RU2001129166A RU2241453C2 RU 2241453 C2 RU2241453 C2 RU 2241453C2 RU 2001129166/15 A RU2001129166/15 A RU 2001129166/15A RU 2001129166 A RU2001129166 A RU 2001129166A RU 2241453 C2 RU2241453 C2 RU 2241453C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- food product
- cancer
- food
- hydroxymate
- product
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 40
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- YNOCUODOFOEIFZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxymatairesinol Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)OCC1C(O)C1=CC=C(OC)C(O)=C1 YNOCUODOFOEIFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 4
- UKHWOLNMBQSCLJ-BIENJYKASA-N hydroxymatairesinol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C[C@H]2C(OC[C@@H]2[C@H](O)C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=O)=C1 UKHWOLNMBQSCLJ-BIENJYKASA-N 0.000 title abstract 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims abstract description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 claims abstract description 11
- HVDGDHBAMCBBLR-UHFFFAOYSA-N Enterolactone Natural products OC1=CC=CC(CC2C(C(=O)OC2)CC=2C=C(O)C=CC=2)=C1 HVDGDHBAMCBBLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- HVDGDHBAMCBBLR-WMLDXEAASA-N enterolactone Chemical compound OC1=CC=CC(C[C@@H]2[C@H](C(=O)OC2)CC=2C=C(O)C=CC=2)=C1 HVDGDHBAMCBBLR-WMLDXEAASA-N 0.000 claims description 28
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 15
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 13
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 13
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 13
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 13
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 12
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 11
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 11
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 11
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 10
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 7
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 claims description 6
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 4
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000012970 cakes Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000021001 fermented dairy product Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 claims description 3
- 235000013310 margarine Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003264 margarine Substances 0.000 claims description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000008935 nutritious Nutrition 0.000 claims description 3
- 108010071584 oxidized low density lipoprotein Proteins 0.000 claims description 3
- 239000011343 solid material Substances 0.000 claims description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 claims description 3
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 235000019645 odor Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 claims 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 abstract description 16
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 abstract description 10
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 9
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 229930013686 lignan Natural products 0.000 description 55
- 235000009408 lignans Nutrition 0.000 description 55
- 150000005692 lignans Chemical class 0.000 description 53
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 34
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 13
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 12
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 12
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 12
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- MJYQFWSXKFLTAY-OVEQLNGDSA-N (2r,3r)-2,3-bis[(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)methyl]butane-1,4-diol;(2r,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O.C1=C(O)C(OC)=CC(C[C@@H](CO)[C@H](CO)CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 MJYQFWSXKFLTAY-OVEQLNGDSA-N 0.000 description 11
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N DMBA Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 235000004426 flaxseed Nutrition 0.000 description 11
- DWONJCNDULPHLV-HOTGVXAUSA-N Enterodiol Chemical compound C([C@@H](CO)[C@H](CO)CC=1C=C(O)C=CC=1)C1=CC=CC(O)=C1 DWONJCNDULPHLV-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 10
- AOJXPBNHAJMETF-UHFFFAOYSA-N Enterodiol Natural products OCC(Cc1ccc(O)cc1)C(CO)Cc2ccc(O)cc2 AOJXPBNHAJMETF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 10
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 10
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 10
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 8
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 241000218657 Picea Species 0.000 description 7
- -1 flaxseed lignans Chemical class 0.000 description 7
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 7
- NRAPUSPCLWHFAN-JQFCIGGWSA-N 7-Hydroxyenterolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(OC1)=O)[C@@H](O)C=1C=C(O)C=CC=1)C1=CC=CC(O)=C1 NRAPUSPCLWHFAN-JQFCIGGWSA-N 0.000 description 6
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 6
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 6
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 5
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 5
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 4
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 4
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000003632 chemoprophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 3
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010071289 Lower urinary tract symptoms Diseases 0.000 description 3
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 3
- 108010089417 Sex Hormone-Binding Globulin Proteins 0.000 description 3
- 102100030758 Sex hormone-binding globulin Human genes 0.000 description 3
- 206010062662 Uterine mass Diseases 0.000 description 3
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 3
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 3
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 3
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 3
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940097156 peroxyl Drugs 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229940056692 resinol Drugs 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 3
- 230000001836 utereotrophic effect Effects 0.000 description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MATGKVZWFZHCLI-LSDHHAIUSA-N (-)-matairesinol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C[C@@H]2[C@H](C(=O)OC2)CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 MATGKVZWFZHCLI-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 2
- 235000008124 Picea excelsa Nutrition 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 2
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 description 2
- 150000008134 glucuronides Chemical class 0.000 description 2
- 235000011868 grain product Nutrition 0.000 description 2
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-N hydroperoxyl Chemical compound O[O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 2
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 2
- 235000000055 matairesinol Nutrition 0.000 description 2
- RNXYRAQIZQGUIK-UHFFFAOYSA-N matairesinol Natural products COc1cc(CC2OCC(=O)C2Cc3ccc(O)c(OC)c3)ccc1O RNXYRAQIZQGUIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- MHXCIKYXNYCMHY-AUSJPIAWSA-N (+)-lariciresinol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C[C@@H]2[C@@H]([C@H](OC2)C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)CO)=C1 MHXCIKYXNYCMHY-AUSJPIAWSA-N 0.000 description 1
- FJBQYOWYDLEAKI-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethyl-4-phenylbutyl)benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(C)C(C)CC1=CC=CC=C1 FJBQYOWYDLEAKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- CCTFAOUOYLVUFG-UHFFFAOYSA-N 2-(1-amino-1-imino-2-methylpropan-2-yl)azo-2-methylpropanimidamide Chemical group NC(=N)C(C)(C)N=NC(C)(C)C(N)=N CCTFAOUOYLVUFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIFPIAKBYOIOCS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(trioxidanyl)propane Chemical compound CC(C)(C)OOO KIFPIAKBYOIOCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 241000218631 Coniferophyta Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000237369 Helix pomatia Species 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- YVRYZXAHRGGELT-UHFFFAOYSA-N Lariciresinol Natural products C1=C2OCOC2=CC(C2C(C)C3(OC)C=C(CC=C)C(=O)CC3(O2)OC)=C1 YVRYZXAHRGGELT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)O\C(C(F)(F)F)=N\[Si](C)(C)C XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N Thermopsosid Natural products O(C)c1c(O)ccc(C=2Oc3c(c(O)cc(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O4)c3)C(=O)C=2)c1 GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N 0.000 description 1
- 229920002522 Wood fibre Polymers 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- CAYMSCGTKZIVTN-TYILLQQXSA-N alpha-Conidendrin Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H]3[C@H](C(OC3)=O)CC=3C=C(C(=CC=32)O)OC)=CC=C(O)C(OC)=C1 CAYMSCGTKZIVTN-TYILLQQXSA-N 0.000 description 1
- CAYMSCGTKZIVTN-UHFFFAOYSA-N alpha-conidendrin Natural products C1=2C=C(O)C(OC)=CC=2CC(C(OC2)=O)C2C1C1=CC=C(O)C(OC)=C1 CAYMSCGTKZIVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001112 coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002817 coal dust Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000018927 edible plant Nutrition 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- SLJZVZKQYSKYNV-ZWKOTPCHSA-N finrozole Chemical compound C([C@H](O)[C@@H](C=1C=CC(=CC=1)C#N)N1N=CN=C1)C1=CC=C(F)C=C1 SLJZVZKQYSKYNV-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 1
- 150000002212 flavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 235000006826 lariciresinol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940126707 lipid peroxidation inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012771 pancakes Nutrition 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 201000002327 urinary tract obstruction Diseases 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003712 vitamin E derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N vitamin p Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000002025 wood fiber Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Botany (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Предложено: новые фармацевтические композиции на основе лекарственного средства (гидроксиматаирезинола) для профилактики рака, гормонально зависимого заболевания или сердечно-сосудистого заболевания, способы профилактики, включающие введение этих композиций, способы повышения уровня энтеролактона в крови путем введения гидроксиматаирезинола, добавка к пищевому продукту, пищевой продукт и способ повышения устойчивости указанного продукта. Новые области использования гидроксиматаирезинола обеспечивает его противоопухолевая, антиоксидантная активность и метаболизм в организме до энтеролактона, который, в свою очередь, является ингибитором ароматазы. Изобретение расширяет арсенал средств и способов указанного назначения. 6 н. и 10 з.п. ф-лы, 5 табл., 5 ил.
Description
Область изобретения
Данное изобретение относится к способам профилактики раковых заболеваний, некоторых нераковых заболеваний, гормонально зависимых заболеваний и/или сердечно-сосудистых заболеваний у человека, основанным на введении указанному человеку гидроксиматаирезинола. Изобретение также касается способа повышения уровня энтеролактона или другого метаболита гидроксиматаирезинола в сыворотке человека, вызывая, таким образом, профилактику рака или некоторого неракового, гормонально зависимого заболевания у человека, основанную на введении указанному человеку гидроксиматаирезинола. Кроме того, данное изобретение относится к фармацевтическим препаратам, пищевым добавкам и пищевым продуктам, включающим гидроксиматаирезинол.
Публикации и другие материалы, используемые в данном описании для раскрытия уровня техники, и, в частности, случаи, раскрываемые дополнительные детали, относящиеся к практике, включены сюда в качестве ссылки.
Лигнаны определяются как класс фенольных соединений, обладающих каркасом 2,3-дибензилбутана. Они образованы соединением мономерных единиц, называемых предшественниками, таких как коричная кислота, кофеиновая, феруловая, кумаровая и галловая кислоты (Ayres and Loike, 1990). Лигнаны широко распределены в растениях. Их можно обнаружить в различных частях (корни, листья, ствол, семена, фрукты), но, главным образом, в небольших количествах. Во многих источниках (семена, фрукты) лигнаны обнаруживаются в виде конъюгатов гликозидов, связанных с волокнистым компонентом растений. Наиболее распространенными пищевыми источниками предшественников лигнанов млекопитающих являются неочищенные зерновые продукты. Самые высокие концентрации в съедобных растениях были обнаружены в льняном семени, затем в неочищенных зерновых продуктах, в частности во ржи.
Продукция лигнанов млекопитающих из различной растительной пищи представлена в табл.1.
Значительные количества лигнанов обнаруживаются также в хвойных деревьях. Тип лигнанов отличается у различных видов и количество лигнанов варьирует в различных частях деревьев. Типичными лигнанами в сердцевине ели (Picea abies) являются гидроксиматаирезинол (ГМР), α-конидендрин, конидендриновая кислота, матаирезинол, изоларицирезинол, секоизоларицирезинол, лиовил, пицеаризенол, ларицирезинол и пинорезинол (Ekman, 1979). Намного превосходящим по количеству другие лигнаны одиночным компонентом лигнанов в ели является ГМР, составляющий около 60% общего содержания лигнанов, который встречается, главным образом, в неконъюгированной свободной форме. Концентрация лигнанов в толстых корнях составляет 2-3%. Обилие лигнанов обнаруживается в сердцевине ветвей (5-10%) и в изгибах и особенно в свилях, где количество лигнанов может превышать 10% (Ekman, 1976 и 1979). Эти концентрации приблизительно в 100 раз выше по сравнению с измельченными в порошок семенами льна, известными как материал, богатый лигнанами.
Химическая структура гидроксиматаирезинола выглядит так
Лигнаны можно выделить, например, из сжатого древесного волокна. Эти волокна, полученные из сжатой древесины стволов и сучков (фракция обрезков большого размера, остающихся при распиле древесины), ухудшают качество бумаги (Ekman, 1976).
Растительные лигнаны, такие как матаирезинол и секоизоларицирезинол, превращаются микрофлорой кишечника в лигнаны млекопитающих, соответственно в энтеролактон и энтеродиол (Axelson et al., 1982). Они подвергаются кишечно-печеночной циркуляции и выводятся с мочой в виде конъюгатов глюкуронида (Alexon and Setchell, 1981). В качестве экспериментального доказательства химиопрофилактического действия лигнанов добавление в рацион с высоким содержанием жира муки из льняного семени, богатой лигнанами (5% или 10%), или лигнанов льняного семени (секоизоларицирезинол-дигликозид, СДГ) предотвращало развитие чувствительного к антиэстрогенам рака молочной железы, вызванного у крыс диметилбензантраценом (ДМБА, DMBA) (Serraino and Thompson, 1991 и 1992; Thompson et al., 1996a и 1996b). Они уменьшали пролиферацию эпителиальных клеток, ядерные аберрации, рост опухолей и развитие новых опухолей. Высокое потребление лигнанов может также защитить от экспериментального рака предстательной железы и толстой кишки. Включение в рацион ржи (содержащей лигнаны) предотвращало на ранних стадиях рост трансплантированных аденокарцином предстательной железы Dunning R3327 у крыс (Zhang et al., 1997; Landstrom et al., 1998). Процентная доля животных, пораженных пальпируемыми опухолями, объем опухоли и скорость роста были статистически значимо ниже. Кроме того, добавление льняного семени или СДГ ингибировало образование химически вызванных аберрантных крипт в толстой кишке крыс (Serraino and Thompson, 1992; Jenab and Thompson,1996). Поэтому противоопухолевое действие может быть вызвано слабыми, подобными эстрогенам-антиэстрогенам свойствами, и/или другими механизмами, которые недостаточно хорошо выяснены.
У женщин с диагностированным раком молочных желез выделение энтеролактона с мочой и его концентрация в сыворотке низкие (Ingram et al., 1997; Hulten et al., 1998), что свидетельствует о химиопрофилактическом действии лигнанов. Была выдвинута гипотеза о том, что лигнаны млекопитающих (энтеролактон и энтеродиол) модулируют гормонально связанные формы рака, такие как рак молочной железы, ввиду их структурной аналогии с эстрогенами. Энтеролактон оказывал слабое эстрогенное действие на клетки MCF-7 (Mousavi and Adlercreutz, 1992), но не обладал эстрогенной реакцией (ответом) в отношении массы матки мышей (Setchell et al., 1981). В качестве признака активности, подобной эстрогену, скармливание крысам СДГ во время беременности и лактации увеличивало массу матки при отъеме от груди, но этот эффект не был очевиден на более поздних стадиях (Той et al., 1998). Возможные противоопухолевые эффекты были также связаны с их антиэстрогенными воздействиями (Waters and Knowler, 1982). Ингибирование ароматазы лигнаном млекопитающих энтеролактоном должно было бы предложить механизм, с помощью которого потребление богатой лигнанами растительной пищи могло бы способствовать снижению частоты эстрогенозависимых заболеваний, таких как рак молочной железы (Adlercreutz et al., 1993; Wang et al., 1994). Возможная антиоксидантная активность лигнанов также могла бы представить механизм, связанный с профилактическим действием лигнанов при развитии различных видов рака. Кроме того, было показано, что лигнаны млекопитающих ингибируют превращение тестостерона в 5α-дигидротестостерон (ДГТ), мощный внутриклеточный андроген, в концентрациях, которые можно достичь у людей (Evans et al., 1995). Снижение концентрации ДГТ должно было бы модифицировать риск рака предстательной железы (РПЖ) и доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ).
Возможно, что лигнаны в качестве предшественников энтеролактона могли бы также облегчить симптомы со стороны нижних отделов мочевыводящих путей (СНОМП) и гинекомастию. На основании результатов, полученных на экспериментальной модели, было высказано предположение, что эстрогены играют существенную роль в развитии нарушения функции мышц, участвующей в диссинергии уретры, проявляемой в виде диссинергии шейки мочевого пузыря или ложной диссинергии наружного сфинктера (Streng et al., неопубликованные наблюдения). Такие нервно-мышечные изменения, по крайней мере, частично устраняются с помощью ингибитора ароматазы (MPV-2213ad), свидетельствуя о роли эстрогенов. Кроме того, гинекомастию, которая вызывается воздействием эстрогенов или развивается в присутствии возросшего соотношения между эстрогенами и андрогенами, можно успешно лечить ингибитором ароматазы. Способность лигнанов ингибировать 5α-редуктазу и/или ароматазу в комбинации с их потенциальной антиоксидантной активностью может представлять механизмы, связанные с профилактическим действием лигнанов при развитии гормонально связанных заболеваний в мужском организме.
Отсутствуют данные о возможных эффектах лигнанов у людей. Современные теории о действии лигнанов у людей были получены на основании исследований по влиянию пищевых рационов с добавлением продуктов льняного семени (а значит лигнанов). Льняное семя в рационе женщин вызывало изменения менструального цикла (Phipps et al., 1993). У исследуемых лиц, которые все были женщинами с нормальным менструальным циклом, было выявлено удлинение средней продолжительности лютеальной фазы и более высокое соотношение прогестерон/17β-эстрадиол в сыворотке во время лютеальной фазы, когда они принимали 10 г порошка льняного семени / в день в дополнение к их привычным пищевым рационам (Phipps et al., 1993). He было обнаружено статистически значимых различий между циклами на фоне приема льняного семени и в контроле или концентраций и эстрона, и 17β-эстрадиола. Не было также каких-либо статистически значимых различий между группой, принимавшей льняное семя, и контрольной группой по концентрации эстрогенов в сыворотке у женщин в постменопаузе (Brzezinski et al., 1997). Добавление льняного семени увеличивало концентрацию глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ, SНВG) (белка, который обладает высокой способностью связывать эстрадиол) в сыворотке. Это представляет типичный эстрогенный эффект в ткани печени. С другой стороны, повышенная концентрация ГСПГ снижает биологическую доступность эндогенных эстрогенов. У здоровых молодых мужчин кратковременное (6 нед.) добавление льняного семени в рацион (10 г/д в оладьях) не оказывало статистически значимого эффекта на концентрацию тестостерона в плазме (Shultz et al., 1991), указывая на отсутствие эстрогенности в мужском организме. Все эти исследования вместе показывают, что лигнаны могут оказывать слабые гормональные (эстрогенные и антиэстрогенные) эффекты, но механизм их действия не может быть полностью описан гормональными эффектами.
В заключение, выделенные лигнаны млекопитающих не были ранее доступны в количествах, достаточных для использования в экспериментах на животных или в клинических испытаниях, и единственной возможностью увеличить потребление лигнанов было увеличение потребления богатых волокнами пищевых продуктов, таких как льняное семя. ГМР или любой другой лигнан, который эффективно превращается в энтеролактон и может производиться/выделяться в больших количествах, имел бы ценность при разработке фармацевтических препаратов и пищевых продуктов, таких как функциональные пищевые продукты, для химиопрофилактики рака и других гормонально связанных заболеваний и сердечно-сосудистых заболеваний.
В соответствии с одним аспектом, данное изобретение относится к способу профилактики рака, некоторого неракового заболевания, гормонально зависимого заболевания и/или сердечно-сосудистого заболевания у человека, включающему введение указанному человеку эффективного количества гидроксиматаирезинола или его геометрического изомера или стереоизомера.
В соответствии с другим аспектом, изобретение относится к способу повышения уровня энтеролактона или другого метаболита гидроксиматаирезинола в сыворотке человека, вызывая посредством этого профилактику рака или некоторого неракового заболевания, гормонально зависимого заболевания у человека, включающему введение указанному человеку эффективного количества гидроксиматаирезинола или его геометрического изомера или стереоизомера.
В соответствии с третьим аспектом, изобретение относится к фармацевтическому препарату, включающему эффективное количество гидроксиматаирезинола или его геометрического изомера или стереоизомера в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
В соответствии с четвертым аспектом, изобретение относится к продукту, включающему жидкий или твердый материал, обогащенный гидроксиматаирезинолом или его геометрическим изомером или стереоизомером, для применения в качестве добавки к пищевому продукту.
В соответствии с пятым аспектом, изобретение относится к пищевому продукту, включающему эффективное количество гидроксиматаирезинола или его геометрического изомера или стереоизомера.
В соответствии с еще одним аспектом, изобретение относится к способу увеличения устойчивости пищевого продукта, включающему добавление в указанный пищевой продукт эффективного количества гидроксиматаирезинола или его геометрического изомера или стереоизомера.
Краткое описание чертежей
На фиг.1 показано ингибирование ароматазы в клетках JEG-3 в зависимости от концентрации лигнанов.
На фиг.2 показана пролиферация клеток MCF-7 в присутствии и в отсутствие ГМР.
На фиг.3 показана влажная масса матки неполовозрелых крыс при применении ГМР или ингибитора ароматазы.
На фиг.4 показана противоопухолевая активность ГМР против опухолей молочных желез, вызванных у самок крыс ДМБА.
На фиг.5 показано выведение энтеролактона с мочой крыс, леченных различными дозами ГМР.
Подробное описание изобретения
Данное изобретение относится к использованию гидроксиматаирезинола (ГМР) для профилактики рака, неракового заболевания, гормонально зависимых заболеваний и сердечно-сосудистых заболеваний путем добавления указанного ГМР в пищу или с помощью применения его в виде фармацевтического препарата. К удивлению, ГМР метаболизируется in vivo в энтеролактон, который, как предполагается, по меньшей мере, частично, ответственен за противоопухолевые свойства лигнанов. Антиоксидантная активность ГМР in vitro сильно выражена, и это свойство указывает на то, что ГМР может также предотвращать сердечно-сосудистые заболевания посредством защитного действия против повреждающих видов свободного кислорода в организме. Изобретение относится также к использованию ГМР в качестве пищевой добавки для увеличения устойчивости пищи (т.е. ингибирования окисления липидов и пигментов и потерь витаминов, которые вызывают потерю питательной ценности и развитие неприятного запаха пищи).
Способ в соответствии с данным изобретением особенно эффективен при профилактике различных видов рака, таких как рак молочной железы, рак предстательной железы и рак толстой кишки, нераковых заболеваний, гормонально зависимых заболеваний, таких как симптомы со стороны нижних отделов мочевыводящих путей, диссинергия уретры, неустойчивость мочевого пузыря, обструкция выводного тракта мочевого пузыря, доброкачественная гиперплазия предстательной железы и гинекомастия у мужчин и сердечно-сосудистые заболевания, возникающие в результате наличия окисленных липопротеидов низкой плотности (ЛНП) в сыворотке.
Фармацевтический препарат в соответствии с данным изобретением представляет предпочтительно оральную композицию. Требуемое количество активного соединения (ГМР) будет варьироваться в зависимости от конкретного заболевания, профилактика которого предполагается. Обычная доза для взрослого человека находится в диапазоне от около 10 до около 100 мг/д.
В пищевой добавке изобретения материал, который предстоит обогатить гидроксиматаирезинолом, может представлять любой съедобный, нетоксичный твердый или жидкий материал, подходящий для смешивания с ГМР без влияния на свойства ГМР. Роль материала состоит главным образом в облегчении приготовления точной дозировки ГМР. Подходящая концентрация составляет, например, от 100 мг до 1 г ГМР на 100 г обогащенного материала.
Пищевой продукт в соответствии с данным изобретением представляет, в частности, функциональный пищевой продукт, питательную добавку, питательное вещество, фармацевтический пищевой продукт, питательный пищевой продукт, оздоровительный пищевой продукт, экспериментальный пищевой продукт или любой пищевой продукт. Подходящая концентрация ГМР в пищевом продукте составляет, например, от 1 до 20 мг ГМР на 100 г пищевого продукта.
Функциональный пищевой продукт в соответствии с данным изобретением может быть, например, в форме масла, маргарина, бисквитов, хлеба, торта, конфеты, кондитерского изделия, йогурта или другого ферментированного молочного продукта или каши, такой как мюсли.
Добавление гидроксиматаирезинола может, в частности, использоваться для увеличения устойчивости пищи, т.е. ингибирования окисления липидов и пигментов, которое вызывает потерю питательной ценности, и развитие неприятного запаха пищи. Подходящая концентрация ГМР для этой цели составляет, например, около 0,1%.
Выделение ГМР для использования в данном изобретении может производиться из фракции обрезков большого размера, остающихся при распиле древесины (содержащих ветви, изгибы и свили) сжатой древесины и ГМР может применяться при профилактике заболеваний, таких как рак и сердечно-сосудистые заболевания.
Свойства ГМР были изучены с помощью семи различных количественных анализов.
1. Измерение антиоксидантной способности in vitro.
2. Измерение способности ингибировать ароматазу в клетках JEG-3.
3. Измерение эстрогенной и антиэстрогенной активности в культурах клеток MCF-7.
4. Оценка эстрогенной и антиэстрогенной активности биологическим анализом роста матки.
5. Измерение эстрогенной и антиэстрогенной активности у взрослых самцов крыс.
6. Исследование противоопухолевой активности на модели рака молочной железы, вызванного у крыс ДМБА.
7. Анализ метаболитов из матки крыс после введения различных доз ГМР
Ранее выделение и очистка ГМР в достаточных количествах для биологических исследований была невозможна, потому что это компонент древесных лигнанов, которые были относительно плохо охарактеризованы. Понимание распределения ГМР в различных частях ели (Ekman, 1976 и 1979) дало возможность детально изучить лигнаны и, в частности, ГМР.
Была обнаружена линейная корреляция между дозами ГМР и количествами энтеролактона в моче. Энтеролактон представляет хорошо известный лигнан млекопитающих, образуемый кишечными бактериями из матаирезинола или окислением энтеродиола (Axelson and Setchell, 1981; Axelson et al., 1982). В моче были обнаружены лишь небольшие количества неметаболизированного ГМР и других метаболитов (энтеродиол и 7-гидроксиэнтеролактон). Их количества оставались неизменными, когда увеличивалась суточная доза ГМР. Эти данные свидетельствуют о том, что ГМР метаболизировался до энтеролактона, а далее энтеролактон, полученный из ГМР посредством этапов деметилирования и дегидроксилирования, не превращается в энтеродиол. На основании структуры ГМР ожидалось, что 7-гидроксиэнтеролактон являлся основным метаболитом ГМР, но это было не так. Эта гидроксильная группа устраняется при метаболизме. Метаболизм ГМР отличается от метаболизма СДГ. СДГ метаболизируется до энтеродиола, который частично окисляется до энтеролактона (Rickard et al., 1906; Lampe et al., 1994). Таким образом, ГМР предоставляет преимущество перед СДГ в качестве прямого предшественника энтеролактона.
Если ГМР оказывает какое-либо эстрогенное действие на матку крыс или на мужской организм, то это действие слабое. Он обладал слабой, но статистически незначимой эстрогеноподобной активностью по отношению клеток MCF-7. Антиэстрогенная активность ГМР выявлена не была. Поэтому удивительно, что, как показано на фиг.2, он обладает высоко статистически значимой противоопухолевой активностью на модели опухоли, вызванной у крыс ДМБА. Активность ГМР может объясняться самим ГМР или энтеролактоном. Однако не было обнаружено зависимости от дозы химиопрофилактического действия ГМР при введении в двух различных дозах (3 и 15 мг/кг) крысам после обработки ДМБА. Таким образом, ГМР не нужно превращаться в энтеролактон для того, чтобы оказывать противоопухолевое действие, или для реализации максимальных химиопрофилактических эффектов достаточны меньшие дозы данных лигнанов.
Как показано в табл.2 и 3, ГМР является очень эффективным антиоксидантом. Он представляет один из самых мощных известных ингибиторов перекисного окисления липидов и является отличным ингибитором окисления ЛНП. Считается, что окисление ЛНП имеет особое значение у людей, поскольку концентрация окисленных ЛПН в сыворотке считается одним из лучших прогностических показателей сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз. ГМР может служить в качестве пищевой добавки для увеличения устойчивости пищи (т.е., ингибирования окисления витаминов, липидов и пигментов, которое вызывает потерю питательной ценности и развитие неприятных запахов в пище), потому что ГМР был гораздо лучшим средством утилизации перекисного аниона и пероксильного радикала, чем хорошо известные антиоксиданты - бутилированный гидроксианизол (БГА) и бутилированный гидрокситолуол (БГТ), которые обычно используются для увеличения устойчивости пищевых продуктов.
Эксперименты
Химические соединения
Были проведены испытания in vitro различных лигнанов для выявления их эстрогенной активности, антиэстрогенной активности, способности ингибировать ароматизацию и их антиоксидантные свойства. Испытуемые соединения закупали в следующих источниках: энтеродиол и энтеролактон - у Plantech, London, UK, а 7-гидроксиэнтеролактон, содержащий два 7-ОН энантиомера, был щедрым даром д-ра Кристины Вахала (Kristina Wahala) из отдела прикладной химии Хельсинского университета, Финляндия.
Экстракция ГМР из древесины
Экстракты ГМР выделяли из норвежской ели (Picea abies), как описано Ekman, 1976 и Ekman, 1979. Вкратце, лиофилизированную измельченную сердцевину древесины экстрагируют с использованием прибора Soxhlet гексаном для удаления неполярного липофильного экстракта. Образец древесины подвергают повторной экстракции в том же приборе смесью ацетона/воды (9:1 об./об.) для получения неочищенных лигнанов. Выделяют гидроксиматаирезинол (ГМР) и его изомер и проводят их повторную хроматографию с ксантановой смолой для дальнейшей очистки.
Измерение антиоксидантной способности in vitro
Антиоксидантную способность лигнанов оценивали четырьмя различными способами: количественные анализы 1) ингибирования перекисного окисления липидов, 2) ингибирования окисления липопротеидов низкой плотности (ЛНП), 3) утилизации перекисного аниона и 4) утилизации пероксильного радикала.
Ингибирование перекисного окисления липидов оценивали на основании их способности ингибировать вызванное трет-бутилгидроксипероксидом перекисное окисление липидов (т-БГП-ПОЛ, t-BuOOH-LP) в микросомах печени крыс in vitro (Ahotupa et al., 1997). Испытание с целью выявления т-БГП-ПОЛ проводят следующим образом: Буфер (50 мМ карбоната натрия, рН 10,2, с 0,1 мМ ЭДТА) переносят пипеткой в объеме 0,8 мл в кювету люминометра. Добавляют 20 мкл разведенных микросом печени до конечной концентрации 1,5 мг белка/мл с последующим добавлением 6 мл люминола (0,5 мг/мл) и испытуемых химических соединений. Испытуемые соединения добавляют в инкубационные смеси в маленьком объеме, разведенном в этаноле или диметилсульфоксиде (2% инкубационного объема), и активность перекисного окисления липидов сравнивают с таковой носителя (этанол или диметилсульфоксид). Реакцию инициируют с помощью 0,05 мл 0,9 мМ БГП при 33°С. Хемолюминесценцию измеряют в течение около 45 мин циклами по 1 мин и рассчитывают площадь под кривой (интеграл). Измерения хемолюминесценции проводят с использованием люминометра Bio-Orbit 1251 (Bio-Orbit, Turku, Finland), соединенного с персональным компьютером, используя специально разработанную программу для количественных анализов.
Ингибирование окисления ЛНП оценивали, как описано Ahotupa et al., 1996. Вкратце: ЛНП выделяют осаждением забуференным гепарином. После ресуспендирования в фосфатном буфере добавляют 20 мМ CuCl2, и смесь инкубируют в течение 3 ч при +37°с. После этого липиды ЛНП экстрагируют хлороформом/метанолом, сушат в атмосфере азота, повторно растворяют в циклогексане и проводят спектрофотометрический анализ при 234 нм. Интенсивность спектральной поглощательной способности является показателем окисления ЛНП. Для испытания способности различных соединений предотвращать окисление ЛНП соединения добавляют в инкубационную смесь перед добавлением CuCl2. Возможное вмешательство испытуемых соединений в процедуру анализа исключают измерением поглощения при 234 нм перед и после периода инкубации. Для соединений, которые проявили антиоксидантную активность в исходной концентрации (0,1 мМ), определяли величину ИК-50 (ИК-50), т.е. концентрации, при которых испытуемое соединение ингибировало окисление ЛНП на 50%).
Способ улавливания перекисного аниона был основан на перекисном анионе, вырабатываемом в регулируемых условиях системой ксантин-ксантин оксидаза, и выявлении генерированных реактивных видов кислорода с помощью люминометра (Ahotupa et al., 1997). Оценивали способность испытуемых соединений уменьшать хемолюминесценцию. Рассчитывали концентрацию ИК-50 (концентрацию, которая предотвращала хемолюминесценцию на 50%).
Анализ улавливания пероксильного радикала основывался на генерировании пероксильных радикалов термическим разложением 2,2'-азобис(2-амидинпропан)НСl и их выявления хемолюминесценцией (Ahotupa et al., 1997). Результаты рассчитывают как стохиометрический фактор, т.е. сколько молей пероксильных радикалов может быть утилизировано одним молем испытуемого соединения.
Измерение способности ингибировать ароматазу в клетках JEG-3
Эффекты ГМР и структурно связанных лигнанов (энтеролактона, энтеродиола и 7-гидроксиэнтеролактона) изучали для выявления образования 3H-17β-эстраола из 3H-андостендиона в клетках JEG, клеточной линии хориокарциномы человека. Клетки хориокарциномы JEG-3 представляют практичную модель для изучения ароматазы, позволяющую исследовать ингибирование ароматазы in vitro (Krekels et al., 1991). Клетки содержат в диметиловом эфире этиленгликоля (ДМЭМ, DMEM), содержащем 10% плодную телячью сыворотку (ПТС, FCS). Инкубационная смесь содержит 50 мкл 3H-андрост-4-ен, 3,17-диона (0,5 нМ) немеченого андростендиона (0,5 нМ), 100 мкл испытуемых соединений (10 мМ) и 800 мкл клеточной суспензии (1 млн клеток). После инкубации в течение 4 ч добавляют немеченые носители (андростендион, тестостерон, 17β-эстрадиол и эстрон). Стероиды дважды экстрагируют 3,0 мл дихлорметана. Для разделения и количественной характеристики меченого радиоактивной меткой 3H-17β-эстрадиола использовали ВЭЖХ, как описано ранее (Makela et al., 1995). Система колонок состояла из предохранительной колонки с последующей аналитической колонкой С18 150 мм × внутренний диаметр 3,9 мм (Technopak 10 С18 HPLC Technology; Wellington House, Cheshire, UK). Подвижная фаза представляла смесь ацетонитрила/воды (35/65) и скорость потока была 1,2 мл/мин. Для выявления радиоактивных метаболитов в реальном масштабе времени жидкость, вытекающую из колонки ВЭЖХ, постоянно смешивают с жидким сцинтиллянтом и затем проводили мониторинг с помощью встроенного детектора радиоактивности.
Измерение эстрогенной и антиэстрогенной активности в культурах клеток MCF-7
Исходные культуры линии клеток MCF-7 (клетки рака молочной железы человека) выращивают в среде RPMI без фенола красного с добавлением 5% ПТС, 100 ЕД/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина, 10 мкг/мл инсулина и 1 нМ 17β-эстрадиола во флаконах с культурой клеток Т-75. Среду 3 раза/нед замещают свежей средой. Исходные культуры собирают трипсинизацией и суспендируют в 10 мл лишенного фенола красного раствора версена и центрифугируют в течение 5 мин при 800 об/мин. Клеточный осадок осторожно ресуспендируют в среду RPMI с добавлением 5% ПТС, очищенной нагруженной декстраном угольной пылью (ОНДУП, dcFCS), и высевают на 6-луночные планшеты из расчета 50000 клеток/3,0 мл среды/лунку. На второй день культивации среду заменяют и добавляют испытуемые соединения. Для испытания эстрогенной активности соединений лигнана их растворяют в этаноле и добавляют в клеточные культуры в конечной концентрации 1,0 М. При каждом анализе пролиферации 1,0 нМ раствор 17 β-эстрадиола в этаноле используют в качестве положительного контроля для выявления эстрогенной реакции. В контрольные лунки добавляют равные количества этанола. Для испытания антиэстрогенной активности и раствор 17β-эстрадиола, и раствор лигнана добавляют в клеточные культуры. Клетки культивируют в течение 5-7 дней в присутствии испытуемых соединений, и среду меняют 1 раз/2 дня. Количественную характеристику клеточной пролиферации получают подсчетом высвобожденных ядер с использованием култеровского счетчика (Coulter).
Оценка эстрогенной и антиэстрогенной активности в утеротропном тесте у неполовозрелых крыс
Эстрогенность ГМР оценивают утеротропным анализом у неполовозрелых крыс, который выполняют как описано ранее (Jordan et al., 1977), за исключением времени лечения, которое составляло 7 дней вместо 3 дней в исследовании, на которое делается ссылка. Время лечения было длиннее ввиду ожидавшейся слабой эстрогенной активности испытываемых соединений. Лечение неполовозрелых крыс ингибитором ароматазы (MVP-2213ad), который предотвращает биосинтез эстрадиола, используют в качестве методологического контроля для не стимулированной эстрогеном матки.
Оценка эстрогенной и антиэстрогенной активности у взрослых самцов крыс
Эстрогенные (антиандрогенные) и антиэстрогенные эффекты ГМР исследуют соответственно у интактных самцов крыс и у гипоандрогенных самцов крыс линии Noble (возраст 6-9 мес.). Хроническое гипоандрогенное состояние и со структурными, и с функциональными изменениями в репродуктивном тракте самцов вызывают неонатальной эстрогенизацией (диэтилстильбэстролом, 10,0 мкг/кг массы тела в рапсовом масле подкожно на 1-5 день после рождения). Эти изменения, как известно, частично обратимы с помощью лечения ингибитором ароматазы, состоящего из ежедневного или через день введения MPV-2213 в дозе 10-30 мг/кг массы тела (Streng et al., неопубликованные наблюдения).
Животные получали лишенный сои основной рацион (SDS, Whitham Essex, England) и имели свободный доступ к воде. По 12 интактных и гипоандрогенных животных получали с кормом ГМР при ежедневной его дозировке 50 мг/кг массы тела в рапсовом масле. Еще по 12 животных из обеих экспериментальных моделей получали только рапсовое масло в качестве лечения плацебо. После 4 недель лечения животных забивали. Определяли массу семенников и добавочных половых желез (вентральной предстательной железы, семенных пузырьков и коагулирующей железы). С помощью иммуноанализов измеряют содержание тестостерона в сыворотке и в семенниках и содержание лютеинизирующего гормона (ЛГ) в гипофизе и в сыворотке (Haavisto et al., 1993).
Исследование противоопухолевой активности на модели рака молочной железы, вызванного ДМБА
Противоопухолевую активность ГМР при раке молочной железы крыс изучают, как было описано ранее (Kangas et al., 1986). Пятидесятидневным самкам крыс линии Sprague-Dawley дают 12,0 мг ДМБА (диметилбенз[а]антрацена) путем добавления в корм. Приблизительно через 6 недель выявляются пальпируемые опухоли, после чего 1 раз/нед измеряют ширину (w) и длину (1) опухолей для определения объема опухолей по формуле V=(w2l)/12. Крыс также взвешивают 1 раз/нед. Крыс распределяют в 3 различные группы так, что общее число опухолей в начале эксперимента одинаково в каждой группе: (1) Контрольная группа из 8 животных, (2) ГМР 3,0 мг/кг, 7 животных и (3) ГМР 15,0 мг/кг, 7 животных, одно из которых должно было быть забито перед окончанием эксперимента.
ГМР дают внутрь, начиная с 9 недель после индукции ДМБА, т.е. через 3 недели после появления пальпируемой опухоли, и дают ежедневно в течение 7,5 недель. В конце эксперимента опухоли классифицируют по группам в соответствии с их типом роста: 1) растущие опухоли (ПЗ = прогрессирующее заболевание); 2) не растущие, стабилизированные опухоли (СЗ = стабилизированное заболевание, отсутствие изменения объема опухоли или регрессия менее чем 75%); 3) регрессирующие опухоли (ЧР = частичная реакция, регрессия объема опухоли более чем 75%); 4) исчезнувшие опухоли (ПР = полная реакция, отсутствие пальпируемой опухоли).
Анализ метаболитов из мочи крыс, получающих различные дозы ГМР
Для исследования метаболизма ГМР in vivo используют 10 самцов крыс линии Sprague-Dawley (в возрасте 4 мес). Во время исследования метаболизма животных помещают по парам при цикле света:темноты 12 ч, и у них имеется свободный доступ к воде и лишенному сои основному рациону (SDS, Whitham Essex, England).
Крысам дают с кормом ГМР, растворенный в 10% этаноле в полиэтиленгликоле (ПЭГ, PEG) в дозах 3, 15, 25 и 50 мг/кг массы тела 1 раз/день в течение 2 дней. После второго введения суточную мочу собирают в метаболических клетках в накопительные банки, содержащие 120 мкл 0,56 М аскорбиновой кислоты и 120 мкл 0,15 М азида Na в качестве консервантов. Отмеряют объемы отцентрифугированной мочи и хранят при -20°С. Для предварительной обработки в аликвотные количества мочи по 3,0 мл добавляют 750 мкг 0,2 М ацетатного буфера (рН 4,0±0,1). Для экстракций мочи используют колонки Sep-Pak C18 (100 мг смолы на основе кремния на колонку). Колонки предварительно кондиционируют 3,0 мл Н2О, 3,0 мл метанола и 3,0 мл ацетатного буфера. После фильтрации мочи через колонку и промывания 3,0 мл ацетатного буфера полифенольные соединения элюируют 3,0 мл метанола. Элюат выпаривают досуха в атмосфере азота в водяной бане с температурой +45°С и высушенные остатки повторно растворяют в 3,0 мл 0,2 М ацетатного буфера. Добавляют ферментную смесь Helix pomatia и растворы инкубируют при +37°С для гидролиза и глюкуронидов, и сульфатов. В гидролизованные образцы добавляют 300 мкл исходного раствора флавона (100 мкг/мл в EtOH). Образцы экстрагируют в колонках С-18 и выпаривают досуха, как описано выше, и хранят при -20°С до анализа газовой хроматографией-масс-спектрометрией (ГХ-МС).
Образцы мочи после выпаривания растворяют в пиридине и силилируют добавлением реактива силилирования BSTFA:TMCS (10:1). Анализы силилированных образцов с использованием ГХ-МС выполняют с помощью прибора ГХ-МС HP 6890-5973. ГХ колонка представляет колонку с поперечно-сшитым метилполисилоксаном НР-1 (15 м × внутренний диаметр 0,25 мм, толщина пленки 0,25 мкм). В качестве газа-носителя используют гелий при потоке 1 мл/мин. ГХ печь программируют по температуре от 60°С до 290°С при скорости нагревания 8°С/мин. ГХ инжектор устанавливают в режиме деления потока при отношении деления потока 1:15. Температура инжектора 250°С. Процедуры идентификации основаны на масс-спектрах. Количественные расчеты основываются на некорректирующихся площадях пиков целевых компонентов относительно внутреннего стандарта.
Результаты
Оценка антиоксидантной способности in vitro
ГМР обладал более сильной способностью перекисного окисления липидов, чем любой другой лигнан или флавоноид в проведенных испытаниях (табл.2). ГМР сравнивали с хорошо известным антиоксидантом TOLOX, который является водорастворимым производным витамина Е, и ВНА и ВНТ по способности ингибировать перекисное окисление липидов, ингибировать окисление ЛНП и утилизировать перекисные и пероксильные радикалы (табл.3). ГМР в целом был самым сильным антиоксидантом, более эффективным, чем ВГА или ВГТ при всех анализах, и сильнее, чем TOLOX при всех анализах, за исключением анализа ингибирования перекисного окисления липидов, при котором соединения были почти одинаково активными.
Способность ингибировать ароматазу в клетках JEG-3
Ингибирование образования 3Н-17β-эстрадиола из 3Н-андростендиона в клетках JEG-3 исследовали при различных концентрациях ГМР. Ингибирующую способность ГМР сравнивали с энтеролактоном, 7-гидроксиэнтеролактоном и энтеродиолом. Энтеролактон вызывал зависимое от дозы ингибирование ароматизации в пределах диапазона концентрации от 1,0 до 10,0 мкМ. Было, кроме того, показано, что энтеродиол не обладал ингибирующим действием, указывая на то, что лактоновое кольцо имеет решающее значение для ингибирования. 7-Гидроксиэнтеролактон и гидроксиматаирезинол не обладали ингибирующими эффектами (фиг.1), указывая на значение числа и расположения гидроксильных групп в молекуле лигнана для ингибирования ароматазы.
Эстрогенная и антиэстрогенная активность на культурах клеток MCF-7
Как показано на фиг.2, ГМР обладал очень слабой, статистически незначимой эстрогенной или антиэстрогенной активностью в анализах пролиферации клеток MCF-7.
Оценка эстрогенной и антиэстрогенной активности при утеротропном тесте у неполовозрелых крыс
На фиг.3 показаны воздействия ГМР на рост матки у неполовозрелых крыс. ГМР не оказывал статистически значимого эстрогенного эффекта на прибавку массы матки неполовозрелых крыс. ГМР также не вызывал прибавку массы, указывая на отсутствие антиэстрогенного эффекта. Ингибитор ароматазы, как ожидалось, предотвращал увеличение массы матки, указывая на то, что способ измерения активности ингибиторов ароматазы был адекватным.
Оценка эстрогенной и антиэстрогенной активности у взрослых самцов крыс
После 4 недель лечения ГМР у контрольных и гипоандрогенных животных не наблюдались статистически значимые изменения массы добавочных половых желез и семенников (табл.4). Не было также статистически значимых изменений концентрации тестостерона или ЛГ (табл.5). Эти результаты показывают, что ГМР не является полным эстрогенным агонистом в мужском организме, потому что он не оказывает типичного эстрогенного действия на ось гипоталамус-гипофиз-половые железы (ингибирование секреции ЛГ и андрогенов). ГМР не является также антиэстрогеном, потому что он не устраняет изменений, вызванных эстрогенизацией в период новорожденности у самцов крыс.
Исследование противоопухолевой активности на модели рака молочной железы, вызванного ДМБА у крыс
Количество растущих опухолей (ПЗ) в сравнении со стабильными опухолями (СЗ), регрессирующими опухолями (ЧР) и исчезнувшими опухолями (ПР) представлено на фиг.4. Было обнаружено, что противоопухолевый эффект ГМР был статистически очень значимым. На этой модели не выявлено отчетливой зависимости противоопухолевого действия от дозы. Поэтому и антиоксидантные, и вызывающие обратное развитие опухолей свойства ГМР могут быть связаны с противоопухолевой активностью in vivo. Механизм противоопухолевой активности ГМР in vivo еще не известен.
Анализ метаболитов из мочи крыс после введения
различных доз ГМР
Фиг.5 иллюстрирует, что основным выводимым метаболитом ГМР у крыс является энтеролактон, который может быть биологически активным соединением. Это удивительно с учетом химической структуры ГМР, потому что следовало ожидать, что основным метаболитом будет гидроксиэнтеролактон. Метаболизм ГМР в энтеролактон может катализироваться бактериальной кишечной флорой, а не печенью крыс.
Выводы
Гидроксиматаирезинол (ГМР) обладает противоопухолевой активностью или в виде неизмененного соединения и/или после превращения в энтеролактон на модели рака молочной железы, вызванного ДМБА. Поэтому ГМР может потенциально оказывать благоприятные эффекты у людей, у которых есть риск развития рака молочной железы (РМЖ), рака предстательной железы (РПЖ), рака толстой кишки или доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). ГМР метаболизируется в энтеролактон, который ингибирует ароматизацию in vitro. ГМР как предшественник ингибитора ароматазы может также предотвратить развитие симптомов со стороны нижних отделов мочевыводящих путей (СНОМП), нестабильности мочевого пузыря, обструкции выводного тракта мочевого пузыря, диссинергии уретры и гинекомастии. ГМР обладает также сильной антиоксидантной активностью и поэтому может применяться в качестве пищевой добавки (антиоксиданта). ГМР в качестве фармацевтического продукта или пищевой добавки может оказывать благоприятные эффекты на сердечно-сосудистую систему у людей. Возможно, добавление ГМР в пищу для приготовления инновационного нового функционального пищевого продукта, питательной добавки, оздоровительного пищевого продукта, экспериментального питания или нового пищевого продукта.
Следует понимать, что способы настоящего изобретения могут быть включены в форме различных вариантов реализации, лишь некоторые из которых раскрыты в данном описании. Специалисту в данной области будет понятно, что существуют другие варианты реализации, и они не отходят от существа изобретения. Таким образом, описанные варианты реализации являются иллюстративными и не должны рассматриваться как ограничивающие.
Способы определения были описаны в тексте.
Claims (16)
1. Способ профилактики рака, некоторого неракового гормонально зависимого заболевания и/или сердечно-сосудистого заболевания у человека, включающий введение указанному человеку эффективного количества гидроксиматаирезинола, или его геометрического изомера, или стереоизомера.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака предстательной железы и рака толстой кишки.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанное нераковое гормонально зависимое заболевание выбрано из группы, состоящей из симптомов со стороны нижних отделов мочевыводящих путей, диссинергии уретры, нестабильности мочевого пузыря, обструкции выходного тракта мочевого пузыря, доброкачественной гиперплазии предстательной железы и гинекомастии у мужчин.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанное сердечно-сосудистое заболевание возникает в результате наличия окисленного ЛНП в сыворотке.
5. Способ повышения уровня энтеролактона или другого метаболита гидроксиматаирезинола в сыворотке человека, вызывая посредством этого профилактику рака или некоторого неракового гормонально зависимого заболевания у человека, включающий введение указанному человеку эффективного количества гидроксиматаирезинола, или его геометрического изомера, или стереоизомера.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что указанный рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака предстательной железы и рака толстой кишки.
7. Способ по п.5, отличающийся тем, что указанное нераковое гормонально зависимое заболевание выбрано из группы, состоящей из симптомов со стороны нижних отделов мочевыводящих путей, диссинергии уретры, доброкачественной гиперплазии предстательной железы и гинекомастии у мужчин.
8. Фармацевтический препарат, включающий эффективное количество гидроксиматаирезинола, или его геометрического изомера, или стереоизомера в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
9. Продукт, включающий жидкий или твердый материал, обогащенный гидроксиматаирезинолом, или его геометрическим изомером, или стереоизомером, в качестве добавки к пищевому продукту.
10. Продукт по п.9, отличающийся тем, что указанный пищевой продукт выбран из группы, состоящей из функциональной пищи, питательной добавки, питательного вещества, фармацевтического пищевого продукта, питательного пищевого продукта, лечебного питания, экспериментального питания или любого пищевого продукта.
11. Продукт по п.9, отличающийся тем, что указанный пищевой продукт представляет функциональную пищу в форме масла, маргарина, бисквитов, хлеба, торта, конфеты, кондитерского изделия, йогурта или другого ферментированного молочного продукта или каши, такой, как мюсли.
12. Пищевой продукт, включающий эффективное количество гидроксиматаирезинола, или его геометрического изомера, или стереоизомера.
13. Пищевой продукт по п.12, отличающийся тем, что указанный пищевой продукт выбран из группы, состоящей из функциональной пищи, питательной добавки, питательного вещества, фармацевтического пищевого продукта, питательного пищевого продукта, лечебного питания, экспериментального питания или любого пищевого продукта.
14. Пищевой продукт по п.13, отличающийся тем, что указанный пищевой продукт представляет функциональную пищу в форме масла, маргарина, бисквитов, хлеба, торта, конфеты, кондитерского изделия, йогурта или другого ферментированного молочного продукта или каши, такой, как мюсли.
15. Способ увеличения устойчивости пищевого продукта, включающий добавление в указанный пищевой продукт эффективного количества гидроксиматаирезинола, или его геометрического изомера, или стереоизомера.
16. Способ по п.15, отличающийся тем, что увеличение устойчивости пищевого продукта включает ингибирование окисления липидов, витаминов и пигментов, которое вызывает потерю питательной ценности, и развитие неприятных запахов пищи.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/281,094 US6451849B1 (en) | 1999-03-30 | 1999-03-30 | Use of hydroxymatairesinol for prevention of cancers, non-cancer, hormone dependent diseases and cardiovascular diseases by hydroxymatairesinol, and a pharmaceutical preparation, food additive and food product comprising hydroxymatairesinol |
| US09/281,094 | 1999-03-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2001129166A RU2001129166A (ru) | 2003-06-20 |
| RU2241453C2 true RU2241453C2 (ru) | 2004-12-10 |
Family
ID=23075932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001129166/15A RU2241453C2 (ru) | 1999-03-30 | 2000-03-09 | Гидроксиматаирезинол в профилактике рака |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6451849B1 (ru) |
| EP (1) | EP1165537B1 (ru) |
| JP (2) | JP4852685B2 (ru) |
| KR (2) | KR100741724B1 (ru) |
| CN (1) | CN1146553C (ru) |
| AT (1) | ATE231500T1 (ru) |
| AU (1) | AU767691B2 (ru) |
| BG (1) | BG65380B1 (ru) |
| BR (1) | BR0007187A (ru) |
| CA (2) | CA2650297C (ru) |
| CZ (2) | CZ302730B6 (ru) |
| DE (1) | DE60001271T2 (ru) |
| DK (1) | DK1165537T3 (ru) |
| EE (1) | EE200100507A (ru) |
| ES (1) | ES2189738T3 (ru) |
| HK (1) | HK1045992B (ru) |
| HU (1) | HUP0200530A3 (ru) |
| MX (1) | MXPA01009714A (ru) |
| NO (4) | NO330135B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ512099A (ru) |
| PL (1) | PL199892B1 (ru) |
| RU (1) | RU2241453C2 (ru) |
| SK (2) | SK287001B6 (ru) |
| WO (1) | WO2000059946A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200104440B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2454394C2 (ru) * | 2006-04-25 | 2012-06-27 | Мерк Патент Гмбх | Антиоксиданты |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6271257B1 (en) * | 2000-04-17 | 2001-08-07 | Hormos Nutraceutical Oy Ltd. | Decreasing the intracellular level of β-catenin by administering hydroxymatairesinol |
| AU2001235969A1 (en) * | 2000-10-23 | 2002-05-06 | Council Of Scientific And Industrial Research | Pharmaceutical composition comprising wikstromol and/or matairesinol, its use as hepatoprotectant and process for their isolation from cedrus deodara |
| WO2003016883A1 (en) * | 2001-08-16 | 2003-02-27 | Analiza, Inc. | A method of measuring solubility |
| CA2466663A1 (en) * | 2001-11-12 | 2003-05-22 | Analiza, Inc. | Characterization of molecules |
| FI111638B (fi) * | 2001-11-23 | 2003-08-29 | Hormos Nutraceutical Oy Ltd | Menetelmä hydroksimatairesinolin tuottamiseksi puusta |
| US7008666B2 (en) * | 2001-11-26 | 2006-03-07 | Hormos Nutraceutical Oy Ltd. | Method of inhibiting overactivity of phagocytes or lymphocytes in an individual |
| US20030144216A1 (en) * | 2002-01-25 | 2003-07-31 | Mikko Unkila | Method for prevention of diseases in coeliac patients |
| US7528166B2 (en) * | 2002-02-05 | 2009-05-05 | Hormos Medical Corporation | Lignan derivatives |
| US7048960B2 (en) * | 2002-03-22 | 2006-05-23 | Glenn Roy Pizzey | High lignan flaxseed product and product by process |
| FI20021184A (fi) | 2002-06-19 | 2003-12-20 | Hormos Nutraceutical Oy Ltd | Lignaanivalmisteita |
| FI114917B (fi) * | 2002-08-29 | 2005-01-31 | Hormos Nutraceutical Oy Ltd | Lignaanikomplekseja |
| FR2851919A1 (fr) * | 2003-03-03 | 2004-09-10 | Lmd | Lignanes utilisables comme inhibiteurs de cathepsines et leurs applications |
| US8099242B2 (en) * | 2003-06-12 | 2012-01-17 | Analiza, Inc. | Systems and methods for characterization of molecules |
| FI116727B (sv) | 2003-11-12 | 2006-02-15 | Arbonova Ab Oy | Ny användning för kvistnötsextrakt |
| US7976877B2 (en) | 2003-11-12 | 2011-07-12 | Oy Arbonova Ab | Use of knotwood extracts |
| KR20060115383A (ko) * | 2003-12-26 | 2006-11-08 | 노우코우다이 티엘오 가부시키가이샤 | 간암 예방 및 치료용 조성물 |
| US7666913B2 (en) * | 2004-02-03 | 2010-02-23 | Kotosugi Inc. | Method of treating or preventing osteoporosis using isotaxiresinol derived from Taxus yunnanensis |
| AU2005323934A1 (en) * | 2005-01-10 | 2006-07-13 | Hormos Medical Ltd | The use of a lignan for the manufacture of a composition for preventing or alleviating of symptoms relating to estrogen deficiency |
| US7595078B2 (en) * | 2005-03-15 | 2009-09-29 | Glanbia Nutritionals Ireland Limited | Methods of increasing flaxseed hull recovery and resultant flax products |
| EP1977254B1 (en) | 2005-12-19 | 2012-02-08 | Analiza, Inc. | Methods involving data patterns such as spectral biomarkers |
| DE102006008772A1 (de) * | 2006-02-22 | 2007-08-23 | Beiersdorf Ag | Hydroxymatairesinol gegen trockene Haut |
| FI20106293A0 (fi) * | 2010-12-06 | 2010-12-06 | Emilia Peuhu | Uudet farmaseuttiset koostumukset |
| EP2517574B1 (de) | 2011-04-29 | 2015-11-11 | Symrise AG | Bestimmte Vanillyllignane und deren Verwendung als Geschmacksverbesserer |
| WO2014025961A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Analiza, Inc. | Methods and devices for analyzing species to determine diseases |
| RU2510268C1 (ru) * | 2012-11-14 | 2014-03-27 | ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ "Медресурс" | Средство для лечения эстрогензависимых опухолей |
| JP2017515830A (ja) | 2014-05-15 | 2017-06-15 | リニア ソシエテ アノニム | ７−ヒドロキシマタイレシノールを含む組成物 |
| US9678076B2 (en) | 2014-06-24 | 2017-06-13 | Analiza, Inc. | Methods and devices for determining a disease state |
| CZ305794B6 (cs) * | 2015-04-20 | 2016-03-16 | Výzkumný ústav potravinářský Praha, v.v.i. | Způsob úpravy dřevních suků s přesně regulovanou strukturou drtě pro výrobu lignanů a zařízení k provádění tohoto způsobu, s využitím v potravinářské výrobě |
| US9669006B2 (en) | 2015-07-28 | 2017-06-06 | U.S. Nutraceuticals, LLC | Composition and method to treat and alleviate symptoms of hot flashes in a female subject |
| CN108601803A (zh) * | 2015-12-09 | 2018-09-28 | 格莱努拉有限公司 | 组合物用于降低哺乳动物的胆固醇水平的用途，其制备方法，组合物和用于制备包含所述组合物的食品添加剂的方法 |
| IT201700050994A1 (it) * | 2017-05-11 | 2018-11-11 | Linnea Sa | Uso di una Composizione comprendente 7-Idrossimatairesinolo |
| AU2022377268A1 (en) | 2021-10-28 | 2024-05-23 | Cleveland Diagnostics, Inc | Partitioning systems and methods for determining multiple types of cancers |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8628228D0 (en) * | 1986-11-26 | 1986-12-31 | Inst Biolog Morya Dalnevostoch | Composition inhibiting pathological addiction to alcohol |
| US4808674A (en) * | 1987-08-24 | 1989-02-28 | General Electric Company | Aryl ester-grafted polyphenylene ethers and phenylene ether-amide graft copolymers prepared therefrom |
| DE4317466A1 (de) | 1993-05-26 | 1994-12-01 | Degussa | Verbessertes Verfahren zur Bleiche von Holzstoffen |
| JPH10511699A (ja) | 1995-10-18 | 1998-11-10 | カノルト アルツナイミッテル ゲー エム ベー ハー | リグナン及びその製造方法並びに医薬組成物及びその使用方法 |
| WO1997032593A2 (en) | 1996-03-08 | 1997-09-12 | Energiser Plc | Composition containing iso-flavonoids and lignans |
| US5846944A (en) | 1996-04-04 | 1998-12-08 | The University Of Saskatchewan | Purified SDG as an antioxidant |
| JP2987365B1 (ja) * | 1998-10-29 | 1999-12-06 | かどや製油株式会社 | 抗酸化剤 |
| KR20060115383A (ko) * | 2003-12-26 | 2006-11-08 | 노우코우다이 티엘오 가부시키가이샤 | 간암 예방 및 치료용 조성물 |
-
1999
- 1999-03-30 US US09/281,094 patent/US6451849B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-03-09 SK SK1326-2001A patent/SK287001B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-03-09 CA CA2650297A patent/CA2650297C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-09 NZ NZ512099A patent/NZ512099A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-09 DE DE60001271T patent/DE60001271T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-09 KR KR1020017012487A patent/KR100741724B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-03-09 JP JP2000609455A patent/JP4852685B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-09 PL PL350367A patent/PL199892B1/pl unknown
- 2000-03-09 CZ CZ20100072A patent/CZ302730B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-03-09 SK SK5010-2009A patent/SK287749B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-03-09 AU AU31692/00A patent/AU767691B2/en not_active Ceased
- 2000-03-09 AT AT00909388T patent/ATE231500T1/de active
- 2000-03-09 EP EP00909388A patent/EP1165537B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-09 EE EEP200100507A patent/EE200100507A/xx unknown
- 2000-03-09 CZ CZ20013486A patent/CZ301725B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-03-09 HU HU0200530A patent/HUP0200530A3/hu unknown
- 2000-03-09 WO PCT/FI2000/000181 patent/WO2000059946A1/en active Application Filing
- 2000-03-09 BR BR0007187-0A patent/BR0007187A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-03-09 KR KR1020077003673A patent/KR100741723B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-03-09 RU RU2001129166/15A patent/RU2241453C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-09 DK DK00909388T patent/DK1165537T3/da active
- 2000-03-09 CA CA2371839A patent/CA2371839C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-09 MX MXPA01009714A patent/MXPA01009714A/es active IP Right Grant
- 2000-03-09 CN CNB008055424A patent/CN1146553C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-09 ES ES00909388T patent/ES2189738T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-04-11 US US09/829,944 patent/US20010016590A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-30 ZA ZA200104440A patent/ZA200104440B/en unknown
- 2001-08-30 BG BG105856A patent/BG65380B1/bg unknown
- 2001-09-25 NO NO20014639A patent/NO330135B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-10-08 HK HK02107351.6A patent/HK1045992B/zh not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-07-27 NO NO20101067A patent/NO331188B1/no not_active IP Right Cessation
- 2010-12-06 NO NO20101701A patent/NO332110B1/no not_active IP Right Cessation
- 2010-12-16 JP JP2010280712A patent/JP2011052024A/ja active Pending
-
2011
- 2011-09-23 NO NO20111291A patent/NO332251B1/no not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Модонова Л.Д. и др. Лигнановые соединения древесины ели сибирской "Химия и использование лигнина". - Рига: ЗИНАТНЕ, 1974, с.82. Ekman R. et al. The wood extractives in alkaline peroxide bleaching of ground-wood from Norway spruce; Nordic Pulp & Paper research journal. - 1989 v.4(3):188-191. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2454394C2 (ru) * | 2006-04-25 | 2012-06-27 | Мерк Патент Гмбх | Антиоксиданты |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2241453C2 (ru) | Гидроксиматаирезинол в профилактике рака | |
| US7005447B2 (en) | Food product comprising hydroxymatairesinol | |
| Saarinen et al. | Hydroxymatairesinol, a novel enterolactone precursor with antitumor properties from coniferous tree (Picea abies) | |
| Saarinen et al. | Enterolactone inhibits the growth of 7, 12-dimethylbenz (a) anthracene-induced mammary carcinomas in the rat | |
| US8450364B2 (en) | Use of equol for treating androgen mediated diseases | |
| Kangas et al. | Antioxidant and antitumor effects of hydroxymatairesinol (HM-3000, HMR), a lignan isolated from the knots of spruce | |
| US20020012710A1 (en) | Pomegranate products useful in improving health and methods of use thereof | |
| Andlauer et al. | Does cereal reduce the risk of cancer? | |
| Patel et al. | Evaluation of antioxidant activity, phenol and flavonoid contents of Momordica charantia Linn fruit | |
| KR20070078658A (ko) | 누리장나무 잎으로부터 악테오사이드를 추출하는 방법 및이를 함유하는 항산화 및 항염증 약학조성물 | |
| US20120276225A1 (en) | Phytoestrogenic nutraceutical composition from palm leaf extract |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160310 |