SK287001B6 - Hydroxymatairezinol na prevenciu rakoviny - Google Patents
Hydroxymatairezinol na prevenciu rakoviny Download PDFInfo
- Publication number
- SK287001B6 SK287001B6 SK1326-2001A SK13262001A SK287001B6 SK 287001 B6 SK287001 B6 SK 287001B6 SK 13262001 A SK13262001 A SK 13262001A SK 287001 B6 SK287001 B6 SK 287001B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- cancer
- hydroxymatairezinol
- hmr
- food
- geometric isomer
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 48
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 27
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 7
- UKHWOLNMBQSCLJ-BIENJYKASA-N hydroxymatairesinol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C[C@H]2C(OC[C@@H]2[C@H](O)C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=O)=C1 UKHWOLNMBQSCLJ-BIENJYKASA-N 0.000 title abstract 6
- YNOCUODOFOEIFZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxymatairesinol Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)OCC1C(O)C1=CC=C(OC)C(O)=C1 YNOCUODOFOEIFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims abstract description 37
- HVDGDHBAMCBBLR-UHFFFAOYSA-N Enterolactone Natural products OC1=CC=CC(CC2C(C(=O)OC2)CC=2C=C(O)C=CC=2)=C1 HVDGDHBAMCBBLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims abstract description 15
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims abstract description 15
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- HVDGDHBAMCBBLR-WMLDXEAASA-N enterolactone Chemical compound OC1=CC=CC(C[C@@H]2[C@H](C(=O)OC2)CC=2C=C(O)C=CC=2)=C1 HVDGDHBAMCBBLR-WMLDXEAASA-N 0.000 claims abstract 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 13
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 13
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 11
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 claims description 8
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 7
- 206010071289 Lower urinary tract symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 7
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 6
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims description 6
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 claims description 6
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 5
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 claims description 3
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000021001 fermented dairy product Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000013310 margarine Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003264 margarine Substances 0.000 claims description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 3
- 108010071584 oxidized low density lipoprotein Proteins 0.000 claims description 3
- 235000014594 pastries Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 claims description 3
- 241000237536 Mytilus edulis Species 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 235000020638 mussel Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000004280 healthy diet Nutrition 0.000 claims 2
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 claims 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 9
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 abstract description 5
- 239000002778 food additive Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 3
- 229930013686 lignan Natural products 0.000 description 58
- 235000009408 lignans Nutrition 0.000 description 58
- 150000005692 lignans Chemical class 0.000 description 57
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 39
- HVDGDHBAMCBBLR-PBHICJAKSA-N Enterolactone Chemical compound OC1=CC=CC(C[C@H]2[C@@H](C(=O)OC2)CC=2C=C(O)C=CC=2)=C1 HVDGDHBAMCBBLR-PBHICJAKSA-N 0.000 description 29
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 26
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 16
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 15
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 15
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 12
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 12
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 12
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 12
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 12
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 12
- DWONJCNDULPHLV-HOTGVXAUSA-N Enterodiol Chemical compound C([C@@H](CO)[C@H](CO)CC=1C=C(O)C=CC=1)C1=CC=CC(O)=C1 DWONJCNDULPHLV-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 11
- AOJXPBNHAJMETF-UHFFFAOYSA-N Enterodiol Natural products OCC(Cc1ccc(O)cc1)C(CO)Cc2ccc(O)cc2 AOJXPBNHAJMETF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 11
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 11
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 11
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 11
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 9
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 9
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N DMBA Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 9
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 8
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 235000004426 flaxseed Nutrition 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 8
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 8
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 7
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 7
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 7
- -1 hyperoxide anions Chemical class 0.000 description 7
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- NRAPUSPCLWHFAN-JQFCIGGWSA-N 7-Hydroxyenterolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(OC1)=O)[C@@H](O)C=1C=C(O)C=CC=1)C1=CC=CC(O)=C1 NRAPUSPCLWHFAN-JQFCIGGWSA-N 0.000 description 6
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 6
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000218657 Picea Species 0.000 description 6
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 6
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 6
- SBVBJPHMDABKJV-PGCJWIIOSA-N secoisolariciresinol diglucoside Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 SBVBJPHMDABKJV-PGCJWIIOSA-N 0.000 description 6
- SBVBJPHMDABKJV-UHFFFAOYSA-N secoisolariciresinol diglycoside Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(CC(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 SBVBJPHMDABKJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 5
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 5
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 5
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 5
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 5
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 5
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 4
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 4
- SLJZVZKQYSKYNV-ZWKOTPCHSA-N finrozole Chemical compound C([C@H](O)[C@@H](C=1C=CC(=CC=1)C#N)N1N=CN=C1)C1=CC=C(F)C=C1 SLJZVZKQYSKYNV-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 4
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 4
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- IYRMWMYZSQPJKC-UHFFFAOYSA-N kaempferol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 IYRMWMYZSQPJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- MJYQFWSXKFLTAY-OVEQLNGDSA-N (2r,3r)-2,3-bis[(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)methyl]butane-1,4-diol;(2r,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O.C1=C(O)C(OC)=CC(C[C@@H](CO)[C@H](CO)CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 MJYQFWSXKFLTAY-OVEQLNGDSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000208202 Linaceae Species 0.000 description 3
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 3
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 3
- 235000008124 Picea excelsa Nutrition 0.000 description 3
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 3
- GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N Trolox Chemical compound O1C(C)(C(O)=O)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 3
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 3
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 3
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 3
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 3
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 3
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-N hydroperoxyl Chemical compound O[O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- SQFSKOYWJBQGKQ-UHFFFAOYSA-N kaempferide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 SQFSKOYWJBQGKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 3
- 235000019645 odor Nutrition 0.000 description 3
- 229940097156 peroxyl Drugs 0.000 description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001836 utereotrophic effect Effects 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- GFTUVGXUYWIPMI-BHMOCAHYSA-N (2r,3s,4r,5r,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)methyl]oxane-3,4,5-triol Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)C[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GFTUVGXUYWIPMI-BHMOCAHYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 2
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 2
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 2
- 235000011868 grain product Nutrition 0.000 description 2
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical class [H]O* 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 2
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000001373 regressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJBQYOWYDLEAKI-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethyl-4-phenylbutyl)benzene Chemical group C=1C=CC=CC=1CC(C)C(C)CC1=CC=CC=C1 FJBQYOWYDLEAKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- DWONJCNDULPHLV-UHFFFAOYSA-N 2,3-Bis(3-hydroxybenzyl)butane-1,4-diol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1CC(CO)C(CO)CC1=CC=CC(O)=C1 DWONJCNDULPHLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCTFAOUOYLVUFG-UHFFFAOYSA-N 2-(1-amino-1-imino-2-methylpropan-2-yl)azo-2-methylpropanimidamide Chemical group NC(=N)C(C)(C)N=NC(C)(C)C(N)=N CCTFAOUOYLVUFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHYNYYXJMLXPRQ-NILVNCKXSA-N 4-[hydroxy-[(3r,4r)-4-[hydroxy-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)methyl]oxolan-3-yl]methyl]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C(O)[C@@H]2[C@H](COC2)C(O)C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 YHYNYYXJMLXPRQ-NILVNCKXSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000291564 Allium cepa Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- FBEHFRAORPEGFH-UHFFFAOYSA-N Allyxycarb Chemical compound CNC(=O)OC1=CC(C)=C(N(CC=C)CC=C)C(C)=C1 FBEHFRAORPEGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 101100124528 Caenorhabditis elegans hmr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 1
- 241000218631 Coniferophyta Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000626 Daucus carota Species 0.000 description 1
- 235000002767 Daucus carota Nutrition 0.000 description 1
- UBSCDKPKWHYZNX-UHFFFAOYSA-N Demethoxycapillarisin Natural products C1=CC(O)=CC=C1OC1=CC(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 UBSCDKPKWHYZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 241000237369 Helix pomatia Species 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)O\C(C(F)(F)F)=N\[Si](C)(C)C XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010089417 Sex Hormone-Binding Globulin Proteins 0.000 description 1
- 102100030758 Sex hormone-binding globulin Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 238000000944 Soxhlet extraction Methods 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N Thermopsosid Natural products O(C)c1c(O)ccc(C=2Oc3c(c(O)cc(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O4)c3)C(=O)C=2)c1 GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 229920002522 Wood fibre Polymers 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- CAYMSCGTKZIVTN-TYILLQQXSA-N alpha-Conidendrin Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H]3[C@H](C(OC3)=O)CC=3C=C(C(=CC=32)O)OC)=CC=C(O)C(OC)=C1 CAYMSCGTKZIVTN-TYILLQQXSA-N 0.000 description 1
- CAYMSCGTKZIVTN-UHFFFAOYSA-N alpha-conidendrin Natural products C1=2C=C(O)C(OC)=CC=2CC(C(OC2)=O)C2C1C1=CC=C(O)C(OC)=C1 CAYMSCGTKZIVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000006388 chemical passivation reaction Methods 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001112 coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002542 deteriorative effect Effects 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000018927 edible plant Nutrition 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000010235 enterohepatic circulation Effects 0.000 description 1
- 230000008556 epithelial cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 235000021197 fiber intake Nutrition 0.000 description 1
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 1
- 150000002212 flavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 description 1
- 150000008134 glucuronides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007773 growth pattern Effects 0.000 description 1
- 235000020627 health maintaining nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 235000001497 healthy food Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 235000008777 kaempferol Nutrition 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- YHYNYYXJMLXPRQ-UHFFFAOYSA-N liovil Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C(O)C2C(COC2)C(O)C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 YHYNYYXJMLXPRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126707 lipid peroxidation inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005001 male reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- UXOUKMQIEVGVLY-UHFFFAOYSA-N morin Natural products OC1=CC(O)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UXOUKMQIEVGVLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012459 muffins Nutrition 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 150000002927 oxygen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N vitamin p Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000002025 wood fiber Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Botany (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Je opísaný hydroxymatairezinol alebo jeho geometrický izomér, alebo jeho stereoizomér na použitie pri prevencii rakoviny, niektorých nerakovinových od hormónov závislých ochorení a/alebo kardiovaskulárnom ochorení u ľudí, vo forme určenej na podanie obsahujúcej jeho účinné množstvo. Tiež sa opisuje spôsob zvýšenia hladiny enterolaktónu alebo iného metabolitu hydroxymatairezinolu v ľudskom sére, čo je príčinou prevencie rakoviny alebo určitých nerakovinových ochorení závislých od hormónov u ľudí, založeného na podávaní hydroxymatairezinolu príslušnej osobe. Ďalej sú uvádzané farmaceutické prípravky, potravinové prísady a potravinové výrobky obsahujúce hydroxymatairezinol.
Description
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka hydroxymatairezinolu alebo jeho geometrického izoméru, alebo jeho stereoizoméru na použitie pri prevencii rakoviny, určitých nerakovinových ochorení závislých od hormónov a/alebo kardiovaskulárnych ochorení u ľudí, založených na podávaní hydroxymatairezinolu príslušnej osobe. Vynález sa tiež týka hydroxymatairezinolu alebo jeho geometrického izoméru, alebo jeho stereoizoméru na použitie na zvýšenie hladiny enterolaktónu alebo iného metabolitu hydroxymatairezinolu v ľudskom sére, čo je príčinou prevencie rakoviny alebo určitých nerakovinových ochorení závislých od hormónov u ľudí, založeného na podávaní hydroxymatairezinolu príslušnej osobe. Ďalej sa vynález týka farmaceutických prípravkov, potravinových prísad a potravinových výrobkov obsahujúcich hydroxymatairezinol.
Doterajší stav techniky
Formou odkazu sú tu začlenené publikácie a ďalšie materiály, ktoré sa použili na objasnenie podkladu vynálezu, najmä na poskytnutie doplnkových detailov týkajúcich sa praxe.
Lignany sa definujú ako trieda fenolických zlúčenín s 2,3-dibenzylbutánovým skeletom. Vytvára sa zlúčením monomémych jednotiek nazývaných prekurzory, ako je napríklad kyselina škoricová, kávová, ferulová, kumarová a galová (Ayres a Loike, 1990). Lignany sú široko rozšírené v rastlinách. Môžu sa nachádzať v rôznych častiach (korene, listy, stonky, semená, plody), ale prevažne v malých množstvách. V mnohých zdrojoch (semená, plody) sa lignany nachádzajú ako glykozidické konjugáty spojené s vláknitou zložkou rastlín. Najbežnejšími zdrojmi cicavčích prekurzorov lignanov v potrave sú surové obilné výrobky. Najvyššie koncentrácie v jedlých rastlinách sa našli v ľanovom semienku, nasledovali surové obilné výrobky, najmä ražné. Produkcia lignanov u cicavcov z rôznej rastlinnej potravy je uvedená v tabuľke č. 1.
Významné množstvo lignanov sa tiež nachádza v ihličnanoch. Typ lignanov sa v rôznych druhoch odlišuje a množstvo lignanov je v rôznych častiach stromov rôzne. Typickými lignanmi v jadrovom dreve urasteného smreka (Picea abies) sú hydroxymatairezinol (HMR), α-konidendrin, kyselina konidendrínová, matairezinol, izolaricirezinol, sekoizolaricirezinol, liovil, picearezinol, laricirezinol apinorezinol (Ekman 1979). Najčastejšie sa vyskytujúcou samostatnou zložkou lignanov v smreku je HMR, asi 60 percent celkových lignanov, ktorý sa vyskytuje prevažne v nekonjugovanej voľnej forme. Koncentrácia lignanov v silných koreňoch je 2 až 3 %. Veľa lignanov sa vyskytuje v jadrovom dreve vetiev (5 až 10 %) a v ohyboch a najmä v hrčiach, kde môže byť množstvo lignanu vyššie než 10 % (Ekman, 1976 a 1979). Tieto koncentrácie sú asi 100-krát vyššie v porovnaní s mletým ľanovým práškom, ktorý je známy ako materiál bohatý na lignan.
Chemická štruktúra hydroxymatairezinolu je
Lignany možno izolovať napríklad z vlákien tlakového dreva. Tieto vlákna pochádzajú z tlakového dreva stoniek a hrčí (frakcia nadmerných štiepkov) zhoršujúcich kvalitu papiera (Ekman, 1976).
Rastlinné lignany ako napríklad matairezinol a sekoizolaricirezinol sú črevnou mikroflórou prevedené na zodpovedajúce cicavčie lignany enterolaktón a enterodiol (Axelson a kol., 1982). Tie prechádzajú enterohepatickou cirkuláciou a sú vylúčené v moči ako glukoronidové konjugáty (Axelson a Setchell, 1981). Experimentálnym dôkazom chemopreventívnych účinkov lignanov je podávame vysokotučnej stravy s múkou z ľanového semienka bohatou na lignany (5 % alebo 10 %) alebo s ľanovými lignanmi (cekoizolaricirezinoldiglykozid, SDG), ktoré zabránilo rozvoju rakoviny pŕs pri krysách indukovanej antiestrogensenzitívnym DBMA (Serraino a Thompson, 1991 a 1992; Thompson a kol., 1996a a 1996b). Došlo k obmedzeniu proliferácie epiteliálnych buniek, jadrových aberácií, rastu tumorov a rozvoja nových tumorov. Vysoký príjem lignanov môže tiež chrániť pred experimentálne vyvolanou rakovinou prostaty a hrubého čreva. Diétna raž (ob sahujúca lignany) zabránila rastu transplantovaného prostatického adenokarcinómu Dunning R3327 v ranom štádiu pri krysách (Zhang a kol., 1997; Landstrom a kol., 1998). Percento zvierat so zjavnými nádormi, objem nádorov a rýchlosť rastu boli podstatne nižšie. Navyše podávanie ľanových semienok alebo SDG inhibovalo tvorbu chemicky indukovaných aberujúcich tubulámych žliaz v hrubom čreve krýs (Serraino a Thompson, 1992; Jenab a Thompson, 1996). Protirakovinový účinok môže byť teda spôsobený slabým estrogénom/antiestrogénom podobnými vlastnosťami a/alebo inými mechanizmami, ktoré nie sú dobre pochopené.
Vylučovanie enterolaktónu močom a jeho koncentrácia vsére sú nízke u žien s rakovinou pŕs (Ingram a kol., 1997; Hultén a kol., 1998), čo naznačuje, že lignany sa chápu ako chemopreventívne. O cicavčích lignanoch (enterolaktón a enterodiol) sa usudzuje, že modúlujú s hormónmi súvisiace nádory, ako napríklad rakovinu pŕs, vďaka svojej štruktúrnej podobnosti s estrogénmi. Enterolaktón mal slabú estrogénnu účinnosť v bunkách MCF-7 (Mousavi a Adlercreutz, 1992), ale nemal žiadnu estrogénnu odozvu pri hmotnosti maternice myší (Setchell a kol., 1981). Ako známe pôsobenie podobného estrogénu zvýšilo kŕmenie krýs SDG počas gravidity a kojení hmotnosť maternice v čase odstavenia, ale efekt nebol zrejmý v neskorších štádiách (Tou a kol., 1998). Možné protirakovinové účinky sa tiež spájali s ich antiestrogénnymi účinkami (Waters s Knowler, 1982). Inhibícia aromatázy cicavčím lignanom, enterolaktónom, naznačuje mechanizmus, ktorým spotreba na lignany bohatej potravy môže prispievať k zníženiu od estrogénu závisiacich ochorení, ako je rakovina pŕs (Adlercreutz a kol., 1993; Wang a kol., 1994). Potenciálna antioxidačná aktivita lignanov môže tiež predstavovať mechanizmus spojený s preventívnym účinkom lignanov pri rozvoji rakoviny. Navyše cicavčie lignany sa ukázali ako inhibítor premeny testosterónu na 5-a-dihydrotestosterón (DHT), silný vnútrobunkový androgén, v koncentráciách dosiahnutých u ľudí (Evans a kol., 1995). Zníženie koncentrácie DHT by mohlo zmeniť riziko rakoviny prostaty (PC) a benígnej prostatickej hyperplázie (BPH).
Je možné, že lignany ako prekurzory enterolaktónu môžu tiež zmierniť symptómy dolných močových ciest (LUTS) a gynekomastiu. Na základe výsledkov obdržaných na zvieracích modeloch si myslíme, že estrogény majú dôležitú úlohu vo vývoji svalovej dysfunkcie zúčastňujúce sa na uretrálnej dyssynergii, ktorá sa prejavuje ako dyssynergia krčka močového mechúra alebo pseudodyssynergia vonkajšieho zvierača (Streng a kol., nepublikované pozorovania). Tieto neurosvalové zmeny sú aspoň čiastočne vrátené inhibitorom aromatázy (MPV-2213ad), čo ukazuje na úlohu estrogénov. Navyše gynekomastia, ktorá je indukovaná expozíciou estrogénov alebo prítomnosťou zvýšeného pomeru estrogénu k androgénom, sa môže úspešne liečiť inhibítorom aromatázy. Schopnosť lignanov inhibovať 5-a-reduktázu a/alebo aromatázu, spojená s ich potencionálnymi antioxidačnými účinkami, môže predstavovať mechanizmy spojené s preventívnymi účinkami ligandov pri vývoji hormonálnych ochorení u mužov.
Žiadne údaje o možných účinkoch lignanov na ľudí nie sú k dispozícii. Súčasné teórie o účinkoch lignanov na ľudí boli odvodené zo štúdií účinkov stravy doplnenej ľanovými produktmi (a teda lignanmi). Ľanové semená v strave žien spôsobili zmeny v menštruačnom cykle (Phipps a kol., 1993). Subjekty, ženy s normálnym cyklom, mali dlhšiu priemernú dĺžku luteálnej fázy a vyšší pomer progesterónu/17P-cstradiolu vsére počas luteálnej fázy, keď jedli 10 g prášku z ľanových semienok denne ako prípravok k ich obvyklej strave (Phipps a kol., 1993). Žiadne významné rozdiely v cykloch testovanej a kontrolnej skupiny alebo v koncentráciách estrogénu alebo 17p-estradiolu sa nezistili. Neboli ani významné rozdiely medzi testovanou a kontrolnou skupinou v koncentráciách estrogénov u žien v menopauze (Brzezinski a kol. 1997). Prídavok ľanových semien zvýšil koncentráciu SHBG (proteín, ktorý vo veľkom množstve viaže estradiol) v sére. To je typický estrogénny efekt v pečeňovom tkanive. Zvýšená koncentrácia SHGB na druhej strane znižuje biodostupnosť endogénnych estrogénov. U zdravých mladých mužov nemali krátkodobé (6 týždňov) prídavky ľanových semien do stravy (10 g/deň vdolkoch) žiadny významný účinok na koncentráciu testosterónu vplazme (Shultz a kol., 1991) indukujúci nedostatok estrogenicidy v mužskom organizme. Zhrnuté, tieto štúdie ukazujú, že lignany môžu mať slabé hormonálne (estrogénne a antiestrogénne) účinky, ale mechanizmus ich účinkov sa nemôže plne opísať hormonálnymi efektmi.
Na záver, izolované cicavčie lignany neboli skôr k dispozícii v dostatočnom množstve, aby sa mohli použiť na pokusy na zvieratách alebo pri klinických testoch a jediná možnosť, ako zvýšiť príjem lignanov, bola zvýšiť spotrebu na vlákniny bohatých zložiek potravy, ako sú ľanové semienka. HMR alebo akýkoľvek iný lignan, ktorý je efektívne premenený na enterolaktón, a môže sa produkovať/izolovať vo väčších množstvách, bude cenný pri rozvoji farmaceutických prípravkov a potravinových produktov, ako sú funkčné potraviny na chemoprevenciu rakoviny a ďalších hormonálnych a kardiovaskulárnych ochorení.
Podstata vynálezu
Z jedného hľadiska sa tento vynález týka spôsobu prevencie rakoviny, určitých nerakovinových ochorení závislých od hormónov a/alebo kardiovaskulárnych ochorení u ľudí a zahŕňa podávanie účinného množstva hydroxymatairezinolu alebo jeho geometrického izoméru, alebo jeho stereoizoméru.
Z ďalšieho hľadiska sa vynález týka spôsobu zvýšenia hladiny enterolaktónu alebo iného metabolitu hydroxymatairezinolu v ľudskom sére, čo je príčinou prevencie rakoviny alebo určitých nerakovinových ochorení závislých od hormónov u ľudí, čo zahŕňa podávanie účinného množstva hydroxymatairezinolu alebo jeho geometrického izoméru, alebo jeho stereoizoméru tejto osobe.
Z tretieho hľadiska sa vynález týka farmaceutických prípravkov obsahujúcich účinné množstvo hydroxymatairezinolu alebo jeho geometrického izoméru, alebo jeho stereoizoméru v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
Zo štvrtého hľadiska sa vynález týka produktu, obsahujúceho kvapalnú alebo tuhú látku obohatenú hydroxymatairezinolom alebo jeho geometrickým izomérom, alebo jeho stereoizomérom, na použitie ako prísada do potravinových výrobkov.
Z piateho hľadiska sa vynález týka potravinového výrobku, obsahujúceho účinné množstvo hydroxymatairezinolu alebo jeho geometrického izoméru, alebo jeho stereoizoméru.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1 ukazuje koncentračnú závislosť inhibície aromatázy lignanmi v JEG-3 bunkách.
Obrázok 2 ukazuje estrogénnu aktivitu v bunkách MCF-7 v prítomnosti a neprítomnosti HMR, kde proliferácia buniek kontrolnej vzorky je nastavená na 100 %; počet experimentov je n=3-4, * znázorňuje významne sa líšiace od kontrolnej vzorky; A=kontrolná vzorka (nosič bez hormónov), B = nosič + estradiol 10’9M, C = nosič + HMR 10^ + estradiol 10’9M.
Obrázok 3 ukazuje maternicovú hmotnosť nedospelých krýs kŕmených HMR alebo inhibítorom aromatázy, kde na osi y je vynesená relatívna hmotnosť maternice (mg/kg telesnej hmotnosti) nedospelých krýs ošetrených HMR alebo MPV-2213ad, pričom * znázorňuje významne sa líšiace od kontrolnej vzorky.
Obrázok 4 ukazuje protinádorové účinky HMR proti nádoru prsnej žľazy indukovanému DMBA pri samiciach krýs.
Obrázok 5 ukazuje vylučovanie lignanov v moči krýs kŕmených rôznymi dávkami HMR, kde hodnoty HMR sú vyjadrené ako priemer s vyznačenou úsečkou smerodatnej odchýlky; počet zvierat na ošetrenú skupinu je n = 2, okrem kontrolnej vzorky, kde n = 1; a znamená enterolaktón, b znamená esterodiol, c znamená OH-enterolaktón, d znamená kyselinu konidendrovú, e znamená HMR 1, f znamená HMR 2, g znamená alfa-konidendrín.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Tento vynález sa týka použitia lignanu, hydroxymatairezinolu (HMR) na prevenciu rakovinových, nerakovinových, od hormónov závislých ochorení a kardiovaskulárnych ochorení pridávaním uvedeného HMR do potravín alebo jeho použitím ako farmaceutického prípravku. Prekvapivo HMR je metabolizovaný in vivo na enterolaktón, o ktorom sa predpokladá, že je aspoň čiastočne zodpovedný za protinádorové vlastnosti lignanov. Antioxidačná aktivita HMR in vitro je silná a táto vlastnosť naznačuje, že HMR môže tiež zabrániť kardiovaskulárnym ochoreniam vďaka ochrannému účinku proti škodlivým voľným zlúčeninám kyslíka v tele. Vynález sa tiež týka použitia HMR ako prísady do potravín na zvýšenie stability potravín (napríklad inhibuje oxidáciu lipidov a pigmentov a straty vitamínov, čo spôsobuje stratu nutričnej hodnoty a vznik nežiaducich pachových látok v potravinách).
Metóda podľa tohto vynálezu je obzvlášť účinná pri prevencii rakovinových ochorení, ako je rakovina pŕs, rakovina prostaty a rakovina hrubého čreva, nerakovinových od hormónov závislých ochorení, ako sú symptómy dolnej časti močových ciest, uretrálnej dyssynergie, nestabilita močového mechúra, upchatie výtoku močového mechúra, benígna prostatická hyperplázia a gynekomastia u mužov a kardiovaskulárnych ochoreniach spôsobených oxidovaným LDL v sére.
Farmaceutický prípravok podľa tohto vynálezu je výhodne na orálne podávanie. Potrebné množstvo aktívnej zložky (HMR) bude rôzne podľa konkrétnych podmienok. Typická dávka sa pohybuje od zhruba 10 po zhruba 100 mg na deň a dospelú osobu.
Čo sa týka potravinovej prísady podľa vynálezu, môže byť hydroxymatairezinolom obohatená akákoľvek jedlá netoxická tuhá alebo kvapalná látka vhodná na zmiešanie s HMR bez ovplyvnenia vlastností HMR. Hlavnou úlohou tejto látky je uľahčiť presné dávkovanie HMR. Vhodná koncentrácia je napríklad od 100 mg do 1 g HMR na 100 g obohacovanej látky.
Potravinovým produktom podľa tohto vynálezu sú najmä funkčné potraviny, nutričný doplnok, živiny, farmaceutické potravinové prípravky, doplnková výživa, zdravá výživa, potravinové vzorky alebo akýkoľvek potravinový produkt. Vhodná koncentrácia HMR v potravinových produktoch je napríklad od 1 do 20 mg HMR na 100 g potravinového produktu.
Funkčné potraviny podľa tohto vynálezu môžu byť napríklad maslo, margarín, sušienky, chlieb, sladké pečivo, bonbóny, cukrovinky, jogurt alebo iný fermentovaný mliečny výrobok, alebo cereálie, ako je mušli.
Prídavok hydroxymatairezinolu je účinný najmä na zvýšenie stability potravín v zmysle inhibície oxidácie lipidov, vitamínov a pigmentov, ktoré spôsobuje stratu nutričnej hodnoty a vznik nežiaducich pachových látok v potravinách. Vhodná koncentrácia HMR na tieto účely je napríklad okolo 0,1 %.
Izolácia HMR na použitie v tomto vynáleze sa môže uskutočniť z frakcie nadmerných štiepkov (zahŕňajúcich vetvy, ohyby a hrče) tlakového dreva a použitie HMR je pri prevencii ochorení, ako je rakovina a kardiovaskulárne ochorenie.
Vlastnosti HMR sa skúmali siedmimi rôznymi skúškami:
1. Meranie antioxidačnej kapacity in vitro.
2. Meranie kapacity inhibície aromatázy v bunkách JEG-3.
3. Meranie estrogénnej a antiestrogénnej aktivity v kultúrach buniek MCF-7.
4. Hodnotenie estrogénnej a antiestrogénnej aktivity biologickou skúškou rastu maternice.
5. Meranie estrogénnej a antiestrogénnej aktivity pri dospelých cicavcoch krýs.
6. Skúmanie protinádorovej aktivity na modeli rakoviny prsnej žľazy pri krysách indukovanej DMBA.
7. Analýza metabolitov v moči krýs po rôznych dávkach HMR.
Izolácia a čistenie HMT v množstvách dostatočných na biologické testy boli skôr nemožné, pretože ide o súčasť lignanov dreva, ktoré sa pomerne zle charakterizovali. Pochopenie distribúcie HMR v rôznych častiach smreka (Ekman 1976 a 1979) poskytlo príležitosť na detailné štúdium lignanov a najmä HMR.
Medzi dávkami HMR a množstvom enterolaktónu v moči sa našla lineárna korelácia. Enterolaktón je dobre známy cicavčí lignan vytváraný črevnými baktériami z matairezinolu alebo oxidáciou enterodiolu (Axelson a Setchell, 1981; Axelson a kol., 1982). V moči sa našlo iba nepatrné množstvo nemetabolizovaného HMR a ďalších metabolitov (enterodiol a 7-hydroxyenterolaktón). Ich množstvo zostalo nezmenené, aj keď sa zvyšovala denná dávka HMR. Tieto poznatky ukazujú, že HMR sa metabolický premenil na enterolaktón, a ďalej že enterolaktón vzniknutý z HMR demetylačnými a dehydroxylačnými pochodmi sa nepremieňa na enterodiol. Na základe štruktúry HMR sa očakávalo, že 7-hydroxyenterolaktón bude hlavným metabolitom HMR, ale nebolo to tak. Počas metabolizmu dochádza k eliminácii tejto hydroxylovej skupiny. Metabolizmus HMR sa odlišuje od metabolizmu SDG. SDG je metabolizovaný na enterodiol, ktorý je čiastočne oxidovaný na enterolaktón (Rickard a kol., 1996, Lampe a kol., 1994). HMR tak ponúka výhodu oproti SDG ako priamy prekurzor enterolaktónu.
HMR mal slabý, pokiaľ vôbec nejaký estrogénny účinok na maternicu krýs alebo na samčie organizmy.
V bunkách MCF-7 ukazoval slabú, ale nijak významnú aktivitu podobnú estrogénnej. Pri HMR sa nepreukázala žiadna antiestrogénna aktivita. Preto je teda prekvapivé, že HMR má významnú protinádorovú aktivitu v modeli nádoru indukovaného DMBA pri krysách, ako ukazuje obrázok 2. Aktivitu HMR môže spôsobiť HMR samotné alebo enterolaktón. Nič menej pri chemopreventívnych účinkoch HMR sa nenašla žiadna závislosť od dávky, keď sa HMR podával v dvoch rôznych dávkach (3 a 15 mg/kg) krysám po podávaní DMBA. Tak isto HMR sa nemusí previesť na enterolaktón, aby mal protinádorový účinok, alebo menšie dávky týchto lignanov sú dostatočné na docielenie maximálnych chemopreventívnych účinkov.
HMR je veľmi účinný antioxidant, ako ukazujú tabuľky č. 2 a 3. Je jeden z najúčinnejších známych inhibítorov peroxidácie lipidov a vynikajúci inhibítor oxidácie LDL. Inhibícia oxidácie LDL sa považuje za zvlášť dôležitú u ľudí, pretože koncentrácia oxidovaného LDL v sére sa považuje za jeden z najlepších predpovedateľov kardiovaskulárnych ochorení, ako je ateroskleróza. HMR môže slúžiť ako potravinová prísada na zvýšenie stability potravín (napríklad na inhibiciu oxidácie vitamínov, lipidov a pigmentov, ktorá spôsobuje stratu nutričnej hodnoty a vznik nežiaducich pachových látok v potravinách), pretože HMR bol omnoho lepším činidlom odstraňujúcim hyperoxidové anionty a peroxylové radikály, než dobre známe antioxidanty butylovaného hydroxyanizolu (BHA) a butylovaného hydroxytoluénu (BHT), ktoré sa bežne používajú na zvýšenie stability potravín.
Experimenty
Chemikálie
V rôznych lignanoch sa in vitro testovala estrogenicita, antiestrogenicita, schopnosť inhibovať aromatizáciu a ich antioxidačné vlastnosti. Zložky testu sa získali z nasledujúcich zdrojov: enterodiol a enterolaktón od firmy Plantech, Londýn, Veľká Británia a 7-hydroxyenterolaktón obsahujúci dva 7-OH enantioméry bol veľkorysý dar od Dr. Kristíny Vähälä, Ústav aplikovanej chémie, Helsinská Univerzita, Fínsko.
Extrakcia HMR z dreva
Extrakty HMR sa izolovali z nórskeho smreka (Picea abies), ako uvádza Ekman, 1976 a Ekman, 1979.
V stručnosti, rozomleté jadrové drevo vysušené za zmrazeného stavu sa extrahovalo Soxhletovou extrakciou
SK 287001 Β6 hexánom, čím sa odstránili nepoláme lipofilné zlúčeniny. Vzorok dreva sa potom znova extrahoval v tom istom prístroji v zmesi acetón/voda (v objemovom pomere 9 : 1) a tak sa získali surové lignany. Hydroxymatairezinol (HMR) a jeho izoméry sa izolovali a chromatograficky prečistili XAD-živicou.
Meranie antioxidačnej kapacity in vitro
AntioxidaČná kapacita lignanov sa odhadovala štyrmi rôznymi metódami:
1. testmi inhibície peroxidácie lipidov,
2. testmi inhibície oxidácie nízkohustotných lipoproteínov (LDL),
3. testmi pohlcovania hyperoxidových aniónov a
4. testmi pohlcovania peroxylových radikálov.
Inhibícia peroxidácie lipidov sa vyhodnotila na základe ich účinnosti inhibovať peroxidáciu lipidov vyvolanú terc.-butylhydroperoxidom (t-BuOOH-LP) v mikrozómoch pečene krýs in vitro (Ahotupa a kol. 1997). Test na t-BuOOH-LP sa uskutočnil nasledovne: 0,8 ml pufra (50 mM uhličitanu sodného, pH = 10,2, s 0,1 mM EDTA) sa napipetovalo do luminometrickej kyvety. Pridalo sa dvadsať mikrolitrov zriedených pečeňových mikrozómov s konečnou koncentráciou 1,5 mg proteínov/ml, potom 6 ml luminolu (0,5 mg/ml) a testovanej chemikálie. Testované zlúčeniny sa pridali do inkubačnej zmesi v malom objeme nariedenom etanolom alebo dimetylsulfoxidom (2 % inkubačného objemu) a účinnosť peroxidácie lipidov sa porovnala s účinnosťou slepej vzorky (etanolu alebo dimetylsulfoxidu). Reakcia sa iniciovala 0,05 ml 0,9mM t-BuOOH pri 33 °C. Počas zhruba 45 minút sa v minútových intervaloch merala chemiluminiscencia a potom sa vypočítala plocha pod krivkou (integrál). Meranie chemiluminiscencie sa uskutočnilo pri použití luminometru Bio-Orbit 1251 (Bio-Orbit, Turku, Fínsko) pripojeného na PC pri použití softvéru určeného na tieto testy.
Inhibícia oxidácie LDL sa odhadla, ako uvádza Ahotupa et al, 1996. Krátko: LDL sa izoloval zrážaním s pufrovaným heparínom. Po resuspengácii vo fosfátovom pufri sa pridal 20 mM CuCl2 a zmes sa inkubovala 3 hodiny pri 37 °C. Potom sa LDL lipidy extrahovali zmesou chloroformu a metanolu, vysušili pod dusíkom, znova rozpúšťali v cyklohexáne a spektrofotometricky analyzovali pri 234 nm. Absorbancia je ukazovateľom oxidácie LDL. Na zistenie schopnosti rôznych zlúčenín zabrániť oxidácii LDL sa tieto zlúčeniny pridávali do inkubačnej zmesi pred pridávaním CuCl2. Možné interferencie testovaných zlúčením s procesom biotestu sa vylúčili meraním absorbancie pri 234 nm pred a po inkubačnej dobe. Pre tie zlúčeniny, ktoré ukazovali antioxidačné účinky pri začiatočnej koncentrácii (0,1 mM), sa stanovili hodnoty IC 50), t. j. koncentrácie, pri ktorých testovaná zlúčenina inhibuje oxidáciu LDL z 50 %).
Metóda pohlcovania hyperoxidových aniónov sa založila na hyperoxidových aniónoch vyprodukovaných pri kontrolovaných podmienkach xantín-xantín oxidázovým systémom a na luminometrickej detekcii generovaných reaktívnych častíc kyslíka (Ahotupa a kol., 1997). Vyhodnotila sa schopnosť testovaných zlúčenín znižovať chemiluminiscenciu. Vypočítala sa koncentrácia IC 50 (koncentrácia, ktorá zabránila chemiluminiscencii z 50 %).
Biotest pohlcovania peroxylových radikálov sa založil na generácii peroxylových radikálov tepelným rozkladom 2,2'-azo-bis(2-amidinopropánu)HCl a ich chemiluminiscenčnej detekcii (Ahotupa a kol., 1997). Výsledky sa vypočítali ako stechiometrický faktor, t. j., koľko molov peroxylradikálov sa môže pohltiť jedným molom testovanej zlúčeniny.
Meranie kapacity inhibície aromatázy v bunkách JEG-3
Účinky HMR a štruktúrne príbuzných lignanov (enterolaktón, enterodiol a 7-hydroxyenterolaktón) sa skúmali na tvorbe 3H-17p-estradiolu z 3H-andostendiónu v bunkách JEG-3, bunkovej línii ľudského choriokarcinómu. Choriokarcinómové bunky JEG-3 sú užitočným aromatázovým modelom umožňujúcim skúmať inhibíciu aromatázy in vitro (Krekels a kol., 1991). Bunky sa získali z DMEM obsahujúceho 10 % plodové sérum teľaťa (FCS). Inkubačná zmes obsahovala 50 μΐ 3H-androst-4en-3,17-diónu (0,5 mM), 50 μΐ neoznačeného androstendiónu (0,5 mM), 100 μΐ bunkovej suspenzie (1 milión buniek). Po 4 hodinovej inkubácii sa pridali neoznačené nosiče (androstendión, testosterón, 17P-estradiol a estrón). Steroidy sa extrahovali dvakrát 3,0 ml dichlórmetánu. Na separáciu a kvantifikáciu rádioaktívne označeného 3H-17P-estradiolu sa použila HPLC, ako sme opísali skôr (Mäkelä a kol., 1995). Kolonový systém sa skladal z predkolony nasledovanej analytickou kolonou C18 150 x 3,9 mm ID (Technopak 10 C18 HPLC Technology, Wellington House, Cheshire, Veľká Británia). Mobilná fáza bola zmes acetonitril/voda (35/65) a prietok bol 1,2 ml/min.. Na in-line detekciu rádioaktívnych metabolitov sa eluent z HPLC kolony kontinuálne zmiešaval s kvapalným scintilantom a potom sa monitoroval in-line detektorom rádioaktivity.
Meranie estrogénnej a antiestrogénnej aktivity v bunkových kultúrach MCF-7
Konzervy kultúry bunkovej línie MCF-7 (bunky rakoviny pŕs u ľudí) sa kultivovali na RPMI médiu bez fenolovej červenej, obohatenom 5 % FCS, 100 jednotka/ml penicilínu a 100 pg/ml inzulínu a 1 nM 17P-estradiolu v kultivačných fľašiach T-75. Médium sa menilo za čerstvé trikrát týždenne. Konzervy kultúry sa pozbierali trypsinizáciou a suspendovali v 10 ml roztoku EDTA bez fenolovej červenej a centrifugovali 5 min. pri 800 ot./min. Bunková peleta sa opatrne resuspendovala v RPMI médiu obohatenom 5 % FCS so stripovaným dextránovým uhlím (dcFCS) a naočkovala na 6 misiek s jamkami, 50 000 buniek/3,0 ml média/jamka. Druhý deň kultivácie sa médium vymenilo a pridali sa testované zlúčeniny. Lignanové zlúčeniny sa na test estrogenicity nariedili etanolom a pridali sa k bunkovým kultúram s konečnou koncentráciou 1,0 M. Pri každom proliferačnom teste sa použil 1,0 nM roztok 17p-estradiolu v etanole ako pozitívna kontrola estrogénnej odozvy. Rovnaké množstvo etanolu sa pridalo do kontrolných jamiek. Na test antiestrogenicity sa k bunkovým kultúram pridali roztoky 17P-estradiolu aj lignanu. Bunky sa kultivovali 5 až 7 dní v prítomnosti testovaných zlúčením a médium sa menilo každý druhý deň. Bunková proliferácia sa kvantifikovala zrátaním uvoľnených jadier Coulterovým sčítačom.
Hodnotenie estrogénnej a antiestrogénnej aktivity uterotropickým testom nedospelých krýs
Estrogenicita HMR sa vyhodnotila uterotropickým biotestom pri nedospelých krysách, ktorý sa realizoval, ako sme uviedli skôr (Jordán a kol., 1977), s výnimkou doby trvania, ktorá bola 7 dní namiesto 3 dní uvádzaných v odkazovanej štúdii. Doba trvania bola dlhšia kvôli očakávanej slabej estrogenicite testovanej zlúčeniny. Pôsobenie inhibítora aromatázy (MPV-2213ad) na nedospelé krysy, ktorý zabraňuje biosyntéze estradiolu, sa použilo ako metodologická kontrola pre maternicu, ktorá sa nestimulovala estrogénom.
Hodnotenie estrogénnej a antiestrogénnej aktivity pri dospelých samcoch krýs
Estrogénne (antiandrogénne), resp. antiestrogénne účinky HMR sa skúmali na nedotknutom, resp. hypoandrogénnom Noblovom kmeni samcov krýs (staré 6 až 9 mesiacov). Chronický hypoandrogénny stav so štruktúrnymi aj funkčnými zmenami na samčom reprodukčnom trakte sa indukoval neonatálnou estrogenizáciou (dietylstilbestrol, 10,0 pg/kg telesnej váhy v repíkovom oleji s.c. v prvom až piatom postnatálnom dni). O týchto zmenách sa vie, že sú čiastočne vratné pôsobením inhibítora aromatázy pri dennej dávke MPV-2213ad 10 až 30 mg/kg telesnej váhy (Streng a kol - nepublikované pozorovanie).
Zvieratá sa kŕmili základnou stravou bez obsahu sóje (SDS,. Whithan Essex, Anglicko) a mali voľný prístup k vode. Dvanásť zvierat z nedotknutej a dvanásť z hypoandrogénnej skupiny sa kŕmilo dennou dávkou HMR 50 mg/kg telesnej váhy v repíkovom oleji. Druhých dvanásť zvierat z obidvoch modelových skupín dostávalo repíkový olej ako placebo. Po štyroch týždňoch podávania sa zvieratá utratili. Zistili sa hmotnosti semenníkov a prídavných pohlavných žliaz (ventrálna prostata, semenné vačky a koagulujúca žľaza). Imunotestmi sa zistili hladiny testosterónu v sére a v semenníkoch a luteinizačného hormónu (LH) v hypofýze a sére (Haavisto a kol., 1993).
Skúmanie protinádorovej aktivity na modeli rakoviny prsnej žľazy pri krysách indukovanej DMBA
Protinádorová aktivita HMR pri rakovine prsnej žľazy krýs sa študovala, ako sme opísali skôr (Kangas a kol., 1986). 50 dní starým samiciam Sprague-Dawleovej krysy sa podalo 12,0 mg DMBA (dimetylbenz[ajantracén). Po približne 6 týždňoch bolo možné zaznamenať zjavné nádory a potom sa raz týždenne merala šírka (w) a dĺžka (I) nádorov, aby sa mohli stanoviť objemy nádorov podľa vzťahu V = (π.w2.l)/12. Krysy sa tiež raz za týždeň vážili. Krysy sa rozdelili do troch rôznych skupín tak, aby celkový počet nádorov na začiatku experimentu bol podobný v každej skupine: (1) 8 zvierat - kontrolná skupina, (2) 7 zvierat - 3,0 mg/kg HMR, (3) 7 zvierat - 15,0 mg/kg HMR, z ktorých sa muselo jedno zviera utratiť pred skončením experimentu.
HMR sa podával per os (ústami) a podávanie začalo 9 týždňov po indukcii DMBA, t. j. 3 dni potom, čo sa objavili nádory a podával sa denne počas 7,5-týždňa. Na konci experimentu sa nádory klasifikovali podľa spôsobu ich rastu do skupín:
1. Rastúce tumory (PD - progresívne ochorenie).
2. Nerastúce, stabilizované nádory (SD - stabilizované ochorenie, žiadne zmeny objemu tumorov alebo regresie (ústup) menšie než 75 %).
3. Regresívne (ustupujúce) nádory (PR - čiastočná odpoveď, regresia objemu nádoru väčšia než 75 %).
4. Zmiznuté nádory (CR - úplná odpoveď, žiadny zjavný nádor).
Analýza metabolitov v moči krýs po rôznych dávkach HMR
Na skúmanie metabolizmu HMR in vivo sa použilo desať samcov Sprague-Dawleových krýs (staré 4 mesiace). Počas štúdia sa zvieratá chovali v pároch s 12 hodinovým cyklom svetlo - tma, mali voľný prístup k vode a základnú stravu bez obsahu sóje (SDS, Whithan Essex, Anglicko).
Krysám sa podával HMR rozpustený v 10 % etanole v PEG v dávkach 3,15, 25 a 50 mg/kg telesnej váhy raz denne po dva dni. Po druhej dávke sa zobrala 24 hodinová vzorka moču do metabolických košov v zberných nádobách, ktoré obsahovali 120 μΐ 0,56 M kyseliny askorbovej a 120 μΐ 0,15 M azidu sodného ako konzervačného prostriedku. Zistili sa objemy odstredeného moču a vzorky sa uskladnili pri -20 °C. Ako predpríprava sa do 3,0 ml rozmrazenej vzorky pridalo 750 μΐ 0,2 M acetátového pufŕa (pH = 4,0 + 0,1).
Na extrakciu moču sa použili kolony Sep-Pak C18 (100 mg živice na báze silikagélu/kolonu). Kolony sa predpripravili 3,0 ml H2O, 3,0 metanolu a 3,0 ml acetátového pufra. Potom, čo sa moč prefiltrovala cez kolónu a vymyla 3,0 ml acetátovým pufrom, eluovali sa polyfenoly s 3,0 ml metanolom. Eluát sa odparil do sucha pod dusíkom vo vodnom kúpeli pri +45 °C a vysušené zvyšky sa znovu rozpustili v 3,0 ml 0,2 M acetátovom pufre. Pridalo sa 30 μΐ zmesi enzýmov Helix pomatia a roztoky sa inkubovali pri 37 °C, aby došlo k hydrolýze glukuronidov aj sulfátov. Do hydrolyzovaných vzoriek sa pridalo 300 μΐ stáleho roztoku flavónov (100 pg/ml v etanole). Vzorky sa extrahovali na kolonách C-18 a odparili do sucha uvedeným spôsobom a potom sa uložili pri -20 °C až do analýzy GC-MS.
Odparené vzorky moču sa rozpustili v pyridíne a silylovali prídavkom silylačného prostriedku BSTFA : : TMCS (10 : 1). Analýza GC-MS silylovaných vzoriek sa uskutočnila na prístroji GC-MS HP 6890-5973. Kolona pre plynovú chromatografiu bola HP-1 so zosýteným metylpolysiloxánom (15 m x 0,25 mm i.d., hrúbka filmu 0,25 pm). Ako nosný plyn sa použilo hélium s prietokom 1 ml/min.. GC pec sa naprogramovala od 60 IC do 290 °C, so zahrievaním 8 °C/min.. GC injektor sa v režime split (deličový) s pomerom 1 : 15. Teplota injektora bola 250 °C. Zlúčeniny sa identifikovali na základe hmotnostného spektra. Kvantitatívne vyhodnotenie sa založilo na nekorigovaných plochách píkov cieľových zlúčením v porovnaní s vnútorným štandardom.
Výsledky
Posúdenie antioxidačnej kapacity in vitro
HMR má silnejšiu peroxidačnú kapacitu lipidov než akýkoľvek iný lignan alebo flavonoid z našich testov (tabuľka č. 2). HMR sa porovnal s dobre známym antioxidantom TROLOX, čo je vo vode rozpustný derivát vitamínu E a ďalej s BHA a BHT, a to v schopnosti inhibovať peroxidáciu lipidu, inhibovať oxidáciu LDL a pohlcovať hyperoxidové a peroxylové radikály (tabuľka č. 3). HMR bol celkovo najsilnejší antioxidant, účinnejší než BHA alebo BHT vo všetkých testoch a silnejší než TROLOX vo všetkých testoch okrem testu na inhibíciu peroxidácie lipidov, kde tieto zlúčeniny boli temer rovnako účinné.
Kapacita inhibície aromatázy v bunkách JEG-3
Inhibícia tvorby 3H-17P-estradiolu z 3H-androstendiónu v bunkách JEG-3 sa testovala pri rôznych koncentráciách HMR. Inhibičná kapacita HMR sa porovnala s enterolaktónom, 7-hydroxyenterolaktónom a enterodiolom. Enterolaktón spôsobil od dávky závislú inhibíciu aromatizácie v rozmedzí koncentrácií od 1,0 do 10,0 μΜ. Ďalej sa ukázalo, že enterodiol bol neinhibičný, čo ukazuje, že laktónový kruh je na inhibíciu kritický. 7-Hydroxyenterolaktón a hydroxymatairezinol nemali žiadny inhibičný účinok (obrázok 1), čo ukazuje dôležitosť počtu a umiestnenia hydroxylových skupín v molekule lignanu na inhibíciu aromatázy.
Estrogénna a antiestrogénna aktivita v kultúrach buniek MCF-7
HMR mal veľmi slabú, štatisticky nevýznamnú estrogénnu alebo antiestrogénnu aktivitu pri testoch proliferácie buniek MCF-7, ako ukazuje obrázok 2.
Hodnotenie estrogénnej a antiestrogénnej aktivity pri uterotropickom teste nedospelých krýs
Obrázok 3 ilustruje účinky HMR na rast maternice nedospelých krýs. HMR nemal žiadny významný estrogénny účinok a prírastok hmotnosti maternice nedospelých krýs. HMR ani neznižoval prírastky hmotnosti, čo ukazuje na nulový antiestrogénny účinok. Inhibítor aromatázy zabránil rastu hmotnosti maternice podľa očakávania, čo ukazuje, že metóda merania inhibítora aromatázy bola adekvátna,
Hodnotenie estrogénnej a antiestrogénnej aktivity pri dospelých samcoch krýs
Po štvortýždňovom pôsobení HMR sa nepozorovali pri kontrolných a hypoandrogénnych zvieratách žiadne významné zmeny hmotnosti prídatných pohlavných žliaz a semenníkov (tabuľka č. 4). Neboli ani významné zmeny koncentrácie testosterónu alebo LH (tabuľka č. 5). Tieto výsledky ukazujú, že HMR nie je samčom organizme úplný estrogénny antagonista, pretože nemá typicky estrogénnu aktivitu na osi hypotalamus — hypofýza - gonáda (inhibícia LH a sekrécia androgénu). HMR nie je ani antiestrogén, pretože nevracia zmeny indukované neonatálnou estrogenizáciou pri samcoch krýs.
Skúmanie protinádorovej aktivity na modeli rakoviny prsnej žľazy indukovanej DMBA pri krysách
Počet rastúcich (PD) nádorov verzus počet stabilizovaných (SD), regresívnych (PR) a zmiznutých (CR) nádorov je na obrázku 4. Protinádorový účinok HMR sa ukázal štatisticky veľmi významným. Na tomto modeli nebola žiadna jasná závislosť protinádorového účinku od dávky. Antioxidačný rast aj rast nádoru potlačujúci vlastnosti HMR môžu teda súvisieť s protinádorovou aktivitou in vivo. Mechanizmus protinádorovej aktivity HMR in vivo je doteraz neznámy.
Analýza metabolitov z moču krýs po rôznych dávkach HMR
Obrázok 5 ilustruje, že hlavným vylučovaným metabolitom HMR pri krysách je enterolaktón, ktorý môže byť onou biologicky aktívnou zlúčeninou. Je to prekvapujúce, keď vezmeme do úvahy chemickú štruktúru HMR, pretože by sa dalo očakávať, že hlavným metabolitom bude hydroxyenterolaktón. Premena HMR na enterolaktón sa môže katalyzovať skôr črevnou mikroflórou než pečeňou krýs.
Závery
Hydroxymatairezinol (HMR) má na modeli rakoviny pŕs indukovanom DMBA protinádorové účinky buď ako nezmenená zlúčenina, a/alebo po premene na enterolaktón. HMR by teda mohol mať potenciálne prospešné účinky na ľudí ohrozených rozvíjajúcou sa rakovinou pŕs (BC), prostaty (PC) alebo hrubého čreva, alebo benígnej prostatickej hyperplázie (BPH). HMR sa metabolizuje na enterolaktón, ktorý inhibuje aromatizáciu in vitro. HMR môže ako prekurzor inhibítora aromatázy tiež zabrániť rozvoju symptómov dolných močových ciest (LUTS), nestability močového mechúra, upchatiu výtoku močového mechúra, uretrálnej dyssynergii a gynekomastii. HMR má tiež silnú antioxidačnú aktivitu a môže sa preto použiť ako prísada do potravín (antioxidant). HMR ako farmaceutický prípravok alebo potravinový doplnok môže mať prospešné kardiovaskulárne účinky u ľudí. Pridávanie HMR do potravín s cieľom vytvoriť nové funkčné jedlo, doplnkovú výživu, zdravú výživu, farmaceutický potravinový prípravok, potravinové vzorky alebo nové jedlo, je možné.
Bude ocenené, že metódy tohto vynálezu majú mnoho iných použití, z ktorých iba niekoľko je tu uvedených. Špecialistom v odbore bude zrejmé, že existujú ďalšie použitia a neodchyľujú sa od ducha vynálezu. Opísané použitia sú teda ilustratívne a nemali by sa chápať ako obmedzujúce.
Tabuľka č. 1
Produkcia cicavčích lignanov z rôznych rastlinných potravín fermentáciou in vitro pomocou ľudskej črevnej flóry us/100 g
| Múka z ľanového semienka | 68 000 |
| Sójové bôby | 170 |
| Obilné otruby: | |
| - pšenica | 570 |
| - ovos | 650 |
| Celé obilniny: | |
| - raž | 160 |
| Zemiak | 80 |
| Mrkva | 350 |
| Cibuľa | 110 |
’Thompson a kol.: Nutrition and Cancer, 1991, 16:43-52
Tabuľka č. 2
Antioxidačné vlastnosti lignanov a niektorých príbuzných flavonoidov in vitro zisťované testom inhibície peroxidácie lipidov
| Zlúčenina | Antioxidačná kapacita (t-BuOOH-LP) koncentrácia IC50 (μ M) |
| Flavonoidy | |
| kaempferol (3,4', 5,7-tetrahydroxyflavón) | 0,9 |
| kvercetin (3,3',4',5,7-pentahydroxyflavón) | 0,4 |
| kaempferid (3,5,7-trihydroxy-4'-metoxyflavón) 0,5 |
Zlúčenina
Antioxidačná kapacita (t-BuOOH-LP) koncentrácia IC50 (μ M)
Lignany enterolaktón
2,3 -bis-(3 '-hydroxybenzyljbutyrolaktón 15,9 enterodiol
2,3-bis-(3 '-hydroxybenzyl)-bután-1,4-diol 12,7 hydroxymatairezinol 0,08
Tabuľka č. 3
Porovnanie antioxidačných účinkov HMR a známych antioxidantov in vitro.
Uvedené sú koncentrácie IC 50, okrem testu pohlcovania peroxylových radikálov, kde je uvedený stechiometrický faktor (t. j., koľko molov peroxylových radikálov môže pohltiť jeden mol testovanej zlúčeniny).
Inhibícia peroxidácie lipidov
Inhibícia oxidácie LDL
Pohlcovanie hyperoxidových aniónov
Pohlcovanie peroxylových radikálov
| HMR1 0,06 μΜ | TROLOX2 0,02 μΜ |
| 2,0μΜ | 2,7 μΜ |
| 5,6 μΜ | 25 μΜ |
| 1.4 | 1.2 |
BHA3 BHT4
1,1 μΜ 15,3 μΜ nestanovené μΜ > 1 μΜ nestanovené 1 hydroxymatairezinol 2 derivát vitamínu E rozpustný vo vode 3 butylovaný hydroxyanizol (syntetický antioxidant) 4 butylovaný hydroxytoluén (syntetický antioxidant)
Metódy stanovenia boli opísané v texte.
Tabuľka č. 4
Účinok štvortýždňovej expozície HMR na relatívnu hmotnosť reprodukčných orgánov cicavcov krýs1
| Podávané | n | Telesná hmotnosť | Semenník | Ventrálna prostata | Semenný vačok | Koagulačná žľaza | |
| g | mg/kg telesnej hmotnosti | ||||||
| Nedotknuté | Placebo | 12 | 426+28 | 4362+170 | 900+146 | 412++3 | 223+49 |
| zvieratá | HMR | ||||||
| (50 mg/kg) | 12 | 447+38 | 42223+304 | 938+148 | 419+59 | 204+48 | |
| Hypoandro- | Placebo | 12 | 481+29 | 3340+509 | 333+188 | 249+63 | 69+49 |
| genné | HMR | ||||||
| zvieratá | (50 mg/kg) | 12 | 455+36 | 3276+327 | 378+198 | 266+49 | 70+30 |
1 Údaje sú vyjadrené ako priemer + smerodajná odchýlka (mg/kg telesnej hmotnosti).
Relatívne hmotnosti po podávaní HMR nie sú významne odlišné od hmotnosti po podávaní placeba v obidvoch skupinách.
Tabuľka č. 5
Účinok štvortýždňovej expozície HMR na koncentráciu testosterónu a LH pri cicavcoch krýs1
| Podávané | n | Testosterón v semenníkoch v sére (ng/vajíčko) | Testosterón (pg/jamku) (ng/ml) | LH v hypofýze v sére (ng/ml) | LH | |
| Nedotknuté | Placebo | 12 | 97,6+46,3 | 2,405+1,122 | 6,747+2,479 | 1,804+1,294 |
| zvieratá | 50 mg/kg HMR | 12 | 112,9+58,5 | 2,770+1,421 | 6,838+2,061 | 1,088+0,352 |
| Hypoandro- | Placebo | 12 | 63,5+25,9 | 1,197+0,663 | 8,673+2,224 | 0,712+0,371 |
| genné zvieratá | 50 mg/kg HMR | 12 | 48,0+15,2 | 0,939+0,431 | 7,530+2,286 | 0,854+0,333 |
1 Údaje sú tu vyjadrené ako priemer + smerodajnej odchýlky. Koncentrácie hormónov po podávam HMR nie sú významne odlišné od koncentrácií po podávaní placeba v obidvoch skupinách.
Odkazy
Adlercreutz H, Bannwart C, Wähälä K. Mäkelä T, Brunow G, Hase T, Arosemena PJ Kellis JT, and Vickery LE: Inhibition of human aromataze by mamalian lignans and izoflanonoid phytoestrogens. J Steroid Biochem MolBiol, 44: 147-153, 1993.
Ahotupa M, Ruutu M, and Mäntylä E: Simple methods of quantifying oxidation products and antioxidant potentialoflowdensitylipoproteins. Clin Biochem, 19: 139-144,1996.
Ahotupa M, Mäntylä E, and Kangas L: Antioxidant properties of the triphenylethylene antiestrogen drug toremifene. Naunyn-Schmiedeberg's Árch Pharmacol, 356: 297-302,1997.
Axelson M and Setchell KDR: The excretion of lignans in rats - evidence for an intestinal bacterial source for this new group of compounds. FEBS lett, 123. 337-342, 1981.
Axelson M. Sjovall J, Gustafsson BE and Setchell KDR: Origin of lignans in mammals and identification of a precursor ftomplants. Náture, 298: 659-660, 1982.
Ayres D, and Loike, J. Lignans: Chemical, biological and clinical properties.
Cambridge univesity press, 1990.
Brzezinski A, Adlercreutz H, Shaoul R, Rosler A, Shmueli A, Tanos V and Schenker JG: Short-term effects ofphytoestrogen-rich diét on postmenopausal women.
Menopause (The Joumal of the North Američan Menopause Society), 4: 89-94,1997.
Ekman R; Analysis of lignans in Norway spruce by combined gas chromatography-mass spectrometry. Holzforschung, 30: 79-85, 1976.
Ekman R: Distribution of lignans in Norway spruce. Acta Academiae Aboensis, Ser B, 39: 1-6,1979.
Evans BA, Griffiths K and Morton MS. Inhibition of 5a-reductase in genital skin fibroblasts and prostate tissue by dietary lignans and isoflavonoids. J endocrinol, 147:295-302,1995.
Haavisto A-M, Petterson K, Bergendahl M, Perheentupa A, Rosei JF, and Huhtaniemi I A. Supersensitive immunofluorometric assay for rat luteinizing hormone.
endocrinology, 132: 1687-1691, 1993.
Hultén K, Adlercreutz H, Winkvist A, Lenner P, Hallmans G and Agren A. Low levels of phyto-estrogens in blood as risk factor for breast cancer. In: COST 916 Workshop Phyto-oestrogens: exposure, bioavailability, health benefits and safety concems', 1998.
Ingram D, Sanders K. Kolybaba M and Lopez D. Case-control stady of phytooestrogens and breast cancer. Lancet, Oct 4: 350(9083): 990-994, 1997.
Jenab M and Thompson LU. The influence of flaxseed and lignans on colon carcinogenesis and betaglucuronidase activity. Carcinogenesis, Jun; 17(6); 1343-1348, 1996.
Jordán VC, Collins MM, Rowsby L, Prestwich G: A monohydroxylated metabolite of tamoxifen with potent antiestrogenic activity. J Endocrinol, 75: 305-316,1997.
Kangas L, Nieminen A-L, Blanco G, Bronroos M, Kallio S, Karjalainen A, Perilä M, Sodervall M and Toivola R: A new triphenylethylene compound, Fc-1157a Π Antitumor effects. Cancer Chemother Pharmacol, 17: 109-113, 1986.
Lampe JW, Martini MC, Kurzer MS, Adlercreutz H and Slavin JL: Urinary lignan and isoflavonoid excretion in premenopausal women consuming flaxseed powder. Am J Clin Nutr, 60. 122-8, 1994.
Landstrom M, Zhang JX, Hallmans G, Aman P, Bergh A, Damber JE, Mazur W, Vähälä K and Adlercreutz H. Inhibitory effects of soy and rye diets on the development of Dunning R3327 prostateadenocarcinoma in rats. Prostate, Aug 1; 36(3): 151-161,1998.
Mousavi Y and Adlercreutz H: Enterolactone and estradiol inhibit each other's proliferative effect on MCF-7 breast cancer cells in cultúre. J Steroid Biochem Mol Biol, 41: 615-619, 1992.
Mattinen J, Sjoholm R and Ekman R. NMR-spectroscopic study of hydroxymatairesinol, the major lignan in Norway spruce (Picea abies) heartwood. ACH models in chemistry, 135(4): 583-590,1998.
Mäkelä S, Poutanen M, Lehtimäki J, Kostian M-L, Santti R and Vihko R. Estrogenspecific 17P-hydroxysteroid oxidoreductase type 1 (E.C.1.1.1.62) as apossible target for the action of phytoestrogens. P.S.E.B.H., 208:51-59,1995.
Phipps WR, Martini MC, Lampe JW, Slavin JL and Kurzer MS. Effect of flax seed ingestion on the menstrucal cycle. J Clin endocrinol Metab, 77(5): 1215-1219,1993.
Rickard SE, Orcheson LJ, Seidl MM, Luyengi L, fong HHS and Thompson LU: Dose-dependent production of mammalian lignans in rats and in vitro fom the purified precursor secoisolariciresinol diglycoside in flaxseed. J Nutr, 126: 2012-2019,1996.
Shultz TD, Bonorden WR and Seaman WR. Effeet of short-time flaxseed consumption on lignan and sex hormone metabolism in men. Nutrition Research, 11:1089-110,1991.
Serraino M and thompson LU. The effect of flaxseed suplementation on early risk markers for mammary carcinogenesis. Cancer Letters, 60: 135-142, 1991.
Serraino M and Thompson LU. The effect of flaxseed supplementation on the initiation and promotional stages of mammary tumorigenesis. Nutr Cancer, 17: 153-159, 1992.
Setchell KDR, Borriello SP, Gordon H, Lawson AM, Harkness R and Morgan DML. Lignan formation in man - microbial involvement and possible roles inrelationto cancer. Lancet, 4: 4-7, 1981.
Streng T, Talo A and Santti R. Unpublished observations.
Thompson LU, robb P, Serraino M and Cheung F. Mammalian lignan production Írom various foods. Nutr Cancer, 16: 43-52, 1991.
thompson LU, Seidl, MM, Rickard SE, Orcheson, LJ and Fong HHS: A.ntitumorigenic effect of a mammalian litt precursors fŕom flaxseed. Nutr Cancer 26: 159-165,1996a.
Thopmson LU, Rickard SE, Orcheson LJ and Seidl MM: Flaxseed and its lignan and oil components reduce mammary tumor growth at a late stage of carcinogenesis. Carcinogenesis, 17: 1373-1376, 1996b.
Tou JCL, Chen J and Thompson U. Flaxseed and its lignan precursor, secoisolariciresinol diglycoside, affect pregnancy outcome and reproductive development in rats. J Nutr, 18: 1861-1868,1998.
SK 287001 Β6
Wang C, Mäkelä T, Hase T, Adlercreutz H and Kurzer MS: Lignans and flavonoids inhibit aromatase enzýme in human adipocytes. J Steroid Biochem Molec biol, 50: 205-212,1994.
Waters AP and Knowler JT. Effect of a lignan (HPMF) on RNA synthesis in the rat uteius. J Reprod. Fert, 66: 379-381,1982.
Zhang J-X, Hallmans G, Landstrom M, Bergh A, Damber J-E, Aman P and Adlercreutz H. soy and rye diets inhibit the development of Dunning R3327 prostatic adenocarcinoma in rats. Cancer Letters, 114: 313-314, 1997.
Claims (14)
1. Hydroxymatairezinol alebo jeho geometrický izomér, alebo jeho stereoizomér na použitie pri prevencii rakoviny, niektorých nerakovínových od hormónov závislých ochorení a/alebo kardiovaskulárneho ochorenia u ľudí.
2. Hydroxymatairezinol alebo jeho geometrický izomér podľa nároku 1, na použitie pri prevencii rakoviny u ľudí, kde ochorenie je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej rakovinu pŕs, rakovinu prostaty a rakovinu hrubého čreva.
3. Hydroxymatairezinol alebo jeho geometrický izomér podľa nároku 1, na použitie pri prevencii niektorých nerakovinových od hormónov závislých ochoreniach u ľudí, kde nerakovinové, od hormónov závislé ochorenie je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej symptómy dolných močových ciest, uretrálnu dyssynergiu, nestabilitu močového mechúra, upchatie výtoku močového mechúra, benígnu prostatickú hyperpláziu a gynekomastiu u mužov.
4. Hydroxymatairezinol alebo jeho geometrický izomér podľa nároku 1, na použitie pri prevencii kardiovaskulárnych ochorení, kde ochorenie je spôsobené oxidovaným LDL v sére.
5. Hydroxymatairezinol alebo jeho geometrický izomér, alebo jeho stereoizomér na použitie na zvýšenie hladiny enterolaktónu alebo iného metabolitu hydroxymatairezinolu v ľudskom sére, čím sa spôsobí prevencia rakovinových alebo niektorých nerakovinových od hormónov závislých ochorení u ľudí, zahŕňajúce podávanie účinného množstva hydroxymatairezinolu alebo jeho geometrického izoméru, alebo jeho stereoizoméru príslušnej osobe.
6. Hydroxymatairezinol alebo jeho geometrický izomér, alebo jeho stereoizomér podľa nároku 5, kde rakovinové ochorenie je zo skupiny zahŕňajúcej rakovinu pŕs, rakovinu prostaty a rakovinu hrubého čreva.
7. Hydroxymatairezinol alebo jeho geometrický izomér, alebo jeho stereoizomér podľa nároku 5, kde nerakovinové od hormónov závislé ochorenie je zo skupiny zahŕňajúcej symptómy dolných močových ciest, uretrálnu dyssynergiu, benígnu prostatickú hyperpláziu a gynekomastiu u mužov.
8. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo hydroxymatairezinolu alebo jeho geometrického izoméru, alebo jeho stereoizoméru v spojení s farmaceutický prijateľným nosičom.
9. Produkt obsahujúci kvapalný alebo tuhý materiál obohatený hydroxymatairezinolom alebo jeho geometrickým izomérom, alebo jeho stereoizomérom, určený na použitie ako prísada do potravinového produktu.
10. Produkt podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že potravinový produkt je zo skupiny zahŕňajúcej funkčnú potravinu, nutričný doplnok, živiny, farmaceutický potravinový prípravok, doplnkovú výživu, zdravú výživu, potravinovú vzorku alebo akýkoľvek potravinový produkt.
11. Produkt podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že potravinový produkt je funkčná potravina vo forme masla, margarínu, sušienok, chleba, sladkého pečiva, bonbónov, cukroviniek, jogurtu alebo iného fermentovaného mliečneho výrobku, alebo cereálií, ako je mílsli.
12. Potravinový produkt, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo hydroxymatairezinolu alebo jeho geometrického izoméru, alebo jeho stereoizoméru.
13. Potravinový produkt podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej funkčnú potravinu, nutričný doplnok, živiny, farmaceutický potravinový prípravok, doplnkovú výživu, zdravú výživu, potravinovú vzorku alebo akýkoľvek potravinový produkt
14. Potravinový produkt podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že je to funkčná potravina vo forme masla, margarínu, sušienok, chleba, sladkého pečiva, bonbónov, cukroviniek, jogurtu alebo iného fermentovaného mliečneho výrobku, alebo cereálií, ako je mušli.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/281,094 US6451849B1 (en) | 1999-03-30 | 1999-03-30 | Use of hydroxymatairesinol for prevention of cancers, non-cancer, hormone dependent diseases and cardiovascular diseases by hydroxymatairesinol, and a pharmaceutical preparation, food additive and food product comprising hydroxymatairesinol |
| PCT/FI2000/000181 WO2000059946A1 (en) | 1999-03-30 | 2000-03-09 | Hydroxymatairesinol in cancer prevention |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK13262001A3 SK13262001A3 (sk) | 2002-02-05 |
| SK287001B6 true SK287001B6 (sk) | 2009-09-07 |
Family
ID=23075932
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1326-2001A SK287001B6 (sk) | 1999-03-30 | 2000-03-09 | Hydroxymatairezinol na prevenciu rakoviny |
| SK5010-2009A SK287749B6 (sk) | 1999-03-30 | 2000-03-09 | Spôsob zvýšenia stability potravinového produktu |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK5010-2009A SK287749B6 (sk) | 1999-03-30 | 2000-03-09 | Spôsob zvýšenia stability potravinového produktu |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6451849B1 (sk) |
| EP (1) | EP1165537B1 (sk) |
| JP (2) | JP4852685B2 (sk) |
| KR (2) | KR100741724B1 (sk) |
| CN (1) | CN1146553C (sk) |
| AT (1) | ATE231500T1 (sk) |
| AU (1) | AU767691B2 (sk) |
| BG (1) | BG65380B1 (sk) |
| BR (1) | BR0007187A (sk) |
| CA (2) | CA2371839C (sk) |
| CZ (2) | CZ301725B6 (sk) |
| DE (1) | DE60001271T2 (sk) |
| DK (1) | DK1165537T3 (sk) |
| EE (1) | EE200100507A (sk) |
| ES (1) | ES2189738T3 (sk) |
| HK (1) | HK1045992B (sk) |
| HU (1) | HUP0200530A3 (sk) |
| MX (1) | MXPA01009714A (sk) |
| NO (4) | NO330135B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ512099A (sk) |
| PL (1) | PL199892B1 (sk) |
| RU (1) | RU2241453C2 (sk) |
| SK (2) | SK287001B6 (sk) |
| WO (1) | WO2000059946A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200104440B (sk) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6271257B1 (en) * | 2000-04-17 | 2001-08-07 | Hormos Nutraceutical Oy Ltd. | Decreasing the intracellular level of β-catenin by administering hydroxymatairesinol |
| AU2001235969A1 (en) * | 2000-10-23 | 2002-05-06 | Council Of Scientific And Industrial Research | Pharmaceutical composition comprising wikstromol and/or matairesinol, its use as hepatoprotectant and process for their isolation from cedrus deodara |
| EP1428015A4 (en) * | 2001-08-16 | 2008-09-17 | Analiza Inc | METHOD OF MEASURING SOLUBILITY |
| WO2003042694A2 (en) * | 2001-11-12 | 2003-05-22 | Analiza, Inc. | Characterization of molecules |
| FI111638B (fi) * | 2001-11-23 | 2003-08-29 | Hormos Nutraceutical Oy Ltd | Menetelmä hydroksimatairesinolin tuottamiseksi puusta |
| US7008666B2 (en) * | 2001-11-26 | 2006-03-07 | Hormos Nutraceutical Oy Ltd. | Method of inhibiting overactivity of phagocytes or lymphocytes in an individual |
| US20030144216A1 (en) * | 2002-01-25 | 2003-07-31 | Mikko Unkila | Method for prevention of diseases in coeliac patients |
| US7528166B2 (en) * | 2002-02-05 | 2009-05-05 | Hormos Medical Corporation | Lignan derivatives |
| US7048960B2 (en) * | 2002-03-22 | 2006-05-23 | Glenn Roy Pizzey | High lignan flaxseed product and product by process |
| FI20021184A (fi) | 2002-06-19 | 2003-12-20 | Hormos Nutraceutical Oy Ltd | Lignaanivalmisteita |
| FI114917B (fi) * | 2002-08-29 | 2005-01-31 | Hormos Nutraceutical Oy Ltd | Lignaanikomplekseja |
| FR2851919A1 (fr) * | 2003-03-03 | 2004-09-10 | Lmd | Lignanes utilisables comme inhibiteurs de cathepsines et leurs applications |
| US8099242B2 (en) | 2003-06-12 | 2012-01-17 | Analiza, Inc. | Systems and methods for characterization of molecules |
| US7976877B2 (en) | 2003-11-12 | 2011-07-12 | Oy Arbonova Ab | Use of knotwood extracts |
| FI116727B (sv) | 2003-11-12 | 2006-02-15 | Arbonova Ab Oy | Ny användning för kvistnötsextrakt |
| CN1893939B (zh) * | 2003-12-26 | 2011-12-28 | 农工大Tlo株式会社 | 用于预防和治疗肝癌的组合物 |
| WO2005074905A1 (ja) * | 2004-02-03 | 2005-08-18 | Kotosugi Inc. | 雲南紅豆杉由来イソタキシレシノールを成分とする骨粗しょう症治療・予防薬 |
| BRPI0519851A2 (pt) * | 2005-01-10 | 2017-05-30 | Hormos Medical Ltd | uso de uma lignana para a manufatura de uma composição para prevenir ou aliviar os sintomas relacionados à deficiência de estrogênio |
| US7595078B2 (en) * | 2005-03-15 | 2009-09-29 | Glanbia Nutritionals Ireland Limited | Methods of increasing flaxseed hull recovery and resultant flax products |
| CA2633654A1 (en) | 2005-12-19 | 2008-01-10 | Analiza, Inc. | Systems and methods involving data patterns such as spectral biomarkers |
| DE102006008772A1 (de) * | 2006-02-22 | 2007-08-23 | Beiersdorf Ag | Hydroxymatairesinol gegen trockene Haut |
| DE102006019044A1 (de) * | 2006-04-25 | 2007-10-31 | Merck Patent Gmbh | Antioxidantien |
| FI20106293A0 (fi) | 2010-12-06 | 2010-12-06 | Emilia Peuhu | Uudet farmaseuttiset koostumukset |
| EP2517574B1 (de) | 2011-04-29 | 2015-11-11 | Symrise AG | Bestimmte Vanillyllignane und deren Verwendung als Geschmacksverbesserer |
| WO2014025961A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Analiza, Inc. | Methods and devices for analyzing species to determine diseases |
| RU2510268C1 (ru) * | 2012-11-14 | 2014-03-27 | ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ "Медресурс" | Средство для лечения эстрогензависимых опухолей |
| US10314814B2 (en) | 2014-05-15 | 2019-06-11 | Linnea S.A. | Composition comprising 7-hydroxymatairesinol |
| US9678076B2 (en) | 2014-06-24 | 2017-06-13 | Analiza, Inc. | Methods and devices for determining a disease state |
| CZ305794B6 (cs) * | 2015-04-20 | 2016-03-16 | Výzkumný ústav potravinářský Praha, v.v.i. | Způsob úpravy dřevních suků s přesně regulovanou strukturou drtě pro výrobu lignanů a zařízení k provádění tohoto způsobu, s využitím v potravinářské výrobě |
| US9669006B2 (en) | 2015-07-28 | 2017-06-06 | U.S. Nutraceuticals, LLC | Composition and method to treat and alleviate symptoms of hot flashes in a female subject |
| CA3008075A1 (en) * | 2015-12-09 | 2017-06-15 | Oy Granula Ab Ltd | The use of a composition for lowering cholesterol level in a mammal, a method for its preparation, a composition and a method for preparing food additive comprising said composition |
| IT201700050994A1 (it) | 2017-05-11 | 2018-11-11 | Linnea Sa | Uso di una Composizione comprendente 7-Idrossimatairesinolo |
| WO2023076036A1 (en) | 2021-10-28 | 2023-05-04 | Analiza, Inc. | Partitioning systems and methods for determining multiple types of cancers |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8628228D0 (en) * | 1986-11-26 | 1986-12-31 | Inst Biolog Morya Dalnevostoch | Composition inhibiting pathological addiction to alcohol |
| US4808674A (en) * | 1987-08-24 | 1989-02-28 | General Electric Company | Aryl ester-grafted polyphenylene ethers and phenylene ether-amide graft copolymers prepared therefrom |
| DE4317466A1 (de) | 1993-05-26 | 1994-12-01 | Degussa | Verbessertes Verfahren zur Bleiche von Holzstoffen |
| DE69521525T2 (de) | 1995-10-18 | 2002-04-25 | Kanoldt Arzneimittel Gmbh | Lignane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre pharmazeutische compositionen und anwendungen |
| WO1997032593A2 (en) | 1996-03-08 | 1997-09-12 | Energiser Plc | Composition containing iso-flavonoids and lignans |
| US5846944A (en) | 1996-04-04 | 1998-12-08 | The University Of Saskatchewan | Purified SDG as an antioxidant |
| JP2987365B1 (ja) * | 1998-10-29 | 1999-12-06 | かどや製油株式会社 | 抗酸化剤 |
| CN1893939B (zh) * | 2003-12-26 | 2011-12-28 | 农工大Tlo株式会社 | 用于预防和治疗肝癌的组合物 |
-
1999
- 1999-03-30 US US09/281,094 patent/US6451849B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-03-09 SK SK1326-2001A patent/SK287001B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-03-09 EE EEP200100507A patent/EE200100507A/xx unknown
- 2000-03-09 CZ CZ20013486A patent/CZ301725B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-03-09 PL PL350367A patent/PL199892B1/pl unknown
- 2000-03-09 SK SK5010-2009A patent/SK287749B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-03-09 CA CA2371839A patent/CA2371839C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-09 MX MXPA01009714A patent/MXPA01009714A/es active IP Right Grant
- 2000-03-09 DK DK00909388T patent/DK1165537T3/da active
- 2000-03-09 CA CA2650297A patent/CA2650297C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-09 CZ CZ20100072A patent/CZ302730B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-03-09 HU HU0200530A patent/HUP0200530A3/hu unknown
- 2000-03-09 DE DE60001271T patent/DE60001271T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-09 RU RU2001129166/15A patent/RU2241453C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-09 KR KR1020017012487A patent/KR100741724B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-03-09 CN CNB008055424A patent/CN1146553C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-09 JP JP2000609455A patent/JP4852685B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-09 NZ NZ512099A patent/NZ512099A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-09 KR KR1020077003673A patent/KR100741723B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-03-09 AU AU31692/00A patent/AU767691B2/en not_active Ceased
- 2000-03-09 EP EP00909388A patent/EP1165537B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-09 AT AT00909388T patent/ATE231500T1/de active
- 2000-03-09 BR BR0007187-0A patent/BR0007187A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-03-09 WO PCT/FI2000/000181 patent/WO2000059946A1/en active Application Filing
- 2000-03-09 ES ES00909388T patent/ES2189738T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-04-11 US US09/829,944 patent/US20010016590A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-30 ZA ZA200104440A patent/ZA200104440B/en unknown
- 2001-08-30 BG BG105856A patent/BG65380B1/bg unknown
- 2001-09-25 NO NO20014639A patent/NO330135B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-10-08 HK HK02107351.6A patent/HK1045992B/zh not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-07-27 NO NO20101067A patent/NO331188B1/no not_active IP Right Cessation
- 2010-12-06 NO NO20101701A patent/NO332110B1/no not_active IP Right Cessation
- 2010-12-16 JP JP2010280712A patent/JP2011052024A/ja active Pending
-
2011
- 2011-09-23 NO NO20111291A patent/NO332251B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1165537B1 (en) | Hydroxymatairesinol in cancer prevention | |
| US6689809B2 (en) | Food additive or product or a pharmaceutical preparation, comprising hydroxymatairesinol | |
| Saarinen et al. | Hydroxymatairesinol, a novel enterolactone precursor with antitumor properties from coniferous tree (Picea abies) | |
| Setchell et al. | Mammalian Lignans and Phytooestrogens Recent Studies on their Formation, Metabolism and Biological Role in Health and | |
| Wu et al. | Sesame ingestion affects sex hormones, antioxidant status, and blood lipids in postmenopausal women | |
| US6117429A (en) | Compositions and treatments for reducing potential unwanted side effects associated with long-term administration of androgenic testosterone precursors | |
| Orcheson et al. | Flaxseed and its mammalian lignan precursor cause a lengthening or cessation of estrous cycling in rats | |
| Stroheker et al. | Influence of dietary soy isoflavones on the accessory sex organs of the Wistar rat | |
| Ward et al. | Dietary estrogens of plant and fungal origin: occurrence and exposure | |
| KR20070037429A (ko) | 택란 추출물을 유효성분으로 하는 심장순환계 질환의 예방및 치료용 조성물 | |
| KR20190083490A (ko) | 에리타데닌을 유효성분으로 함유하는 테스토스테론 생성 촉진제 | |
| Hutchins | Chemopreventative properties of flax in postmenopausal women | |
| van Die | Phytoestrogens in menopause | |
| Nicholson et al. | Consort Songs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20160309 |