CZ301725B6 - Hydroxymatairesinol pri prevenci rakoviny - Google Patents
Hydroxymatairesinol pri prevenci rakoviny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301725B6 CZ301725B6 CZ20013486A CZ20013486A CZ301725B6 CZ 301725 B6 CZ301725 B6 CZ 301725B6 CZ 20013486 A CZ20013486 A CZ 20013486A CZ 20013486 A CZ20013486 A CZ 20013486A CZ 301725 B6 CZ301725 B6 CZ 301725B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cancer
- hydroxymatairesinol
- hmr
- stereoisomer
- geometric isomer
- Prior art date
Links
- UKHWOLNMBQSCLJ-BIENJYKASA-N hydroxymatairesinol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C[C@H]2C(OC[C@@H]2[C@H](O)C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=O)=C1 UKHWOLNMBQSCLJ-BIENJYKASA-N 0.000 title claims abstract description 122
- YNOCUODOFOEIFZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxymatairesinol Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)OCC1C(O)C1=CC=C(OC)C(O)=C1 YNOCUODOFOEIFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 116
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 49
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 29
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 8
- HVDGDHBAMCBBLR-UHFFFAOYSA-N Enterolactone Natural products OC1=CC=CC(CC2C(C(=O)OC2)CC=2C=C(O)C=CC=2)=C1 HVDGDHBAMCBBLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims abstract description 15
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims abstract description 15
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- HVDGDHBAMCBBLR-WMLDXEAASA-N enterolactone Chemical compound OC1=CC=CC(C[C@@H]2[C@H](C(=O)OC2)CC=2C=C(O)C=CC=2)=C1 HVDGDHBAMCBBLR-WMLDXEAASA-N 0.000 claims abstract 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 13
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 7
- 206010071289 Lower urinary tract symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 7
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 6
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 108010071584 oxidized low density lipoprotein Proteins 0.000 claims description 3
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 7
- 229930013686 lignan Natural products 0.000 description 54
- 235000009408 lignans Nutrition 0.000 description 54
- 150000005692 lignans Chemical class 0.000 description 53
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 35
- HVDGDHBAMCBBLR-PBHICJAKSA-N Enterolactone Chemical compound OC1=CC=CC(C[C@H]2[C@@H](C(=O)OC2)CC=2C=C(O)C=CC=2)=C1 HVDGDHBAMCBBLR-PBHICJAKSA-N 0.000 description 29
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 25
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 14
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 14
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 13
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 13
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 13
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 12
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 12
- DWONJCNDULPHLV-HOTGVXAUSA-N Enterodiol Chemical compound C([C@@H](CO)[C@H](CO)CC=1C=C(O)C=CC=1)C1=CC=CC(O)=C1 DWONJCNDULPHLV-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 11
- AOJXPBNHAJMETF-UHFFFAOYSA-N Enterodiol Natural products OCC(Cc1ccc(O)cc1)C(CO)Cc2ccc(O)cc2 AOJXPBNHAJMETF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 11
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 11
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 11
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 10
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 10
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 10
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 9
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 9
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N DMBA Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 9
- 235000004426 flaxseed Nutrition 0.000 description 8
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 8
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 8
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 7
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 7
- -1 hyperoxide anions Chemical class 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- NRAPUSPCLWHFAN-JQFCIGGWSA-N 7-Hydroxyenterolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(OC1)=O)[C@@H](O)C=1C=C(O)C=CC=1)C1=CC=CC(O)=C1 NRAPUSPCLWHFAN-JQFCIGGWSA-N 0.000 description 6
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 6
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 6
- 241000218657 Picea Species 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 6
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- SBVBJPHMDABKJV-PGCJWIIOSA-N secoisolariciresinol diglucoside Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 SBVBJPHMDABKJV-PGCJWIIOSA-N 0.000 description 6
- SBVBJPHMDABKJV-UHFFFAOYSA-N secoisolariciresinol diglycoside Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(CC(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 SBVBJPHMDABKJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 6
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 5
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 5
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 5
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 5
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MJYQFWSXKFLTAY-OVEQLNGDSA-N (2r,3r)-2,3-bis[(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)methyl]butane-1,4-diol;(2r,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O.C1=C(O)C(OC)=CC(C[C@@H](CO)[C@H](CO)CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 MJYQFWSXKFLTAY-OVEQLNGDSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000008124 Picea excelsa Nutrition 0.000 description 4
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 4
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 4
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- MATGKVZWFZHCLI-LSDHHAIUSA-N (-)-matairesinol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C[C@@H]2[C@H](C(=O)OC2)CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 MATGKVZWFZHCLI-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 3
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 3
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 3
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 3
- GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N Trolox Chemical compound O1C(C)(C(O)=O)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 3
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 3
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 3
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 3
- SLJZVZKQYSKYNV-ZWKOTPCHSA-N finrozole Chemical compound C([C@H](O)[C@@H](C=1C=CC(=CC=1)C#N)N1N=CN=C1)C1=CC=C(F)C=C1 SLJZVZKQYSKYNV-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 3
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 235000000055 matairesinol Nutrition 0.000 description 3
- RNXYRAQIZQGUIK-UHFFFAOYSA-N matairesinol Natural products COc1cc(CC2OCC(=O)C2Cc3ccc(O)c(OC)c3)ccc1O RNXYRAQIZQGUIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940097156 peroxyl Drugs 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001836 utereotrophic effect Effects 0.000 description 3
- PUETUDUXMCLALY-HOTGVXAUSA-N (-)-secoisolariciresinol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C[C@@H](CO)[C@H](CO)CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 PUETUDUXMCLALY-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 2
- GFTUVGXUYWIPMI-BHMOCAHYSA-N (2r,3s,4r,5r,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)methyl]oxane-3,4,5-triol Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)C[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GFTUVGXUYWIPMI-BHMOCAHYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 2
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 2
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 2
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 2
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 2
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 2
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 2
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 description 2
- 150000008134 glucuronides Chemical class 0.000 description 2
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 2
- 235000011868 grain product Nutrition 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical class [H]O* 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- SQFSKOYWJBQGKQ-UHFFFAOYSA-N kaempferide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 SQFSKOYWJBQGKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYRMWMYZSQPJKC-UHFFFAOYSA-N kaempferol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 IYRMWMYZSQPJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 2
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- OGFXBIXJCWAUCH-UHFFFAOYSA-N meso-secoisolariciresinol Natural products C1=2C=C(O)C(OC)=CC=2CC(CO)C(CO)C1C1=CC=C(O)C(OC)=C1 OGFXBIXJCWAUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001373 regressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 235000004239 secoisolariciresinol Nutrition 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGFXBIXJCWAUCH-KPHUOKFYSA-N (+)-isolariciresinol Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](CO)[C@H](CO)CC=3C=C(C(=CC=32)O)OC)=CC=C(O)C(OC)=C1 OGFXBIXJCWAUCH-KPHUOKFYSA-N 0.000 description 1
- MHXCIKYXNYCMHY-AUSJPIAWSA-N (+)-lariciresinol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C[C@@H]2[C@@H]([C@H](OC2)C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)CO)=C1 MHXCIKYXNYCMHY-AUSJPIAWSA-N 0.000 description 1
- HGXBRUKMWQGOIE-AFHBHXEDSA-N (+)-pinoresinol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@@H]3[C@@H]([C@H](OC3)C=3C=C(OC)C(O)=CC=3)CO2)=C1 HGXBRUKMWQGOIE-AFHBHXEDSA-N 0.000 description 1
- FJBQYOWYDLEAKI-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethyl-4-phenylbutyl)benzene Chemical group C=1C=CC=CC=1CC(C)C(C)CC1=CC=CC=C1 FJBQYOWYDLEAKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-M (E)-Ferulic acid Natural products COC1=CC(\C=C\C([O-])=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-M 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- DWONJCNDULPHLV-UHFFFAOYSA-N 2,3-Bis(3-hydroxybenzyl)butane-1,4-diol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1CC(CO)C(CO)CC1=CC=CC(O)=C1 DWONJCNDULPHLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCTFAOUOYLVUFG-UHFFFAOYSA-N 2-(1-amino-1-imino-2-methylpropan-2-yl)azo-2-methylpropanimidamide Chemical group NC(=N)C(C)(C)N=NC(C)(C)C(N)=N CCTFAOUOYLVUFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZSOKNNVDKKSDE-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxymatairesinol Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(CC2C(C(=O)OC2)C(O)C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 ZZSOKNNVDKKSDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000291564 Allium cepa Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 241000218631 Coniferophyta Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000626 Daucus carota Species 0.000 description 1
- 235000002767 Daucus carota Nutrition 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 241000237369 Helix pomatia Species 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- YVRYZXAHRGGELT-UHFFFAOYSA-N Lariciresinol Natural products C1=C2OCOC2=CC(C2C(C)C3(OC)C=C(CC=C)C(=O)CC3(O2)OC)=C1 YVRYZXAHRGGELT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)O\C(C(F)(F)F)=N\[Si](C)(C)C XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 1
- 108010089417 Sex Hormone-Binding Globulin Proteins 0.000 description 1
- 102100030758 Sex hormone-binding globulin Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 238000000944 Soxhlet extraction Methods 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N Thermopsosid Natural products O(C)c1c(O)ccc(C=2Oc3c(c(O)cc(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O4)c3)C(=O)C=2)c1 GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 229920002522 Wood fibre Polymers 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000006388 chemical passivation reaction Methods 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001112 coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 235000016213 coffee Nutrition 0.000 description 1
- 235000013353 coffee beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002542 deteriorative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000018927 edible plant Nutrition 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000010235 enterohepatic circulation Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 108091009901 estradiol binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N ferulic acid Chemical compound COC1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- 235000001785 ferulic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940114124 ferulic acid Drugs 0.000 description 1
- KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N ferulic acid Natural products COC1=CC(C=CC(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021197 fiber intake Nutrition 0.000 description 1
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 1
- 150000002212 flavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000007773 growth pattern Effects 0.000 description 1
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 1
- 235000004280 healthy diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-N hydroperoxyl Chemical compound O[O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- OEZZQOVAJDAVSJ-UHFFFAOYSA-N isolariciresinol Natural products COc1cc(ccc1O)C1C(CO)C(CO)Cc2cc(O)c(OC)cc12 OEZZQOVAJDAVSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 235000006826 lariciresinol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940126707 lipid peroxidation inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005001 male reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012459 muffins Nutrition 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000019645 odor Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 150000002927 oxygen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000000864 peroxy group Chemical group O(O*)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 235000007221 pinoresinol Nutrition 0.000 description 1
- OHOPKHNWLCMLSW-UHFFFAOYSA-N pinoresinol Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C3C(C(OC3)C=3C=C(CO)C(O)=CC=3)CO2)=C1 OHOPKHNWLCMLSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- QURCVMIEKCOAJU-UHFFFAOYSA-N trans-isoferulic acid Natural products COC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1O QURCVMIEKCOAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N vitamin p Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000002025 wood fiber Substances 0.000 description 1
- BURBOJZOZGMMQF-UHFFFAOYSA-N xanthoxylol Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1C(COC2C=3C=C4OCOC4=CC=3)C2CO1 BURBOJZOZGMMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Botany (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Rešení se týká hydroxymatairesinolu nebo jeho geometrického izomeru nebo jeho stereoizomeru pro použití k prevenci rakoviny, nekterých nerakovinných, na hormonech závislých onemocnení a/nebo kardiovaskulárních onemocnení u lidí, ve forme k podávání, obsahující jeho úcinné množství. Rešení se také týká hydroxymatairesinolu nebo jeho geometrického izomeru nebo jeho stereoizomeru pro použití ke zvýšení hladiny enterolaktonu nebo jiného metabolitu hydroxymatairesinolu v lidském séru, což je prícinou prevence rakoviny nebo urcitých nerakovinných onemocnení závislých na hormonech u lidí, založeného na podávání hydroxymatairesinolu príslušné osobe. Dále se týká farmaceutických prípravku obsahujících hydroxymatairesinol.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká hydroxymatairesinolu nebo jeho geometrického izomeru nebo jeho stereoizomeru pro použití k prevenci rakoviny, určitých nerakovinných onemocnění závislých na hormonech a/nebo kardiovaskulárních onemocnění u lidí, založených na podávání hydroxymatairesinolu příslušné osobě. Vynález se také týká hydroxymatairesinolu nebo jeho geometrického io ízomeru nebo jeho stereoizomeru pro použití ke zvýšení hladiny enterolaktonu nebo jiného metabolitu hydroxymatairesinolu v lidském séru, což je příčinou prevence rakoviny nebo určitých nerakovinných onemocnění závislých na hormonech u lidí, založeného na podávání hydroxymatairesinolu příslušné osobě. Dále se vynález týká farmaceutických přípravků, potravinových přísad a potravinových výrobků obsahujících hydroxymatairesinol.
Dosavadní stav techniky
Formou odkazu jsou zde začleněny publikace a další materiály, které jsou použity k objasnění podkladu vynálezu, zejména k poskytnutí doplňkových detailů týkajících se praxe.
Lignany jsou definovány jako třída fenolických sloučenin s 2,3-dibenzylbutanovým skeletem. Vytváří se sloučením monomemích jednotek zvaných prekurzory, jako je například kyselina skořicová, kávová, ferulová, kumarová a gallitá kyselina (Ayres a Loike, 1990). Lignany jsou široce rozšířeny v rostlinách. Mohou se nalézat v různých částech (kořeny, listy, stonek, semena, plody), ale převážně v malých množstvích. V mnoha zdrojích (semena, plody) se lignany nalézají jako glykosidické konjugáty spojené s vláknitou složkou rostlin. Nejběžnějšími zdroji savčích prekurzorů lignanů v potravě jsou surové obilné výrobky. Nejvyšší koncentrace v jedlých rostlinách byly nalezeny ve lněném semínku, následovaly surové obilné výrobky, zejména žitné.
Produkce lignanů u savců z různé rostlinné potravy je uvedena v tabulce 1.
Významná množství lignanů se také nacházejí v jehličnanech. Typ lignanů se v různých druzích liší a množství lignanů je v různých částech stromů různé. Typickými lignany v jádrovém dřevě smrku ztepilého (Picea abies) jsou hydroxymatairesinol (HMR), α-konidendrin, kyselina koni35 dendrinová, matairesinol, isolariciresinol, sekoisolariciresinol, Hovil, picearesinol, lariciresinol a pinoresinol (Ekman 1979). Zdaleka nejčastěji se vyskytující samostatnou složkou lignanů ve smrku je HMR, asi 60 procent celkových lignanů, který se vyskytuje převážně v nekonjugované volné formě. Koncentrace lignanů v silných kořenech je 2 až 3 procenta. Spousta lignanů se vyskytuje v jádrovém dřevě větví (5 až 10 procent) a v ohybech a zejména v sucích, kde může být množství lignanů vyšší než 10% (Ekman, 1976 a 1979). Tyto koncentrace jsou asi lOOkrát vyšší ve srovnání s mletým lněným práškem, který je známý jako materiál bohatý na lignan. Chemická struktura hydroxymatairesinolu je
H
' JÍ OCHj « OH
- 1 CZ 301725 B6
Lignan lze izolovat například z vláken tlakového dřeva. Tato vlákna pocházejí z tlakového dřeva stonků a suků (frakce nadměrných štěpků) zhoršujících kvalitu papíru (Ekman, 1976).
Rostlinné lignanyjako například matairesinol a sekoisolariciresinol jsou střevní mikroflórou pře5 vedeny na odpovídající savčí lignany enterolakton a enterodiol (Axelson a kol, 1982). Ty procházejí enterohepatickou cirkulací a jsou vyloučeny v moči jako glukuronídové konjugáty (Axelson a Setchell, 1981). Experimentálním důkazem chemopreventivních účinků lignanů je podávání vysokotučné stravy s moukou ze lněného semínka bohatou na lignany (5 % nebo 10 %) nebo s lněnými lignany (cekoisolariciresinoldiglykosid, SDG), které zabránilo rozvoji rakoviny i o prsu u kiys indukované antiestrogensenzitivním DBMA (Serraino a Thompson, 1991 a 1992; Thompson a kol., 1996a a 1996b). Došlo k omezení prolíferace epiteliálních buněk, jaderných aberací, růstu tumorů a rozvoje nových tumorů. Vysoký příjem lignanů může také chránit před experimentálně vyvolanou rakovinou prostaty a tlustého střeva. Dietní žito (obsahující lignany) zabránilo růstu transplantovaného prostatického adenokarcinomu Dunning R3327 v raném stadiu u krys (Zhang a kol., 1997; Landstrom a kol., 1998). Procento zvířat se zjevnými nádory, objem nádorů a rychlost růstu byly podstatně nižší. Navíc podávání lněných semínek nebo SDG inhibovalo tvorbu chemicky indukovaných aberujících tubulámích žláz v tlustém střevě krys (Serraino a Thompson, 1992; Jenab a Thompson, 1996). Protirakovinový účinek může být tedy způsoben slabými estrogenům/antiestrogenům podobnými vlastnostmi a/nebo jinými mechanismy, které nejsou dobře pochopeny.
Vylučování enterolaktonu močí a jeho koncentrace v séru jsou nízké u žen s rakovinou prsu (Ingram a kol., 1997; Hultén a kol., 1998), což naznačuje, že lignany jsou chemopreventivní. O savčích lignanech (enterolakton a enterodiol) se usuzuje, že modulují s hormony související nádory, jako například rakovinu prsu, díky své strukturní podobnosti s estrogeny. Enterolakton měl slabou estrogenní účinnost v buňkách MCF-7 (Mousavi a Adlercreutz, 1992), ale neměl žádnou estrogenní odezvu u hmotnosti dělohy u myší (Setchell a kol., 1981). Jako známka působení podobného estrogenu zvýšilo krmení krys SDG během březosti a kojení hmotnost dělohy v době odstavení, ale efekt nebyl patrný v pozdějších stadiích. (Tou a kol., 1998), Možné protirakovinné účinky byly také spojovány s jejich antiestrogenními účinky (Waters a Knowler, 1982). Inhibice aromatázy savčím lignanem, enterolaktonem, naznačuje mechanismus, kterým spotřeba na lignany bohaté potravy může přispívat ke snížení na estrogenu závisejících onemocnění, jako je rakovina prsu (Adlercreutz a kol., 1993; Wang a kol., 1994). Potenciální antioxidační aktivita lignanů by mohla také představovat mechanismus spojený s preventivním účinkem lignanů při rozvoji rakoviny. Navíc savčí lignany se ukázaly jako inhibitor přeměny testosteronu na 5-a-dihydrotestosteron (DHT), silný vnitrobuněčný androgen, v koncentracích dosažitelných u lidí (Evans a kol., 1995). Snížení koncentrace DHT by mohlo změnit riziko rakoviny prostaty (PC) a benigní prostatické hyperplazie (BPH).
Je možné, že lignany coby prekurzory enterolaktonu mohou také zmírnit symptomy dolních močových cest (LUTS) a gynekomastii. Na základě výsledků obdržených na zvířecích modelech se domníváme, že estrogeny hrají důležitou roli ve vývoji svalové dysfunkce účastnící se na uretrální dyssynergii, která se projevuje jako dyssynergie krčku močového měchýře nebo pseudodyssynergie vnějšího svěrače (Streng a kol., nepublikovaná pozorování). Tyto neurosvaíové změny jsou alespoň částečně vráceny inhibitorem aromatázy (MPV-2213ad), což ukazuje na roli estrogenu. Navíc gynekomastie, která je indukována expozicí estrogenům nebo přítomností zvýšeného poměru estrogenu k androgenům, může být úspěšně léčena inhibitorem aromatázy. Schopnost lignanů inhibovat 5-a-reduktázu a/nebo aromatázu spojená s jejich potencionálními antioxidačními účinky může představovat mechanismy spojené s preventivními účinky ligandů při vývoji hormonálních onemocnění u mužů.
Žádné údaje o možných účincích lignanů na lidi nejsou k dispozici. Současné teorie o účincích lignanů na lidi byly odvozeny ze studií účinků stravy doplněné lněnými produkty (a tedy lignany). Lněná semena ve stravě žen způsobila změny v menstruačním cyklu (Phipps a kol., 1993).
Subjekty, ženy s normálním cyklem, vykazovaly delší průměrnou délku luteální fáze a vyšší
2poměr progesteronu/17p-estradíolu v séru během luteální fáze, když jedly 10 g prášku z lněných semínek denně jako přídavek k jejich obvyklé stravě (Phipps a kol., 1993). Žádné významné rozdíly v cyklech testované a kontrolní skupiny nebo v koncentracích estrogenu nebo 17J3— estradiolu nebyly zjištěny. Nebyly ani významné rozdíly mezi testovanou a kontrolní skupinou s v koncentracích estrogenů v séru u žen v menopauze (Brzezinski a kol. 1997). Přídavek lněných semen zvýšil koncentraci SHBG (protein, který ve velkém množství váže estradiol) v séru. To je typický estrogenní efekt vjatemí tkáni. Zvýšená koncentrace SHGB na druhé straně snižuje biodostupnost endogenních estrogenů. U zdravých mladých mužů neměly krátkodobé (6 týdnů) přídavky lněných semen do stravy (lOg/den ve vdolcích) žádný významný účinek na ío koncentrace testosteronu v plazmě (Shultz a kol., 1991) indikující nedostatek estrogenicity v mužském organismu. Shrnuto, tyto studie ukazují, že íignany mohou mít slabé hormonální (estrogenní a antiestrogenní) účinky, ale mechanismus jejich účinků nemůže být plně popsán hormonálními efekty.
Na závěr, izolované savčí Íignany nebyly dříve k dispozici v dostatečném množství, aby mohly být použity k pokusům na zvířatech nebo při klinických testech, a jediná možnost, jak zvýšit příjem lignanu, byla zvýšit spotřebu na vlákniny bohatých složek potravy, jako jsou lněná semínka. HMR nebo jakýkoli jiný lignan, ktetý je efektivně přeměněn na enterolakton, a může být produkován/izolován ve větších množstvích, bude cenný při rozvoji farmaceutických příprav20 ků a potravinových produktů jako jsou funkční potraviny pro chemoprevenci rakoviny a dalších hormonálních a kardiovaskulárních onemocnění.
Podstata vynálezu 25
Z jednoho hlediska se tento vynález týká hydroxymatairesínolu nebo jeho geometrického izomeru nebo jeho stereoizomeru pro použití k prevenci rakoviny, určitých nerakovinných onemocnění závislých na hormonech a/nebo kardiovaskulárních onemocnění u lidí, založených na podávání hydroxymatairesinolu příslušné osobě.
Z dalšího hlediska se vynález týká hydroxymatairesinolu nebo jeho geometrického izomeru nebo jeho stereoizomeru pro použití ke zvýšení hladiny enterolaktonu nebo jiného metabolitu hydroxymatairesinolu v lidském séru, což je příčinou prevence rakoviny nebo určitých nerakovinných onemocnění závislých na hormonech u lidí, založeného na podávání hydroxymatairesinolu pří35 slušné osobě.
Ze třetího hlediska se vynález týká farmaceutických přípravků obsahujících účinné množství hydroxymatairesinolu nebo jeho geometrického izomeru nebo jeho stereoizomeru v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 ukazuje koncentrační závislost inhibice aromatázy Íignany v JEG-3 buňkách.
Obrázek 2 ukazuje proliferaci buněk MCF-7 v přítomnosti a nepřítomnosti HMR.
Obrázek 3 ukazuje děložní hmotnost nedospělých krys krmených HMR nebo inhibitorem aromatázy.
Obrázek 4 ukazuje protinádorové účinky HMR vůči nádoru prsní žlázy indukovanému DMBA u samic krys.
Obrázek 5 ukazuje vylučování enterolaktonu v moči krys krmených různými dávkami HMR.
-3Příklady provedeni vynálezu
Tento vynález se týká použití lignanů, hydroxymatairesinolu (HMR) pro prevenci rakovinných, nerakovinných, na hormonech závislých onemocnění a kardiovaskulárních onemocnění přidáváním uvedeného HMR do potravin nebo jeho použitím jako farmaceutického přípravku. Překvapivě HMR je metabolizován in vivo na enterolakton, o němž se předpokládá, že je alespoň částečně zodpovědný za protinádorové vlastnosti lignanů. Antioxidační aktivita HMR in vitro je silná a tato vlastnost naznačuje, že HMR může také zabránit kardiovaskulárním onemocněním díky ochrannému účinku proti škodlivým volným sloučeninám kyslíku v těle.
Metoda podle tohoto vynálezu je obzvláště účinná v prevenci rakovinných onemocnění jako je rakovina prsu, rakovina prostaty a rakovina tlustého střeva, nerakovinných na hormonech závislých onemocnění jako jsou symptomy dolní částí močových cest, uretrální dyssynergie, nestabili15 ta močového měchýře, ucpání výtoku močového měchýře, benigní prostatická hyperplazie a gynekomastie u mužů, a kardiovaskulárních onemocnění způsobených oxidovaným LDL v séru.
Farmaceutický přípravek podle tohoto vynálezu je s výhodou k orálnímu podávání. Potřebné množství aktivní složky (HMR) bude různé podle konkrétních podmínek. Typická dávka se pohybuje od zhruba 10 po zhruba 100 mg na den a dospělou osobu.
Izolace HMR pro použití v tomto vynálezu může být provedena z frakce nadměrných štěpků (zahrnující větve, ohyby a suky) tlakového dřeva a použití HMR je v prevenci onemocnění jako je rakovina a kardiovaskulární onemocnění.
Vlastnosti HMR byly zkoumány sedmi různými zkouškami:
1. Měření antioxidační kapacity in vitro
2. Měření kapacity inhibice aromatázy v buňkách JEG-3
3. Měření estrogenní a antiestrogenní aktivity v kulturách buněk MCF-7
4. Hodnocení estrogenní a antiestrogenní aktivity biologickou zkouškou růstu dělohy
5. Měření estrogenní a antiestrogenní aktivity u dospělých samců krys
6. Zkoumání protinádorové aktivity na modelu rakoviny prsní žlázy u krys indukované DMBA
7. Analýza metabolitů v moči krys po různých dávkách HMR
Izolace a Čištění HMR v množstvích dostatečných pro biologické testy byly dříve nemožné, protože jde o součást lignanů dřeva, které byly poměrně špatně charakterizovány. Pochopení distribuce HMR v různých částech smrku (Ekman 1976 a 1979) poskytlo příležitost k detailnímu studiu lignanů a zejména HMR.
Mezi dávkami HMR a množstvím enterolaktonu v moči byla nalezena lineární korelace. Enterolakton je dobře známý savčí lignan vytvářený střevními bakteriemi z matairesinolu nebo oxidací enterodiolu (Axelson a Setchell, 1981; Axelson a kok, 1982), V moči bylo nalezeno jen nepatrné množství nemetabolizovaného HMR a dalších metabolitů (enterodiol a 7-hydroxyenterolakton). Jejich množství zůstala nezměněna, i když byla zvyšována denní dávka HMR. Tyto poznatky ukazují, že HMR byl metabolicky přeměněn na enterolakton, a dále že enterolakton vzniklý z HMR demethylačními a dehydroxylačními pochody není přeměňován na enterodiol. Na základě struktury HMR se očekávalo, že 7-hydroxyenterolakton bude hlavním metabolitem
HMR, ale nebylo to tak. Během metabolismu dochází k eliminaci této hydroxylové skupiny.
-4Metabolismus HMR se liší od metabolismu SDG. SDG je metabolizován na enterodiol, který je částečně oxidován na enterolakton (Rickard a kol., 1996, Lampě a kol., 1994). HMR tak nabízí výhodu oproti SDG coby přímý prekurzor enterolaktonu.
HMR měl slabý, pokud vůbec nějaký, estrogenní účinek na dělohu krys nebo na samčí organismy. V buňkách MCF-7 ukazoval slabou, ale nijak významnou aktivitu podobnou estrogenní. U HMR nebyla prokázána žádná antíestrogenní aktivita. Proto je tedy překvapivé, že HMR má významnou protinádorovou aktivitu v modelu nádoru indukovaného DMBA u krys, jak ukazuje obrázek 2. Aktivita HMR může být způsobena HMR samotným nebo enterolaktonem, Nicméně u ío chemopreventivních účinků HMR nebyla nalezena žádná závislost na dávce, když byl HMR podáván ve dvou různých dávkách (3 a 15 mg/kg) krysám po podávání DMBA. Tudíž HMR nemusí být převeden na enterolakton, aby měl protinádorový účinek, nebo menší dávky těchto lignanú jsou dostatečné k docílení maximálních chemopreventivních účinků.
HMR je velmi účinný antioxidant, jak ukazují tabulky 2 a 3. Je jeden z nejúčinnějších známých inhibitorů peroxidace lipidů a vynikající inhibitor oxidace LDL. Inhibice oxidace LDL je považována za zvláště důležitou u lidí, protože koncentrace oxidovaného LDL v séru je považována za jeden z nejlepších předpovídatelú kardiovaskulárních onemocnění jako je ateroskleróza. HMR může sloužit jako potravinová přísada ke zvýšení stability potravin (například k inhibici oxidace vitamínů, lipidů a pigmentů, která způsobuje ztrátu nutriční hodnoty a vznik nežádoucích pachových látek v potravinách), protože HMR byl mnohem lepším Činidlem odstraňujícím hyperoxidové anionty a peroxylové radikály než dobře známé antioxidanty butylovaný hydroxyanizol (BHA) a butylovaný hydroxytoluen (BHT), které jsou běžně používány pro zvýšení stability potravin.
Příklady provedení vynálezu
Experimenty:
Chemikálie
U různých lignanů byla in vitro testována estrogenicita, antiestrogenicita, schopnost inhibovat aromatizaci a jejich antioxidační vlastnosti. Složky testu byly pořízeny z následujících zdrojů:
enterodiol a enterolakton od firmy Plantech, Londýn, Velká Británie, a 7-hydroxyenterolakton obsahující dva 7-OH enantiomery byl velkorysý dar od Dr. Kristiny Wáhálá, Ústav aplikované chemie, Helsinská Univerzita, Finsko.
Extrakce HMR ze dřeva
Extrakty HMR byly izolovány z norského smrku (Picea abies), jak uvádí Ekman, 1976 a Ekman, 1979. ve stručnosti, rozemleté jádrové dřevo vysušené za zmrazeného stavu bylo extrahováno Soxhletovou extrakcí hexanem, Čímž byly odstraněny nepolární lipofilní sloučeniny. Vzorek dřeva byl pak znovu extrahován v témže přístroji ve směsi aceton/voda (v objemovém poměru
9:1), a tak byly získány surové lignany. Hydroxymatairesinol (HMR) a jeho izomery byly izolovány a chromatograficky přečištěny XAD-pryskyřicí.
Měření antioxidační kapacity in vitro
Antioxidační kapacita lignanů byla odhadována čtyřmi různými metodami: 1) testy inhibice peroxidace lipidů, 2) testy inhibice oxidace nízkohustotních lipoproteinů (LDL), 3) testy pohlcování hyperoxidových aniontů a 4) testy pohlcování peroxylových radikálů.
Inhibice peroxidace lipidů byla vyhodnocena na základě jejich účinnosti inhibovat peroxidaci lipidů vyvolanou terc-butylhydroperoxidem (t-BuOOH-LP) v mikrosomech jater kiys in vitro
-5CA JU1/Z3 BO (Ahotupa a kol. 1997). Test na t-BuOOH-LP byl proveden následovně: 0,8 ml pufru (50 mM uhličitanu sodného, pH= 10,2, s 0,1 mM EDTA) bylo napipetováno do luminometrické kyvety. Bylo přidáno dvacet mikrolitrů zředěných jatemích mikrosomů o konečné koncentraci 1,5 mg proteinů/ml, pak 6 ml luminolu (0,5 mg/ml) a testované chemikálie. Testované sloučeniny byly přidány do inkubačních směsí v malém objemu naředěném ethanolem nebo dimethylsulfoxidem (2 % inkubačního objemu) a účinnost peroxidace lipidů byla porovnána s účinností slepého vzorku (ethanolu nebo dimethylsulfoxidu). Reakce byla iniciována 0,05 ml 0,9mM t-BuOOH při 33 °C. Po dobu zhruba 45 minut byla v minutových intervalech měřena chemiluminiscence a pak byla vypočtena plocha pod křivkou (integrál). Měření chemiluminiscence byla provedena za io použití luminometru Bio-Crbit 1251 (BioOrbit, Turku, Finsko) připojeného na PC s použitím softwaru určeného pro tyto testy.
Inhibice oxidace LDL byla odhadnuta jak uvádí Ahotupa et al, 1996. Krátce: LDL byl izolován srážením spufrovaným heparinem. Po resuspengaci ve fosfátovém pufru byl přidán 20 mM
CuCl2 a směs byla inkubována 3 hodiny při 37 °C. Poté byly LDL lipidy extrahovány směsí chloroformu a methanolu, vysušeny pod dusíkem, znovu rozpuštěny v cyklohexanu a spektrofotometricky analyzovány při 234 nm. Absorbance je ukazatelem oxidace LDL. Pro zjištění schopnosti různých sloučenin zabránit oxidaci LDL byly tyto sloučeniny přidávány do inkubační směsi před přidáním CuC^. Možné interference testovaných sloučenin s procesem biotestu byly vyloučeny měřením absorbance při 234 nm před a po inkubační době. Pro ty sloučeniny, které ukazovaly antioxidační účinky při počáteční koncentraci (0,1 mM), byly stanoveny hodnoty IC 50 (tj. koncentrace, při kterých testovaná sloučenina inhibuje oxidaci LDL z 50 %).
Metoda pohlcování hyperoxidových aniontů byla založena na hyperoxidových aniontech vypro25 dukovaných za kontrolovaných podmínek xantin-xantin oxidázovým systémem a na luminometrické detekci generovaných reaktivních částic kyslíku (Ahotupa a kol., 1997). Byla vyhodnocena schopnost testovaných sloučenin snižovat chemiluminiscenci. Byla vypočtena koncentrace IC 50 (koncentrace, která zabránila chrni luminiscenci z 50 %).
Biotest pohlcování peroxylových radikálů byl založen na generaci peroxylových radikálů tepelným rozkladem 2,2'-azo-bis(2-amidinopropanu)HCl a jejich chemiluminiscenční detekci (Ahotupa a kol., 1997). Výsledky byly vypočteny jako stechiometrický faktor, tzn. kolik molů peroxylradikálů může být pohlceno jedním molem testované sloučeniny,
Měření kapacity inhibice aromatázy v buňkách JEG-3
Účinky HMR a strukturně příbuzných lignanů (enterolakton, enterodiol a 7-hydroxyenterolakton) byly zkoumány na tvorbě 3H-170-estradiolu z 3H-andostendionu v buňkách JEG-3, buněčné linii lidského choriokarcinomu. Choriokarcinomové buňky JEG-3 jsou užitečným aro40 matázovým modelem umožňujícím zkoumat inhibici aromatázy in vitro (Krekels a kol., 1991). Buňky byly získány zDMEM obsahujícího 10% plodové sérum telete (FCS). Inkubační směs obsahovala 50 μΐ 3H-androst-4-en-3,17-dionu (0,5 nM), 50 μΐ neoznačeného androstendionu (0,5 nM), 100 μΐ testovaných sloučenin (10 mM) a 800 μΐ buněčné suspenze (1 milion buněk). Po 4hodinové inkubaci byly přidány neoznačené nosiče (androstendion, testosteron, 17p-estradiol a estron). Steroidy byly extrahovány dvakrát 3,0 ml dichlormethanu. Pro separaci a kvantifikaci radioaktivně označeného 3H-17p-estradiolu byla použita HPLC, jak bylo popsáno dříve (MákelS a kok, 1995). Kolonový systém se skládal zpředkolony následované analytickou kolonou Cl8 150x3,9 mm ID (Technopak 10 Cl8 HPLC Technology, Wellington House, Cheshire, Velká Británie). Mobilní fáze byla směs aceton itril/voda (35/65) a průtok byl 1,2 ml/min. Pro Ín-line detekci radioaktivních metabolitu byl eluent z HPLC kolony kontinuálně smícháván s kapalným scintilantem a pak monitorován in—line detektorem radioaktivity.
-6Měření estrogenní a antiestrogenní aktivity v buněčných kulturách MCF-7
Konzervy kultury buněčné linie MCF-7 (buňky rakoviny prsu u lidí) byly kultivovány na RPMI mediu bez fenolové červeně, obohaceném 5 % FCS, 100 jednotka/ml penicilinu a 100 pg/ml streptomycinu, 10 pg/ml inzulínu, a 1 nm 17β—estradiolu v kultivačních lahvích T-75. Medium bylo vyměňováno za čerstvé třikrát týdně. Konzervy kultury byly sklizeny trypsinizací a suspendovány v 10 ml roztoku EDTA bez fenolové červeni a centrifugovány 5 min při 800ot./min. Buněčná peleta byla opatrně resuspendována v RPMI mediu obohaceném 5 % FCS s stopovaným dextranovým uhlím (dcFCS) a naočkována na 6 misek s jamkami, 50 000 buněk/3,0 ml io media/jamka. Druhý den kultivace bylo medium vyměněno a byly přidány testované sloučeniny. Lignanové sloučeniny byly pro test estrogenicity naředěny ethanolem a přidány k buněčným kulturám o konečné koncentraci 1,0 M. U každého proliferačního testu byl použit Ι,ΟηΜ roztok 17p-estradiolu v ethanolu jako pozitivní kontrola estrogenní odezvy. Stejná množství ethanolu byla přidána do kontrolních jamek. Pro test antiestrogenicity byly k buněčným kulturám přidány roztoky 17p-estradiolu i lignanu. Buňky byly kultivovány 5 až 7 dní v přítomnosti testovaných sloučenin a medium bylo měněno každý druhý den. Buněčná proliferace byla kvantifikována spočítáním uvolněných jader Coulterovým sčítačem.
Hodnocení estrogenní a antiestrogenní aktivity uterotropickým testem nedospělých krys
Estrogenicita HMR byla vyhodnocena uterotropickým biotestem u nedospělých krys, který byl realizován jak bylo uvedeno dříve (Jordán a kol., 1977), s výjimkou doby trvání, která byla 7 dní místo 3 dnů uváděných v odkazované studii. Doba trvání byla delší kvůli očekávané slabé estrogenicitě testované sloučeniny. Působení inhibitoru aromatázy (MPV-2213ad) na nedospělé krysy, kteiý zabraňuje biosyntéze estradiolu, bylo použito jako metodologická kontrola pro dělohu, která nebyla stimulována estrogenem.
Hodnocení estrogenní a antiestrogenní aktivity u dospělých samců krys
Estrogenní (antiandrogenní) resp. antiestrogenní účinky HMR byly zkoumány na nedotčeném resp. hypoandrogenním Noblově kmenu samců krys (stáří 6 až 9 měsíců). Chronický hypoandrogenní stav se strukturními i funkčními změnami na samčím reprodukčním traktu byl indukován neonatální estrogenizací (diethylstilbestrol, 10,0 pg/kg tělesné váhy v řepkovém oleji s.c. v prvním až pátém postnatálním dni). O těchto změnách se ví, že jsou částečně vratné působením inhibitoru aromatázy při denní dávce MPV-2213ad 10 až 30mg/kg tělesné váhy (Streng a kol. - nepublikovaná pozorování).
Zvířata byla krmena základní stravou bez obsahu sóji (SDS, Whitham Essex, Anglie) a měla volný přístup kvodě. Dvanáct zvířat z nedotčené a dvanáct z hypoandrogenní skupiny bylo krmeno denní dávkou HMR 50 mg/kg tělesné váhy v řepkovém oleji. Druhých dvanáct zvířat z obou modelových skupin dostávalo řepkový olej jako placebo. Po čtyřech týdnech podávání byla zvířata utracena. Byly zjištěny hmotnosti varlat a přídatných pohlavních žláz (ventrální prostata, semenné váčky a koagulující žláza). Imunotesty byly zjištěny hladiny testosteronu v séru a ve varlatech a luteinizačního hormonu (LH) v hypoťyze a séru (Haavisto a kol., 1993).
Zkoumání protinádorové aktivity na modelu rakoviny prsní žlázy u krys indukované DMBA
Protinádorová aktivita HMR u rakoviny prsní žlázy u krys byla studována jak bylo popsáno dříve (Kangas a kol., 1986). 50 dní starým samicím Sprague-Dawleovy krysy bylo podáváno 12,0 mg
DMBA (dimethylbenz(a]anthracen). Po přibližně 6 týdnech bylo možno zaznamenat zjevné nádory, a potom byla jednou týdně měřena šířka (w) a délka (1) nádorů, aby mohly být stanoveny objemy nádorů podle vztahu v = (jc.w2.1)/12. Krysy byly také jednou týdně váženy. Krysy byly rozděleny do tří různých skupin tak, aby celkový počet nádorů na začátku experimentu byl podobný v každé skupině: (1) 8 zvířat - kontrolní skupina, (2) 7 zvířat-3,0 mg/kg HMR, (3) 7 zvířat - 15,0 mg/kg HMR, z nichž muselo být jedno zvíře utraceno před skončením experimentu.
-7VZ, JU1/Z3 BO
HMR byl podáván per os (ústy) a podávání začalo 9 týdnů po indukci DMBA, tj. 3 týdny poté, co se objevily nádory, a byl podáván denně po dobu 7,5 týdne. Na konci experimentu byly nádory klasifikovány podle způsobu jejich růstu do skupin: 1. Rostoucí tumory (PD - progresivní onemocnění), 2. Nerostoucí, stabilizované nádory (SD - stabilizované onemocnění, žádné změny objemu tumorů nebo regrese (ústup) menší než 75 %), 3. Regresivní (ustupující) nádory (PR - částečná odpověď, regrese objemu nádoru větší než 75 %), 4. Zmizelé nádory (CR - úplná odpověď, žádný zjevný nádor).
io Analýza metabolitů v moči krys po různých dávkách HMR
Ke zkoumání metabolismu HMR in vivo bylo použito deset samců Sprague-Dawleových krys (stáří 4 měsíce). Během studie byla zvířata chována v párech s 12hodinovým cyklem světlo-tma, měla volný přístup k vodě a základní stravu bez obsahu sóji (SDS, Whitham Essex, Anglie).
Krysám byl podáván HMR rozpuštěný v 10 % ethanolu v PEG, v dávkách 3, 15, 25 a 50 mg/kg tělesné váhy jednou denně po dva dny. Po druhé dávce byl sebrán 24hodinový vzorek moči do metabolických košů ve sběrných nádobách, které obsahovaly 120 μΐ 0,56 M kyseliny askorbové a 120 μΐ 0,15 M azidu sodného jako konzervační činidla, Byly zjištěny objemy odstředěné moči a vzorky byly uskladněny při -20 °C. Jako předpříprava bylo do 3,0 ml rozmraženého vzorku přidáno 750 μΐ 0,2 M acetátového pufru. (pH = 4,0 ±0,1). Pro extrakci moči byly použity kolony Sep-Pak C18 (100 mg pryskyřice na bázi silikagelu/kolonu). Kolony byly předpřipraveny 3,0 ml H2O, 3,0 ml methanolu a 3,0 ml acetátového pufru. Poté, co byla moč přefiltrována přes kolonu a vymyta 3,0 ml acetátového pufru, byly eluovány potyfenoly s 3,0 ml methanolu. Eluát byl odpařen do sucha pod dusíkem na vodní lázni při +45 °C a vysušené zbytky byly znovu rozpuštěny ve 3,0 ml 0,2 M acetátového pufru. Bylo přidáno 30 μΐ směsi enzymů Helix pomatia a roztoky byly inkubovány při 37 °C, aby došlo khydrolýze glukuronidů i sulfátů. Do hydrolyzovaných vzorků bylo přidáno 300 μΐ stálého roztoku flavonů (100 pg/ml v ethanolu). Vzorky byly extrahovány na kolonách C-18 a odpařeny do sucha výše uvedeným způsobem, a pak uloženy při -20 °C až do analýzy GC-MS.
Odpařené vzorky moči byly rozpuštěny v pyridinu a silylovány přídavkem silylačního činidla BSTFA:TMCS (10:1), Analýza GC-MS silylovaných vzorků byla provedena na přístroji GC-MS HP 6890-5973. Kolona pro plynovou chromatografíi byla HP-1 se zesítěným methyl35 polysiloxanem (15 m x 0,25 mm Ld., tloušťka filmu 0,25 pm). Jako nosný plyn bylo použito helium o průtoku 1 ml/min. GC pec byla naprogramována od 60 °C do 290 °C, se zahříváním 8°C /min. GC injektor byl v režimu split (děliČový) se split poměrem 1:15. Teplota injektoru byla 250 °C. Sloučeniny byly identifikovány na základě hmotnostního spektra, Kvantitativní vyhodnocení bylo založeno na nekorigovaných plochách píku cílových sloučenin v porovnání s vnitřním standardem.
Výsledky
Posouzení antioxidační kapacity in viíro
HMR má silnější peroxidační kapacitu lipidů než jakýkoli jiný lignan nebo flavonoid z našich testů (tabulka 2). HMR byl porovnáván s dobře známým antioxidantem TROLOX, což je ve vodě rozpustný derivát vitamínu E, a dále s BHA a BHT, a to ve schopnosti inhibovat peroxidaci lipidu, inhibovat oxidaci LDL a pohlcovat hyperoxidové a peroxylové radikály (tabulka 3), HMR byl celkově nejsilnější antioxidant, účinnější než BHA nebo BHT ve všech testech, a silnější než TROLOX ve všech testech kromě testu na inhibici peroxidace lipidů, kde tyto sloučeniny byly téměř stejně účinné.
-8Kapacita inhibice aromatázy v buňkách JEG-3
Inhibice tvorby 3H-17p-estradiolu z 3H-androstendionu v buňkách JEG-3 byla testována při různých koncentracích HMR. Inhibiční kapacita HMR byla porovnávána s enterolaktonem,
7-hydroxyenterolaktonem a enterodiolem. Enterolakton způsobit na dávce závislou inhibici aromatizace v rozmezí koncentrací od 1,0 do 10,0 μΜ. Dále se ukázalo, že enterodiol byl neinhibiční, což ukazuje, že laktonový kruh je pro inhibici kritický. 7-hydroxyenterolakton a hydroxymatairesinol nevykazovaly žádný inhibiční účinek (obrázek 1), což ukazuje důležitost počtu a umístění hydroxylových skupin v molekule lignanu pro inhibici aromatázy.
Estogenní a antiestrogenní aktivita v kulturách buněk MCF-7
HMR měl velmi slabou, statisticky nevýznamnou estrogenní nebo antiestrogenní aktivitu při testech proliferace buněk MCF-7, jak ukazuje obrázek 2.
Hodnocení estrogenní a antiestrogenní aktivity při uterotropickém testu nedospělých krys
Obrázek 3 ilustruje účinky HMR na růst dělohy nedospělých krys. HMR neměl žádný významný estrogenní účinek na přírůstek hmotnosti dělohy nedospělých krys, HMR ani nesnižoval přírůstky hmotnosti, což ukazuje na nulový antiestrogenní účinek. Inhibitor aromatázy zabránil růstu hmotnosti dělohy podle očekávání, což ukazuje, že metoda měření inhibitorů aromatázy byla adekvátní.
Hodnocení estrogenní a antiestrogenní aktivity u dospělých samců krys
Po Čtyřtýdenním působení HMR nebyly u kontrolních a hypoandrogenních zvířat pozorovány žádné významné změny hmotnosti přídatných pohlavních žláz a varlat (tabulka 4). Nebyly ani významné změny koncentrací testosteronu nebo LH (tabulka 5). Tyto výsledky ukazují, že HMR není v samčím organismu úplný estrogenní antagonista, protože nevykazuje typickou estrogenní aktivitu na ose hypotalamus - hypoíyza - gonáda (inhibice LH a sekrece androgenu). HMR není ani antiestrogen, protože nevrací změny indukované neonatální estrogenizací u samců krys. Zkoumání protinádorové aktivity na modelu rakoviny prsní žlázy indukované DMBA u krys
Počet rostoucích (PD) nádorů versus počet stabilizovaných (SD), regresivních (PR) a zmizelých (CR) nádorů je na obrázku 4. Protinádorový účinek HMR byl shledán statisticky velmi významným. Na tomto modelu nebyla žádná jasná závislost protinádorového účinku na dávce. Antioxidační růst i růst nádoru potlačující vlastnosti HMR mohou tedy souviset s protinádorovou aktivitou in vivo. Mechanismus protinádorové aktivity HMR in vivo je dosud neznámý.
Analýza metabolitů z moči krys po různých dávkách HMR
Obrázek 5 ilustruje, že hlavním vylučovaným metabolitem HMR u krys je enterolakton, který může být onou biologicky aktivní sloučeninou. Je to překvapující, když se vezme v úvahu chemická struktura HMR, protože by se dalo očekávat, že hlavním metabolitem bude hydroxyenterolakton. Přeměna HMR na enterolakton může být katalyzována spíše střevní mikroflórou než játry krys.
Závěry
Hydroxymatairesinol (HMR) má na modelu rakoviny prsu indukované DMBA protinádorové účinky buď jako nezměněná sloučenina, a/nebo po přeměně na enterolakton. HMR by tedy mohl mít potenciálně prospěšné účinky na lidi ohrožené rozvíjející se rakovinou prsu (BC), prostaty (PC), nebo tlustého střeva nebo benigní prostatickou hyperplazii (BPH). HMR je metabolizován na enterolakton, který inhibuje aromatizaci in vtiro. HMR může jako prekurzor inhibitoru
-9VZ. JU1 /ZD DO aromatázy také zabránit rozvoji symptomů dolních močových cest (LUTS), nestability močového měchýře, ucpání výtoku močového měchýře, uretrální dyssynergie a gynekomastie. HMR má také silnou antioxidační aktivitu a může proto být použit jako přísada do potravin (antioxidant). HMR jako farmaceutický přípravek nebo potravinový doplněk může mít prospěšné kardiovasku5 lamí účinky u lidí, Přidávání HMR do potravin za účelem vytvořit nové funkční jídlo, doplňkovou výživu, zdravou výživu, farmaceutický potravinový přípravek, potravinové vzorky nebo nové jídlo je možné.
Bude oceněno, že metody tohoto vynálezu mají mnoho jiných použití, z nichž jen několik je zde io uvedeno. Specialistům v oboru bude zřejmé, že existují další použití a neodchylují se od ducha vynálezu. Popsaná použití jsou tedy ilustrativní a neměla by být chápána jako omezující.
Tabulka č.l:
Produkce savčích lignanů z různých rostlinných potravin fermentací invitro pomocí lidské střevní flóry gg/lOO g
| mouka ze lněného semínka | 68 000 |
| sójové boby | 170 |
| obilné otruby: | |
| pšenice | 570 |
| oves | 650 |
| celé obiloviny: | |
| žito | 160 |
| brambora | 80 |
| mrkev | 350 |
| cibule | 110 |
' Thompson a kol.: Nutrition and Cancer, 1991, 16:43-52
- 10Tabulka 2:
Antioxidační vlastnosti lignanů a některých příbuzných flavonoidů in vitro zjišťované testem inhibice peroxidace lipidů
Sloučenina Antioxidační kapacita (t-BuOOH-LP) koncentrace IC50 (μΜ)
Ftavonoldy kaempferol (3,4',5,7-tetrahydroxyflavon) 0,9 kvercetin (3,3',4',5,7-pentahydroxyfiavon) 0,4 kaempferíd (3,5,7-trihydroxy-4'-methoxyflavon) 0,5
Lignany enterolakton
2.3- bis-(3'-hydroxybenzyl)butyrolakton 15,9 enterodiol
2.3- bis-(3'-hydroxybenzylXbutan-1,4-diol 12,7 hydroxymatairesinol 0,08
Tabulka 3:
Porovnání antioxidačních účinků HMR a známých antioxidantů in vitro. Jsou uvedeny koncent10 race IC 50, kromě testu pohlcování peroxylových radikálů, kde je uveden stechiometrický faktor (tzn. kolik molů peroxylových radikálů může pohltit jeden mol testované sloučeniny),
| HMR1 | TROLOX2 | ΒΗΑ3 | ΒΗΤ4 | |
| Inhibice peroxidace lipidů | 0,06 μΜ | 0,02 μΜ | 1,1 μΜ | 15,3 μΜ |
| Inhibice oxidace LDL | 2,0 μΜ | 2,7 μΜ | nestanoveno | |
| Pohlcování hyperoxidových aniontu | 5,6 μΜ | 25 μΜ | 15 μΜ | > 1 mM |
| Pohlcování peroxylových radikálů | 1:4 | 1:2 | nestanoveno |
1 hydroxymatairesinol 2 derivát vitamínu E rozpustný ve vodě 3 butylovaný hydroxyanizol (syntetický antioxidant) 4 butylovaný hydroxytoluen (syntetický antioxidant)
Metody stanovení byly popsány v textu.
Tabulka 4:
Účinek čtyřtýdenní expozice HMR na relativní hmotnosti reprodukčních orgánů samců krys1
| Podáváno | π | Tělesná hmotnost | Varlata | Ventrální prostata | Semenný váček | Koagu lačni žláza | |
| 9 | mg/kg tělesné hmotností | ||||||
| Nedotčená | Placebo | 12 | 426 ±28 | 4362 ±170 | 909 + 146 | 412 ±43 | 223 ±49 |
| zvířata | HMR (50 mg/kg) | 12 | 447 + 38 | 4223 ±304 | 938 ±148 | 419 ±59 | 204 ±48 |
| Hypoandro- | Placebo | 12 | 481 ±29 | 3340 ±509 | 333 ±188 | 249 ±63 | 69 ±49 |
| genní zvířata | HMR (50 mg/kg) | 12 | 455 ± 36 | 3278 ±327 | 378 ±198 | 266 ±49 | 70 ±30 |
1 Data jsou vyjádřena jako průměr ± směrodatná odchylka (mg/kg tělesné hmotnosti). Relativní hmotnosti po podávání HMR nejsou významně odlišné od hmotností po podávání i o placeba v obou skupinách.
Tabulka 5:
Účinek čtyřtýdenní expozice HMR na koncentrace testosteronu a LH u samců krys1
| Podáváno | n | Testosteron ve varlatech (ng/varle) | Testosteron v séru (ng/ml) | LH v hypofýze (pg/jamku) | LHvséru (ng/ml) | |
| Nedotčená | Placebo | 12 | 97,6 ±46,3 | 2,405 ±1,122 | 6,747 ±2,479 | 1,804 ±1,294 |
| zvířata | 50 mg/kg HMR | 12 | 112,9 ±58,5 | 2,770 ±1,421 | 6,838 ±2,061 | 1,088 + 0,352 |
| Hypoandro- | Placebo | 12 | 63,5 ±25,9 | 1,197 ±0,663 | 8,673 ±2,224 | 0,712 ±0,371 |
| genní zvířata | 50 mg/kg HMR | 12 | 48,0 ±15,2 | 0,939 ±0,431 | 7,530 ±2,286 | 0.854 ±0,333 |
Data jsou vyjádřena jako průměr ± směrodatná odchylka. Koncentrace hormonů po podávání HMR nejsou významně odlišné od koncentrací po podávání placeba v obou skupinách.
Odkazy:
Adlercreutz H, Bannwart C, Wáhálá K, Mákelá T, Brunow G, Hase T, Arosemena PJ Kellis JT, and Vickery LE; Inhibition of human aromatase by mammalian lignans and isoflavonoid phytoestrogens. J Steroid Biochem Mol Biol, 44: 147—153, 1993.
Ahotupa M, Ruutu M, and Mantyla E: Simple methods of quantiíying oxidation products and antioxidant potential of low density lipoproteins. Clin Biochem, 29: 139-144, 1996.
Ahotupa M, Mantyla E, and Kangas L: Antioxidant properties of the triphenylethylene 30 antiestrogen drug toremifene. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol, 356: 297-302, 1997.
AxelsonM and SetchellKDR: The excretion of lignans in rats - evidence for an intestinal bacteríal source for this new group of compounds. FEBS íett, 123: 337-342, 1981.
- 12’
Axelson M, SjcSvall J, Gustafsson BE and Setchell KDR: Origin of lignans in mammals and Identification of a precursor from plants, Nátuře, 298: 659-660, 1982.
AyresD, and Loike, J. Lignans: Chemical, biological and clinical properties. Cambridge university press, 1990.
BrzezinskiA, Adlercreutz H, ShaoulR, RÓslerA, Shmueli A, Tanos Vand Schenker JG: Short-term effects of phytoestrogen-rich diet on postmenopausal women. Menopause ίο (The Journal of the North American Menopause Society), 4: 89-94,1997.
EkmanR; Analysis of lignans in Norway spruce by combined gas chromatography-mass spectrometiy. Holzforschung, 30: 79-85, 1976.
Ekman R: Distribution of lignans m Norway spruce. Acta Academiae Aboensis, Ser B, 39: 1-6, 1979.
Evans BA, Griffiths K and Morton MS. Inhibition of 5a-reductase in genital skin fibroblasts and prostatě tissue by dietary lignans and isoflavonoids. J Endocrinol,147: 295-302,1995.
HaavistoA-M, PettersonK, BergendahlM, Perheentupa A, RoserJF, and Huhtaniemi I A. Supersensitive immunofluorometric assay for rat luteinizing hormone. Endocrinology, 132: 1 687-1 691, 1993.
HulténK, Adlercreutz H, WinkvistA, LennerP, Hallmans G and AgrenÁ. Low levels of phyto-estrogens in blood as risk factor for breast cancer. ín: COST 916 Workshop Phyto-oestrogens: exposure, bioavailability, health benefits and safety concems', 1998
Ingram D, Sanders K. Kolybaba M and Lopez D. Case-control stády of phytooestrogens and breast cancer. Lancet, Oct 4; 350 (9083): 990-994,1997.
Jenab M and Thompson LU. The influence of flaxseed and lignans on colon carcinogenesis and beta-glucuronidase activity. Carcinogenesis, Jun; 17(6): 1 343-1 348, 1996
Jordán VC, Collins MM, Rowsby L, Prestwich G: A monohydroxylated metabolite of tamoxifen with potent antiestrogenic activity. J Endocrinol, 75: 305-316,1977.
Kangas L, Nieminen A-L, Blanco G, Grónroos M, Kallio S, Kaijalaínen A, Perilá M, Sódervalí M and Toivola R: A new triphenylethylene compound, Fc-1157a II Antitumor effects.
Cancer Chemother Pharmacol, 17: 109-113, 1986.
Lampě JW, Martini MC, Kurzer MS, Adlercreutz H and Slavín JL: Urinary lignan and isoflavonoid excretion in premenopausal women consuming flaxseed powder. Am J Ctin Nutr, 60: 122-8, 1994.
Landstrom M, Zhang JX, Hallmans G, Aman P, Bergh A, Damber JE, Mazur W, WáhalM k and Adlercreutz H. Inhibitory effects of soy and rye diets on the development of Dunning R3327 prostateadenocarcinoma in rats. Prostatě, Aug 1; 36(3): 151-161, 1998
Mousavi Y and Adlercreutz H; Enterolactone and estradiol inhibit each others proliferative effect on MCF-7 breast cancer cells in culture. J Steroid Biochem Mol Biol, 41: 615-^619, 1992.
Mattinen J, Sjóholm R and Ekman R. NMR-spectroscopic study of hydroxymatairesinol, the major lignan in Norway spruce (Pícea abies) heartwood. ACH models in chemistry, 135(4):
583-590, 1998.
-13Mákela $, Poutanen M, Lehtimaki J, Kostian M-L, Santti R and Vihko R. Estrogenspecific 17p-hydroxysteroid oxidoreductase type 1 (E.C. 1.1.1.62) as a possible target for the action of phytoestrogens. P.S.E.B.M., 208: 51-59, 1995.
Phipps WR, Martini MC, Lampě JW, Slavin JL and Kurzer MS. Effect of flax seed ingestion on the menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab, 77(5): 1 215-1 219, 1993.
Rickard SE, Orcheson LJ, Seidl MM, Luyengi L, Fong HHS and Thompson LU: io Dose-dependent production of mammalian lignans in rats and in vitro from the purifíed precursor secoisolariciresinol diglycoside in flaxseed. J Nutr, 126: 2 012-2 019,1996.
Shultz TD, Bonorden WR and Seaman WR. Effeet of short-time flaxseed consumption on lignan and sex hormone metabolism in men. Nutrition Research, 11: 1 089-110,1991.
SerrainpM and Thompson LU: The effect of flaxseed supplementation on early risk markers for mammary carcinogenesis. Cancer Letters, 60: 135-142,1991.
Serraino M and Thompson LU: The effect of flaxseed supplementation on the initiation and promotional stages of mammary tumorigenesis. Nutr Cancer, 17:153-159, 1992.
Setchell KDR, Borriello SP, Gordon H, Lawson AM, Harkness R and Morgan DML.
Lignan formation in man - microbial involvement and possible roles in relation to cancer.
Lancet, 4:4-7, 1981
Streng T, Tálo A and Santti R. Unpublished observations.
Thompson LU, Robb P, Serraino M and Cheung F. Mammalian lignan production from various foods, Nutr Cancer, 16:43-52, 1991
Thompson LU, Seidl, MM, Rickard SE, Orcheson, LJ, and Fong HHS:
Antitumorigenic effect of a mammalian litt precursors from flaxseed. Nutr Cancer 26: 159-165, 1996a.
Thompson LU, Rickard SE, Orcheson LJ and Seidl MM: Flaxseed and its lignan and oil components reduce mammary tumor growth at a latě stage of carcinogenesis. Carcinogenesis, 17: 1 373-1 376, 1996b.
Tou JCL, Chen J and Thompson U. Flaxseed and its lignan precursor, secoisolariciresinol diglycoside, affect pregnancy outcome and reproductive development in rats. J Nutr, 128: 1 861-1 868, 1998.
WangC, MakeláT, HaseT, AdlercreutzH and Kurzer MS: Lignans and flavonoids inhibit aromatase enzyme in human adipocytes. J Steroid Biochem Molec Biol, 50: 205-212,1994.
Waters AP and Knowler JT. Effect of a lignan (HPMF) on RNA synthesis in the rat uterus. J Reprod. Fert, 66: 379-381, 1982.
Zhang J-X, Hallmans G, Landstróm M, Bergh A, Damber J-E, Áman Pand Adlercreutz H. soy and rye diets inhibit the development of Dunning R3327 prostatic adenocarcinoma in rats. Cancer Letters, 114:313-314, 1997.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Hydroxymatairesinol nebo jeho geometrický izomer nebo jeho stereoizomer nebo jeho stereoizomer pro použití k prevenci rakoviny, některých nerakOYinných, na hormonech závislých onemocnění a/nebo kardiovaskulárního onemocnění u lidí, j o
- 2. Hydroxymatairesinol nebo jeho geometrický izomer nebo jeho stereoizomer podle nároku 1, pro použití k prevenci rakoviny u lidí, kde rakovinné onemocnění je vybráno ze skupiny sestávající z rakoviny prsu, rakoviny prostaty a rakoviny tlustého střeva.
- 3. Hydroxymatairesinol nebo jeho geometrický izomer nebo jeho stereoizomer podle nároku l,15 pro použití k prevenci některých nerakovinných, na hormonech závislých onemocnění u lidí, kde nerakovinné, na hormonech závislé onemocnění je vybrané ze skupiny sestávající ze symptomů dolních močových cest, uretrální dyssynergie, nestability močového měchýře, ucpání výtoku močového měchýře, benigní prostatické hyperplazie a gynekomastie u mužů.20
- 4. Hydroxymatairesinol nebo jeho geometrický izomer nebo jeho stereoizomer podle nároku 1, pro použití k prevenci kardiovaskulárních onemocnění, kde kardiovaskulární onemocnění je způsobeno oxidovaným LDL v séru.
- 5. Hydroxymatairesinol nebo jeho geometrický izomer nebo jeho stereoizomer pro použití ke25 zvýšení hladiny enterolaktonu nebo jiného metabolitu hydroxymatairesinolu v lidském séru, čímž je způsobena prevence rakovinných nebo některých nerakovinných, na hormonech závislých onemocnění u lidí, zahrnující podávání účinného množství hydroxymatairesinolu nebo jeho geometrického izomeru nebo jeho stereoizomeru příslušné osobě.30
- 6. Hydroxymatairesinol nebo jeho geometrický izomer nebo jeho stereoizomer podle nároku 5, kde rakovinné onemocnění je vybráno ze skupiny sestávající z rakoviny prsu, rakoviny prostaty a rakoviny tlustého střeva.
- 7. Hydroxymatairesinol nebo jeho geometrický izomer nebo jeho stereoizomer podle nároku 5,35 kde nerakovinné, na hormonech závislé onemocnění je vybrán ze skupiny sestávající ze symptomů dolních močových cest, uretrální dyssynergie, benigní prostatické hyperplazie a gynekomastie u mužů.
- 8. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství40 hydroxymatairesinolu nebo jeho geometrického izomeru nebo jeho stereoizomeru ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/281,094 US6451849B1 (en) | 1999-03-30 | 1999-03-30 | Use of hydroxymatairesinol for prevention of cancers, non-cancer, hormone dependent diseases and cardiovascular diseases by hydroxymatairesinol, and a pharmaceutical preparation, food additive and food product comprising hydroxymatairesinol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20013486A3 CZ20013486A3 (cs) | 2002-02-13 |
| CZ301725B6 true CZ301725B6 (cs) | 2010-06-02 |
Family
ID=23075932
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20013486A CZ301725B6 (cs) | 1999-03-30 | 2000-03-09 | Hydroxymatairesinol pri prevenci rakoviny |
| CZ20100072A CZ302730B6 (cs) | 1999-03-30 | 2000-03-09 | Prísada do potravinového produktu, potravinový produkt obsahující hydroxymatairesinol a zpusob zvýšení stability potravinového produktu |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20100072A CZ302730B6 (cs) | 1999-03-30 | 2000-03-09 | Prísada do potravinového produktu, potravinový produkt obsahující hydroxymatairesinol a zpusob zvýšení stability potravinového produktu |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6451849B1 (cs) |
| EP (1) | EP1165537B1 (cs) |
| JP (2) | JP4852685B2 (cs) |
| KR (2) | KR100741724B1 (cs) |
| CN (1) | CN1146553C (cs) |
| AT (1) | ATE231500T1 (cs) |
| AU (1) | AU767691B2 (cs) |
| BG (1) | BG65380B1 (cs) |
| BR (1) | BR0007187A (cs) |
| CA (2) | CA2371839C (cs) |
| CZ (2) | CZ301725B6 (cs) |
| DE (1) | DE60001271T2 (cs) |
| DK (1) | DK1165537T3 (cs) |
| EE (1) | EE200100507A (cs) |
| ES (1) | ES2189738T3 (cs) |
| HK (1) | HK1045992B (cs) |
| HU (1) | HUP0200530A3 (cs) |
| MX (1) | MXPA01009714A (cs) |
| NO (4) | NO330135B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ512099A (cs) |
| PL (1) | PL199892B1 (cs) |
| RU (1) | RU2241453C2 (cs) |
| SK (2) | SK287001B6 (cs) |
| WO (1) | WO2000059946A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200104440B (cs) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6271257B1 (en) * | 2000-04-17 | 2001-08-07 | Hormos Nutraceutical Oy Ltd. | Decreasing the intracellular level of β-catenin by administering hydroxymatairesinol |
| AU2001235969A1 (en) * | 2000-10-23 | 2002-05-06 | Council Of Scientific And Industrial Research | Pharmaceutical composition comprising wikstromol and/or matairesinol, its use as hepatoprotectant and process for their isolation from cedrus deodara |
| EP1428015A4 (en) * | 2001-08-16 | 2008-09-17 | Analiza Inc | METHOD OF MEASURING SOLUBILITY |
| WO2003042694A2 (en) * | 2001-11-12 | 2003-05-22 | Analiza, Inc. | Characterization of molecules |
| FI111638B (fi) * | 2001-11-23 | 2003-08-29 | Hormos Nutraceutical Oy Ltd | Menetelmä hydroksimatairesinolin tuottamiseksi puusta |
| US7008666B2 (en) * | 2001-11-26 | 2006-03-07 | Hormos Nutraceutical Oy Ltd. | Method of inhibiting overactivity of phagocytes or lymphocytes in an individual |
| US20030144216A1 (en) * | 2002-01-25 | 2003-07-31 | Mikko Unkila | Method for prevention of diseases in coeliac patients |
| US7528166B2 (en) * | 2002-02-05 | 2009-05-05 | Hormos Medical Corporation | Lignan derivatives |
| US7048960B2 (en) * | 2002-03-22 | 2006-05-23 | Glenn Roy Pizzey | High lignan flaxseed product and product by process |
| FI20021184A (fi) | 2002-06-19 | 2003-12-20 | Hormos Nutraceutical Oy Ltd | Lignaanivalmisteita |
| FI114917B (fi) * | 2002-08-29 | 2005-01-31 | Hormos Nutraceutical Oy Ltd | Lignaanikomplekseja |
| FR2851919A1 (fr) * | 2003-03-03 | 2004-09-10 | Lmd | Lignanes utilisables comme inhibiteurs de cathepsines et leurs applications |
| US8099242B2 (en) | 2003-06-12 | 2012-01-17 | Analiza, Inc. | Systems and methods for characterization of molecules |
| US7976877B2 (en) | 2003-11-12 | 2011-07-12 | Oy Arbonova Ab | Use of knotwood extracts |
| FI116727B (sv) | 2003-11-12 | 2006-02-15 | Arbonova Ab Oy | Ny användning för kvistnötsextrakt |
| CN1893939B (zh) * | 2003-12-26 | 2011-12-28 | 农工大Tlo株式会社 | 用于预防和治疗肝癌的组合物 |
| WO2005074905A1 (ja) * | 2004-02-03 | 2005-08-18 | Kotosugi Inc. | 雲南紅豆杉由来イソタキシレシノールを成分とする骨粗しょう症治療・予防薬 |
| BRPI0519851A2 (pt) * | 2005-01-10 | 2017-05-30 | Hormos Medical Ltd | uso de uma lignana para a manufatura de uma composição para prevenir ou aliviar os sintomas relacionados à deficiência de estrogênio |
| US7595078B2 (en) * | 2005-03-15 | 2009-09-29 | Glanbia Nutritionals Ireland Limited | Methods of increasing flaxseed hull recovery and resultant flax products |
| CA2633654A1 (en) | 2005-12-19 | 2008-01-10 | Analiza, Inc. | Systems and methods involving data patterns such as spectral biomarkers |
| DE102006008772A1 (de) * | 2006-02-22 | 2007-08-23 | Beiersdorf Ag | Hydroxymatairesinol gegen trockene Haut |
| DE102006019044A1 (de) * | 2006-04-25 | 2007-10-31 | Merck Patent Gmbh | Antioxidantien |
| FI20106293A0 (fi) | 2010-12-06 | 2010-12-06 | Emilia Peuhu | Uudet farmaseuttiset koostumukset |
| EP2517574B1 (de) | 2011-04-29 | 2015-11-11 | Symrise AG | Bestimmte Vanillyllignane und deren Verwendung als Geschmacksverbesserer |
| WO2014025961A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Analiza, Inc. | Methods and devices for analyzing species to determine diseases |
| RU2510268C1 (ru) * | 2012-11-14 | 2014-03-27 | ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ "Медресурс" | Средство для лечения эстрогензависимых опухолей |
| US10314814B2 (en) | 2014-05-15 | 2019-06-11 | Linnea S.A. | Composition comprising 7-hydroxymatairesinol |
| US9678076B2 (en) | 2014-06-24 | 2017-06-13 | Analiza, Inc. | Methods and devices for determining a disease state |
| CZ305794B6 (cs) * | 2015-04-20 | 2016-03-16 | Výzkumný ústav potravinářský Praha, v.v.i. | Způsob úpravy dřevních suků s přesně regulovanou strukturou drtě pro výrobu lignanů a zařízení k provádění tohoto způsobu, s využitím v potravinářské výrobě |
| US9669006B2 (en) | 2015-07-28 | 2017-06-06 | U.S. Nutraceuticals, LLC | Composition and method to treat and alleviate symptoms of hot flashes in a female subject |
| CA3008075A1 (en) * | 2015-12-09 | 2017-06-15 | Oy Granula Ab Ltd | The use of a composition for lowering cholesterol level in a mammal, a method for its preparation, a composition and a method for preparing food additive comprising said composition |
| IT201700050994A1 (it) | 2017-05-11 | 2018-11-11 | Linnea Sa | Uso di una Composizione comprendente 7-Idrossimatairesinolo |
| WO2023076036A1 (en) | 2021-10-28 | 2023-05-04 | Analiza, Inc. | Partitioning systems and methods for determining multiple types of cancers |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997014670A1 (en) * | 1995-10-18 | 1997-04-24 | Kanoldt Arzneimittel Gmbh | Lignans, a process for their production and pharmaceutical compositions and uses thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8628228D0 (en) * | 1986-11-26 | 1986-12-31 | Inst Biolog Morya Dalnevostoch | Composition inhibiting pathological addiction to alcohol |
| US4808674A (en) * | 1987-08-24 | 1989-02-28 | General Electric Company | Aryl ester-grafted polyphenylene ethers and phenylene ether-amide graft copolymers prepared therefrom |
| DE4317466A1 (de) | 1993-05-26 | 1994-12-01 | Degussa | Verbessertes Verfahren zur Bleiche von Holzstoffen |
| WO1997032593A2 (en) | 1996-03-08 | 1997-09-12 | Energiser Plc | Composition containing iso-flavonoids and lignans |
| US5846944A (en) | 1996-04-04 | 1998-12-08 | The University Of Saskatchewan | Purified SDG as an antioxidant |
| JP2987365B1 (ja) * | 1998-10-29 | 1999-12-06 | かどや製油株式会社 | 抗酸化剤 |
| CN1893939B (zh) * | 2003-12-26 | 2011-12-28 | 农工大Tlo株式会社 | 用于预防和治疗肝癌的组合物 |
-
1999
- 1999-03-30 US US09/281,094 patent/US6451849B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-03-09 SK SK1326-2001A patent/SK287001B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-03-09 EE EEP200100507A patent/EE200100507A/xx unknown
- 2000-03-09 CZ CZ20013486A patent/CZ301725B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-03-09 PL PL350367A patent/PL199892B1/pl unknown
- 2000-03-09 SK SK5010-2009A patent/SK287749B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-03-09 CA CA2371839A patent/CA2371839C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-09 MX MXPA01009714A patent/MXPA01009714A/es active IP Right Grant
- 2000-03-09 DK DK00909388T patent/DK1165537T3/da active
- 2000-03-09 CA CA2650297A patent/CA2650297C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-09 CZ CZ20100072A patent/CZ302730B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-03-09 HU HU0200530A patent/HUP0200530A3/hu unknown
- 2000-03-09 DE DE60001271T patent/DE60001271T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-09 RU RU2001129166/15A patent/RU2241453C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-09 KR KR1020017012487A patent/KR100741724B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-03-09 CN CNB008055424A patent/CN1146553C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-09 JP JP2000609455A patent/JP4852685B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-09 NZ NZ512099A patent/NZ512099A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-09 KR KR1020077003673A patent/KR100741723B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-03-09 AU AU31692/00A patent/AU767691B2/en not_active Ceased
- 2000-03-09 EP EP00909388A patent/EP1165537B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-09 AT AT00909388T patent/ATE231500T1/de active
- 2000-03-09 BR BR0007187-0A patent/BR0007187A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-03-09 WO PCT/FI2000/000181 patent/WO2000059946A1/en active Application Filing
- 2000-03-09 ES ES00909388T patent/ES2189738T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-04-11 US US09/829,944 patent/US20010016590A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-30 ZA ZA200104440A patent/ZA200104440B/en unknown
- 2001-08-30 BG BG105856A patent/BG65380B1/bg unknown
- 2001-09-25 NO NO20014639A patent/NO330135B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-10-08 HK HK02107351.6A patent/HK1045992B/zh not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-07-27 NO NO20101067A patent/NO331188B1/no not_active IP Right Cessation
- 2010-12-06 NO NO20101701A patent/NO332110B1/no not_active IP Right Cessation
- 2010-12-16 JP JP2010280712A patent/JP2011052024A/ja active Pending
-
2011
- 2011-09-23 NO NO20111291A patent/NO332251B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997014670A1 (en) * | 1995-10-18 | 1997-04-24 | Kanoldt Arzneimittel Gmbh | Lignans, a process for their production and pharmaceutical compositions and uses thereof |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Gross G.G. et al.: "Plant Polyphenols 2: Chemistry, Biology, Pharmacology, Ecology", KLUWER ACADEMIC/PLENUM PUBLISHERS, NEW YORK, 1999 * |
| Martinem J. et al.: "NMR-spectroscopic study of hydroxymatairesinol, the major lignan in Norway spruce (Picea abies) heartwood", ACH - Models in Chemistry, vol. 135 (4), 583 û 590, 1998 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1165537B1 (en) | Hydroxymatairesinol in cancer prevention | |
| US6689809B2 (en) | Food additive or product or a pharmaceutical preparation, comprising hydroxymatairesinol | |
| Saarinen et al. | Hydroxymatairesinol, a novel enterolactone precursor with antitumor properties from coniferous tree (Picea abies) | |
| Setchell et al. | Mammalian Lignans and Phytooestrogens Recent Studies on their Formation, Metabolism and Biological Role in Health and | |
| Thompson | Antioxidants and hormone‐mediated health benefits of whole grains | |
| Yuan et al. | Metabolism of dietary soy isoflavones to equol by human intestinal microflora–implications for health | |
| Cassidy | Potential risks and benefits of phytoestrogen-rich diets | |
| US6117429A (en) | Compositions and treatments for reducing potential unwanted side effects associated with long-term administration of androgenic testosterone precursors | |
| Kangas et al. | Antioxidant and antitumor effects of hydroxymatairesinol (HM-3000, HMR), a lignan isolated from the knots of spruce | |
| Orcheson et al. | Flaxseed and its mammalian lignan precursor cause a lengthening or cessation of estrous cycling in rats | |
| JP2006508942A (ja) | アンドロゲンによって仲介される疾患を治療するためのエクオールの使用 | |
| WO2001003687A2 (en) | Method and compositions for inhibiting biosynthesis or bioactivity of endogenous steroid sex hormones in humans | |
| Ward et al. | Dietary estrogens of plant and fungal origin: occurrence and exposure | |
| Setchell | 2016 NAMS/PFIZER—WULF H. UTIAN ENDOWED LECTURE | |
| Hutchins | Chemopreventative properties of flax in postmenopausal women |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20160309 |