JP2002541158A

JP2002541158A - ガンの予防におけるヒドロキシマタイレシノール

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Publication number: JP2002541158A
Application number: JP2000609455A
Authority: JP
Inventors: アホツパ、マルック; エッカーマン、クリスター; カンガス、ラウリ; メケレ、サリ; サーリネン、ニーナ; サンチ、リスト; ヴェッリ、アンニ
Original assignee: ホルモスヌトラセウティカルオサケユキチュアリミテッド
Priority date: 1999-03-30
Filing date: 2000-03-09
Publication date: 2002-12-03
Anticipated expiration: 2020-03-09
Also published as: ZA200104440B; WO2000059946A8; NO20111291L; NO332110B1; BG105856A; HUP0200530A2; NO331188B1; KR100741723B1; KR100741724B1; CN1345315A; CZ302730B6; SK13262001A3; NO20014639L; NZ512099A; HK1045992B; ATE231500T1; JP2011052024A; WO2000059946A1; BG65380B1; KR20010108434A

Abstract

(57)【要約】本発明は、ヒドロキシマタイレシノールをヒトに投与することにもとづく、ヒトのガン、ある種の非ガン性ホルモン依存性疾患および／または心疾患の予防方法に関する。本発明はまた、ヒドロキシマタイレシノールをヒトに投与することにもとづく、ヒトの血清中のエンテロラクトンまたはヒドロキシマタイレシノールのほかの代謝産物の濃度を増加させる方法であって、それによってヒトのガン、ある種の非ガン性ホルモン依存性疾患の予防をもたらす方法に関する。さらに、本発明はヒドロキシマタイレシノールからなる医薬品、食品添加物および食品に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】［技術分野］本発明は、ヒドロキシマタイレシノールをヒトに投与することによる、ヒトの
ガン、ある種の非ガン性ホルモン依存性疾患および／または心疾患の予防方法に
関する。本発明はさらに、ヒドロキシマタイレシノールをヒトに投与することに
よるヒトの血清中のエンテロラクトンまたはヒドロキシマタイレシノールのほか
の代謝産物の濃度を増加させる方法であって、それによってヒトのガン、ある種
の非ガン性ホルモン依存性疾患および／または心疾患の予防をもたらす方法に関
する。また、本発明はヒドロキシマタイレシノールを含有する医薬品、食品添加
物および食品に関する。

【０００２】［発明の背景］本発明の背景、およびとくに実用に関してさらに詳細に述べた例を説明するた
め、ここで用いた刊行物などを参考文献として組み入れる。

【０００３】リグナン類は２,３−ジベンジルブタン骨格を有するフェノール系化合物の一
群である。これらは、前駆体とよばれる桂皮酸、コーヒー酸、フェルラ酸、クマ
リン酸およびガリウム酸などの単量体単位のカップリングによって形成される（
エアおよびロイク、１９９０年）。リグナンは植物に広く分布しており、さまざ
まな部位（根、葉、幹、種子、果実）に見られるが、少量である。多くの供給源
（種子や果実）において、リグナンは植物の繊維成分と結びついたグリコシド共
役体として検出される。哺乳類のリグナン前駆体の最も一般的な供給源食物は未
精製の穀物である。食用植物のなかでリグナンの濃度が最も高いのは亜麻仁（fl
axseed）であり、次に未精製の穀物、とくにライ麦があげられる。表１にさまざ
まな植物性食品から生成される哺乳類のリグナンを示す。

【０００４】針葉樹にも多量のリグナンが見られる。リグナンの型は種によって異なり、リ
グナンの量は樹木の部位によって相違する。トウヒ（Picea abies）の心材に見
られる典型的なリグナンには、ヒドロキシマタイレシノール（ＨＭＲ）、α−コ
ニデンドリン（conidendrin）、コニデンドリン酸、マタイレシノール、イソラ
リシレシノール（isolariciresinol）、セコイソラリシレシノール（secoisolar
iciresinol）、リオヴァイル（liovile）、ピセアレシノ−ル（picearesinol）
、ラリシレシノールおよびピノレシノールがある（エクマン、１９７９年）。ト
ウヒ中のリグナンのうち、最も豊富に含まれる単一成分はＨＭＲであり、全リグ
ナンの約６０パーセントを占め、主に非共役遊離形で存在する。太い根における
リグナン濃度は２〜３パーセントである。大量のリグナンは枝の心材（５〜１０
パーセント）やねじれた部分（twists）の心材に含まれ、とくに木節ではリグナ
ンの量は１０パーセントより多い（エクマン、１９７６年および１９７９年）。
これらの濃度は、リグナン高含有材料として知られる、亜麻を挽いて粉末にした
ものと比べ約１００倍である。

【０００５】ヒドロキシマタイレシノールの化学構造は

【０００６】

【化１】

【０００７】である。

【０００８】リグナンはたとえば、圧縮材の繊維から単離することができる。これらの繊維
は幹や、紙の品質を悪化させる木節（大き過ぎる木材チップの画分）の圧縮材か
ら生じる（エクマン、１９７６年）。

【０００９】マタイレシノールやセコイソラリシレシノールなどの植物性リグナンは、腸内
微生物（gut microflora）によって、哺乳類リグナン、つまりそれぞれエンテロ
ラクトンおよびエンテロジオールに変換される（アクセルソンら、１９８２年）
。それらは腸肝循環し、グルクロニド共役体として尿に排出される（アクセルソ
ンおよびセッチェル、１９８２年）。リグナンの化学的な予防作用の実験的な証
拠として、脂肪分の多い食品にリグナン高含有亜麻仁粉末（５〜１０％）または
亜麻仁リグナン（セコイソラリシレシノール−ジグリコシド（ＳＤＧ））を加え
ると、ラットにおいて抗エストロゲン感受性ＤＭＢＡ誘発性乳ガンの進行が抑制
された（セレイノおよびトンプソン、１９９１年、１９９２年、トンプソンら１
９９６年ａ、１９９６年ｂ）。それらにより、上皮細胞の増殖、核異常、腫瘍の
成長および新しい腫瘍の発生が減少した。また、大量のリグナンの摂取が実験的
前立腺および結腸ガンを防ぐ可能性もある。食用ライ麦（リグナンを含む）によ
って、ラットの移植されたダニングＲ３３２７前立腺ガンの成長が初期段階で抑
制された（ツァンら、１９９７年；ランドストロームら、１９９８年）。明らか
な腫瘍を有する動物の割合、腫瘍の大きさ、および成長率はかなり低かった。さ
らに、亜麻仁またはＳＤＧを加えることによって、ラットの結腸において化学的
に誘導された異常陰窩の形成が抑制された（セレイノおよびトンプソン、１９９
２年。ジェナブおよびトンプソン、１９９６年）。よって、抗腫瘍作用は、弱い
エストロゲン−抗エストロゲン様特性および／またはほかのメカニズムによって
起こる可能性があるが、それら特性やメカニズムはあまり解明されていない。

【００１０】乳ガンの女性では、エンテロラクトンの尿への排出および血清中濃度が低く（
イングラムら、１９９７年；フルテンら、１９９８年）、それはリグナンが化学
的予防性であることを示している。哺乳類のリグナン（エンテロラクトンおよび
エンテロジオール）は、エストロゲンと構造が似ているので、ホルモン性のガン
、つまり乳ガンなどを緩和する、と仮定されてきた。エンテロラクトンはＭＣＦ
−７細胞において弱いエストロゲン様の潜在力を有するが（モサビおよびアドラ
クルツ、１９９２年）、マウスの子宮重量においてはエストロゲン様の応答は見
られなかった（セッチェルら、１９８１年）。エストロゲン様活性の兆候として
、ラットに妊娠および授乳期間中ＳＤＧを与えることによって、離乳時には子宮
重量が増加したが、後期にはその効果ははっきりしなかった（タウら、１９９８
年）。また、予想される抗腫瘍効果は、リグナンの抗エストロゲン様作用と結び
ついている（ウォーターズおよびノーラー、１９８２年）。哺乳類リグナン、つ
まりエンテロラクトンによるアロマターゼの阻害は、リグナン高含有植物性食品
の消費により乳ガンなどのエストロゲン依存性疾病を低減するメカニズムを提示
していることが考えられる（アドラクルツら、１９９３年；ワンら１９９４年）
。リグナンの潜在的な抗酸化活性もまた、ガンの進行を予防するリグナン作用の
メカニズムを示していることが考えられる。さらに、哺乳類のリグナンは、テス
トステロンの、強い細胞内アンドロゲンである５α−ジヒドロテストステロン（
ＤＨＴ）への変換をヒトにおいて可能な濃度で阻害することを示した（エバンズ
ら、１９９５年）。ＤＨＴ濃度の低下は、前立腺ガン（ＰＣ）や良性前立腺過形
成（ＢＰＨ）の危険性を緩和するであろう。

【００１１】エンテロラクトンの前駆体としてのリグナンはまた、下部尿道症（ＬＵＴＳ）
および女性化乳房を軽減することができる。我々は、動物実験の結果に基づき、
膀胱頸部共同運動障害あるいは外括約筋偽共同運動障害として顕われる尿道共同
運動障害における筋機能障害の進行に、エストロゲンが重要な役割を果たすこと
を示唆した（シュトレングら、考察は未発表）。そのような神経筋の変化は、ア
ロマターゼ阻害剤（ＭＰＶ−２２１３ａｄ）によって少なくとも部分的に元に戻
るが、それはエストロゲンの役割を表している。さらに、女性化乳房はエストロ
ゲンとの接触やアンドロゲンよりエストロゲンが多く存在する場合などに誘発さ
れる。女性化乳房はアロマターゼ阻害剤によってうまく治療できる。５α−還元
酵素および／またはアロマターゼを阻害するリグナンの能力は、潜在的な抗酸化
活性と合わせて、男性においてホルモン性疾病が進行する際のリグナンによる予
防作用のメカニズムを示している可能性がある。

【００１２】リグナンに潜在するヒトへの効果に関するデータはない。ヒトにおけるリグナ
ンの作用に関する最近の学説は、亜麻仁粉（つまりリグナン）を加えた食品がも
たらす効果の研究から導き出されてきた。女性の食事に亜麻仁粉を含ませた場合
、月経周期に変化が現れた（フィップスら、１９９３年）。正常な月経周期の被
験者らでは、常食に加えて１日１０ｇの亜麻仁粉を摂取した場合、黄体期の平均
長さがより長くなり、黄体期の血清中の１７β−エストラジオールに対するプロ
ゲステロンの比率がより高くなった（フィップスら、１９９３年）。エストロン
または１７β−エストラジオールの濃度に関しては、亜麻摂取グループと対照グ
ループのあいだに大きな相違点はなかった。また、閉経後の女性の血清中エスト
ロゲン濃度に関しても、亜麻摂取グループと対照グループのあいだに大きな相違
点はなかった（ブレジンスキーら、１９９７年）。亜麻仁粉の追加によって血清
中のＳＨＢＧ（エストラジオールを強力に結合するタンパク質）の濃度が増加し
た。これは、肝臓組織で見られる典型的なエストロゲン様効果である。一方、Ｓ
ＨＢＧの濃度の増加により、内因性エストロゲンのバイオアべイラビリティは低
下する。健康な青年の場合、短期間（６週間）の食事への亜麻仁の添加（マフィ
ンに１日１０ｇ）は、テストステロンの血漿中濃度に目立った影響を示さず、男
性におけるエストロゲン作用（estrogenicity）の欠如を示している（シュルツ
ら、１９９１年）。同時にこれらの研究は、リグナンは弱いホルモン（エストロ
ゲン様および抗エストロゲン様）効果を有するが、リグナンの作用機構はそのホ
ルモン効果によってすべて説明され得るわけではない、ということを示す。

【００１３】結論として、以前は動物実験や臨床実験で使用するのに充分な量の単離哺乳類
リグナンを入手することはできず、リグナン摂取量を増加させる唯一の可能性は
、繊維質の多い亜麻仁などの食品の消費を増加させることであった。効率よくエ
ンテロラクトンに変換し、大量に生成され単離されうるＨＭＲなどのリグナンは
、ガン、他のホルモン性疾患および心疾患を化学的に予防するための医薬品およ
び機能性食品などの食品の開発において貴重なものである。

【００１４】 [発明の要旨］ある側面において、本発明は有効量のヒドロキシマタイレシノール、またはそ
の幾何異性体もしくは立体異性体をヒトに投与することからなる、ヒトのガン、
ある種の非ガン性ホルモン依存性疾患および／または心疾患の予防方法に関する
。

【００１５】さらなる側面において、本発明は、有効量のヒドロキシマタイレシノール、ま
たはその幾何異性体もしくは立体異性体をヒトに投与することからなる、ヒトの
血清中のエンテロラクトンまたはヒドロキシマタイレシノールのほかの代謝産物
の濃度を増加させる方法であって、それによってヒトのガン、ある種の非ガン性
ホルモン依存性疾患および／または心疾患の予防をもたらす方法に関する。

【００１６】第３の側面において、本発明は、有効量のヒドロキシマタイレシノールまたは
幾何異性体もしくは立体異性体と、薬学的に許容しうる担体とからなる医薬品に
関する。

【００１７】第４の側面において、本発明は、ヒドロキシマタイレシノールまたはその幾何
異性体もしくは立体異性体を濃縮した液体または固体材料からなる、食品添加物
用製品に関する。

【００１８】第５の側面において、本発明は、有効量のヒドロキシマタイレシノールまたは
その幾何異性体もしくは立体異性体からなる食品に関する。

【００１９】もう１つの側面において、本発明は、前記有効量のヒドロキシマタイレシノー
ル、その幾何異性体または立体異性体を食品に添加することからなる食品の安定
性を高める方法に関する。

【００２０】［発明の詳細な説明］本発明はヒドロキシマタイレシノール（ＨＭＲ）を食品に添加し、また医薬品
として用いることによってヒトのガン、ある種の非ガン性ホルモン依存性疾患お
よび／または心疾患を予防する、リグナン、つまりＨＭＲの用途に関する。驚い
たことに、ＨＭＲはインビボでエンテロラクトンへ代謝されるが、これがリグナ
ンの抗腫瘍特性の原因の一つであると考えられている。インビトロでのＨＭＲの
抗酸化活性は大きく、この特性は、ＨＭＲが、体内において有害な遊離酸素種に
対する保護効果を通して心疾患をも防ぐことができるということを示している。
また、本発明は食品の安定性を向上する（つまり栄養価の損失や食品の風味の低
下につながる、脂質および色素の酸化とビタミンの喪失とを抑制する）ための食
品添加物としてのＨＭＲの用途に関する。

【００２１】本発明の方法は、乳ガン、前立腺ガンおよび結腸ガン、下部尿路症、尿道共同
運動障害、膀胱不安定性、膀胱排出口閉塞、良性前立腺過形成および男性の女性
化乳房などの非ガン性ホルモン依存性疾患、および血清中の酸化ＬＤＬに起因す
る心疾患の予防に特に効果的である。

【００２２】本発明による医薬品は経口処方であることが好ましい。活性化合物（ＨＭＲ）
の必要量は、予防すべき特定の症状によって異なるが、標準的な投与量は大人で
１日約１０〜１００ｍｇである。

【００２３】本発明の食品添加物において、ヒドロキシマタイレシノールで強化される材料
は、ＨＭＲとの混合に適し、ＨＭＲの特性を損なわない、食用で中毒性のない固
体または液体の材料であればどのようなものでもよい。この材料の役割は主に、
ＨＭＲの確実な投与を容易にすることである。好ましい濃度は、たとえば強化さ
れた材料１００ｇ中にＨＭＲ１００ｍｇ〜１ｇである。

【００２４】本発明の食品とは、とくに機能性食品、栄養補助食品、栄養剤、治療用食品、
栄養補給食品、健康食品、遺伝子操作食品（designer food）または任意の食品
である。食品中のＨＭＲの好ましい濃度は、たとえば食品１００ｇに対してＨＭ
Ｒ１〜２０ｍｇである。

【００２５】本発明の機能性食品はたとえば、バター、マーガリン、ビスケット、パン、ケ
ーキ、アメ、菓子類、ヨーグルトもしくは他の発酵乳製品、またはムースリなど
のシリアルの形が可能である。

【００２６】ヒドロキシマタイレシノールの添加は、栄養価の損失と食品の風味の低下につ
ながる、脂質、ビタミンおよび色素の酸化を抑制することを目的として、食品の
安定性を向上する場合にとくに有用である。このためにＨＭＲの好ましい濃度は
、たとえば約０．１％である。

【００２７】本発明で使用するＨＭＲは、圧縮材の大き過ぎるチップ画分（oversize chip
fraction）（枝、ねじれ部分および木節を含む）から単離する。ＨＭＲはガンや
心疾患などの疾病の予防に用いる。

【００２８】ＨＭＲの特性を７つの異なる分析方法によって検討した。１．インビトロにおける抗酸化力の測定２．ＪＥＧ−３細胞におけるアロマターゼ阻害力の測定３．ＭＣＦ−７培養細胞におけるエストロゲン様および抗エストロゲン様活性の
測定４．子宮成長の生物学的検定によるエストロゲン様および抗エストロゲン様活性
の評価５．オスの成体ラットにおけるエストロゲン様および抗エストロゲン様活性の測
定６．ラットＤＭＢＡ誘発性乳ガンモデルにおける抗腫瘍活性の調査７．種々の量のＨＭＲを投与した後のラットの尿に含まれる代謝産物の分析

【００２９】以前は、ＨＭＲが樹木のリグナン成分であることから、その特徴はあまり注目
されておらず、生物学的試験を行なうのに充分な量のＨＭＲを単離し、精製する
ことは不可能であった。しかし、トウヒ（spruce）の様々な部位におけるＨＭＲ
の分布が知られ（エクマン、１９７６年および１９７９年）、リグナン、とくに
ＨＭＲの詳細な研究の機会が得られた。

【００３０】ＨＭＲの投与量と尿中のエンテロラクトンの量との間に線形相関が見られた。
エンテロラクトンは広く知られた哺乳類のリグナンであり、マタイレジノールか
ら腸内細菌によって、またはエンテロジオールの酸化によって形成される（アク
セルソンおよびセッチェル、１９８１年；アクセルソンら、１９８２年）。わず
かな量の代謝されなかったＨＭＲとほかの代謝産物（エンテロジオールと７−ヒ
ドロキシエンテロラクトン）とが尿中に見られた。それらの量は、毎日のＨＭＲ
の投与量を増やしても変化しなかった。これらの発見は、ＨＭＲが代謝されエン
テロラクトンとなり、さらにジメチル化およびジヒドロキシル化を経てＨＭＲか
ら生じたエンテロラクトンは、エンテロジオールには変換しないということを示
唆している。ＨＭＲの構造に基づいて、７−ヒドロキシエンテロラクトンが主な
ＨＭＲの代謝産物であると考えられたが、それは違っていた。このヒドロキシル
基は代謝の際に脱離する。ＨＭＲの代謝は、ＳＤＧの代謝とは異なる。ＳＤＧは
代謝によってエンテロジオールになり、その一部は酸化されエンテロラクトンに
なる（リカードら、１９９６年、ランペら、１９９４年）。ＨＭＲはしたがって
、エンテロラクトンの直接の前駆体として、ＳＤＧよりも有利である。

【００３１】ＨＭＲはラットの子宮または男性において、たとえあるとしても弱いエストロ
ゲン様活性しか示さない。ＨＭＲはＭＣＦ−７細胞において、弱く有意性のない
エストロゲン様活性しか示さない。また、ＨＭＲに関して抗エストロゲン活性は
見られなかった。それゆえ、図２に示すように、ＨＭＲがラットのＤＭＢＡ誘発
性腫瘍モデルにおいて非常に有意な抗腫瘍活性を示したことは驚きである。ＨＭ
Ｒの活性はＨＭＲ自身あるいはエンテロラクトンが原因であると考えられる。し
かし、ラットにＤＭＢＡ処理ののち、２種類の投与量（３および１５ｍｇ／ｋｇ
）でＨＭＲを与えた場合、ＨＭＲの化学的予防作用には投与量との因果関係はな
かった。よって、抗腫瘍効果を得るためには、ＨＭＲは必ずしもエンテロラクト
ンに変換される必要はなく、またこれらのリグナンの投与量はより少量でも最大
の化学的予防効果を得るのに充分である。

【００３２】表２および３に示すように、ＨＭＲは非常に有効な抗酸化剤である。ＨＭＲは
、既知の最も強力な、脂質過酸化反応の阻害剤のひとつであり、ＬＤＬの酸化を
防ぐ優れた阻害剤である。ＬＤＬの酸化の阻害はヒトにおいて非常に重要である
とされている。なぜなら、酸化ＬＤＬの血清中濃度が、アテローム性動脈硬化症
といった心疾患を予測する最良のものの一つとされているからである。ＨＭＲは
食品の安定性を向上する（つまり栄養価の損失と食品の風味の低下につながるビ
タミン、脂質および色素の酸化を抑制する）食品添加物となりうる。なぜなら、
ＨＭＲは、食品安定性の向上のために通常用いられる、よく知られた抗酸化剤、
すなわちブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）およびブチル化ヒドロキシト
ルエン（ＢＨＴ）などよりもさらに優れたスーパーオキシドアニオンの捕捉剤お
よびペルオキシラジカルの捕捉剤であるからである。

【００３３】実験薬品リグナンのエストロゲン様作用、抗エストロゲン様作用、芳香族化（aromatiz
ation）を阻害する能力そして抗酸化特性を調べるため、様々なリグナンをイン
ビトロで試験した。試験用化合物は以下から入手した。エンテロジオールおよび
エンテロラクトンは、イギリス、ロンドンのプランテック社（Plantech）より購
入した。２つの７−ＯＨエナンチオマーを有する７−ヒドロキシエンテロラクト
ンはフィンランド、ヘルシンキ大学応用化学研究室、クリスティナ・ワララ教授
（Dr. Kristina Waehaelae）のご好意により提供された。

【００３４】樹木からのＨＭＲの抽出エクマン（１９７６年）およびエクマン（１９７９年）に記載の方法によって
、ＨＭＲ抽出物をノルウェイ・トウヒ（Picea Abies）より単離した。簡単言う
と、凍結乾燥粉末心材をヘキサンでソックスレー抽出し、無極性、親油性の抽出
物を除去した。その木材試料をアセトン／水（９：１ｖ／ｖ）を用いて、同じ
装置でさらに抽出し、粗リグナンを得た。ヒドロキシマタイレシノール（ＨＭＲ
）およびその異性体を単離し、さらに精製するため、ＸＡＤ樹脂で再度クロマト
グラフィーを行なった。

【００３５】インビトロにおける抗酸化力の測定リグナンの抗酸化力を４つの異なる方法で評価した。１）脂質過酸化の阻害、
２）低比重リポタンパク（ＬＤＬ）酸化の阻害、３）スーパーオキシドアニオ
ンの捕捉および４）ぺルオキシラジカルの捕捉の分析である。

【００３６】脂質過酸化の阻害は、インビトロでのラット肝臓ミクロソームにおいてtert−
ブチルハイドロパーオキサイド誘発脂質過酸化（ｔ−ＢｕＯＯＨ−ＬＰ）を阻害
するリグナンの能力により評価した（アホトゥパら、１９９７年）。ｔ−ＢｕＯ
ＯＨ−ＬＰに対する試験は次のように行なった。緩衝液０．８ｍｌ（５０ｍＭ
炭酸ナトリウム、ｐＨ１０．２、０．１ｍＭＥＤＴＡ）を照度計のキュベット
にピペットで注入した。最終濃度が１．５ｍｇタンパク質／ｍｌの希釈肝臓ミ
クロソーム２０μｌを添加し、ついで、ルミノール６ｍｌ（０．５ｍｇ／ｍｌ）
および試験用薬品（test chemicals）を加えた。エタノールまたはジメチルスル
ホキシド（インキュベーション体積の２％）で希釈した少量の被験化合物をイン
キュベーション混合物に加え、ビヒクル（vehicle）（エタノールまたはジメチ
ルスルホキシド）の場合と脂質過酸化力を比較した。０．９ｍＭのｔ−ＢｕＯＯ
Ｈ０．０５ｍｌを用いて３３℃で反応を開始した。化学発光を１分ごとに約４
５分間測定し、曲線下部の面積（積分）を求めた。化学発光の測定は分析専用ソ
フトを用いてパーソナルコンピュータに接続したバイオ−オービット（Bio-Orbi
t）１２５１照度計（バイオ−オービット社製、ツルク、フィンランド）を用い
て行なった。

【００３７】ＬＤＬの酸化の阻害は、アホトゥパら（１９９６年）に記載の方法によって評
価した。簡単に言うと、緩衝化ヘパリンを用いて沈殿（precipitation）により
ＬＤＬを単離した。リン酸緩衝液中で再度懸濁した後、２０ｍＭのＣｕＣｌ₂を
添加し、混合液を３７℃で３時間インキュベートした。こののちクロロフォルム
−メタノールによりＬＤＬ脂質を抽出し、窒素下で乾燥し、シクロヘキサンに再
び溶解させ、分光光度法を用い、２３４ｎｍで分析した。吸光度の強度はＬＤＬ
の酸化を示す。さまざまな化合物のＬＤＬ酸化防止力を調べるため、ＣｕＣｌ₂
添加前のインキュベーション混合物にそれらの化合物を加えた。分析中に被験化
合物の妨げとなりうるものは、インキュベーション期間の前後に２３４ｎｍでの
吸収を測定することによって取り除いた。初期濃度（０．１ｍＭ）で抗酸化効果
を示した化合物に関し、ＩＣ−５０値（被験化合物によってＬＤＬの酸化が５０
％阻害された濃度）を求めた。

【００３８】スーパーオキシドアニオン捕捉方法は、キサンチン−キサンチンオキシダーゼ
系により調製した条件下で生成されるスーパーオキシドアニオン、および生成し
た反応性酸素種の照度計による検出にもとづいた（アホトゥパら、１９９７年）
。被験化合物が化学発光を減少させる能力を評価した。ＩＣ−５０濃度（５０％
の化学発光が抑制された濃度）を求めた。

【００３９】ペルオキシラジカル捕捉の分析は、２，２'−アゾビス（２−アミジノプロパ
ン）ＨＣｌの熱分解によるペルオキシラジカルの発生、および化学発光によるそ
の検出にもとづいた（アホトゥパら、１９９７年）。その結果を化学量論的な因
子、つまり被験化合物１モルにつき何モルのペルオキシラジカルが捕捉されうる
か、として求めた。

【００４０】ＪＥＧ−３細胞におけるアロマターゼ阻害力の測定ＨＭＲおよび構造的に関連するリグナン（エンテロラクトン、エンテロジオー
ルおよび７−ヒドロキシエンテロラクトン）の効果を、ヒト絨毛癌細胞株である
ＪＥＧ−３細胞における³Ｈ−アンドロステンジオンからの³Ｈ−１７β−エスト
ラジオールの生成にもとづいて調べた。ＪＥＧ−３絨毛癌細胞は、インビトロで
アロマターゼ阻害作用を調査し得る有効なアロマターゼ・モデルである（クレッ
ケルら、１９９１年）。ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）１０％含有ＤＭＥＭ中に細胞を
保持した。³Ｈ−アンドロスト−４−エン,３,１７−ジオン（０．５ｎＭ）５０
μｌ、非標識アンドロステンジオン（０．５ｎＭ）５０μｌ、被験化合物（１０
ｍＭ）１００μｌおよび細胞懸濁液８００μｌ（細胞１００万個）をインキュベ
ーション混合物とした。４時間のインキュベーションののち、非標識の担体（ア
ンドロステンジオン、テストステロン、１７β−エストラジオールおよびエスト
ロン）を加えた。ジクロロメタン３．０ｍｌを用いてそれらステロイドを２回抽
出した。以前に述べられたように、ＨＰＬＣを用いて放射性標識³Ｈ−１７β−
エストラジオールの分離と定量を行なった（マケラら、１９９５年）。カラム系
は保護カラム、続いてＣ１８１５０×３．９ｍｍＩＤ分析カラム（テクノパッ
ク１０Ｃ１８ＨＰＬＣテクノロジー；ウェリントンハウス、チェシャー州、イギ
リス）から構成された。移動相はアセトニトリル／水（３５／６５）であり、流
速は１．２ｍｌ／分であった。放射性代謝物質のインライン検出のため、ＨＰＬ
Ｃカラムの溶離液を液体蛍光体（liquid scintillant）と連続的に混合し、イン
ライン放射能検出器を用いてモニターした。

【００４１】ＭＣＦ−７培養細胞におけるエストロゲン様および抗エストロゲン様活性の測
定ＭＣＦ−７細胞株（ヒト乳ガン細胞）保存培養物（stock cultures）は、５％
ＦＣＳ、ペニシリン１００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌ、
インシュリン１０μｇ／ｍｌおよび１７β−エストラジオール１ｎＭを加えたフ
ェノールレッドを含まないＲＰＭＩ培地中、Ｔ−７５細胞培養びん内で培養した
。培地は１週間に３回新しいものと交換した。保存培養物をトリプシン処理によ
って取り出し、フェノールレッドを含まないベルセン溶液（versene solution）
１０ｍｌ中に懸濁し、８００ｒｐｍで５分間遠心分離した。５％デキストラン木
炭除去（dextran charcoal stripped）ＦＳＣ（ｄｃＦＳＣ）を加えたＲＰＭＩ
培地中に細胞ペレットを慎重に再懸濁し、６穴プレートに５００００細胞個／３
．０ｍｌ溶媒／ウェルの割合で播種した。培養２日目に培地を交換し、被験化合
物を加えた。リグナン化合物のエストロゲン様効果を調べるため、リグナン化合
物をエタノールに希釈し、細胞培養物に加え、最終濃度を１．０Ｍとした。各増
殖検定において、１．０ｎＭ１７β−エストラジオールのエタノール溶液をエス
トロゲン様反応に関する陽性対照として使用した。同量のエタノールを対照ウェ
ルに加えた。また、抗エストロゲン様効果を調べるため、１７β−エストラジオ
ールとリグナンとの両溶液を培養細胞に加えた。被験化合物の存在下において５
日〜７日間細胞を培養し、培地は２日おきに交換した。細胞増殖は、コールター
計数器を用いて溶出した核を数えることによって定量化した。

【００４２】未成熟ラットの子宮向性（uterotropic）試験におけるエストロゲン様および抗
エストロゲン様活性の評価３日であった処理時間を７日に変えた以外は、以前に記述された方法（ジョー
ダンら、１９７７年）にもとづき、未成熟ラットの子宮向性検定を行ない、ＨＭ
Ｒのエストロゲン様活性を評価した。処理時間を延長したのは、被験化合物のエ
ストロゲン性が弱いと予測されるからである。エストラジオールの生合成を防ぐ
アロマターゼ阻害剤（ＭＰＶ−２２１３ａｄ）による未成熟ラットの処置は、非
エストロゲン刺激子宮に対応する実験方法上の対照として使用される。

【００４３】オスの成体ラットにおけるエストロゲン様および抗エストロゲン様活性の評価正常および低アンドロゲンのノーブル（Noble）系オスラット（６〜９月齢）
において、ＨＭＲのエストロゲン（抗アンドロゲン）様および抗エストロゲン様
効果をそれぞれ調べた。オス生殖器系の構造および機能の変化を伴う慢性の低ア
ンドロゲン状態を新生児期のエストロゲン化により誘発した（ジエチルスチルベ
ストロール１０．０μｇ／体重ｋｇ（菜種油に溶解）を生後１〜５日間皮下注射
）。これらの変化は、ＭＰＶ−２２１３ａｄを一日に１０〜３０ｍｇ／体重ｋｇ
投与することによるアロマターゼ阻害剤処理によって部分的に回複することが知
られている（シュトレングら、考察は未発表）。

【００４４】動物に大豆を含まない基礎食（ＳＤＳ、ウィンザム、エセックス州、イギリス
）を与えた。水は自由に飲ませた。正常な動物および低アンドロゲンの動物１２
匹に、菜種油に溶解して一日量ＨＭＲ５０ｍｇ／体重ｋｇをチューブにより補給
した。両方の動物モデルのほかの１２匹に対し、プラセボ処理として菜種油のみ
をチューブにより補給した。４週間の処置ののち、動物を殺し、精巣および付属
する性腺（腹側前立腺、精嚢および凝固腺）の重量を測定した。血清および精巣
テストステロン、ならびに下垂体および血清黄体ホルモン（ＬＨ）のレベルを免
疫学的検定法によって測定した（ハービストら、１９９３年）。

【００４５】ラットＤＭＢＡ誘発性乳ガンモデルにおける抗腫瘍活性の調査ラットの乳ガンにおけるＨＭＲの抗腫瘍活性を、以前に述べられた方法（カン
ガスら、１９８６年）により調査した。生後５０日のメスのスプレーグ−ダウレ
イ（Sprague-Dawley）系ラットにＤＭＢＡ（ジメチルベンツ[a]アントラセン（d
imethylbentz[a]anthracene））１２．０ｍｇをチューブにより補給した。約６
週間後には明らかな腫瘍が見られ、そののち腫瘍の幅（ｗ）および長さ（ｌ）を
１週間に１度測定し、式Ｖ＝（πｗ²ｌ）／１２にしたがって腫瘍の大きさを求
めた。また、１週間に１度ラットの体重を測った。実験開始時に各グループの腫
瘍の総数が同じになるように、ラットを３グループに分けた。（１）対照グルー
プ８匹、（２）ＨＭＲ３．０ｍｇ／ｋｇ７匹、および（３）ＨＭＲ１５．０ｍｇ
／ｋｇ７匹であり、実験終了前に１匹を殺さなければならなかった。

【００４６】ＤＭＢＡ誘導の９週間後、つまり明白な腫瘍が見られるようになって３週間後
のころから、ＨＭＲの経口投与を開始し、７．５週間にわたって毎日投与した。
実験終了時、腫瘍を成長パターンにより各群、１．成長腫瘍（ＰＤ＝進行性疾患
）；２．非成長、安定腫瘍（ＳＤ＝安定性疾患、腫瘍の大きさに変化なし、また
は７５％に満たない退化が見られる）；３．退化腫瘍（ＰＲ＝部分的な応答、つ
まり７５％を超える腫瘍体積の退化が見られる）；４．消失腫瘍（ＣＲ＝完全な
応答、明らかな腫瘍は見られない）に分類した。

【００４７】種々の量のＨＭＲを投与した後のラットの尿に含まれる代謝産物の分析オスのスプレーグ−ダウレイラット（４月齢）１０匹を用いてＨＭＲの代謝を
インビボで調査した。代謝調査のあいだ、ラットを２匹１組、１２時間の明暗周
期で収容し、水は自由に飲ませ、大豆抜きの基礎食（ＳＤＳ、ウィンザム、エセ
ックス州、イギリス）を与えた。

【００４８】１０％エタノール−ＰＥＧ溶液に溶解したＨＭＲを３、１５、２５および５０
ｍｇ／体重ｋｇの投与量で１日１回２日間ラットにチューブにより補給した。２
回目のチューブによる補給後、０．５６Ｍアスコルビン酸１２０μｌ、および防
腐剤として０．１５Ｍナトリウムアジド１２０μｌが入った回収器内の代謝物保
持器に２４時間分の尿を集めた。遠心分離した尿の容量を測定し、−２０℃で保
管した。前処理として、解凍した尿３．０ｍｌに０．２Ｍ酢酸緩衝液７５０μｌ
（ｐＨ４．０±０．１）を加えた。Ｓｅｐ−ＰａｋＣ１８カラム（シリカをベ
ースにした樹脂１００ｍｇ／カラム）を尿の抽出に用いた。水３．０ｍｌ、メタ
ノール３．０ｍｌおよび酢酸緩衝液３．０ｍｌを用いてカラムをあらかじめ調整
した。尿をカラムに通し、酢酸緩衝液３．０ｍｌで洗浄したのち、メタノール３
．０ｍｌを用いてポリフェノール類（polyphenolics）を溶出した。溶出物を窒
素下４５℃のウォーターバスで蒸発乾固し、乾燥した残渣を０．２Ｍ酢酸緩衝液
３．０ｍｌ中に再溶解した。エスカルゴ（Helix pomatia）酵素混合物３０μｌ
を加え、溶液を３７℃でインキュベートし、グルクロニドおよび硫酸エステルを
ともに加水分解した。フラボン原液（ＥｔＯＨ中１００μｇ／ｍｌ）３００μl
を加水分解した試料に加え、Ｃ−１８カラムを用いて試料を抽出し、前記のよう
に蒸発乾固し、ＧＣ−ＭＳによる分析まで−２０℃で保管した。

【００４９】蒸発させた尿試料をピリジンに溶解し、ＢＳＴＦＡ：ＴＭＣＳ（１０：１）の
シリル化試薬を加えシリル化した。シリル化した試料のＧＣ−ＭＳ分析は、ＨＰ
６８９０−５９７３ＧＣ−ＭＳ装置を用いて行なった。ＧＣカラムはＨＰ−１架
橋メチルポリシロキサンカラム（１５ｍ×直径０．２５ｍｍ、膜厚０．２５μｍ
）を使用し、ヘリウムをキャリヤーガスとして流速１ｍｌ／分で用いた。ＧＣ炉
の温度は昇温速度８℃／分で６０℃から２９０℃に設定し、ＧＣ注入器はスプリ
ット率１：１５のスプリットモードに設定した。注入器の温度は２５０℃であっ
た。化合物の同定は質量スペクトルに基づいて行なった。定量計算は内標準に相
対的な対象化合物の無修正のピーク面積に基づいて行なった。

【００５０】結果インビトロでの抗酸化作用の評価本実験において、ＨＭＲはほかのリグナンまたはフラボノイドより脂質過酸化
阻害作用が大きかった（表２）。よく知られた抗酸化剤、たとえば水溶性ビタミ
ンＥ誘導体であるＴＲＯＬＥＸや、ＢＨＡおよびＢＨＴを、脂質過酸化阻害力、
ＬＤＬ酸化阻害力およびスーパーオキシドならびにペルオキシラジカル捕捉力に
おいてＨＭＲと比較した（表３）。全体として、ＨＭＲは最も強力な抗酸化剤で
あり、すべての検定においてＢＨＡやＢＨＴより効果が大きく、脂質過酸化阻害
検定以外のすべての実験においてＴＲＯＬＥＸより強力であった。脂質過酸化防
止実験では、両化合物はほぼ同じように活性であった。

【００５１】ＪＥＧ−３細胞におけるアロマターゼ阻害力ＪＥＧ−３細胞における³Ｈ−アンドロステンジオンからの³Ｈ−１７β−エス
トラジオールの生成の阻害について、様々なＨＭＲ濃度で実験した。ＨＭＲの阻
害力をエンテロラクトン、７−ヒドロキシエンテロラクトンおよびエンテロジオ
ールと比較した。エンテロラクトンは１．０〜１０．０μＭの濃度範囲内で投与
量に依存した芳香族化阻害を生じた。さらに、エンテロジオールには阻害作用は
なく、阻害作用にはラクトン環が不可欠であることが示された。７−ヒドロキシ
エンテロラクトンおよびヒドロキシマタイレシノールには阻害効果はなく（図１
）、アロマターゼ阻害におけるリグナン分子内の水酸基の数と位置の重要性を示
唆している。

【００５２】ＭＣＦ−７培養細胞におけるエストロゲン様および抗エストロゲン様活性ＭＣＦ−７細胞増殖において、図２に示すようにＨＭＲは非常に弱い、統計的
に有意とは言えないエストロゲン様および抗エストロゲン様活性しか有さなかっ
た。

【００５３】未成熟ラットの子宮向性試験におけるエストロゲン様および抗エストロゲン様活
性の評価図３は未成熟ラットの子宮の成長に対するＨＭＲの作用を例示している。ＨＭ
Ｒは、未成熟ラットの子宮重量の増加に有意なエストロゲン様効果を示さなかっ
た。ＨＭＲにより、子宮重量が減少することもなく、抗エストロゲン様効果もな
いことが示された。アロマターゼ阻害剤は、予想通り子宮重量の増加を抑制し、
アロマターゼ阻害剤の測定の方法は適切であったことが示された。

【００５４】オスの成体ラットにおけるエストロゲン様および抗エストロゲン様活性の評価ＨＭＲ処理の４週間後、対照および低アンドロゲングループでは、付属生殖腺
および精巣の重量において有意な変化は見られなかった（表４）。テストステロ
ンやＬＨの濃度にも有意な変化は見られなかった（表５）。これらの結果は、Ｈ
ＭＲは男性において完全なエストロゲン作用薬ではない、ということを示してい
る。なぜなら、ＨＭＲは視床下部−脳下垂体−生殖腺−軸に対して典型的なエス
トロゲン様作用（ＬＨおよびアンドロゲン分泌の抑制）を及ぼさないからである
。また、オスのラットにおける新生児期のエストロゲン化により誘発された変化
は、ＨＭＲにより元に戻ることはないので、ＨＭＲは抗エストロゲンでもない。

【００５５】ラットＤＭＢＡ誘発性乳ガンモデルにおける抗腫瘍活性の調査進行腫瘍（ＰＤ）と安定腫瘍（ＳＤ）、退化腫瘍（ＰＲ）および消失腫瘍（Ｃ
Ｒ）の数を表４に示す。ＨＭＲの抗腫瘍効果は統計的に非常に有意であることが
わかった。本モデルでは、抗腫瘍作用の明確な投与量依存性はなかった。ＨＭＲ
の抗酸化特性および腫瘍成長退化特性はともに、インビボでの抗腫瘍活性と結び
付いている、という可能性がある。ＨＭＲのインビボでの抗腫瘍活性のメカニズ
ムは依然知られていない。

【００５６】種々の量のＨＭＲを投与した後のラットの尿に含まれる代謝産物の分析図５は、ラットにおけるＨＭＲの主な分泌代謝物が、生物学的活性化合物であ
ると考えられる、エンテロラクトンであることを示している。これはＨＭＲの化
学構造を考慮すると、ヒドロキシエンテロラクトンが主な代謝物であると考えら
れるので、驚くべきことである。ＨＭＲのエンテロラクトンへの代謝は、ラット
の肝臓よりむしろ腸内細菌叢（bacterial intestinal flora）によって触媒され
得る。

【００５７】結論ヒドロキシマタイレシノール（ＨＭＲ）は、ＤＭＢＡ誘発性乳ガンモデルにお
いて、他の物質に変化せずに、および／またはエンテロラクトンに変化したのち
に抗腫瘍活性を有する。それゆえ、ＨＭＲは乳ガン（ＢＣ）、前立腺ガン（ＰＣ
）、結腸癌または良性前立腺過形成（ＢＰＨ）を患う恐れのあるヒトにおいて、
有益な効果をもたらす可能性がある。ＨＭＲは代謝によってエンテロラクトンと
なり、インビトロにおける芳香族化を阻害する。ＨＭＲはアロマターゼ阻害剤の
前駆体として下部尿路症（ＬＵＴＳ）、膀胱不安定性、膀胱排出口閉塞、尿道共
同運動障害および女性化乳房の進行を抑制し得る。また、ＨＭＲには強い抗酸化
活性があり、それゆえに食品添加物（抗酸化剤）として用いることができる。医
薬品や栄養補助食品（dietary supplement）としてのＨＭＲは、ヒトに対する有
益な心血管効果を与え得る。新しい画期的な機能性食品、栄養補給食品、健康食
品、治療用食品、遺伝子操作食品、あるいは新規な食品を製造するために、ＨＭ
Ｒを添加することは実行性のあることである。

【００５８】本発明の方法は、様々な形の実施態様によって具体的に表され、ここに記載し
たものはわずか一部であるということは充分理解されるであろう。ほかの実施態
様が考えられ、それらが本発明の主旨に沿っていることは当業者に明らかであろ
う。このように、記載した実施態様は例示的なものであり、限定的なものと解釈
されるべきではない。

【００５９】

【表１】

【００６０】

【表２】

【００６１】

【表３】

【００６２】

【表４】

【００６３】

【表５】

【００６４】［参考文献］ Adlercreutz H, Bannwart C, Waehaelae K, Maekelae T, Brunow G, Hase T, Ar
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【図面の簡単な説明】

【図１】図１はＪＥＧ−３細胞におけるリグナンによるアロマターゼの濃度相関阻害を
示す。

【図２】図２はＨＭＲの存在下および非存在下におけるＭＣＦ−７細胞の増殖を示す。

【図３】図３はＨＭＲまたはアロマターゼ阻害剤で処理した未成熟ラットの子宮の湿重
量を示す。

【図４】図４はメスのラットにおけるＤＭＢＡ誘発性乳腺腫瘍に対するＨＭＲの抗腫瘍
活性を示す。

【図５】図５は種々の投与量のＨＭＲで処理したラットの、エンテロラクトンの尿への
排出を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 13/08 Ａ６１Ｐ 13/08 13/10 13/10 15/00 15/00 25/00 25/00 35/00 35/00 Ｃ０７Ｄ 307/33 Ｃ０７Ｄ 307/32 Ｄ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者カンガス、ラウリフィンランド共和国、フィン−21420 リエト、イルエンニーチンチエ 21 (72)発明者メケレ、サリフィンランド共和国、フィン−20740 ツルク、メトセピルチンカツ４ (72)発明者サーリネン、ニーナフィンランド共和国、フィン−21160 メリマスク、クコライステンチエ 105 (72)発明者サンチ、リストフィンランド共和国、フィン−21100 ナーンタリ、マンネルヘイミンカツ 23 (72)発明者ヴェッリ、アンニフィンランド共和国、フィン−21420 リエト、ユハニンクヤ２アスント２Ｆターム(参考） 4B018 MD08 ME08 ME13 4C086 AA01 AA02 BA03 MA52 NA10 NA14 ZA02 ZA66 ZA81 ZB26 ZC54

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】有効量のヒドロキシマタイレシノール、またはその幾何異性
体もしくは立体異性体をヒトに投与することからなるヒトのガン、ある種の非ガ
ン性ホルモン依存性疾患および／または心疾患の予防方法。
【請求項２】前記ガンが乳ガン、前立腺ガンおよび結腸ガンからなる群か
ら選択される請求項１記載の予防方法。
【請求項３】ある種の非ガン性ホルモン依存性疾患が下部尿路症、尿道共
同運動障害、膀胱不安定性、膀胱排出口閉塞、良性前立腺過形成および男性の女
性化乳房からなる群から選択される請求項１記載の予防方法。
【請求項４】前記心疾患が血清中の酸化ＬＤＬに起因する請求項１記載の
予防方法。
【請求項５】有効量のヒドロキシマタイレシノール、またはその幾何異性
体もしくは立体異性体をヒトに投与することからなる、ヒトの血清中のエンテロ
ラクトンまたはヒドロキシマタイレシノールのほかの代謝産物の濃度を増加させ
る方法であって、それによってヒトのガン、ある種の非ガン性ホルモン依存性疾
患および／または心疾患の予防をもたらす方法。
【請求項６】前記ガンが乳ガン、前立腺ガンおよび結腸ガンからなる群か
ら選択される請求項５記載の予防方法。
【請求項７】ある種の非ガン性ホルモン依存性疾患が下部尿路症、尿道共
同運動障害、膀胱不安定性、膀胱排出口閉塞、良性前立腺過形成および男性の女
性化乳房からなる群から選択される請求項５記載の予防方法。
【請求項８】有効量のヒドロキシマタイレシノール、またはその幾何異性
体あるいは立体異性体と、薬学的に許容し得る担体との組み合わせからなる医薬
品。
【請求項９】ヒドロキシマタイレシノール、またはその幾何異性体もしく
は立体異性体を濃縮した液体または固体材料からなり、食品添加物として用いら
れる製品。
【請求項１０】前記食品が機能性食品、栄養補助食品、栄養剤、治療用食
品、栄養補給食品、健康食品、遺伝子操作食品または任意の食品からなる群から
選択される請求項９記載の製品。
【請求項１１】前記食品がバター、マーガリン、ビスケット、パン、ケー
キ、アメ、菓子類、ヨーグルトもしくは他の発酵乳製品、またはムースリなどの
シリアルの形の機能性食品である請求項９記載の製品。
【請求項１２】有効量のヒドロキシマタイレシノール、またはその幾何異
性体もしくは立体異性体からなる食品。
【請求項１３】前記食品が機能性食品、栄養補助食品、栄養剤、治療用食
品、栄養補給食品、健康食品、遺伝子操作食品または任意の食品からなる群から
選択される請求項１２記載の食品。
【請求項１４】前記食品がバター、マーガリン、ビスケット、パン、ケー
キ、アメ、菓子類、ヨーグルトもしくは他の発酵乳製品、またはムースリなどの
シリアルの形の機能性食品である請求項１３記載の食品。
【請求項１５】前記有効量のヒドロキシマタイレシノール、またはその幾
何異性体もしくは立体異性体を食品に添加することからなる食品の安定性を高め
る方法。
【請求項１６】食品の栄養価を損ない、味の低下をもたらす脂質、ビタミ
ンおよび色素の酸化を抑えることによって食品の安定性を高めることを特徴とす
る請求項１５記載の方法。