RU2233286C2

RU2233286C2 - Биохимические комплексы германия с высокой терапевтической активностью и широким спектром использования

Info

Publication number: RU2233286C2
Application number: RU2001107254/15A
Authority: RU
Inventors: Евгений Владимирович Соловьев (FR); Евгений Владимирович Соловьев; В.В. Щербинин (RU); В.В. Щербинин; Е.А. Чернышев (RU); Е.А. Чернышев; М.В. Котрелев (RU); М.В. Котрелев; К.В. Павлов (RU); К.В. Павлов; Н.Ю. Хромова (RU); Н.Ю. Хромова; Н.Г. Комаленкова (RU); Н.Г. Комаленкова
Original assignee: Евгений Владимирович Соловьев; Щербинин Владимир Викторович; Чернышев Евгений Андреевич; КОТРЕЛЕВ Михаил Владимирович
Priority date: 1998-08-17
Filing date: 1998-08-17
Publication date: 2004-07-27
Also published as: EP1105117A1; US6451850B1; AU9343298A; WO2000010561A1

Abstract

Данное изобретение относится к медицине и органической химии, конкретно новому комплексу германийорганического соединения с лекарственным препаратом или биологически активным веществом формулы L_к(ГОС)_m(Раств.)_n, где L - лекарственный препарат или биологически активное вещество, ГОС - германийорганическое соединение формулы I или II, для терапевтического, профилактического, пищевого, гигиенического и ветеринарного использования. Комплекс обладает низкой токсичностью и повышенной активностью. 16 з.п. ф-лы, 2 ил., 9 табл.

Description

Область техники

Изобретение относится к медицине, более точно - к фармакологии, и может быть использовано при фармакотерапии всех видов заболеваний, в том числе и для снижения интоксикации организма при приеме лечебных средств.

Предшествующий уровень техники

Поиск путей усиления действия лекарственных средств на организм человека идет давно. Это связано как с недостаточным лечебным эффектом вещества, так и с недостаточным количеством его, используемым для лечения и не подлежащим увеличению ввиду наступления токсического эффекта, поскольку практически все вещества оказывают неблагоприятное действие, к которому относятся отрицательное побочное действие неаллергической природы, аллергические реакции, токсические и другие эффекты [1]. К проявлениям побочного действия неаллергического происхождения относятся только те эффекты, которые возникают при применении веществ в терапевтических дозах и составляют спектр их фармакологического действия. Так, при применении транквилизаторов уменьшается быстрота умственной и физической реакции, возникает сонливость; в случае анальгетиков, например ацетилсалициловой кислоты, наблюдается ульцерогенное действие и другие побочные эффекты.

Побочное действие может быть первичным и вторичным. Первичное действие возникает как прямое следствие влияния данного препарата на определенный субстрат (например, тошнота, рвота при раздражающем действии вещества на слизистую оболочку желудка). Вторичное побочное действие относится к косвенно возникающим неблагоприятным влияниям (например, гиповитаминоз при подавлении кишечной флоры антибиотиками) [1]. Неблагоприятные эффекты веществ весьма разнообразны по своему характеру, имеют неодинаковую выраженность и разную продолжительность. Побочное действие может быть направлено на нервную систему, кровь и кроветворение, органы кровообращения, дыхание, пищеварение, почки, эндокринные железы и т.д. Одни побочные эффекты переносятся относительно легко (умеренная тошнота, головная боль и др.), другие могут быть тяжелыми и даже угрожающими жизни (поражение печени, лейкопения, апластическая анемия) [1]. К отрицательным влияниям, оказываемым лекарственными веществами, относятся также аллергические реакции, частота которых довольно велика. Возникают они независимо от дозы вводимого вещества [1]. Клиническая картина аллергических реакций очень разнообразна. Могут возникать крапивница и другие кожные сыпи, ангионевротический отек, сывороточная болезнь, бронхиальная астма, нарушение кроветворения, лихорадка, гепатит, холестатическая желтуха, анафилактический шок и др. [1].

Идиосинкразия также может быть одной из причин неблагоприятных реакций на вещества. В дозах, превышающих терапевтические, вещества вызывают токсические эффекты. Последние обычно проявляются в виде тех или иных серьезных нарушений функций органов и систем (снижение слуха, вестибулярные расстройства, слепота в результате поражения зрительного нерва, выраженное нарушение проведения возбуждения по миокарду, поражение печени, кроветворения, угнетение жизненно важных центров продолговатого мозга - medulla oblongata). Основной причиной токсических эффектов является передозировка - случайное или сознательное превышение максимально переносимых доз. Кроме того, возможно накопление токсических концентраций веществ в организме в результате нарушения их метаболизма (например, при патологии печени) или при замедленном их выведении (при некоторых заболеваниях почек). Лекарственные средства, назначаемые во время беременности, могут оказывать отрицательное влияние на эмбрион и плод. К таким влияниям относится тератогенное действие веществ, которое приводит к рождению детей с различными аномалиями [1]. Лекарственные средства могут обладать мутагенными и эмбриотоксическими свойствами. Особенно это характерно для противоопухолевых средств. В случае некоторых веществ при повторном введении развивается лекарственная зависимость. Она проявляется непреодолимым стремлением к приему веществ, обычно с целью повышения настроения, улучшения самочувствия, устранения неприятных переживаний и ощущений, в том числе возникающих при отмене веществ, вызывающих лекарственную зависимость.

Различают психическую и физическую лекарственную зависимость. В случае психической лекарственной зависимости прекращение введения препаратов (например, кокаина, галлюциногенов) вызывает лишь эмоциональный дискомфорт. При приеме некоторых веществ развивается физическая лекарственная зависимость. Отмена препарата в данном случае вызывает тяжелое состояние, которое, помимо резких психических изменений, проявляется в виде разнообразных и часто серьезных соматических нарушений, связанных с расстройством функций многих систем организма. Это так называемый синдром абстиненции или явления лишения [1]. Поиск путей уменьшения неблагоприятного действия лекарственных средств идет давно. Найдено большое число веществ для специфического лечения отравлений лекарственными веществами, называемых антидотами и антагонистами. К ним относятся вещества, которые инактивируют яды либо посредством химического или физического взаимодействия, либо за счет фармакологического антагонизма (на уровне физиологических систем, рецепторов и т.д.). Так, при отравлении тяжелыми металлами применяют соединения, которые образуют с ними нетоксичные комплексы (например, унитиол, пеницилламин, СаNа₂ЭДТА). Известны антидоты, которые вступают в реакцию с веществом и освобождают субстрат (например, оксимы - реактиваторы холинэстеразы; аналогичным образом действуют антидоты, применяемые при отравлении метгемоглобинобразующими веществами). Широко используют при острых отравлениях фармакологические антагонисты (атропин при отравлении антихолинэстеразными средствами; налоксон при отравлении морфином и т.д.). Обычно фармакологические антагонисты конкурентно взаимодействуют с теми же рецепторами, что и вещества, вызвавшие отравление [1]. Однако антидоты и антагонисты являются специфическими веществами, характерными для конкретного вида отравлений, и не применяются при использовании лекарств в терапевтических дозах [1]. Антидоты и антагонисты не применяются в виде комплексов с лекарствами.

Для расширения спектра лечебного действия, усиления фармакологического эффекта соединений и снижения их токсичности исследовались вещества различного состава, в том числе и германийорганические.

Среди германийорганических соединений (ГОС) наиболее широко изучено лечебное действие олигомера 2-карбоксиэтилгермсесквиоксида (O_1,5GeCH₂CH₂COOH)_n и его производных, не подпадающих под формулу, приведенную в этом изобретении. Авторы применяли это соединение и его производные в качестве самостоятельных лечебных средств. Имеются примеры его применения в косметике и в качестве пищевых добавок, а также в качестве самостоятельного лечебного средства [2]. 2-Карбоксиэтилгермсесквиоксид и его производные были широко исследованы как самостоятельные противораковые препараты в клинике и оказались недостаточно эффективны [2].

Препарат проявлял лечебный эффект в больших дозах, обычно 100-200 мг в день, что, как оказалось позже, ведет к различным нарушениям здоровья [2]. Авторами не было заявлено универсального эффекта расширения спектра лечебного действия, усиления лечебного эффекта и снижения токсичности лекарственных средств [2-11].

Часто для усиления основного фармакологического эффекта лекарство используют на фоне всевозможных стимуляторов (например, специфическая антибактериальная терапия на фоне иммуностимуляции).

Наиболее близкими по действию к заявленным соединениям являются применяемые в лечебной практике иммуностимулирующие средства.

Средства, стимулирующие (нормализующие) иммунные реакции, используют в комплексной терапии иммунодефицитных состояний, хронических инфекций, злокачественных опухолей. В качестве иммуностимуляторов применяют биогенные вещества (препараты тимуса, интерферон, БЦЖ) и синтетические соединения (левамизол, диэтилтиокарбамат натрия и др.) [1].

Тактивин (Т-активин) нормализует количество и функцию Т-лимфоцитов (при иммунодефицитных состояниях), стимулирует продукцию лимфокинов, α- и β-интерферонов, восстанавливает подавленную продукцию Т-киллеров и в целом повышает напряженность клеточного иммунитета. Применяют его при иммунодефицитных состояниях (после лучевой терапии и химиотерапии у онкологических больных, при хронических гнойных и воспалительных процессах и т.д.), лимфогранулематозе, а также при рассеянном склерозе [1].

Интерферон известен, в основном, благодаря своей противовирусной активности. Вместе с тем показано, что он оказывает благоприятное влияние на течение иммунных процессов. В сочетании с другими лекарственными средствами его применяют при лечении некоторых инфекций (например, гепатита), а также новообразований (особенно при миеломе, лимфоме из В-клеток) [1].

БЦЖ (BCG) используют для вакцинации против туберкулеза. В настоящее время БЦЖ применяют в комплексной терапии ряда злокачественных опухолей.

БЦЖ стимулирует макрофаги и, очевидно, Т-лимфоциты. Положительный эффект отмечен при острой миеловидной лейкемии, некоторых видах лимфом (не относящихся к лимфоме Ходжкина), при раке кишечника и молочной железы [1].

К синтетическим препаратам относится левамизол (декарис). Применяется в виде гидрохлорида. Имеются данные, что левамизол оказывает стимулирующее влияние на макрофаги и Т-лимфоциты. Продукцию антител он не изменяет. Следовательно, основной эффект левамизола проявляется в нормализации клеточного иммунитета. Применяют его при иммунодефицитных состояниях, некоторых хронических инфекциях и ряде опухолей.

Назначают левамизол в комбинации со специфически действующими препаратами. Применяют внутренне. При его однократном приеме побочные эффекты практически не наблюдаются. Вместе с тем, при повторных введениях левамизола, особенно если дозы велики, возникают многие побочные эффекты, в том числе достаточно серьезные. Так, могут быть выражены аллергические реакции (сыпь, лихорадка, стоматит), угнетение кроветворения (нейтропения, агранулоцитоз). Кроме того, отмечаются неврологические нарушения (возбуждение, бессонница, головная боль, головокружение) и диспептические явления (тошнота, рвота, понос) [1].

Однако ни один из применяемых иммуностимуляторов не дает универсального расширения спектра лечебного действия, усиления лечебного эффекта и снижения токсичности лекарственных средств.

Все перечисленные иммуностимуляторы обладают побочными эффектами и не пригодны к длительному и постоянному применению [1]. Способ по источнику [1] взят в качестве прототипа для заявленного способа.

Раскрытие изобретения

Предлагаемое изобретение позволяет преодолеть вышеуказанные недостатки применения левамизола и обеспечить расширение спектра лечебного действия, усиление лечебного эффекта и снижение токсичности лекарственных средств, как органического, так и неорганического происхождения, независимо от вида лекарственного средства и вида заболевания.

В соответствии с изобретением предлагается вещество для терапевтического, профилактического, пищевого и гигиенического использования, а также в ветеринарии, которое представляет собой комплексное соединение, состоящее из одного, как минимум, лекарственного препарата или биологически активного вещества, а также одного, как минимум, химического германийорганического соединения (ГОС), и этот комплекс имеет следующую общую формулу (I):

где k≥1

m≥1

n≥0

L - лекарственный препарат или биологически активное вещество;

Раств. - неорганический или органический растворитель.

Обнаружено, что комплексы лекарственных препаратов с германийорганическими соединениями значительно расширяют спектр действия лекарств, усиливают лечебный эффект и снижают токсическое действие лекарства и германийорганического соединения.

Желательно, чтобы германийорганическое соединение соответствовало 1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло [3.3.3.0^1,5]ундекану общей формулы (II)

где R - органический радикал или гидроксил, или тиогидроксил, или элементоорганический радикал;

R₁-R₁₂ - водород или органический радикал, или кислород (в качестве заместителя R₁R₂; R₅R₆ и R₉R₁₀);

X - кислород или сера.

В соответствии с изобретением германийорганическое соединение (ГОС) может соответствовать 1-герма-2,8-диокса-5-азабицикло[3.3.0^1,5]октану общей формулы (III)

где R′R″ - органический радикал или элементоорганический радикал;

R₁-R₉ - водород или органический радикал, или кислород (в качестве заместителя R₁R₂ и R₅R₆);

X - кислород или сера.

Основные типы лекарственных средств и биологически активных веществ образуют комплексы с указанными германийорганическими соединениями. Так, на примере с 1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3.0^1,5]ундеканом установление химического взаимодействия с лекарствами и биологически активными веществами может происходить по следующим трем основным путям:

1. За счет образования водородных связей между гидроксильной (тиогидроксильной) группой ГОС и гидрокси-, карбокси-, оксо-, амино-, сульфо-, меркапто- и другими группами, а также их тиоаналогами и анионами органических и неорганических солей и другими группами лекарственных средств и биологически активных веществ.

2. За счет расширения координационной сферы атома германия до 6 в результате донорно-акцепторного взаимодействия с атомом германия функциональных групп лекарственных средств и биологически активных веществ, перечисленных в пункте 1.

3. За счет донорно-акцепторного взаимодействия атома азота в молекуле ГОС с карбоксильной (тиокарбоксильной) группой лекарственного препарата или биологически активного вещества.

где R′ - органический радикал.

Могут наблюдаться и смешанные типы комплексов. Применение комплексных соединений лекарственных препаратов (L) с ГОС общей формулы (I, II или III) приводит к значительному расширению спектра лечебного действия, усилению лечебного эффекта и снижению токсичности лекарственных средств и биологически активных веществ.

Дополнительно к своему фармакологическому действию комплексные лекарственные средства приобретают следующие фармакологические свойства: антитоксические, противовоспалительные, антигипоксические, иммуностимулирующие, репарантные, ноотропные. Если лекарственное средство уже обладает перечисленными фармакологическими свойствами, то происходит значительное усиление перечисленных фармакологических свойств. Происходит также усиление основного фармакологического свойства лекарственного средства.

Гипоксия, стимуляция перекисного окисления липидов, иммунодепрессия, развитие воспалительных процессов являются универсальными механизмами развития практически любой патологии. Таким образом, комплексное лекарственное средство блокирует различные звенья развития заболевания, повышает сопротивляемость организма, что и приводит к усилению основного лечебного эффекта, а также к снижению токсичности комплексного лекарственного средства. Расширение спектра лечебного действия, усиление лечебного эффекта и снижение токсичности наблюдается при образовании комплексов с любыми лекарственными препаратами и биологически активными веществами: аминокислотами, витаминами, нуклеиновыми кислотами и их компонентами, углеводами, липидами, жирными кислотами, ферментами, гормонами, стероидами, порфиринами и др.

В качестве германийорганической составной части комплекса применяют следующие соединения: 1-гидрокси-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3.0^1,5]ундекан, 1-тиогидрокси-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3.0^1,5]ундекан, 1-метил-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3.0^0,15]ундeкaн-3,7-дион, 1-метил-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3.0^1,5]-ундекан-3,7,10-трион, 1-гидрокси-1-герма-2,8,9-тритио-5-азатрицикло[3.3.3.0^1,5]ундекан, 1-гидрокси-1-герма-2,8,9-триокса-3-метил-5-азатрицикло[3.3.3.0^1,5]ундекан, 1-адамантил-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3.0^1,5]ундекан, 1-адамантил-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3.0^1,5]ундекан-3-он, 1-адамантил-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3.0^1,5]ундекан-3,7-дион и др.

Все известные лекарственные препараты и биологически активные вещества, играющие важную роль в жизнедеятельности организма человека, образуют комплексы с ГОС, например:

Противовирусные препараты: Мидантан, Ремантадин, Зидовудин, Виролекс, Видарабин, Идоксуридин, Метисазон, Оксолин, Ганцикловир, Рибамидил;

Анальгетические и противовоспалительные средства: Ацетилсалициловая кислота, Метилсалицилат, Салициламид, Месалазин, Амидопирин, Анальгин, Бутадион, Парацетамол, Ибупрофен, Напроксен, Пироксикам, Сулиндак, Димексид;

Антибактериальные средства: Бензилпенициллина натриевая соль, Оксациллина натриевая соль, Ампициллин, Цефалоридин, Цефалексин, Цефаклор, Эритромицин, Олеандомицина фосфат. Тетрациклин, Окситетрациклин, Метациклин, Левомицетин, Стрептомицина сульфат, Неомицин, Гентамицина сульфат, Сизомицина сульфат;

Сульфамидные препараты: Сульфадимезин, Этазол, Уросульфан, Сульфапиридазин, Сульфадиметоксин, Фталазол и т.п.;

Противотуберкулезные препараты: Изониацид, Рифампицин, Этамбутол, Этионамид, Пиразинамид, Циклосерин, Флоримицина сульфат;

Противоопухолевые средства: Допан, Сарколизин, Циклофосфан, Хлорбутин, Тиофосфамид, Нитрозометилмочевина, Миелосан, Метотрексат, Меркаптопурин, Фторурацил, Фторофур, Дактиномицин, Оливомицин, Рубомицина гидрохлорид, Колхамин, Винбластин, Винкристин, Тестостерона лропионат, Тестэнат, Синэстрол, Фосфэстрол, Этинилэстрадиол, Гидрокортизон, Преднизолон, Дексаметазон, Триамцинолон, Цисплатин;

Противоэпилептические средства: Фенобарбитал, Дифенин, Гексамидин, Натрия вальпроат, Лоразепам, Карбамазепин, Диазепам, Триметин, Этосуксимид;

Противопаркинсонические средства: Леводопа, Циклодол, Мидокалм, Бромокриптин, Карбидопа, Бенсеразид;

Психотропные препараты: Аминазин, Метеразин, Этаперазин, Хлорпротексен и т.п.;

Транквилизаторы: Диазепам, Мезапам, Феназепам;

Ноотропные средства: Аминалон, Пирацетам;

Витамины: A, B₁, B₂, D₂, D₃, Е, K₁, K₂ PP, B₅, В₆, В₁₂, В_с, С, Р;

Средства для лечения шизофрении: Аминазин, Пропазин, Этаперазин;

Средства для лечения сердечно-сосудистой системы: Дибазол. Но-Шпа, Папаверина гидрохлорид, Нитроглицерин, Эринит, Валидол, Дигитоксин, Целанид, Хинидина сульфат, Лидокаина гидрохлорид, Амиодарон, Орнид, Мезатон и др.;

Аминокислоты: Глицин, Аланин, Валин, Лейцин, Лизин, Аргинин, Серин, Цистин и др.

Изучение репарантного действия комплексов лекарственных и биологически активных веществ с ГОС

Применение комплексов при локальной аппликации в виде линиментов и мазей способствует ускорению заживления ран, улучшению морфологических и биохимических свойств грануляционно-фиброзной ткани в раневых дефектах. В ткани значительно увеличилось содержание нуклеиновых кислот, коллагена, гликопротеидов, в том числе гексуроновых кислот. Интенсивная клеточная пролиферация (ДНК) сочеталась с высокой биосинтетической активностью (РНК).

Применение этих же соединений значительно сократило длительность сращивания переломов и трещин кости. Применение комплексов оказалось эффективным для профилактики и лечения кариеса, что, видимо, связано с репарантным действием комплексов. В зависимости от вида комплекса срок сращивания сокращался в 1,3-1,7 раза по сравнению с контролем.

Исследовались комплексы ГОС с аминокислотами, витаминами, средствами для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, ноотропными средствами, анальгетиками, противовоспалительными средствами и препаратами других групп.

Изучение антигипоксических свойств комплексов лекарственных препаратов с ГОС

Водные растворы или суспензии исследуемых комплексов вводили внутрибрюшинно за 30-60 мин до начала опыта. Животные из контрольной группы получали равные количества физиологического раствора. Гипобарическая гипоксия создавалась в специальных гермокамерах, где путем откачивания воздуха имитировали подъем животных на высоту 10 тыс. м. Критерием эффективности комплексов являлось увеличение продолжительности жизни мышей и их выживаемость. Выжившими считались особи, находившиеся на этой высоте более 30 мин и не погибшие после "спуска". Исследовались комплексы с ГОС анальгетических и противовоспалительных средств: Ацетилсалициловой кислоты. Парацетамола, Амидопирина и др., противовирусных препаратов: Ремантадина, Мидантана и др., антибиотиков: Бензилпенициллина натриевой соли, Ампициллина, Цефалексина и др., аминокислот: Глицина, Аланина, Валина, Лейцина, Лизина, Аргинина и др., средств для лечения сердечно-сосудистых заболеваний: Дибазола, Но-Шпы, Метилдопа (Sandoz, Switzerland), Целанида, Верапамила, а также лекарств других групп. Эти комплексные соединения в дозах 5-20 мг/кг увеличивали продолжительность жизни животных по сравнению с животными из контрольной группы в 2-4 раза и находились на уровне эталонного антигипоксанта Мексамина.

Интерферониндуцирующая активность комплексов лекарств и биологически активных веществ с ГОС

Интерферониндуцирующая активность комплексов изучалась различными методами, в том числе на нативных лейкоцитах донорской крови человека. Комплексы стимулировали выработку интерферона, активность которого в пробах составила 1000-2000 ME. Следует отметить, что для известных в настоящее время индукторов интерферона эта величина составляет в среднем 500-2000 ME.

Исследовались комплексы ГОС с аминокислотами, витаминами, средствами для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, ноотропными средствами, анальгетиками и противовоспалительными средствами, антибиотиками и препаратами других групп.

Изучение противовоспалительных свойств комплексов лекарств и биологически активных веществ с РОС

Противовоспалительную активность комплексов лекарственных веществ и биологически активных соединений с ГОС изучали разными методами, в том числе и при проведении клинических испытаний мазей против ушибов, растяжений, различных видов воспалений.

На животных противовоспалительную активность изучали по методу Ю.Стрельникова. Опыты проводились на белых мышах массой 20 г. Асептическое воспаление вызывали путем впрыскивания в толщу бедра одной из лапок животного 0,1 мл 2,5% раствора формалина. Исследуемое вещество вводили в желудок в дозе, эквимолекулярной 20 мг/кг индометацина за два часа до инъекции формалина. О выраженности отека судили по приросту массы воспаленных и невоспаленных лапок опытных групп животных по отношению к контрольным. Контрольными служили мыши, не получавшие исследуемого соединения. Для сравнения параллельно исследовали противовоспалительную активность индометацина. Проведенные фармакологические исследования показали, что комплексы вызывали уменьшение отека в зависимости от вида лекарственного препарата и ГОС от 40 до 70% по отношению к контролю. Индометацин уменьшал отек на 33,4%.

Ноотропные свойства комплексов изучались по общепринятым методикам [1].

Снижение токсических эффектов комплексов лекарственных средств с ГОС изучалось на животных, а также оценивалось при проведении клинических исследований по сравнению с индивидуальным препаратом. Оценивались следующие факторы: снижение острой токсичности (LD₅₀), снижение побочного действия неаллергической природы, составляющее спектр фармакологического действия лекарства, снижение побочного действия аллергической природы. Оценивалось также уменьшение явлений идиосинкразии. Изучалось также снижение мутагенности, тератогенности и эмбриотоксичности тех лекарственных препаратов, которые обладают этими побочными эффектами.

За единицу принималась комплексная токсичности индивидуального лекарственного препарата. Токсичность комплекса лекарственного препарата с ГОС оценивалась в долях от токсичности индивидуального препарата. Токсичность комплексного препарата с ГОС в зависимости от вида лекарства и вида ГОС составляла 0,15-0,6.

Оценивалось также снижение развития психической и физической лекарственной зависимости при применении комплекса лекарственного препарата с ГОС по сравнению с применением индивидуального препарата.

Общий индекс лечебного действия с учетом расширения спектра лечебного действия комплексного препарата и увеличения основного лечебного эффекта возрастает в зависимости от вида препарата и вида заболевания в 3-5 раз.

Краткое описание рисунков и чертежей

На фиг.1 представлена схема действия лекарственного препарата и комплекса лекарственного препарата с ГОС.

На фиг.2 представлен график развития заболевания СПИДом.

Диаграмма на фиг.1 схематически иллюстрирует результирующее действие настоящего изобретения. Лечебное действие Т отображается выше горизонтальной линии, а токсическое действие А ниже горизонтальной линии.

Области 1 и 2 относятся к действию какого-либо лекарственного препарата на организм человека, применяемого самостоятельно. Лекарственный препарат обладает определенным лечебным эффектом 1, так же как и токсическим действием 2.

Правая часть фиг.1 относится к действию комплекса применяемого лекарственного препарата с германийорганическим соединением (ГОС). Лечебное действие комплекса с ГОС значительно повышено, что иллюстрировано областью 3, а токсическое действие 4 понижено. Более того, появляются другие терапевтические эффекты 6а (Антигипоксический эффект), 6b (Иммунопотенциирующий), 6с (Противовоспалительный эффект), 6d (Репарантный эффект) и 6е (Ноотропный эффект). Все области, отмеченные крестиками, относятся к увеличению лечебного действия, заявляемого в настоящем изобретении. Дополнительное описание этого эффекта приводится ниже в последующих разделах.

На фиг.2 (динамика развития СПИДа) горизонтальная ось - время протекания заболевания t. Кривая 7 иллюстрирует типичное равитие вируса по времени с сильно выраженным начальным пиком 8, с последующим замедлением вирусного развития вследствие иммунной защиты организма и затем фаза заключительного развития 9, приводящая к летальному исходу. Кривая 11 иллюстрирует последовательные фазы иммунной защиты организма. Первая кривая 12, отмеченная точками, показывает эффект действия комплекса, заявляемого в изобретении, в случае начала его приема пациентом вскоре после начала заболевания. Инфекция исчезает после прохождения пика 8. Отмеченные точками кривые 13 и 14 показывают, каким образом комплекс, принимаемый пациентом на поздних стадиях заболевания, влияет на ход развития вируса и на иммунную защиту. Показано, что летальная фаза либо совсем не наступает, либо наступает значительно позже. Дополнительное описание диаграммы приводится ниже.

Варианты осуществления изобретения

Токсикологические свойства германийорганической части комплексных лекарственных препаратов таковы, что все изученные соединения нетоксичны или малотоксичны. Острая токсичность этих соединений для белых мышей при внутрижелудочном введении составила (LD₅₀, мг/кг): R=гидроксил - 8400, СН₃ -7000, C₂H₅ - 8000, адамантил >5000. При внутрижелудочном введении этих средств параметры острой токсичности препаратов для животных установить не удалось из-за невозможности введения больших доз средств в желудок. Поскольку средство в дозе 20000 мг/кг живой массы не вызывало клинических проявлений и гибели животных, то на основании трехкратного исследования условно LD₅₀ была принята равной 20000 мг/кг массы животного. Кумулятивные свойства были изучены и было установлено, что коэффициент кумуляции средства составляет величину больше 10. Согласно классификации химических веществ по величине кумуляции средство относится к веществам, не кумулирующимся в организме животных.

Исследования функционального состояния нервной системы проводили по изменению суммационно-порогового показателя и поведенческих реакций, состояния средечно-сосудистой и дыхательной системы - по изменению артериального давления, частоты пульса, частоты дыхания, состояния почек - по изменению содержания белка в моче и диурезу, состояния печени - по изменению содержания белка в крови, а также состава периферической крови, выполненные в подостром опыте на крысах.

Проводили также гистологическое исследование внутренних органов подопытных животных в конце эксперимента. Было показано, что многократное введение ГОС подопытным животным в дозе 20000 мг/кг не вызывало нарушения функций нервной и сердечно-сосудистой системы, состояния печени, почек, сердца, селезенки, желудка, кишечника, а также изменений в крови.

В остром опыте при однократном и многократном воздействии средства на кожу крыс в течение трех недель установлено, что после окончания экспозиции и перед повторным нанесением средства толщина кожной складки не увеличена как при однократной, так и при повторных аппликациях, тактильная чувствительность сохранена. Исследованные препараты не обладали мутагенными, тератогенными и эмбриотоксическими свойствами.

Изобретение подтверждается примерами конкретного применения комплексов ГОС с лекарственными препаратами при лечении различных заболеваний.

Вирусные заболевания

ГОС образуют комплексы со всеми известными противовирусными препаратами, относящимися к производным адамантана (Мидантан, Ремантадин), к аналогам нуклеозидов (Зидовудин [Ретровир], Виролекс, Ганцикловир, Видарабин, Идоксуридин, Метисазон, Оксолин, Рибамидил) и другими.

Расширяются спектр лечебного действия и противовирусный эффект при одновременном снижении токсичности препаратов и уменьшении побочных эффектов (табл.1 и 2).

Герпетические инфекции

Количественное определение увеличения индекса лечебного действия противогерпетического препарата виролекса на модели генитального герпеса у самцов морских свинок.

ВИРУСЫ. В работе использован вирус простого герпеса (ВПГ) 2-го антигенного типа. Клинические симптомы экспериментального герпеса гениталий регистрировали ежедневно перед проведением лечения и прослеживали в течение всего периода болезни.

Критериями оценки тяжести инфекционного процесса служили следующие параметры: площадь и степень специфических поражений - наличие отека, гиперемии, орхита. Максимальная выраженность каждого признака составляла 4 балла. Данные признаки позволяли построить шкалу и отобразить ход болезни каждой из исследуемых групп от начала появления первых признаков заболевания до полного их исчезновения. При этом индекс лечебного действия (ИЛД) выражается формулой

где Q_k - сумма баллов в контрольной группе животных,

Q - сумма баллов в группе животных, получающих препарат.

Препарат, представляющий собой комплекс 1-гидрокси-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3.0^1,5]ундекана с Виролексом, в виде пленок вводили животным в рот и оставляли на слизистой оболочке рта до полного растворения этих пленок.

Лечение начинали через 48 часов после инфицирования при достаточно выраженных проявлениях болезни.

Описание исследуемых групп.

1-я группа состояла из животных, инфицированных ВПГ-2 и не подвергавшихся обработке каким-либо препаратом.

2-я группа состояла из животных, инфицированных ВПГ-2 и получавших 5 мг Виролекса 1 раз в сутки.

3-я группа состояла из животных, инфицированных ВПГ-2 и получавших 5 мг комплекса Виролекса с ГОС 1 раз в сутки.

Результаты исследований.

Первые признаки инфекции - небольшая отечность и отдельные везикулы появились на месте заражения через 24-48 часов. В последующие дни клинические проявления достигали максимума: пастозные элементы сливались между собой, появлялись кровоточащие изъязвления, признаки орхита. Затем инфекция затихала и к 11-17 суткам животные практически выздоравливали.

Использование Виролекса в дозе 5 мг/свинка 1 раз в сутки (группа животных №2) приводило к снижению выраженной симптоматики до 21 баллов (Р<0,05) (См. табл.1). Животные, получавшие препарат, представляющий собой комплекс Виролекс с ГОС в дозе 5 мг 1 раз в сутки, выздоравливали на шестой день после инфицирования или на 4,9 суток раньше, чем в группе №2. Выраженность клинических проявлений инфекционного процесса отличалась от таковой в группе №2 уже на вторые-третьи сутки после начала применения данного комплекса и составляла 16,0 баллов, что на 15 баллов меньше, чем в группе №2. Таким образом, индекс лечебного действия этого комплекса превышает индекс лечебного действия Виролекса в 1,9 раза. Также было выявлено, что применение Виролекса в виде комплекса с ГОС снизило его токсическое действие на инфицированных животных по сравнению с чистым Виролексом (См. табл.2).

Лечение простудных заболеваний и гриппа

Назначение комплексов лекарственных препаратов с ГОС (L ГОС) в предромальном периоде острого респираторного заболевания оказало существенное влияние на развитие и протекание заболевания (См. табл.2). Основные симптомы (температура, слабость, кашель, головная боль) становились менее выраженными, сокращались сроки заболевания, резко снижалось количество осложнений по сравнению с применением индивидуальных препаратов. Прием комплекса L·ГОС во время заболевания гриппом не только привел к ослаблению проявления основных симптомов заболевания, значительному снижению осложнений после гриппа, но и к формированию устойчивого иммунитета против гриппа (при сроке наблюдения 5 лет заболевания гриппом не наблюдалось). Возможно, грипп и имел место, но его симптомы были настолько ослаблены, что не отличались от обыкновенного ОРЗ. Заболевание длилось 1-2 дня и сопровождалось незначительным повышением температуры. Смазывание полостей носа мазями, содержащими комплексы ГОС с лекарственными препаратами и биологически активными соединениями в начале простудного заболевания и при насморке, как правило, предупреждало и блокировало развитие заболевания и насморка.

Лечение СПИДа и оппортунистических инфекций при СПИДе

Предлагаемые комплексы ГОС с лекарственными препаратами применяются при лечении СПИДа и оппортунистических инфекций при СПИДе на фоне общепринятой терапии.

Терапевтический эффект Зидовудина (Ретровир) проявляется, в основном, в первые 6-8 месяцев после начала лечения. Зидовудин, в основном, не излечивает больных, а лишь задерживает развитие заболевания. Кроме того, к нему развивается лекарственная устойчивость ретровируса. Из побочных эффектов Зидовудина на первое место выступают гематологические нарушения: анемия, нейтропения, тромбоцитопения. Возможна головная боль, бессонница, миалгия, угнетение функции почек.

Рассмотрим график (фиг.2) типичного развития заболевания СПИДом, приведенный в работе Роберта Р.Редфильда с сотр. [12]. По гипотезе авторов равновесие между HIV и иммунной системой в ходе инфекции постепенно смещается. На графике изображена типичная картина развития заболевания. В первый период после заражения количество вирусных частиц в организме резко возрастает до достижения пика 8, затем развивается иммунный ответ. Какое-то время, обычно несколько лет, иммунная система еще функционирует нормально (кривая 11) и сдерживает размножение вируса. Однако он все же постепенно распространяется в организме и наступает момент, когда чаша весов склоняется в пользу вируса и иммунная система исчезает. Лечение СПИДа осуществлялось на фоне принятой в настоящее время терапии СПИДа на основе Зидовудина. Лечение в соответствии с этим примером изобретения включает в себя применение комплекса Зидовудина с ГОС и его производных или других препаратов, а также активного лечения оппортунистических заболеваний.

Терапевтическая картина лечения СПИДа в значительной степени меняется. Значительно растет эффективность лечения СПИДа, лекарственная устойчивость ретровируса не развивается или развивается медленно. Резко уменьшаются побочные эффекты, наблюдаемые обычно при применении Зидовудина и других препаратов. На фиг.2 приведена картина лечения СПИДа с применением комплекса Зидовудина с ГОС на фоне общепринятой терапии (пунктирные линии 12, 13 и 14).

Вирус-возбудитель СПИДа может непосредственно повреждать органы и ткани, но кроме этого, подрывая защитные силы организма, он подготавливает почву для развития оппортунистических инфекций, т.е. заболеваний, обусловленных возбудителями, интенсивное размножение которых в организме больного стало возможным из-за повреждения его иммунной системы [13]. Установлено, что развитие определенных оппортунистических инфекций связано с количеством в крови Т-лимфоцитов, обладающих СД₄. Когда хелперных лимфоцитов становится менее 200-400 в одном миллилитре крови, обычно проявляются первые инфекционные заболевания [13].

Применение комплексов ГОС с лекарственными препаратами, применяемыми для лечения оппортунистических инфекций при СПИДе, явилось эффективным лечебным средством и дало следующие результаты: предупреждение развития инфекций, содействие предотвращению рецидивов (вторичная профилактика).

Применение комплексов Зидовудина совместно с ГОС приводит к уменьшению вероятности гематологических нарушений: нейтропении, тромбоцитопении. Снижаются такие побочные эффекты, как головная боль, бессоница, миалгия, угнетение функций почек при значительном росте эффективности применения комплексного препарата (см. табл.2).

Лечение тяжелых хронических неврологических заболеваний центральной и вегетативной нервной системы.

Особенностями таких заболеваний являются тяжелое протекание, ранняя инвалидность, низкая эффективность традиционных средств. В большинстве случаев при применении комплексов лекарственных препаратов с ГОС наблюдалось улучшение общего состояния, уменьшение основных симптомов заболевания, нормализация нарушенных или даже утраченных функций.

Болезнь Альцгеймера и старческие изменения в головном мозге

Невропатологические изменения показали, что во многих развитых странах наиболее частую причину старческого слабоумия составляют аномальные образования в головном мозге, такие как сенильные бляшки и нейрофибриллярные клубки, впервые описанные баварским психиатром Алоисом Альцгеймером в 1907 году [14]. Хотя генетические основы болезни Альцгеймера очевидны, тем не менее механизм развития патологических изменений в мозге не вполне ясен. Тем более, что амилоидные отложения и нейрофибриллярные клубки характерны не только для болезни Альцгеймера, они встречаются при более чем десяти хронических заболеваниях мозга человека.

У большинства людей к 80 годам образуется хотя бы несколько синильных бляшек и нейрофибриллярных клубков, особенно в гипокампе и в других областях мозга, важных для памяти. Большей частью разница между нормальным старением и болезнью Альцгеймера скорее количественная, чем качественная. Обычно при прогрессирующем слабоумии по типу болезни Альцгеймера наблюдается в той или иной (иногда значительной) степени больше зрелых бляшек и нейрофибриллярных клубков, чем у нормальных пожилых людей [14].

Таким образом, предотвращение или значительное замедление образования синильных бляшек и нейрофибриллярных клубков - ключ к терапии многочисленных заболеваний человеческого мозга и к продлению активной жизни человека.

Профилактика и лечение комплекса заболеваний человеческого мозга, в том числе болезни Альцгеймера, а также продление активного периода человеческой жизни заключаются в пероральном или инъекционном применении комплексов ГОС с лекарственными препаратами.

Прием таких комплексов препаратов блокирует или в значительной степени замедляет образование синильных бляшек и нейрофибриллярных клубков и, таким образом, предотвращает развитие заболеваний мозга человека, в том числе и болезни Альцгеймера.

На поздних стадиях развития болезни применение комплексов ГОС с лекарственными препаратами замедляет развитие болезни и ведет к частичной ремиссии.

Было обнаружено, что при болезни Альцгеймера эффективно применение комплексов лекарственных препаратов-аминокислот (Глицина, Аланина, Валина, Лейцина, Лизина, Аргинина, Серина и др.), ноотропных препаратов (Пирацетама, Аминалона), противовирусных препаратов (Ремантадина, Мидантана и др.), средств для лечения сердечно-сосудистой системы (Дибазола, Но-Шпы и др.), противовоспалительных средств (Ацетилсалициловой кислоты, Индометацина), транквилизаторов (Феназепама, Диазепама}, а также препаратов других групп с ГОС. В качестве германийорганической части комплекса применяют:

1-гидрокси-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3.0^1,5]-ундекан,

1-тиогидрокси-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло-[3.3.3.0^1,5]ундекан,

1-метил-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3.0^1,5]-ундекан-3-он,

1-адамантил-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3.0^1,5]-ундекан-3,7-дион,

1-гидрокси-1-герма-2,8,9-тритио-5-азатрицикло[3.3.3.0^1,5]-ундекан и др.

Комплексы ГОС с лекарственными препаратами эффективны и при других тяжелых хронических заболеваниях центральной и вегетативной нервной системы. Например, при рассеянном склерозе, эпилепсии, диабетической полиневропатии, токсическом полиневрите, при расстройствах мозгового кровообращения, профилактике инсультов, в постинсультном периоде, а также при других заболеваниях (см. табл.3).

Комплексы ГОС с лекарственными препаратами являются мощным средством профилактики всех перечисленных неврологических заболеваний.

Применение германийорганических соединений совместно с транквилизаторами

Комплексы ГОС с транквилизаторами (Диазепам, Мезапам, Феназелам и др.) обладают более широким спектром действия по сравнению с исходными транквилизаторами. Комплексы ГОС с транквилизаторами проявили противовоспалительные свойства, антигипоксическое, иммуностимулирующее, репаратное и ноотропное действие. Комплексные препараты оказались более эффективными по сравнению с исходными транквилизаторами в отношении уменьшения бессонницы, подавления чувства страха, тревоги, возбуждения, напряженности.

Германийорганические соединения увеличивают эффективность применения транквилизаторов во всем спектре их действия.

Повысилась эффективность применения транквилизаторов для уменьшения бессонницы, для подавления чувства страха, тревоги, возбуждения, напряженности. Увеличилась их эффективность при лечении различных психических заболеваний и пограничных состояний, например шизофрении с неврозоподобной симптоматикой, депрессивных и ипохондрических состояний, при купировании синдрома абстиненции при алкоголизме и при лечении других заболеваний.

Применение комплексов ГОС с транквилизаторами дает возможность уменьшить эффективную дозу применения транквилизаторов и в значительной степени уменьшить побочные эффекты при их применении: практически не уменьшается быстрота умственной и физической реакции, не снижается работоспособность, уменьшаются сонливость, головная боль, не наблюдается снижения половой потенции, не возникает кожных поражений и других побочных эффектов, характерных для применения транквилизаторов. Уменьшается возможность физического и психического привыкания к транквилизаторам. В качестве германийорганической части комплекса применяют:

1-тиогидрокси-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3.0^1,5]-ундекан и др.

Онкологические заболевания

Одним из лимитирующих моментов в лекарственном лечении злокачественных новообразований является привыкание опухолевых клеток к препаратам. Процесс такого привыкания можно до известной степени замедлить путем комбинированного применения препаратов с разной структурой и неодинаковым механизмом действия [1].

К тому же, существенным недостатком современных препаратов является малая избирательность действия в отношении опухолевых клеток. Обычно применение противоопухолевых средств сопровождается серьезными побочными и токсическими эффектами. При этом особенно страдают активно пролиферирующие ткани (костный мозг, слизистая оболочка кишечника). Угнетающе влияют многие препараты на деятельность половых желез. Ряд антибиотиков с противоопухолевой активностью обладает кардиотоксическим действием. Противобластомные средства обладают также иммунодепрессивным, мутагенным и тератогенным действием [1].

Применение комплексов ГОС с противоопухолевыми препаратами позволило резко повысить эффективность лечения злокачественных новообразований при значительном снижении их токсического влияния на организм. Обнаружен эффект отсутствия привыкания или замедления привыкания раковых клеток к химическим препаратам.

Резкое снижение токсического влияния на организм комплексных противоопухолевых препаратов позволяет в широких интервалах варьировать их дозировку, с высокой степенью вероятности уничтожая раковые клетки, добиваясь во многих случаях полного излечения. Комплексы ГОС с лекарственными препаратами назначали больным раком 3-4 стадии молочной железы, гортани, прямой кишки, саркомой тканей грудной клетки, влагалища, желудка, мочевого пузыря, печени, мозговых оболочек, костных тканей, предстательной железы и др. Комплексы ГОС с лекарственными препаратами эффективны при хирургическом удалении опухоли и лучевой терапии.

В качестве германийорганической составляющей комплекса применяют:

1-тиогидрокси-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3.0^1,5]-ундекан,

1-гидрокси-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3.0^1,5]-ундекан-3-он,

1-адамантил-1-герма-2,8,9-триокса-5-затрицикло[3.3.3.0^1,5]-ундекан-3,7-дион и др.

В качестве лекарственной составляющей комплекса применяли следующие противоопухолевые средства: Допан (Хлорэтиламиноурацил), Сарколизин (Рацемелфалан), Циклофосфан, Хлорбутин, Тиофосфамид, Нитрозометилмочевину, Миелосан (Бусульфан), Meтотрексат, Меркаптопурин, Фторурацил, Фторафур, Дактиномицин, Оливомицин, Рубомицина гидрохлорид, Колхамин, Винбластин, Винкристин, Тестостерона пропионат, Тестэнат, Синэстрол, Фосфэстрол, Этинилэстрадиол, Гидрокортизон, Преднизолон, Дексаметазон, Триамцинолон, Цисплатин и другие препараты.

Практически все больные положительно реагировали на применение комплексов лекарственных препаратов с ГОС. Улучшалось общее состояние, замедлялось прогрессирование онкопроцесса, наблюдалась ремиссия онкопроцесса, улучшались показатели периферической крови. Заметно уменьшилось явление интоксикации. Уменьшилось токсическое влияние на активно пролиферирующие ткани (костный мозг, слизистую оболочку кишечника). Уменьшилось угнетающее влияние на деятельность половых желез. Снизилось иммунодепрессивное, мутагенное и тератогенное влияние комплексного препарата по сравнению с исходным медикаментом. Оценка общего токсического эффекта комплексных противоопухолевых препаратов с ГОС составила 0,15-0,3. За единицу принята токсичность индивидуального препарата. В целях предупреждения раковых заболеваний применяют комплексы ГОС с общеукрепляющими лекарственными препаратами (аминокислотами, витаминами и др.).

Лечение сердечно-сосудистых заболеваний

Применение комплексов лекарственных препаратов с ГОС для лечения сердечно-сосудистых заболеваний дает заметный положительный эффект по сравнению с использованием исходных лекарственных препаратов. Наряду с основной фармацевтической активностью препарата у него появлялись или заметно возрастали противовоспалительные свойства, антигипоксическое действие, иммуностимулирующее действие, репарантное и ноотропное действие.

Возрастала и основная фармакологическая активность препарата. Общий индекс лечебного действия с учетом расширения спектра лечебного действия комплексного препарата и увеличения основного лечебного эффекта возрастал в зависимости от вида препарата и вида заболевания в 3-4 раза.

В результате изложенного значительно повысилась эффективность лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Комплексы эффективны для предупреждения инфарктов и внезапной смерти, а также в постинфарктной терапии. Улучшалась переносимость лекарственных препаратов и уменьшалось отрицательное воздействие на организм традиционного лечения.

В качестве лекарственной составляющей комплекса применялись Дибазол, Но-Шпа, Папаверина гидрохлорид, Нитроглицерин, Эринит, Валидол, Дигитоксин, Целанид, Хинидина сульфат, Лидокаина гидрохлорид, Амиодарон, Орнид, Мезатон и др.

В качестве германийорганической части комплексного лекарственного препарата применялись:

1-метил-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3.0^1,5]-ундекан-3,7-дион,

1-гидрокси-1-герма-2,8,9-тритио-5-азатрицикло[3.3.3.0^1,5]-ундекан,

1-адамантил-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3.0^1,5]-ундекан-3-он и др.

Применение комплексов германийорганических соединений с анальгетиками и противовоспалительными препаратами

Применение комплексов германийорганических соединений с анальгетиками и противовоспалительными препаратами - Ацетилсалициловой кислотой, Метилсалицилатом, Салициламидом, Месалазином, Парацетамолом, Амидопирином, Анальгином, Бутадиеном, Индометацином, Бруфеном (Ибупрофеном), Пирогеналом, Сулиндаком, Димексидом, Напроксеном, давало заметный положительный эффект по сравнению с применением исходных лекарственных препаратов. Расширялся спектр действия комплексных препаратов (антигипоксическое, иммуностимулирующее, репарантное, ноотропное действие). Резко возрастала противовоспалительная активность комплексных препаратов, увеличивалась анальгетическая активность.

Общий индекс лечебного действия с учетом расширения спектра лечебного действия комплексного препарата, увеличения основного лечебного эффекта возрастал в зависимости от вида препарата и вида заболевания в 3-4 раза.

Значительно снижались побочные эффекты анальгетиков и противовоспалительных средств. Уменьшались диспептические нарушения (тошнота, рвота, диаррея, желудочные кровотечения), аллергические реакции. Значительно снижалась вероятность тяжелых осложнений со стороны органов кроветворения (агранулоцитоз, апластическая анемия) и печени.

Оценка общего токсического эффекта комплексных препаратов с ГОС составила 0,3-0,4. За единицу принята токсичность индивидуального препарата.

1-этил-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3.0^1,5]-ундекан-3-он,

1-этил-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3.0^1,5]-ундекан-3,7-дион,

Применение комплексов германийорганических соединений с антибиотиками и сульфамидными препаратами

Применение комплексов германийорганических соединений с антибиотиками отличалось повышенной эффективностью по сравнению с исходными лекарственными препаратами. Оказалось также, что комплексные препараты отличаются расширенным спектром действия. Кроме антимикробной активности препараты оказывали противовоспалительное, антигипоксическое, иммуностимулирующее, репаратное и ноотропное действие. Возрастала антимикробная активность антибиотиков, в том числе и противотуберкулезных препаратов. При их применении уменьшались аллергические реакции немедленного и замедленного типа (сывороточная болезнь, крапивница, ангионевротический отек, анафилактический шок, контактные дерматиты). Снижалось побочное действие неаллергической природы и токсическое действие. Уменьшались диспептические явления (тошнота, рвота, диаррея), болезненность на месте внутримышечного введения комплексного препарата, развитие флебитов и тромбофлебитов при внутривенных инъекциях. Уменьшались неблагоприятные эффекты со стороны печени, почек, органов кроветворения, слуха и т.п. Особенно эффективно применение комплексов ГОС с антибиотиками для предупреждения развития суперинфекции (дисбактериоза).

Оценка общего токсического эффекта комплексов антибиотоков с ГОС составила 0,3-0,4, причем за единицу принята токсичность индивидуальных препаратов.

В качестве лекарственной части комплекса исследовались антибиотики различных групп: Бензилпенициллина натриевая соль, Оксациллина натриевая соль, Ампициллин, Цефалоридин, Цефаклор, Эритромицин, Олеандомицина фосфат, Тетрациклин, Метациклин, Левомицетин, Стрептомицина сульфат, Неомицин, Гентамицина сульфат, Сизомицина сульфат, Циклосерин, Канамицина сульфат, Флоримицина сульфат.

В качестве германийорганической части комплекса применялись соединения, указанные в разделе "Лечение сердечно-сосудистых заболеваний". Аналогичные результаты были получены при исследовании комплексов сульфамидных препаратов (Сульфадимезина, Этазола, Уросульфана, Сульфопиридазина, Сульфадиметоксина, Фталазола и др.) с ГОС.

Профилактика и лечение парадонтоза и кариеса

Зубные пасты или иные композиции, а также пищевые добавки, содержащие комплексы антибактериальных препаратов, витаминов, аминокислот, фтористых соединений, настоев целебных трав с ГОС применяют для лечения заболеваний полости рта, прежде всего парадонтоза и кариеса.

При этом спектр действия антибактериальных препаратов, витаминов, аминокислот, фтористых соединений, настоев целебных трав расширяется. У комплексов с ГОС появляются или значительно возрастают противовоспалительная, иммуностимулирующая и репарантная активность.

Эффективность комплексов для профилактики кариеса, возможно, связана с их репарантным действием, наблюдающимся при лечении травматических и патологических переломов, а также трещин кости.

В качестве германийорганической части комплекса применялись соединения, указанные в разделе "Лечение сердечнососудистых заболеваний".

Лечение травматических, патологических переломов и трещин кости

Комплексы аминокислот, витаминов, АТФ, экстрактов лекарственных трав с ГОС применяются для ускорения сращивания костной ткани при травматических и патологических переломах, а также трещинах кости. При этом спектр действия комплексных препаратов расширяется по сравнению с исходными. У комплексов с ГОС появляются или значительно возрастают репарантная, противовоспалительная и иммуностимулирующая активность.

Значительно сокращаются сроки сращивания переломов и трещин кости по сравнению с применением исходных препаратов. В зависимости от вида перелома и используемого комплекса срок сращивания перелома или трещины кости сокращается в 1,3-1,7 раза.

В качестве германийорганической части комплекса применялись соединения, указанные в разделе "Лечение сердечно-сосудистых заболеваний".

Применение комплексов лекарственных препаратов и биологически активных веществ с ГОС для лечения наркомании, снижения психической и физической лекарственной зависимости, привыкания и уменьшения синдрома абстиненции

Комплексы аминокислот, витаминов, ноотропных средств, бензодиазепинов с ГОС применяют для лечения наркомании, вызванной морфиноподобными препаратами, барбитуратами и другими веществами, для снижения физической лекарственной зависимости, привыкания и уменьшения синдрома абстиненции.

За счет образования комплекса с ГОС расширился спектр действия лекарственных препаратов и биологически активных веществ. Комплексные препараты приобретают антитоксическое, репарантное, противовоспалительное, иммуностимулирующее и ноотропное действие. Эти комплексы оказались эффективными для лечения различных видов наркомании и лекарственной зависимости.

Сократились сроки лечения и проявления синдрома абстиненции.

Применение комплексов лекарственных средств и биологически активных веществ с ГОС в качестве пищевых добавок

Комплексы общеукрепляющих лекарственных препаратов, лекарственных препаратов, витаминов, аминокислот, ферментов, сахаров и других биологически активных веществ с ГОС прошли испытания в качестве пищевых добавок во все виды пищевой продукции для различных контингентов населения.

Германийорганическую часть комплекса составляют соединения, указанные в разделе "Лечение сердечно-сосудистых заболеваний".

За счет образования комплексов с германием расширился спектр действия общеукрепляющих лекарственных препаратов, витаминов, аминокислот, ферментов, сахаров и других биологически активных веществ. У комплексов появляется или значительно возрастает противовоспалительная, иммуностимулирующая, антигипоксическая, репарантная и ноотропная активность.

Контингент лиц, ведущих активный образ жизни, сопряженный с большими умственными и эмоциональными нагрузками - бизнесмены, лица творческих профессий, ученые, лица, активно занимающиеся спортом, отмечал улучшение общего самочувствия, повышение творческой и общей работоспособности.

Контингент лиц пожилого возраста, лица, проживающие в неблагоприятных экологических зонах, в том числе на территории, подвергшейся радиоактивному заражению, а также лица, занятые на производствах с тяжелыми и вредными условиями труда, отмечали улучшение общего самочувствия, снижение общей заболеваемости, в том числе простудными заболеваниями и гриппом, повышение общей работоспособности.

Применение комплексов лекарственных средств и биологически активных веществ с ГОС в косметике и лечебной косметике

В косметические и лечебно-косметические средства добавляют комплексы лекарственных препаратов, витаминов, аминокислот, ферментов, гормонов, АТФ, экстрактов и настоев лекарственных растений (жень-шеня, алоэ, тысячелистника, зверобоя, хмеля, крапивы, ромашки, лопуха, календулы, мать-и-мачехи, коры дуба и др.) с ГОС.

За счет образования комплекса с ГОС расширяется спектр действия исходных косметических и лечебно-косметических средств. Кроме основной фармакологической активности, комплексы косметического и лечебно-косметического препарата с ГОС приобретают или значительно увеличивают противовоспалительную, иммуностимулирующую и репарантную активность. Усиливается также и основное фармакологическое действие препарата. Комплексное действие на кожу характеризуется усилением сосудоукрепляющего, регенерирующего, противовоспалительного, бактерицидного и противовирусного действия, что приводит к заметному лечебному и омолаживающему эффекту.

Комплексные препараты являются эффективными средствами профилактики и лечения целлюлита.

Большой проблемой в применении косметических и лечебно-косметических средств является индивидуальная непереносимость этих средств и вызываемые ими аллергические реакции. Комплексы косметических и лечебно-косметических средств с ГОС значительно снижают степень индивидуальной непереносимости и вероятность возникновения аллергических реакций.

Промышленное применение

Эффективность применения данного способа для расширения спектра лечебного действия, усиления лечебного эффекта и снижения токсичности лекарственных средств проиллюстрированы в таблицах 3 и 4.

Примеры получения комплексов.

Комплекс 1-этил-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3.0^1,5]-ундекан-3,7,10-триона и ацетилсалициловой кислоты

Готовится 0,1 М раствор ацетилсалициловой кислоты в этаноле (100 мл этанола) и 0,1 М раствор 1-этил-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3.0^1,5]-ундекан-3,7,10-триона (75 мл этанола), растворы смешиваются и перемешиваются на магнитной мешалке в течение 14 часов при комнатной температуре, полученный комплекс выделяется из раствора на роторном испарителе.

Полученный комплекс перекристаллизовывается из этанола. Выход продукта: 89%.

Комплекс представляет собой прозрачные, слегка желтоватые пластинчатые кристаллы. Температура плавления: 230-231°С. Данные рентгеноструктурного анализа подтверждают наличие координационного взаимодействия между атомами германия и кислородом активной функциональной группы, длина связи составляет

. Сдвиг карбонильной группы по отношению к карбонильной группе в ацетилсалициловой кислоте в ИК спектре составляет 8 см^-1.

Комплекс 1-адамантал-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3.0^1,5]-ундекана и аминокислоты пролин.

Готовится 0,15 М раствор пролина в 50% этаноле (100 мл 50% раствора этанола в воде) и 0,17 М раствор 1-адамантил-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3.0^1,5]-ундекана в н-пропиловом спирте (70 мл н-пропанаола) растворы смешиваются и перемешиваются на магнитной мешалке в течение 14 часов при температуре 4°С, полученный комплекс выделяется из раствора на роторном испарителе.

Полученный комплекс перекристаллизовывается из этанола. Выход продукта: 82%.

Комплекс представляет собой непрозрачные игольчатые кристаллы кремового цвета. Температура плавления: 190-191°С. Данные рентгеноструктурного анализа подтверждают наличие координационного взаимодействия между атомами германия и кислородом активной функциональной группы, длина связи составляет

. Сдвиг карбонильной группы, по отношению к карбонильной группе в пролине в ИК спектре составляет 9 см^-1.

Комплекс 1-метил-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3.0^1,5]-ундекана и никотиновой кислоты

Готовится 0,2М раствор никотиновой кислоты в 0,5% растворе хлористого цинка (50 мл дистиллированной воды) и 0,08 М раствор 1-метил-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3.0^1,5]-ундекана (20 мл этанола и 60 мл амилового спирта) растворы смешивать и оставить без перемешивания в течение 72 часов при комнатной температуре, полученный комплекс выделяется из раствора на роторном испарителе.

Полученный комплекс перекристаллизовывается из этанола. Выход продукта: 77%.

Комплекс представляет собой бесцветные матовые пластинчатые кристаллы округлой формы. Температура плавления: 206-207°С. Данные рентгеноструктурного анализа подтверждают наличие координационного взаимодействия между атомами германия и кислородом активной функциональной группы, длина связи составляет

. Сдвиг карбонильной группы по отношению к карбонильной группе в никотиновой кислоте в ИК спектре составляет 8 см^-1. В табл.4 приведены физико-химические параметры ГОС с лекарственными препаратами

Образование комплексов герматранов и их производных с различными биологически активными соединениями, с энергией связи 15-40 ккал/моль, способствует повышению эффективности действия биологически активных веществ в организме и приводит к значительному снижению токсичности и побочных эффектов. Полученные результаты позволяют отнести указанные комплексы германийорганических соединений к новому поколению Prodrogues широкого спектра действия.

Структура и строение комплекса 1-гидроксигерматрана. В табл.5 дана стабильность комплексов 1-гидроксигерматрана

Виды взаимодействия лекарственных препаратов и биологически активных веществ с герматаранами и их аналогами при образовании комплексов перечислены в таблицах 6-9.

Литература

1. Харкевич Д.А. "Фармакология" - М.: Медицина, 1993, 543 с.

2. Лукевиц Э.Я., Гар Т.К., Игнатович Л.М., Миронов В.Ф. Биологическая активность соединений германия. - Рига: Зинатне, 1990, 191 с.

3. Asai К. Miracle Cure: Organic Germanium - Tokyo: Jpn. Publ. Inc., 1980, 171 p.

4. Asai К. Organic Germanium: a Medical God Send - Tokyo: Kogakusha Ltd., 1977, 154 p.

5. Sato H., Iwagychi T. Antitumor Activity of New Organogermanium Compound Ge-132 // Gan no Rinsho, Nippon, 1979, vol.6, №1, р.79-83.

6. Kakimoto N. Organogermanium sesquioxide: Pat.55-81890, Jpn., 1980 // C.A., 1981, vol.94, ref.84305e.

7. Suzuki F., Pollard R.B. Prevention of Suppressed Interferon Gamma Production in Thermally Injured Mice dy Administration of a Novel Organogermanium Compound Ge-132 // J.Interferon Res., 1984, vol.4, №2, p.223-233.

8. Aso H., Suzuki Т., Ebina Т., Ishida N. Antiviral Activity of Carboethoxygermaniumsesquioxide (Ge-132) in Mise Infected with Influenza Virus // J.Biol.Responce Modif., 1989, vol.8, p.180.

9. Savai К., Kurono M., Sano K., Mitam T. et al., Use of a Composition Containing Organic Germanium for Treating AIDS and in the Production of Interferon: Eur. Pat. 360776 (C1 A 61 R 33/24), May 23, 1990.

10. Sawai К., Kurono M., Awaya I. et al., Composition Containing Organogermanium Compound and Immunity Adjusting Composing the Composition: US Pat. 5340806 (K 1/514-184), Aug.23, 1994.

11. Cato T. Organic Germanium Polymers as Therapeutic Agents: Pat. 55-167222 Jpn. (1980) // С.А., 1981, vol.94, ref. 185729b.

12. Редфильд P.P., Берк Д.С. Клиническая картина инфекции вирусом СПИДа // В мире науки, 1988, № 12, с.60-69 (Scientific American, Oct., 1988, vol.259, №4).

13. Миллз Дж., Мазур Г., Инфекции, связанные со СПИДом // В мире науки, 1990,, № 10 с.26-34 (Scientific American, Aug., 1990, vol.263, №2).

14. Селко Д.Дж. Амилоидный белок и болезнь Альцгеймера // В мире науки, №1, 1992, с.28-36 (Scientific American, Nov., 1991, vol.265, №5).

Claims

1. Комплекс германийорганического соединения с лекарственным препаратом или биологически активным веществом общей формулы I

L_к(ГОС)_m(Раств.)_n,

где L - лекарственный препарат или биологически активное вещество, содержащие электродонорную или электроноакцепторную группу;

ГОС - германийорганическое соединение формулы II

где R - органический радикал, в том числе гидроксил, тиогидроксил, или элементоорганический радикал;

R₁-R₁₂ - водород, или органический радикал, или кислород в качестве заместителя любой группы R₁R₂; R₅R₆ и R₉R₁₀;

Х - кислород или сера,

или общей формулы III

где R¹R¹¹ - органический или элементоорганический радикал;

R₁R₉ - водород, или органический радикал, или кислород в качестве заместителя любой группы R₁R₂ и R₅R₆;

Х - кислород или сера;

Раств. - неорганический или органический растворитель;

к≥1; m≥1; n≥0;

для терапевтического, профилактического, пищевого и гигиенического использования, а также в ветеринарии.

2. Комплекс по п.1 общей формулы (II), выбранный из группы

1-метил-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3.0^0,15]-ундекан-3-он,

1-этил-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3.0^0,15]-ундекан-3-он,

1-адамантил-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3.0^1,5]-ундекан,

1-метил-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3.0^1,5]-ундекан-3,7-10-трион,

1-гидрокси-1-герма-2,8,9-триокса-3-метил-5-азатрицикло[3.3.3.0^1,5]-ундекан,

1-гидрокси-1-герма-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3.3.3.0^1,5]-ундекан.

3. Комплекс по п.1 общей формулы (III), выбранный из группы

1,4,6,12-тетраокса-9-аза-5-гермаспиро[4,7]додекан,

9-метил-1,4,6,12-тетраокса-9-аза-5-гермаспиро [4,7]додекан,

1-диметил-1-герма-2,8-диокса-5-азабицикло [3.3.0^1,5]октан,

1-метил-1-адамантил-1-герма-2,8-диокса-5-азабицикло-[3.3.0^1,5]октан,

1-диэтил-1-герма-2,8-диокса-5-азабицикло [3.3.0^1,5]октан.

4. Комплекс по любому из пп.1-3, в котором по меньшей мере один лекарственный препарат или биологически активное вещество выбрано из группы, включающей противовирусные препараты Мидантан, Ремантадин, Зидовудин (Ретровир), Виролекс, Видарабин, Идоксуридин, Метисазон, Оксолин, Ганцикловир, Рибамидил; анальгетические и противовоспалительные средства: Ацетилсалициловая кислота, Метилсалицилат, Салициламид, Месалазин, Амидопирин, Анальгин, Бутадион, Парацетамол, Ибупрофен, Напроксен, Пироксикам, Сулиндак, Димексид; антибактериальные средства: Бензилпенициллина натриевая соль, Оксациллина натриевая соль, Ампициллин, Карбенициллина динатриевая соль, Цефалоридин, Цефалексин, Цефаклор, Эритромицин, Олеандомицина фосфат, Тетрациклин, Окситетрациклина дигидрат, Доксициклина дигидрохлорид, Метациклин, Левомицетин, Стрептомицина сульфат, Неомицин, Канамицин, Гентамицина сульфат, Сизомицина сульфат, Амикацина сульфат и т.д.; сульфамидные препараты: Сульфадимезин, Этазол, Уросульфан, Сульфапиридазин, Сульфадиметоксин, Фталазол и т.д.; противотуберкулезные препараты: Изониацид, Рифампицин, Этамбутол, Этионамид, Пиразинамид, Циклосерин, Флоримицина сульфат; противоопухолевые препараты: Допан (Хлорэтиламиноурацил), Сарколизин (Рацемелфалан), Циклофосфан, Хлорбутин, Тиофосфамид, Нитрозометилмочевина, Миелосан (Бузулфан), Метотрексат, Меркаптопурин, Фторурацил, Фторафур, Дактиномицин, Оливомицин, Рубомицина гидрохлорид, Колхамин, Винбластин, Винкристин, Тестостерона пропионат, Тестэнат, Синэстрол, Фосфэстрол, Этинилэстрадиол, Гидрокортизон, Преднизолон, Дексаметазон, Триамцинолон, Цисплатин; противоэпилептические средства: Фенобарбитал, Дифенин (Фенитоин), Гексамидин (Примидон), Натрия вальпроат, Лоразепам, Карбамазепин, Сибазон (Диазепам), Триметин (Триметадион), Этосуксимид; противопаркинсонические средства: Леводопа, Циклодол, Мидокалм, Бромокриптин, Карбидопа, Бенсеразид; транквилизаторы: Хлозепид, Диазепам, Мезапам, Феназепам; ноотропные средства: Пирацетам, Аминалон; витамины: А, В₁, В₂, D₂, D₃,Е, К₁, К₂, РР, В₅, В₆, В₁₂, В_с, С, Р; средства для лечения шизофрении: Аминазин, Пропазин, Этаперазин; средства для лечения сердечно-сосудистой системы: Дибазол, Но-Шпа, Папаверина гидрохлорид, Нитроглицерин, Эринит, Валидол, Дигитоксин, Целанид, Хинидина сульфат, Лидокаина гидрохлорид, Амиодарон, Орнид, Мезатон; аминокислоты: Глицин, Аланин, Валин, Лейцин, Лизин, Аргинин, Серин, Цистин и т.д.

5. Комплекс по любому из пп.1-4, где указанным неорганическим растворителем является вода.

6. Комплекс по любому из пп.1-4, где указанный органический растворитель выбран из следующих соединений: спирты, многоатомные спирты, эфиры, сложные эфиры, карбоновые кислоты, аминоспирты, амиды, сульфоксиды.

7. Комплекс по любому из пп.1-6, входящий в состав лекарственного средства.

8. Комплекс по любому из пп.1-6, входящий в состав пищевой добавки.

9. Комплекс по любому из пп.1-6, входящий в состав гигиенического средства.

10. Комплекс по любому из пп.1-6, входящий в состав косметического средства.

11. Комплекс по любому из пп.1-6, входящий в состав крема для наружного применения для человека или животного.

12. Комплекс по любому из пп.1-6, входящий в состав губной помады.

13. Комплекс по любому из пп.1-6, входящий в состав лосьона.

14. Комплекс по любому из пп.1-6, входящий в состав зубной пасты.

15. Комплекс по любому из пп.1-6, входящий в состав шампуня.

16. Комплекс по любому из пп.1-6, входящий в состав мыла.

17. Комплекс по любому из пп.1-6, входящий в состав суппозитория.