RU2223749C2 - Липосомные аэрозоли с малым размером частиц для доставки противораковых лекарственных препаратов - Google Patents

Липосомные аэрозоли с малым размером частиц для доставки противораковых лекарственных препаратов Download PDF

Info

Publication number
RU2223749C2
RU2223749C2 RU2000110113/14A RU2000110113A RU2223749C2 RU 2223749 C2 RU2223749 C2 RU 2223749C2 RU 2000110113/14 A RU2000110113/14 A RU 2000110113/14A RU 2000110113 A RU2000110113 A RU 2000110113A RU 2223749 C2 RU2223749 C2 RU 2223749C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
drug
liposomes
camptothecin
aerosol
taxol
Prior art date
Application number
RU2000110113/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2000110113A (ru
Inventor
Дж. Вернон НАЙТ (US)
Дж. Вернон НАЙТ
Брайан ГИЛБЕРТ (US)
Брайан ГИЛБЕРТ
Дж. Клиффорд ВОЛДРЕП (US)
Дж. Клиффорд ВОЛДРЕП
Надежда КОШКИНА (US)
Надежда КОШКИНА
К. В. Веллен (Us)
К. В. Веллен
Беппино ДЖОВАНЕЛЛА (US)
Беппино ДЖОВАНЕЛЛА
Original Assignee
Рисерч Дивелопмент Фаундейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рисерч Дивелопмент Фаундейшн filed Critical Рисерч Дивелопмент Фаундейшн
Publication of RU2000110113A publication Critical patent/RU2000110113A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2223749C2 publication Critical patent/RU2223749C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/02—Halogenated hydrocarbons
    • A61K31/025—Halogenated hydrocarbons carbocyclic
    • A61K31/03—Halogenated hydrocarbons carbocyclic aromatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A61K31/175—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine having the group, >N—C(O)—N=N— or, e.g. carbonohydrazides, carbazones, semicarbazides, semicarbazones; Thioanalogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармакологии и лечению рака, и представляет композиции и способы доставки аэрозолей с малым размером частиц путем ингаляции водных дисперсий липосом, несущих противораковые лекарственные препараты, к дыхательным путям субъекта, нуждающегося в таком лечении. При этом лекарственным противораковым препаратом является таксол, таксол-А, 20-S-камптотецин, 9-нитрокампотецин, 9-аминокампотецин, 10,11-метилендиоксикамптотецин в концентрации, не превышающей 5,0 мг/мл; указанная липосома содержит липид дилароилфосфатидилхолин в соотношении противоракового лекарственного препарата и липида от 1:1 до 1:200 по массе. При ингаляции липосомы срезаются до диаметра менее 500 нм посредством струйного распылителя. Введение таких лекарственных препаратов путем ингаляции обеспечивает более быструю и более эффективную абсорбцию препарата, чем при других путях введения. 4 з.п.ф-лы, 6 табл., 6 ил.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится, в основном, к области фармакологии и лечения рака. Конкретно настоящее изобретение предоставляет композиции и способы доставки аэрозолей с малым размером частиц путем ингаляции водных дисперсий липосом, несущих противораковые лекарственные препараты, к дыхательным путям.
Описание уровня техники
Лечение липосомными аэрозолями с малым размером частиц заключается в использовании липидрастворимых или водорастворимых противораковых лекарственных препаратов, включенных в липосомы, которые вводят из водных дисперсий в струйном распылителе (см. патент США 5049388). Аэрозоли со средне-массовым аэродинамическим диаметром 1-3 мкм, получаемые при распылении, дают возможность целевой доставки на поверхность дыхательных путей. Нанесенные липосомы впоследствии высвобождают лекарственный препарат в легких или в циркулирующую кровь с доставкой к внелегочной ткани. Если лекарственный препарат является липидрастворимым, он будет связываться с липидными молекулами способом, специфичным для применяемого липида используемого противоракового лекарственного препарата, и, возможно, он будет дополнительно модифицирован различными растворимыми составляющими, которые могут быть включены в суспендирующую водную среду. Такие растворимые составляющие могут включать буферные соли и, возможно, инозитол для увеличения синтеза и секреции поверхностно-активных фосфолипидов в легочной ткани и для минимизации уже имеющегося респираторного дистресса или дистресса, который может возникнуть в результате лечения аэрозолем (Hallman, М., et al. Inositol Supplementation in Premature Infants with Respiratory Distress Syndrome, N.Eng.J.Med. 1992, 326:1233-1239).
Если лекарственный препарат является водорастворимым, он может быть включен с помощью соответствующих методов в водные везикулы, которые существуют в концентрических пространствах между липидными бислоями (тонкими слоями) многослойной липосомы. Могут быть получены однослойные липосомы, однако, их способность захватывать липидрастворимые или водорастворимые лекарственные препараты снижена, так как захват ограничен одной центральной везикулой.
Аэрозольные водные капельки могут содержать одну или несколько липосом с лекарственным препаратом. Распыление приводит к изменению размеров липосом до величин, при которых липосомы легко выбрасываются из сопла распылителя. Диаметр липосом обычно уменьшается от нескольких микрон до величины, меньшей 500 нм, и может быть значительно меньше этой величины в зависимости от эксплуатационных характеристик распылителя и других переменных. Уменьшение размеров водорастворимых лекарственных препаратов, содержащихся в липосомах, приводит к высвобождению значительных количеств водорастворимого соединения, возможно 50%. Это не является противопоказанием к их применению, но означает, что вводятся две формы лекарственного препарата, и оказываемое действие включает терапевтический эффект, который производится обеими формами, если они вводятся по одной. Многие другие детали лечения липосомными аэрозолями описаны в патенте США 5049388. Более того возможно также включение более чем одного лекарственного препарата в лечение липосомным аэрозолем либо путем смешивания липосом, содержащих разные лекарственные препараты, либо путем использования липосом, в которых лекарственные препараты объединены и включены вместе в липосомы.
В описанной выше области существует дефицит составов и способов для доставки водных дисперсий липосом, содержащих противораковые препараты, в виде аэрозолей из мелких частиц. Настоящее изобретение заполняет эту давнишнюю потребность и необходимость, существующую в данной области.
Краткое содержание изобретения
Соединения липосомных аэрозолей с малым размером частиц и способы лечения настоящего изобретения подразумевают липидрастворимые или водорастворимые противораковые препараты, включенные в липосомы. Липосомы вводят в виде водных дисперсий из струйного распылителя. Настоящее изобретение демонстрирует, что при легочном введении с помощью аэрозоля происходит более быстрая и более эффективная системная абсорбция лекарственного препарата, чем при внутримышечном или пероральном введении.
Одним объектом настоящего изобретения является обеспечение способа лечения рака, включающего стадию доставки посредством аэрозоля с малым размером частиц, водных дисперсий противораковых препаратов к дыхательным путям пациента, нуждающегося в таком лечении. Примерами противораковых препаратов, годных к применению в этом варианте воплощения данного изобретения, являются, но не ограничиваются ими, 20-S-камптотецин, 9-нитрокамптотецин, 9-аминокамптотецин, 10,11-метилендиоксикамптотецин, таксол, таксол-А, митотан, метотрексат, меркаптопурин, ломустин, интерферон, 5-фторурацил и этописид. В более предпочтительном варианте воплощения данного объекта противораковый лекарственный препарат выбирают из группы, состоящей из 20-S-камптотецина, 9-нитрокамптотецина, 9-аминокамптотецина, 10,11-метилендиоксикамптотецина и таксола. Кроме того, в предпочтительном варианте воплощения настоящего объекта доставку противоракового лекарственного препарата осуществляют с помощью струйного распылителя.
В другом объекте настоящего изобретения обеспечиваются липосомы для доставки противораковых лекарственных препаратов посредством аэрозолей с малым размером частиц, включающие противораковый лекарственный препарат и липид, где концентрация противоракового лекарственного препарата не превышает приблизительно 10% от общего объема препарата, и соотношение противоракового лекарственного препарата к подходящему растворителю в препарате находится в интервале приблизительно от 1: 1 до 1: 200, предпочтительно в интервале приблизительно от 1: 10 до 1: 100 и наиболее предпочтительно в интервале приблизительно от 1:10 до 1:50 (по массе). Один конкретный вариант воплощения данного объекта включает 9-нитрокамптотецин и дилауроилфосфатидилхолин в соотношении приблизительно от 1:10 до 1:50 по массе с особенно предпочтительным вариантом воплощения, содержащим 9-нитрокамптотецин и дилауроилфосфатидилхолин в соотношении приблизительно 1:50 по массе. В другом варианте воплощения обеспечиваются липосомы для доставки противораковых лекарственных препаратов посредством аэрозолей с малым размером частиц, включающие таксол и дилауроилфосфатидилхолин в соотношении приблизительно 1: 30 по массе.
В следующем варианте воплощения настоящего изобретения обеспечиваются липосомы, которые получают с помощью следующих стадий: растворение липидрастворимого противоракового лекарственного препарата в растворителе, подходящем для растворения противоракового лекарственного препарата, с получением растворенного противоракового лекарственного препарата; добавление растворенного противоракового лекарственного препарата к растворенному липиду, подходящему для состава и доставки лекарственных препаратов посредством аэрозоля, с получением раствора, в котором концентрация растворенного противоракового лекарственного препарата не превышает приблизительно 10% от общего объема раствора, и соотношение в растворе противоракового лекарственного препарата к липиду находится в интервале приблизительно от 1:1 до 1: 200, предпочтительно в интервале приблизительно от 1:10 до 1:100 и наиболее предпочтительно в интервале приблизительно от 1:10 до 1:50 (по массе); замораживание и лиофилизация раствора. На этой стадии раствор можно хранить замороженным для последующего использования или можно растворить его в стерильной воде для использования с получением суспензии, в которой концентрация противоракового лекарственного препарата в стерильной воде в суспензии составляет не более чем приблизительно 5,0 мг/мл.
Предпочтительный вариант воплощения вышеуказанного объекта предоставляет липосомальные препараты из 20-S-камптотецина (КПТ), 9-нитрокамптотецина (9-НК) и других липидрастворимых производных камптотецина, полученные с помощью следующих стадий: получение концентрированных исходных растворов упомянутых 20-S-камптотецина (КПТ), 9-нитрокамптотецина (9-НК) и других липидрастворимых производных камптотецина и липидов в совместимых растворителях; добавление соответствующих объемов 20-S-камптотецина (КПТ), 9-нитрокамптотецина (9-НК) или других липидрастворимых производных камптотецина и исходных концентрированных растворов липидов к объему т-бутанола с образованием вторичного раствора, в котором концентрация упомянутых 20-S-камптотецина (КПТ), 9-нитрокамптотецина (9-НК) и других липидрастворимых производных камптотецина не превышает 10% от упомянутого вторичного раствора, и где соотношение в упомянутом вторичном растворе лекарственного препарата к липиду находится в интервале приблизительно от 1:1 до 1:200, предпочтительно в интервале приблизительно от 1:10 до 1:100 и наиболее предпочтительно в интервале приблизительно от 1:10 до 1:50 (по массе); замораживание упомянутого вторичного раствора и лиофилизация упомянутого вторичного раствора с получением порошкообразного препарата. На этой стадии порошкообразный препарат можно хранить замороженным для последующего использования или можно растворить его в стерильной воде с получением суспензии, в которой концентрация упомянутого противоракового лекарственного препарата в упомянутой суспензии составляет не более чем приблизительно 5 мг/мл.
Более конкретный вариант воплощения предоставляет липосомы, полученные посредством следующих стадий: получение концентрированных исходных растворов противоракового лекарственного препарата, например 100 мг КПТ в 1 мл т-бутанола или 100 мг 9-НК в ДМСО, получение исходного раствора липида, например 100 мг ДЛФХ (дилауроилфосфатидилхолин) в 1 мл бутанола; добавление соответствующих объемов упомянутых концентрированных исходных растворов к объему т-бутанола с образованием вторичного раствора, где конечный объем составляет приблизительно 10 мл, объем ДМСО в любом случае не превышает 10% (об./об.) от упомянутого конечного объема, концентрация противоракового лекарственного препарата не превышает 10% (по массе) от общего объема, и где соотношение лекарственного препарата к липиду находится в интервале приблизительно от 1: 1 до 1: 200, предпочтительно в интервале приблизительно от 1:10 до 1:100 и наиболее предпочтительно в интервале приблизительно от 1:10 до 1:50 (по массе); замораживание упомянутого вторичного раствора и лиофилизация упомянутого замороженного раствора с получением порошкообразного препарата. Этот порошкообразный препарат можно хранить замороженным для последующего использования или можно растворить его в стерильной воде с получением суспензии. Обычно концентрация противоракового лекарственного препарата в суспензии составляет не более чем приблизительно 5 мг/мл.
Другой предпочтительный вариант воплощения вышеописанного объекта предоставляет липосомы, полученные посредством следующих стадий: смешивание таксола с синтетическим альфа-лецитином: дилауроилфосфатидилхолином; растворение таксол-ДЛФХ в т-бутаноле с получением препарата; замораживание и лиофилизация препарата. Липосомы получают путем добавления стерильной чистой воды при температуре выше 25oС, где конечная концентрация таксола по отношению к дилауроилфосфатидилхолину составляет приблизительно от 1:1 до 1:200, предпочтительно находится в интервале приблизительно от 1:10 до 1:100 и наиболее предпочтительно в интервале приблизительно от 1:25 до 1:40 (по массе). Кроме альфа-лецитина могут быть использованы другие природные или синтетические лецитины, включающие, но не ограничивающиеся ими, фосфатидилхолин яичного желтка, гидрированный фосфатидилхолин соевых бобов, димиристоилфосфатидилхолин, диолеоил-дипальмитоилфосфатидилхолин и дипальмитоилфосфатидилхолин.
Эффективность включения 9-НК и других производных камптотецина и противораковых лекарственных препаратов в липосомы можно протестировать путем расслоения водной дисперсии лиофилизированного липосомного лекарственного препарата на PercollTM градиенте и центрифугирования. Невключенный лекарственный препарат собирается на дне пробирки, а лекарственный препарат, включенный в липосомы, собирается на границе раздела между Percoll градиентом и водной фазой. Один качественный тест на эффективность включения представляет собой наблюдение кристаллов лекарственного препарата, когда дисперсию липосом с лекарственным препаратом рассматривают под микроскопом в поляризованном свете. Пригодными также являются другие методы, например для количественной оценки неинкапсулированного кристаллизованного препарата могут быть использованы методы аналитической ВЭЖХ.
Другие и дополнительные аспекты, признаки и преимущества настоящего изобретения станут ясны из следующего описания представленных предпочтительных вариантов воплощения данного изобретения. Эти варианты воплощения предоставлены для раскрытия сущности изобретения.
Краткое описание чертежей
Прилагаемые чертежи включены в описание изобретения для того, чтобы вышеперечисленные признаки, преимущества и объекты данного изобретения стали ясны и понятны в деталях. Эти чертежи составляют часть подробного описания. Однако необходимо отметить, что прилагаемые чертежи иллюстрируют предпочтительные варианты воплощения данного изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие объем притязаний данного изобретения.
Фиг. 1 демонстрирует эффект лечения липосомным аэрозолем с 9-НК-ДЛФХ ксенотрансплантированной голым мышам раковой опухоли молочной железы человека.
Фиг. 2 демонстрирует эффект дополнительного лечения липосомным аэрозолем с 9-НК-ДЛФХ мышей, выбранных из представленных на фиг.1.
Фиг. 3 демонстрирует эффект лечения липосомным аэрозолем с 9-НК-ДЛФХ ксенотрансплантированной голым мышам раковой опухоли прямой кишки человека (Squires).
Фиг. 4 демонстрирует воздействие лечения с использованием 9-НК-ДЛФХ с помощью липосомного аэрозоля или путем перорального введения на рост ксенотрансплантата раковой опухоли легких человека (Spark) у голых мышей, что определяют по объему опухоли.
Фиг. 5 демонстрирует выход таксол-ДЛФХ липосом (1:30; 1 мг/мл) с помощью распылителя Aerotech II.
Фиг.6 демонстрирует степень регенерации таксола из препарата, охарактеризованного в фиг.5; дозировка таксол-ДЛФХ при 15 bpm, 500 мл TV.
Подробное описание изобретения
Предоставляются следующие определения. Термины, не определенные специально, должны интерпретироваться так, как это принято в данной области. В описании изобретения термин "аэрозоли" относится к дисперсиям в воздухе твердых или жидких частиц достаточно малого размера и, как следствие, с низкими скоростями оседания для того, чтобы взвесь в воздухе была относительно стабильной (см. Knight, V., Viral and Mycoplasmal Infections of the Respiratory Tract. 1973, Lea and Febiger, Phila. Pa., pp. 2). "Липосомные аэрозоли" состоят из водных капелек, в которых диспергированы одна или несколько частиц из липосом, или липосом, содержащих один или несколько лекарственных препаратов, предназначенных для доставки к дыхательным путям человека или животных (Knight, V. and Waldrep, J.С. Liposome Aerosol for Delivery of Asthma Medications; см. также в Кау, В., Allergy and Allergic Diseases, 1997, Blackwell Publications, Oxford, England, Vol. I, pp. 730-741). Размер аэрозольных капелек, определенный для данной заявки, является таким, как описано в патенте США 5049338, а именно средне-массовый аэродинамический диаметр (СМАД) составляет 1-3 мкм со стандартным геометрическим отклонением приблизительно 1,8-2,2. Однако при низких концентрациях 9-НК и, возможно, других производных камптотецина, СМАД может составлять менее чем 1 мкм, например 0,8 мкм. На основании исследований, раскрытых в настоящем изобретении, липосомы могут составлять по существу весь объем капельки, если она уравновешена при относительной влажности окружающей среды.
Используемый в описании термин "модель легкого Weibel" относится к классификации структуры человеческого легкого, которая признает 23 последовательных ответвления дыхательных путей человека. Трахея обозначается 0, бронхи и бронхиолы простираются вплоть до ответвления 16. Эти части дыхательных путей содержат мерцательный эпителий и слизистые железы. Вместе они образуют слизистый покров. Ответвления 17-23 составляют альвеолярную часть легкого и не имеют слизистого покрова. Таким образом, частицы, отложенные здесь, не выносятся по воздушным путям так, чтобы быть проглоченными.
Используемый в описании термин "20-S-камптотецин" или "КПТ" относится к растительному алкалоиду с противораковыми свойствами.
Используемые в описании термины "9-нитрокамптотецин" или "9-НК", "9-аминокамптотецин" или "9-АК" и "10,11-метилендиоксикамптотецин" или "МДК" относятся к активным противораковым лекарственным препаратам, полученным из 20-S-камптотецина, которые являются нерастворимыми в воде, но растворимыми в некоторых липидных растворителях.
Используемый в описании термин "дилауроилфосфатидилхолин" или "ДЛФХ" обозначает липид, использующийся для получения липосом.
Настоящее изобретение направлено на способ лечения рака, включающий стадию доставки посредством аэрозоля с малым размером частиц, водных дисперсий противораковых лекарственных препаратов к дыхательным путям субъекта, нуждающегося в таком лечении. В предпочтительном варианте воплощения данного объекта противораковый лекарственный препарат выбран из группы, состоящей из 20-S-камптотецина, 9-нитрокамптотецина, 9-аминокамптотецина и 10,11-метилендиоксикамптотецина. Кроме того, в предпочтительном варианте воплощения настоящего объекта доставку противоракового лекарственного препарата осуществляют с помощью струйного распылителя.
Кроме того, речь идет о липосомах для доставки противораковых лекарственных препаратов посредством аэрозоля с малым размером частиц, включающих противораковый лекарственный препарат и липид, в которых противораковый лекарственный препарат присутствует в концентрации, не превышающей 10% от общего объема препарата, и соотношение противоракового лекарственного препарата к подходящему растворителю в заявляемом препарате находится в интервале приблизительно от 1:1 до 1:200, предпочтительно в интервале приблизительно от 1: 10 до 1:100 и наиболее предпочтительно в интервале приблизительно от 1:10 до 1: 50 (по массе). Один конкретный вариант воплощения данного объекта включает 9-нитрокамптотецин и дилауроилфосфатидилхолин в соотношении приблизительно от 1:10 до 1:50 по массе; с особенно предпочтительным воплощением, имеющим 9-нитрокамптотецин и дилауроилфосфатидилхолин в соотношении приблизительно 1:50 по массе.
Таксол представляет собой другой противораковый препарат, который является липидрастворимым и легко включается в состав липосомы. Оптимальное соотношение таксола и дилауроилфосфатидилхолина составляет приблизительно от 1: 1 до 1:200, предпочтительно находится в интервале приблизительно от 1:10 до 1:100 и наиболее предпочтительно в интервале приблизительно от 1:25 до 1: 40 (по массе). Предпочтительная форма предоставляет соотношение таксола к ДЛФХ приблизительно равное 1:30. Таксол растворяют в т-бутаноле, не используя ДМСО, который применяют для некоторых камптотецинов. В других отношениях липосомальный препарат таксола подобен липосомальным препаратам камптотецинов.
Далее настоящее изобретение направлено на липосомы для доставки противораковых лекарственных препаратов посредством аэрозолей с малым размером частиц, которые получают с помощью следующих стадий: растворение липидрастворимого противоракового лекарственного препарата в растворителе, подходящем для растворения противоракового лекарственного препарата, с получением растворенного противоракового лекарственного препарата; добавление растворенного противоракового лекарственного препарата к растворенному липиду, подходящему для состава и доставки лекарственных препаратов посредством аэрозоля с получением раствора, в котором концентрация растворенного противоракового лекарственного препарата не превышает приблизительно 10% от общего объема раствора, и соотношение в растворе противоракового лекарственного препарата к подходящему растворителю находится в интервале приблизительно от 1: 1 до 1:200; замораживание и лиофилизация раствора. На этой стадии раствор можно хранить замороженным для последующего использования или можно растворить его в стерильной воде с получением суспензии, в которой концентрация противоракового лекарственного препарата в стерильной воде в суспензии составляет не более чем приблизительно 5,0 мг/мл. Специфический вариант воплощения настоящего изобретения предоставляет липосомы, полученные с помощью следующих стадий: растворение липидрастворимого противоракового лекарственного препарата, выбранного из группы, состоящей из 20-S-камптотецина, 9-нитрокамптотецина, 9-аминокамптотецина и 10,11-метилендиоксикамптотецина, в 100% ДМСО с получением растворенного противоракового лекарственного препарата; добавление упомянутого растворенного противоракового лекарственного препарата к дилауроилфосфатидилхолину, растворенному в т-бутаноле, с получением раствора, в котором концентрация растворенного противоракового лекарственного препарата не превышает приблизительно 5% от общего объема раствора, и соотношение в растворе противоракового лекарственного препарата к дилауроилфосфатидилхолину составляет приблизительно 1:50. Раствор замораживают и лиофилизируют в течение ночи. Для использования лиофилизированный раствор суспендируют в соответствующих объемах стерильной дистиллированной воды. Кроме того, могут применяться другие способы получения липосом, известные в данной области, например вместо лиофилизации может применяться выпаривание в роторном испарителе.
9-НК-ДЛФХ аэрозоль получают путем растворения вначале лекарственного препарата в ДМСО; для этого может потребоваться нагревание до 50-60oС. Этот раствор растворяют в большем объеме т-бутанола так, чтобы объем ДМСО раствора не превышал 5-10% от общего объема объединенных т-бутанола и ДМСО. Органические растворители ДМСО и т-бутанол выпаривают из раствора на жидком азоте, получая светло-желтый порошок. Для использования во флаконы, содержащие лекарственный препарат в соответствующей концентрации, добавляют дистиллированную стерильную воду и вносят в резервуар распылителя. Использовали распылитель Aerotech IITM CIS-USA, Inc., Bedford Ма., но могут использоваться распылители с подобными аэрозольгенерирующими свойствами.
Специфический вариант воплощения настоящего изобретения направлен на липосомы, полученные посредством следующих стадий: смешивание таксола с синтетическим альфа-лецитином: дилауроилфосфатидилхолином; растворение таксол-ДЛФХ в т-бутаноле с получением раствора; замораживание и лиофилизация раствора. Липосомы получают путем добавления стерильной чистой воды при температуре выше 25oС, где конечная концентрация таксола по отношению к дилауроилфосфатидилхолину составляет приблизительно от 1:1 до 1:200, предпочтительно находится в интервале приблизительно от 1:10 до 1:100 и наиболее предпочтительно в интервале приблизительно от 1:25 до 1:40 (по массе).
Конкретно имеется в виду, что фармацевтические композиции настоящего изобретения используются для аэрозольной доставки водных дисперсий липосом, несущих противораковый лекарственный препарат, к дыхательным путям. Специалист средней квалификации в данной области может легко определить без лишних экспериментов соответствующие дозировки этих аэрозольных составов. При использовании для лечения in vivo аэрозольные составы настоящего изобретения вводят пациенту в фармацевтически эффективных количествах; т.е. в количествах, которые устраняют или уменьшают тяжесть опухоли. Как и в случае других медицинских препаратов, доза и дозировочный режим зависят от природы рака (первичной или метастазной), характеристик конкретного лекарственного препарата (например, его терапевтического индекса), пациента, истории болезни и других факторов. Количество вводимого аэрозольного состава для 9-НК обычно должно находиться в интервале приблизительно от 8 до 100 мкг/кг веса пациента/день. С другой стороны, доза и дозировочный режим будут изменяться в зависимости от факторов, известных специалистам в данной области. См. Remington's Pharmaceutical Sci., 17th Ed. (1990) Mark Publishing Co., Easton, Penn. ; and Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics 8th Ed. (1990) Pergamon Press.
Соединения липосомных аэрозолей с малым размером частиц и способы лечения настоящего изобретения включают липид- и водорастворимые противораковые лекарственные препараты, включенные в липосомы. Липосомы вводят в водных дисперсиях из струйного распылителя. Могут использоваться различные противораковые лекарственные препараты, включая 20-S-камптотецин, 9-нитрокамптотецин, 9-аминокамптотецин, 10,11-метилендиоксикамптотецин и таксол.
Следующие примеры приведены для иллюстрации различных вариантов воплощения данного изобретения и не означают ограничения настоящего изобретения каким-либо образом.
Пример 1
Противораковые препараты КПТ и его производного 9-НК.
Представителями противораковых лекарственных препаратов настоящего изобретения являются 20-S-камптотецин и его производное 9-НК. Другие камптотецины, такие как 9-АК и 10,11-МДК, а также другие противораковые составы, известные в данной области, также обладают подходящими для использования свойствами. Все эти противораковые лекарственные препараты могут быть использованы в липосомальных составах.
Таблица 1 демонстрирует сравнение концентраций 9-НК в крови или в плазме и время пиковых концентраций, сопровождающих пероральное введение человеку, собакам или мышам. (Hinz, H.R., et al. Pharmacokinetics of the in vivo and in vitro conversion of 9-Nitro 20-(S)camptothecin to 9-Amino-20-(S)camptothecin in Humans, Dogs and Mice. Cancer Research, 1994, 54:3096-3100). Единичные пероральные дозы варьировались от 0,1 до 1,0 мг/кг для людей и собак и составляли 4,1 мг/кг для мышей. Возможны некоторые различия в фармакокинетиках КПТ и 9-НК, но вышеупомянутые различия можно предсказать, исходя из свойств обоих агентов.
Таблица 2 описывает способ вычисления аэрозольной дозы для мышей, и это является основой для установления доз, приведенных в таблице 1. Большое количество ингалированного лекарственного препарата оседает в носоглотке мыши из-за сложной структуры носа грызунов. Подобным образом назальное вливание приводит к высокой степени осаждения в носоглотке. Осажденное вещество немедленно транспортируется к отверстию пищевода и проглатывается. Однако 10-15% ингалируемой дозы аэрозоля проникает в периферические части легких.
У людей при ротовом дыхании только небольшое количество аэрозольных частиц будет оседать во рту и фактически ничего не будет оседать в носоглотке. Вещество, осажденное в центральных дыхательных путях, возвращается к глотке посредством ресничек слизистой оболочки, где оно проглатывается. В случае первичных опухолей легких, которые часто встречаются в месте раздвоения бронхов, лекарственный препарат будет оседать на поверхности опухоли и будет непосредственно абсорбироваться опухолевой массой. Вещество, осажденное выше 16 ступени по Weibel, что находится вне ресничного эпителия, не будет двигаться вверх; таким образом, в опухолях, находящихся в периферической паренхиме легких, лекарственный препарат будет оседать в соседних областях и будет абсорбироваться непосредственно опухолевой массой. Кроме того, главное преимущество настоящего изобретения состоит в том, что осажденный вне ресничного эпителия лекарственный препарат проникает посредством капилляров в интерстициальное пространство и лимфатическую систему легких и поступает в циркуляцию.
Таблица 3 демонстрирует распределение в тканях КПТ через 15 минут после распыления липосомного аэрозоля с ДЛФХ. Рассчитанная осажденная доза составляет 486 нг на мышь. Средние концентрации в легких и в печени были сходны с меньшими концентрациями в других тестируемых тканях. Таблица 4 демонстрирует распределение в тканях в течение одного часа после интраназального вливания 7 мкг на мышь (233 мкг/кг). Лекарственный препарат быстро удаляется из легких, так что через 15 минут после прекращения распыления в легких присутствуют только незначительные количества лекарственного препарата. В печени, почках и селезенке вначале присутствуют существенные количества лекарственного препарата, которые постепенно уменьшаются на протяжении часа, в течение которого проводились исследования. Интересно, что концентрации в крови были минимальными на протяжении всего исследования. Эти исследования показывают по существу немедленное осаждение лекарственного препарата в легких при быстром выведении его к внутренним органам. Количество препарата, получаемого посредством абсорбции от проглатываемого лекарства, неопределенно.
Концентрация КПТ в липосомальном препарате в распылителе составляла 0,2 мг/мл аэрозоля, полученного с помощью распылителя Aerotech II, действующего со скоростью потока 10 л/мин (табл.4).
Таблица 4. Время-зависимое распределение КПТ в органах после интраназального введения
Таблица 5 демонстрирует распределение лекарственного препарата в крови и внутренних органах после внутримышечной инъекции КПТ. Лекарственный препарат очень медленно рассасывается из области внутримышечного введения в течение первых 12 часов при очень маленьких концентрациях, определяемых в печени, и фактическом отсутствии препарата в других органах. Концентрации в крови были незначительными на протяжении исследования. Вводимая доза была такой же, как и при интраназальном вливании. Эти факты демонстрируют более быструю и более эффективную системную абсорбцию лекарственного препарата после легочного введения, чем после внутримышечного. Вероятно, что оседание в органах и сосудистых пространствах увеличивает возможность контакта с молекулами альбумина и деградации до карбоксильной формы препарата.
Для каждой временной точки обрабатывали группу из 3 животных.
Пример 2.
Стабильность липосом, состоящих из ДЛФХ и 9-НК.
Таблица 6 демонстрирует стабильность липосом с фиксированным массовым соотношением 9-НК и ДЛФХ, составляющим 1:50 (по массе), но с увеличивающимися концентрациями составляющих компонентов от 0,1 мг/мл до 1,0 мг/мл лекарственного препарата. Образцы тестировали в разных условиях после энергичного перемешивания, но перед началом распыления, через 1,5-2 минуты после распыления (образцы, взятые из жидкости, находящейся в резервуаре распылителя) и из аэрозоля, который собирали с помощью стеклянного импинжера (All-Glass Impingег. Асе Glass Co., Vineland N.J.).
Наиболее стабильным являлся препарат с наименьшей концентрацией составляющих компонентов. После распыления в резервуаре появилось небольшое количество кристаллов. Распыление вызвало десятикратное уменьшение в диаметре липосомных частиц благодаря действию сдвиговых сил, связанных с распылением. Наблюдалось дальнейшее уменьшение диаметра липосомных частиц, извлеченных из аэрозоля. Этот факт согласуется с выбором более мелких частиц для испускания в составе аэрозоля. Отсутствие кристаллов предполагает, что кристаллы не могут распыляться так же легко, как липосомы. При более больших дозах липосом после распыления происходит уменьшение размера, но частицы, извлеченные из аэрозоля, не уменьшены в размере по сравнению с частицами, которые находились в резервуаре распылителя.
Пример 3.
Кинетика раскрытия лактонового кольца.
Противоопухолевая активность некоторых камптотецинов уменьшается после растворения в водной среде. Это происходит из-за гидролизуемого альфа-гидроксилактонового кольца (кольца Е). Изменение происходит в результате ацильного расщепления, приводящего к образованию биологически неактивной карбоксилатной формы молекулы. Лактоновая циклическая форма лекарственного препарата скрыта в липосомах (Burke, T.G., Biochemistry 1993, 32:5352-5364), но карбоксильная форма лекарственного препарата имеет высокое сродство к человеческому сывороточному альбумину. Это приводит к быстрому превращению лактона в карбоксилат в присутствии человеческого сывороточного альбумина и, таким образом, к утрате противораковой активности. Осаждение в легких на поверхностях альвеол, где альбумин и/или его взаимодействие с составляющими компонентами липосом присутствует в небольших количествах, несомненно является фактором, сохраняющим противораковое действие 9-НК.
Пример 4.
Воздействие 9-НК на рост эксплантата злокачественной опухоли молочной железы человека у мышей.
Фиг.1 демонстрирует рост в области подкожного ксенотрансплантата злокачественной опухоли молочной железы в процессе лечения аэрозолем с 9-НК-ДЛФХ липосомами. В эксперименте было задействовано 6 мышей, подвергшихся лечению 9-НК, и 5 контрольных мышей. Обработку проводили 15 минут в день, пять дней в неделю. Доза составляла 8,1 мкг/кг в день. Было определено, что доза, осажденная в дыхательных путях каждой мыши, составляла 234 нг в день. Данные по размерам опухолей были нормализованы, и расхождение в размерах опухолей (% роста от начальной опухоли) в двух группах было очень значительным на 17 день обработки (Р<0,011). После этого времени контрольные мыши были умерщвлены из-за присутствия большой массы некротической опухоли. Фиг.2 демонстрирует направление событий у двух обработанных мышей, которым последовательно были введены более высокие дозы препарата, после 16 дней без обработки. Спустя несколько дней после возобновления лечения пятикратно увеличенной дозой аэрозоля с 9-НК липосомами, размер опухолей у обработанных животных быстро уменьшался, и опухоли не наблюдались на 85 день после начала лечения.
Пример 5.
Воздействие 9-НК на ксенотрансплантаты колоректального рака человека у мышей.
Подобные исследования проводили на голых мышах с ксенотрансплантатами карциномы ободочной кишки человека, они показаны на фиг.3. В эксперименте было задействовано 15 мышей, подвергшихся лечению, и 20 контрольных мышей. Десять контролей получали пустые ДЛФХ липосомы, и 10 не получали обработки. Контрольные животные, которых не обрабатывали или обрабатывали только ДЛФХ, показывали последовательное и быстрое увеличение размера опухоли до тех пор, пока они не были умерщвлены на 36 день. Общая скорость роста опухоли у контрольных мышей была в 7-11 раз выше, чем у мышей, обработанных 9-НК. Обработанных животных разделили на две группы, по 10 в каждой. Одна группа получала 77 мкг/кг/день, пять дней в неделю на протяжении всего эксперимента. Другая получала 77 мкг/кг/день, пять дней в неделю, вплоть до 35 дня, когда дозу увеличили до 153 мкг/кг/день, пять дней в неделю, вплоть до 46 дня, когда она была увеличена до 307 мкг/кг по тому же распорядку, до 61 дня. В группе, получающей более высокую дозу, наблюдали слегка меньшее увеличение размера опухоли, но различия не были статистически значительными, и данные объединены в этой фигуре. Четыре мыши в группе, обработанной ДЛФХ, были умерщвлены из-за большого размера опухоли или опухолевого некроза ранее 61 дня, и шесть мышей в группе, не получающей обработке, были умерщвлены по той же причине ранее 61 дня. В обрабатываемой группе пять мышей были умерщвлены ранее 61 дня по причине опухолевого некроза или истощения. Мыши с истощением принадлежали к группе, получавшей высокую дозу, что предполагает токсичность лекарственного препарата. Одна дополнительно обработанная мышь была умерщвлена из-за выпадения прямой кишки. Определенный терапевтический эффект обработки 9-НК (Р<0,002 ~ хи-квадрат тест) основывается на обнаруженной уменьшенной скорости роста опухоли на 28 день (Р<0,007, t тест Стъюдента, двухсторонний) и пониженной смертности.
Пример 6.
Воздействие 9-НК на ксенотрансплантаты карциномы легких человека у голых мышей.
Дополнительно проводили исследования влияния обработки 9-НК-ДЛФХ посредством липосомного аэрозоля или посредством перорального введения на рост ксенотрансплантатов рака легких человека (Spark) у голых мышей, которое определяли по объему опухоли. Обработку начинали приблизительно через две недели после имплантации опухоли. Контрольные животные показывали быстрое увеличение объема опухолей. Животные, которые получали пероральную дозировку водной суспензии липосом с лекарственным препаратом в дозах, составляющих 100 мкг/кг/день - более чем удвоенная аэрозольная дозировка, - не отвечали на обработку. См. фиг.4.
И аэрозольные, и пероральные дозы были удвоены на 13 день. Увеличение дозировки сопровождались уменьшением размера опухолей, обрабатываемых аэрозолем, но у мышей, получающих пероральную обработку, уменьшения размера опухолей не происходило. Таким образом, несмотря на тот факт, что половина или более аэрозольной дозы, введенной мышам, оседала в носу, голове, трахее и верхних бронхах и быстро переносилась системой ресничного эпителия к пищеводу, где проглатывалась, в основном ответственной за воздействие на рост опухоли являлась фракция ингалируемого препарата, которая оседала в легких.
Наиболее вероятным объяснением ясновыраженной эффективности аэрозольной доставки является быстрый доступ лекарственного препарата в циркуляцию, где он поступает в левое предсердие, затем в аорту и периферическую циркуляцию. Таким образом, лекарственный препарат будет достигать опухолей на "первом пассаже" без прохождения через печень, в которой удаляется большое количество лекарственного препарата из крови.
Пример 7.
Животные модели.
Голые мыши: для этих экспериментов использовались швейцарские иммунодефицитные голые мыши штамма NIH-1 с высокой плодовитостью, выведенные и содержащиеся в институте Stehlin (Giovella, B.C., et al., Complete Grouth Inhibition of Human Cancer Xenografts in Nude Mice by Treatment with 20-(S)-Camptothecin, Cancer Research 1991, 51:3052-3055).
Ксенотрансплантаты рака человека: человеческие гетеротрансплантаты были пересажены голым мышам. Для имплантации приблизительно 50 мг сырой массы тонко измельченной опухоли в 0,5 мл минимальной основной среды Eagles вводили подкожно в правой спинной области грудной клетки. Животных начинали обрабатывать приблизительно через 10 дней после имплантации опухолей. Опухоли раков молочной железы измеряли в двух измерениях (т.е. площадь) с помощью кронциркуля, тогда как опухоли раков ободочной кишки измеряли в трех направлениях (т.е. объем) с помощью кронциркуля.
Пример 8.
Состав липосомного аэрозоля с камптотецином и его введение.
КПТ и 9-нитрокамптотецин были предоставлены Dr. Beppino Giovanella из Stehlin Institute, Houston, Texas. ДЛФХ был получен от Avanti Polar Lipids, Pelham, AL. Распылитель Aerotech II был получен от Cis-USA, Inc., Bedford, MA.
Для получения липосом 9-НК (100 мг/мл) или КПТ (10 мг/мл) растворяли в 100% ДМСО и добавляли к ДЛФХ, растворенному в третичном бутаноле (40oС) так, чтобы конечная концентрация ДМСО не превышала 5% от общего объема, и соотношение лекарственного препарата к липиду составляло 1:50 (по массе). Конечная суспензия была прозрачной. Если происходило осаждение, то ее снова нагревали до 50-60oС. Препарат замораживали в жидком азоте и лиофилизировали в течение ночи. Для использования этот материал растворяли в стерильной воде с получением соответствующей концентрации лекарственного препарата, не превышающей 1,0 мг/мл для каждого лекарства. Эффективность включения лекарственного препарата в липосомы количественно определяли с помощью исследования под микроскопом в поляризованном свете. Невключенный лекарственный препарат наблюдали в виде кристаллов с двойным лучепреломлением. Эффективность включения определяли путем центрифугирования водных суспензий липосом в градиенте PercollTM. Одну десятую мл суспензии наслаивали на 2 мл градиента и центрифугировали при 2000 об/мин в течение 25-30 минут. Липосомы находились в промежуточном слое вода-Percoll, тогда как невключенный лекарственный препарат оседал на дне пробирки. Многие другие липиды могут заменять ДЛФХ в составе и при использовании липосом для доставки лекарственных препаратов посредством аэрозоля (Sugarman, S.M., et al., Lipidcomplexed camptothecin: formulation and initial biodistribution and anti-tumor activity studies. Cancer Chemotherapy Pharmacol. 1996, 37:531-538).
Пример 9.
Анализ ВЭЖХ.
Для количественного определения КПТ и 9-НК использовали автоматический инжектор Waters (Milford, МА) 710В Wisp и колонку Waters Nova-Pak C18 при комнатной температуре. Мобильная фаза представляла собой 30% ацетонитрила и 70% 0,1%-ной ледяной уксусной кислоты, КПТ определяли с помощью сканирующего флюоресцентного детектора Waters 470, при длине волны возбуждения, равной 370 нм, и длине волны испускания, равной 440 нм. 9-НК определяли, используя абсорбционный детектор Waters 440 и регистрацию при 254 нм. Данные анализировали с помощью программного обеспечения Waters Millenium.
Пример 10.
Измерение капелек аэрозоля.
Размер капелек аэрозоля измеряли, используя пробоотборник Andersen ACFM для измерения размера неживых частиц в окружающей среде (Andersen Instruments, Inc., Atlanta, Ga.), с помощью ранее описанных методов (Waldrep, J.С. et al. , J. Aerosol Med. 1994, 7:135-145). Среднемассовые аэродинамические диаметры и геометрические стандартные отклонения определяли, используя KaleidaGraph 2,0 (Synergy Software, Reading Pa.). Аэрозольные капельки состояли из водных суспензий липосом. Диаметры липосом измеряли в водных суспензиях с помощью Model 3300 NICOMP Laser Particle Sizer.
Пример 11.
Получение и эффективность таксол-ДЛФХ липосом, приготовленных для аэрозольной доставки.
Таксол представляет собой другой противораковый лекарственный препарат, который является липидрастворимым и легко включаемым в липосомальные композиции. Таксол непосредственно растворяли в т-бутаноле без использования ДМСО как камптотецины. Таксольные липосомальные препараты отличаются от камптотециновых.
Обнаружено, что оптимальное соотношение таксола к ДЛФХ составляло приблизительно 1:30 (по массе). Композиции, совместимые с распылением, и композиции для аэрозольной доставки получали при концентрациях таксола и ДЛФХ 1 и 30 мг/мл соответственно. Для получения оптимизированных таксол-ДЛФХ липосом 5 мг таксола смешивали со 150 мг синтетического альфа-лецитина: дилауроилфосфатидилхолина (ДЛФХ). Лекарственный препарат/ДЛФХ смешивали с 20 мл трет-бутанола при перемешивании и рабочей температуре, равной 37oС. После смешивания препарат лекарство/липид переносили с помощью пипетки в стеклянные флаконы, быстро замораживали и лиофилизировали в течение ночи для удаления трет-бутанола, получая порошок. Многослойные липосомы получали путем добавления 5 мл особо чистой воды при температуре выше, чем температура фазового перехода ДЛФХ (Тc), при 25oС, чтобы получить конечную стандартную концентрацию лекарственного препарата 1 мг таксола: 30 мг ДЛФХ в 1 мл. Смесь инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре с периодическим перемешиванием для получением многослойных везикулярных липосом (МВЛ). Для определения концентрации лекарственного препарата методом ВЭЖХ отбирали аликвоты.
Фиг. 5 демонстрирует распределение размеров частиц таксол-ДЛФХ липосомного аэрозоля с MMAD, равным 1,4 мкм, и геометрическим стандартным отклонением, равным 2,0. Фиг.6 демонстрирует степень регенерации таксола из препарата, охарактеризованного на фиг.5. На модели легкого (Harvard Respirator), применяемой для измерения выхода таксола из распылителя (Aerothech II), в качестве образца отбирают 87,75 л аэрозоля с получением 3000 мкг таксола. Таким образом, концентрация в аэрозоле составляет 34,2 мкг/л. Исходя из этой информации, может быть рассчитана доза аэрозоля, попадающая в дыхательные пути после ингаляции,
Любые патенты или публикации, упомянутые в данном описании, показывают уровень специалистов, квалифицированных в области, к которой относится данное изобретение. Кроме того, эти патенты и публикации включены в данное описание в качестве ссылки в той же степени, как если бы каждая индивидуальная публикация была конкретно и индивидуально включена в качестве ссылки.
Специалист в данной области легко оценит, что настоящее изобретение хорошо приспособлено для выполнения задач и достижения упомянутых целей и преимуществ в той же степени, как и эти задачи, цели и преимущества присущи данному изобретению. Настоящие примеры наряду со способами, методиками, обработками, молекулами и конкретными соединениями, описанными в данном документе, представляющие предпочтительные варианты воплощения, являются демонстрационными без ограничения объема изобретения. Изменения к заявленному здесь и другие применения, которые могут быть произведены специалистами в данной области, охватываются духом изобретения, как определено в формуле изобретения.

Claims (5)

1. Способ лечения рака, включающий стадию доставки посредством распылителя аэрозоля с малым размером частиц водных дисперсий противораковых лекарственных препаратов в липосомах к дыхательным путям субъекта, нуждающегося в таком лечении, где указанным противораковым препаратом является таксол, таксол-А, 20-S-камптотецин, 9-нитро-кампотецин, 9-амино-кампотецин, 10,11-метилендиокси-камптотецин и указанная липосома содержит липид дилауроилфосфатидилхолин, и где указанный противораковый лекарственный препарат имеет конечную концентрацию, не превышающую 5,0 мг/мл, и указанная липосома имеет соотношение противоракового лекарственного препарата к дилауроилфосфатидилхолину, составляющее от 1:1 до 1:200 по массе.
2. Способ по п.1, где указанные липосомы срезаются до диаметра менее чем 500 нм посредством упомянутого распылителя.
3. Способ по п.1, где конечная концентрация упомянутого противоракового лекарственного препарата не превышает 1,0 мг/мл.
4. Способ по п.1, где указанный дилауроилфосфатидилхолин липосом включает один из упомянутых противораковых лекарственных препаратов 20-S-камптотецин, 9-нитро-камптотецин, 9-амино-камптотецин или 10,11-метилендиокси-камптотецин в соотношении от 1:10 до 1:50 по массе и с концентрацией, не превышающей 1,0 мг/мл.
5. Способ по п.1, где указанный дилауроилфосфатидилхолин липосом включает один из упомянутых противораковых лекарственных препаратов таксол или таксол-А в соотношении от 1:25 до 1:40 по массе и с концентрацией, не превышающей 5,0 мг/мл.
RU2000110113/14A 1997-09-23 1998-09-23 Липосомные аэрозоли с малым размером частиц для доставки противораковых лекарственных препаратов RU2223749C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/933,254 1997-09-23
US08/933,254 US6090407A (en) 1997-09-23 1997-09-23 Small particle liposome aerosols for delivery of anti-cancer drugs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2000110113A RU2000110113A (ru) 2002-05-10
RU2223749C2 true RU2223749C2 (ru) 2004-02-20

Family

ID=25463629

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2000110113/14A RU2223749C2 (ru) 1997-09-23 1998-09-23 Липосомные аэрозоли с малым размером частиц для доставки противораковых лекарственных препаратов

Country Status (13)

Country Link
US (5) US6090407A (ru)
EP (1) EP1011638A4 (ru)
JP (1) JP2001517614A (ru)
KR (1) KR100588248B1 (ru)
CN (1) CN1093399C (ru)
AU (1) AU750426B2 (ru)
CA (1) CA2303147A1 (ru)
IL (1) IL134910A0 (ru)
NZ (1) NZ503129A (ru)
RU (1) RU2223749C2 (ru)
TW (1) TWI224509B (ru)
WO (1) WO1999015153A1 (ru)
ZA (1) ZA200105505B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017023407A3 (en) * 2015-06-01 2017-04-06 Stc. Unm Nanobiocomposite compositions and methods

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL115099A (en) * 1994-10-14 1999-04-11 Upjohn Co Lyophilizate of phospholipid complex of water insoluble camptothecins
GB9703673D0 (en) * 1997-02-21 1997-04-09 Bradford Particle Design Ltd Method and apparatus for the formation of particles
US7348025B2 (en) * 1997-09-23 2008-03-25 Research Development Foundation Small particle liposome aerosols for delivery of anticancer drugs
US6090407A (en) * 1997-09-23 2000-07-18 Research Development Foundation Small particle liposome aerosols for delivery of anti-cancer drugs
US6312665B1 (en) * 1998-12-21 2001-11-06 Generex Pharmaceuticals Incorporated Aerosol formulations for buccal and pulmonary application
US7087215B2 (en) * 1998-12-21 2006-08-08 Generex Pharmaceuticals Incorporated Methods of administering and enhancing absorption of pharmaceutical agents
US6294153B1 (en) * 1998-12-21 2001-09-25 Generex Pharmaceuticals, Inc. Aerosol pharmaceutical formulation for pulmonary and nasal delivery
US6849263B2 (en) * 1998-12-21 2005-02-01 Generex Pharmaceutical Incorporated Pharmaceutical compositions for buccal delivery of pain relief medications
US6281223B1 (en) 1999-04-13 2001-08-28 Supergen, Inc. Radioenhanced camptothecin derivative cancer treatments
US6352996B1 (en) 1999-08-03 2002-03-05 The Stehlin Foundation For Cancer Research Liposomal prodrugs comprising derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these prodrugs
US6334999B1 (en) * 1999-08-27 2002-01-01 Research Development Foundation Liposomal aerosols for delivery of chemotherapeutic retinoids to the lungs
US20040266834A1 (en) * 1999-10-14 2004-12-30 Copland John A. Thiazolidinediones alone or in cabination with other therapeutic agents for cancer therapy
IL150027A0 (en) * 1999-12-04 2002-12-01 Res Dev Foundation Carbon dioxide enhancement of inhalation therapy
US20020001614A1 (en) * 2000-02-10 2002-01-03 Kent Jorgensen Lipid-based drug delivery systems containing phospholipase A2 degradable lipid derivatives and the therapeutic uses thereof
US20020020412A1 (en) * 2000-08-02 2002-02-21 Gilbert Brian E. Jet nebulizer assembly for home administration of drugs in aerosols
PL363618A1 (en) 2000-11-09 2004-11-29 Neopharm, Inc. Sn-38 lipid complexes and methods of use
US6497896B2 (en) 2001-02-12 2002-12-24 Supergen, Inc. Method for administering camptothecins via injection of a pharmaceutical composition comprising microdroplets containing a camptothecin
US6509027B2 (en) 2001-02-12 2003-01-21 Supergen, Inc. Injectable pharmaceutical composition comprising coated particles of camptothecin
DE10157994A1 (de) * 2001-05-25 2003-01-02 G O T Therapeutics Gmbh Liposomal verkapselte hydrophobe Wirkstoffe mit hohem Wirkstoffgehalt >50% sowie Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, die liposomal verkapselte hydrophobe Wirkstoffe umfassen
WO2003030864A1 (en) * 2001-05-29 2003-04-17 Neopharm, Inc. Liposomal formulation of irinotecan
EP1424889A4 (en) * 2001-08-20 2008-04-02 Transave Inc PROCESS FOR TREATING LUNG CANCERS
US6793912B2 (en) * 2001-08-20 2004-09-21 Transave Inc. Treatment of cancers by inhalation of stable platinum-containing formulations
DE10154464B4 (de) * 2001-11-08 2005-10-20 Max Delbrueck Centrum Oral verabreichbare pharmazeutische Zubereitung umfassend liposomal verkapseltes Taxol
JP2005508375A (ja) * 2001-11-09 2005-03-31 ネオファーム、インコーポレイティッド Ｉｌ−１３を発現する腫瘍の選択的治療
US20030236301A1 (en) * 2001-12-19 2003-12-25 Bob Sanders Liposomal delivery of vitamin E based compounds
AU2003216283A1 (en) * 2002-02-14 2003-09-04 Research Development Foundation Inhibition of lung metastases by aerosol delivery of p53 gene and anti-cancer compounds
US6977247B2 (en) * 2002-02-21 2005-12-20 Supergen, Inc. Sequential therapy comprising a 20(S)-camptothecin and a pyrimidine base analog
EP1480691A4 (en) * 2002-03-05 2007-11-28 Univ State Cleveland AGGLOMERATED PARTICLES FOR ADMINISTERING AEROSOL DRUGS
AU2003225689B2 (en) * 2002-03-05 2009-03-26 Transave, Inc. Methods for entrapment of bioactive agent in a liposome or lipid complex
WO2003090681A2 (en) * 2002-04-24 2003-11-06 Research Development Foundation SYNERGISTIC EFFECTS OF NUCLEAR TRANSCRIPTION FACTOR NF-κB INHIBITORS AND ANTI-NEOPLASTIC AGENTS
EP1506032A1 (en) * 2002-05-20 2005-02-16 Research Development Foundation Aerosol drug inhibition of lung metastases
JP2005535626A (ja) * 2002-06-24 2005-11-24 リサーチ　ディベロップメント　ファンデーション クルクミンによるヒト多発性骨髄腫の治療
JP2006502233A (ja) * 2002-08-02 2006-01-19 トランセーブ，インク． 白金凝集物およびその製造方法
US9186322B2 (en) * 2002-08-02 2015-11-17 Insmed Incorporated Platinum aggregates and process for producing the same
US20040034336A1 (en) * 2002-08-08 2004-02-19 Neal Scott Charged liposomes/micelles with encapsulted medical compounds
US20060030578A1 (en) * 2002-08-20 2006-02-09 Neopharm, Inc. Pharmaceutically active lipid based formulation of irinotecan
AU2003296897A1 (en) * 2002-08-20 2004-05-04 Neopharm, Inc. Pharmaceutical formulations of camptothecine derivatives
PT1581236E (pt) * 2002-10-29 2013-12-24 Insmed Inc Libertação prolongada de anti-infecciosos
US7879351B2 (en) * 2002-10-29 2011-02-01 Transave, Inc. High delivery rates for lipid based drug formulations, and methods of treatment thereof
US7718189B2 (en) * 2002-10-29 2010-05-18 Transave, Inc. Sustained release of antiinfectives
AU2003302329B2 (en) 2002-12-30 2010-01-07 Novartis Ag Prefilming atomizer
WO2004087758A2 (en) * 2003-03-26 2004-10-14 Neopharm, Inc. Il 13 receptor alpha 2 antibody and methods of use
US7517342B2 (en) * 2003-04-29 2009-04-14 Boston Scientific Scimed, Inc. Polymer coated device for electrically medicated drug delivery
EP1628637A2 (en) * 2003-05-30 2006-03-01 Alza Corporation Method of pulmonary administration of an agent
CA2536738A1 (en) * 2003-08-26 2005-03-10 Research Development Foundation Aerosol delivery of curcumin
AU2004320907A1 (en) 2003-08-26 2006-04-13 Research Development Foundation Osteoclastogenesis inhibitors and uses thereof
WO2005072776A2 (en) * 2004-01-30 2005-08-11 Instytut Farmaceutyczny Liposomal formulations of the antineoplastic agents
CA2559722A1 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 Transave, Inc. Administration of cisplatin by inhalation
US20050232973A1 (en) * 2004-04-19 2005-10-20 Makarand Gore Systems and methods for preparation of pharmaceutical dosage using compositions containing aqueous vesicles
US20060039985A1 (en) * 2004-04-27 2006-02-23 Bennett David B Methotrexate compositions
US20060034906A1 (en) * 2004-05-21 2006-02-16 Transave, Inc. Treatment of lung diseases and pre-lung disease conditions
UA85099C2 (en) 2004-06-01 2008-12-25 Кабусики Кайся Якулт Хонса Liposomal irinotecan preparation
JP4433918B2 (ja) * 2004-07-15 2010-03-17 コニカミノルタエムジー株式会社 画像形成方法
ATE418966T1 (de) * 2004-11-03 2009-01-15 Liplasome Pharma As Arzneimittelabgabesysteme auf lipidbasis mit unnatürlichen phospholipase-a2-abbaubaren lipid- derivaten und ihre therapeutische verwendung
US20060246124A1 (en) * 2004-11-08 2006-11-02 Pilkiewicz Frank G Methods of treating cancer with lipid-based platinum compound formulations administered intraperitoneally
KR100651728B1 (ko) * 2004-11-10 2006-12-06 한국전자통신연구원 정착기를 갖는 전자 소자용 화합물 및 이를 포함하는 전자소자와 이들의 제조 방법
US20060283742A1 (en) * 2005-06-16 2006-12-21 Canel Lightning Co. Ltd. Multi-lamp display packaging for lamps with collapsible lampshades
US9107824B2 (en) 2005-11-08 2015-08-18 Insmed Incorporated Methods of treating cancer with high potency lipid-based platinum compound formulations administered intraperitoneally
WO2007056264A2 (en) * 2005-11-08 2007-05-18 Transave, Inc. Methods of treating cancer with high potency lipid-based platinum compound formulations administered intraperitoneally
US20070190180A1 (en) * 2005-11-08 2007-08-16 Pilkiewicz Frank G Methods of treating cancer with high potency lipid-based platinum compound formulations administered intravenously
US20070190181A1 (en) * 2005-11-08 2007-08-16 Pilkiewicz Frank G Methods of treating cancer with lipid-based platinum compound forumulations administered intravenously
US20070122350A1 (en) * 2005-11-30 2007-05-31 Transave, Inc. Safe and effective methods of administering therapeutic agents
EP3067046B1 (en) * 2005-12-08 2020-03-25 Insmed Incorporated Lipid-based compositions of antiinfectives for treating pulmonary infections
JP2010510327A (ja) 2006-11-21 2010-04-02 ジャイナ ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド エンドキシフェンの方法および組成物
US20090291134A1 (en) 2006-11-21 2009-11-26 Jina Pharmaceuticals, Inc. Endoxifen methods and compositions in the treatment of psychiatric and neurodegenerative diseases
US20100196455A1 (en) 2007-05-04 2010-08-05 Transave, Inc. Compositions of Multicationic Drugs for Reducing Interactions with Polyanionic Biomolecules and Methods of Use Thereof
US9119783B2 (en) 2007-05-07 2015-09-01 Insmed Incorporated Method of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
US9114081B2 (en) 2007-05-07 2015-08-25 Insmed Incorporated Methods of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
US9333214B2 (en) 2007-05-07 2016-05-10 Insmed Incorporated Method for treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
US20110142914A1 (en) * 2007-12-06 2011-06-16 Cytotech Labs, Llc Inhalable compositions having enhanced bioavailability
TW201031436A (en) * 2009-02-16 2010-09-01 Univ Nat Taiwan Pharmaceutical composition for inhalation delivery and fabrication method thereof
US9329951B2 (en) 2009-07-31 2016-05-03 Paypal, Inc. System and method to uniformly manage operational life cycles and service levels
TWI438009B (zh) * 2010-02-19 2014-05-21 Teikoku Pharma Usa Inc 紫杉烷前－乳劑調配物及其製造與使用之方法
EP2544663B1 (en) * 2010-03-12 2018-01-03 Berg LLC Intravenous formulations of coenzyme q10 (coq10) and methods of use thereof
WO2011139899A2 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Teikoku Pharma Usa, Inc. Non-aqueous taxane pro-emulsion formulations and methods of making and using the same
PL226015B1 (pl) 2011-03-03 2017-06-30 Wrocławskie Centrum Badań Eit + Spółka Z Ograniczoną Liposomowy preparat zawierajacy przeciwnowotworowa substancje aktywna, sposob jego wytwarzania i zawierajaca go kompozycja farmaceutyczna
MY183615A (en) 2011-06-17 2021-03-03 Berg Llc Inhalable pharmaceutical compositions
WO2013130654A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 Coyote Pharmaceuticals, Inc. Gga and gga derivatives, compositions thereof and methods for treating neurodegenerative diseases including paralysis including them
SI2852391T1 (sl) 2012-05-21 2022-04-29 Insmed Incorporated Sistemi za obravnavo pljučnih infekcij
CN105025904A (zh) 2012-09-04 2015-11-04 埃莱森制药有限责任公司 用顺铂脂质复合物预防癌症的肺部复发
JO3685B1 (ar) 2012-10-01 2020-08-27 Teikoku Pharma Usa Inc صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها
US9119808B1 (en) 2012-10-08 2015-09-01 Coyote Pharmaceuticals, Inc. Treating neurodegenerative diseases with GGA or a derivative thereof
TR201908531T4 (tr) 2012-11-20 2019-08-21 Arbutus Biopharma Corp Terapöti̇k kullanim i̇çi̇n li̇pozom kapsüllü vi̇nkri̇sti̇ni̇n preparasyonuna yöneli̇k geli̇şti̇ri̇lmi̇ş yöntem
CA2891487A1 (en) 2012-11-29 2014-06-05 Insmed Incorporated Stabilized vancomycin formulations
CN102988366B (zh) * 2012-12-31 2014-07-02 成都中医药大学 羟喜树碱的用途及鼻腔给药剂
DK3466432T3 (da) 2014-05-15 2020-09-28 Insmed Inc Fremgangsmåder til behandling af pulmonale non-tuberkuløse mykobakterielle infektioner
TWI678213B (zh) 2015-07-22 2019-12-01 美商史倍壯製藥公司 用於長春新鹼硫酸鹽脂質體注射之即可使用的調配物
WO2019191627A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Insmed Incorporated Methods for continuous manufacture of liposomal drug products
JP7057434B2 (ja) * 2018-10-01 2022-04-19 富士フイルム株式会社 薬物を内包するリポソーム組成物およびプラチナ製剤を含む組合せ医薬
CN115300514A (zh) * 2022-08-09 2022-11-08 常州大学 一种具有双药物序贯递送功能的双响应药物控释系统及其制备方法和应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4963367A (en) * 1984-04-27 1990-10-16 Medaphore, Inc. Drug delivery compositions and methods
US4897355A (en) * 1985-01-07 1990-01-30 Syntex (U.S.A.) Inc. N[ω,(ω-1)-dialkyloxy]- and N-[ω,(ω-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
US5049388A (en) * 1986-11-06 1991-09-17 Research Development Foundation Small particle aerosol liposome and liposome-drug combinations for medical use
DE68909515T2 (de) * 1988-07-01 1994-03-03 Biomembrane Inst Seattle Durch Antikörper und Liganden bewirkte Zielrichtung von Differentiationsinduktoren auf Tumorzellen.
US5277914A (en) * 1989-03-31 1994-01-11 The Regents Of The University Of California Preparation of liposome and lipid complex compositions
US5422344A (en) * 1990-05-08 1995-06-06 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health & Human Services Method of treating retroviral infections in mammals
AU3922193A (en) 1992-03-23 1993-10-21 Georgetown University Liposome encapsulated taxol and a method of using the same
US5552156A (en) * 1992-10-23 1996-09-03 Ohio State University Liposomal and micellular stabilization of camptothecin drugs
WO1994026253A1 (en) 1993-05-19 1994-11-24 The Liposome Company, Inc. Liposome having a multicomponent bilayer which contains a bioactive agent as an integral component of the bilayer
DE4447770C2 (de) 1994-08-20 2002-12-19 Max Delbrueck Centrum Verfahren zur Herstellung von liposomal verkapseltem Taxol
SA95160463B1 (ar) 1994-12-22 2005-10-04 استرا أكتيبولاج مساحيق للاستنشاق
US5736156A (en) * 1995-03-22 1998-04-07 The Ohio State University Liposomal anf micellular stabilization of camptothecin drugs
TW497974B (en) * 1996-07-03 2002-08-11 Res Dev Foundation High dose liposomal aerosol formulations
US5958378A (en) * 1996-07-03 1999-09-28 Research Development Foundation High dose liposomal aerosol formulations containing cyclosporin A or budesonide
US6090407A (en) * 1997-09-23 2000-07-18 Research Development Foundation Small particle liposome aerosols for delivery of anti-cancer drugs

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017023407A3 (en) * 2015-06-01 2017-04-06 Stc. Unm Nanobiocomposite compositions and methods

Also Published As

Publication number Publication date
US20020102296A1 (en) 2002-08-01
WO1999015153A1 (en) 1999-04-01
US7341739B2 (en) 2008-03-11
AU9503198A (en) 1999-04-12
AU750426B2 (en) 2002-07-18
JP2001517614A (ja) 2001-10-09
NZ503129A (en) 2001-08-31
US20040208935A1 (en) 2004-10-21
EP1011638A4 (en) 2006-06-28
IL134910A0 (en) 2001-05-20
CA2303147A1 (en) 1999-04-01
KR100588248B1 (ko) 2006-06-13
US20080248095A1 (en) 2008-10-09
TWI224509B (en) 2004-12-01
US6346233B1 (en) 2002-02-12
CN1271275A (zh) 2000-10-25
CN1093399C (zh) 2002-10-30
EP1011638A1 (en) 2000-06-28
ZA200105505B (en) 2003-08-27
KR20010024232A (ko) 2001-03-26
US6090407A (en) 2000-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2223749C2 (ru) Липосомные аэрозоли с малым размером частиц для доставки противораковых лекарственных препаратов
JP2933931B2 (ja) 医療用のリポソームおよび薬物含有リポソームのエアゾールの小粒子
RU2270683C2 (ru) Увеличение эффективности ингаляционной терапии с помощью диоксида углерода
Koshkina et al. Distribution of camptothecin after delivery as a liposome aerosol or following intramuscular injection in mice
Edwards et al. Recent advances in pulmonary drug delivery using large, porous inhaled particles
Courrier et al. Pulmonary drug delivery systems: recent developments and prospects
Vanbever et al. Sustained release of insulin from insoluble inhaled particles
US20080248096A1 (en) Small particle liposome aerosols for delivery of anti-cancer drugs
JP2001513078A (ja) 吸入により新生物を治療する製剤とその方法
JP2009532489A (ja) 薬剤微粒子
TW202011941A (zh) 用於治療肺部疾病的可吸入的緩釋組成物
BR112019022720A2 (pt) Métodos para tratar distúrbios pulmonares
BE1005952A4 (fr) Liposomes.
Waldrep et al. Cyclosporin A liposome aerosol: particle size and calculated respiratory deposition
Knight et al. Anti-cancer activity of 9-nitrocamptothecin liposome aerosol in mice.
JP3202705B2 (ja) 医療用のリポソームおよび薬物含有リポソームのエアゾールの小粒子
US11667612B2 (en) Compositions and methods for delivering pharmaceutical agents
JP3202704B2 (ja) 医療用のリポソームおよび薬物含有リポソームのエアゾールの小粒子
EP1263420B1 (en) Retinoid formulations for aerosolization and inhalation

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20090924