CN115300514A - 一种具有双药物序贯递送功能的双响应药物控释系统及其制备方法和应用 - Google Patents

一种具有双药物序贯递送功能的双响应药物控释系统及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN115300514A
CN115300514A CN202210951315.9A CN202210951315A CN115300514A CN 115300514 A CN115300514 A CN 115300514A CN 202210951315 A CN202210951315 A CN 202210951315A CN 115300514 A CN115300514 A CN 115300514A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dual
molybdenum disulfide
drug
polyethyleneimine
fluorouracil
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202210951315.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN115300514B (zh
Inventor
孔泳
梁政崟
尹争志
高俊
蔡文蓉
李俊瑶
吴大同
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Changzhou University
Original Assignee
Changzhou University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Changzhou University filed Critical Changzhou University
Priority to CN202210951315.9A priority Critical patent/CN115300514B/zh
Publication of CN115300514A publication Critical patent/CN115300514A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN115300514B publication Critical patent/CN115300514B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/52—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an inorganic compound, e.g. an inorganic ion that is complexed with the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明一种具有双药物序贯递送功能的双响应药物控释系统及其制备方法和应用，属于生物医药技术领域。本发明提供了具有双药物序贯递送功能的双响应药物载体的组成成分包括二硫化钼纳米花、聚乙烯亚胺、十四醇、壳聚糖、氧化葡聚糖，其中二硫化钼纳米花、聚乙烯亚胺、十四醇、壳聚糖、氧化葡聚糖的质量为0.02～0.06g：0.02～0.03g:0.02～0.03g:0.1～0.3:0.2～0.5g。具有双药物序贯递送功能的双响应药物载药系统，包括所述的双响应药物载体和两种抗肿瘤药物。所述双响应药物载药系统为三维空腔结构。本发明双响应控释系统制备成本低，生物相容性好，可广泛应用于生物医药领域。

Description

一种具有双药物序贯递送功能的双响应药物控释系统及其制 备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种具有双药物序贯递送功能的双响应药物控释系统及其制备方法和应用。
背景技术
结肠癌是一种分布广且常见的癌症，目前对于结肠癌的治疗手段主要为化学疗法。消化道可大致分为食管、胃、小肠、结肠，消化道各器官液的pH值范围分别为：唾液6.6～7.1、胃液0.9～1.8、小肠液5～7、结肠液7～8。结肠分布于消化道的最末端，因此常见的口服药物递送系统在pH分布复杂的消化道中难以将药物在结肠中精准释放出来。
5-氟尿嘧啶是一种常见的结肠癌化疗药物，然而仅使用这一种药物容易使肿瘤产生耐药性，降低治疗效果。研究发现，甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶先后序贯化疗会避免肿瘤产生耐药性，提高治疗效率。
二硫化钼纳米花由于具有较好的光热转换能力、较大的比表面积以及较高的生物相容性，可作为光热剂及药物载体。壳聚糖和葡聚糖均为常见的天然多糖，其成本较低、生物相容性好。
本发明将壳聚糖、氧化葡聚糖、甲氨蝶呤、十四醇、5-氟尿嘧啶、聚乙烯亚胺、二硫化钼纳米花通过温和的化学反应结合在一起，制备了一种具有双药物序贯递送功能的双响应药物控释系统。
发明内容
针对上述现有技术中存在的缺陷，本发明的目的在于设计提供一种具有双药物序贯递送功能的双响应药物控释系统及其制备方法和应用。本发明实现了两种药物的序贯递送，克服肿瘤对单一药物潜在的耐药性，提高肿瘤化疗疗效。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明原理：将二硫化钼纳米花经聚乙烯亚胺修饰后，表面正电性的聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花可吸附负电性的5-氟尿嘧啶，同时用十四醇包封5-氟尿嘧啶，形成十四醇/5-氟尿嘧啶/聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花。由于十四醇的熔点为39℃，且对pH值不敏感，因此可与光热剂相配合，利用近红外光照射产生的局部高温，十四醇发生相变，由固态变为液态，实现所包封药物的精准控制释放。将壳聚糖和葡聚糖经氧化后，氧化葡聚糖的醛基可与壳聚糖的氨基通过离子化作用和席夫碱反应交联形成水凝胶，可实现对甲氨蝶呤和十四醇/5-氟尿嘧啶/聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花的包封。
本发明药物控释系统可通过两种刺激实现药物的序贯递送：第一种是壳聚糖/氧化葡聚糖/甲氨蝶呤/十四醇/5-氟尿嘧啶/聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花双响应药物控释系统在pH 7.4的条件下由于离子化作用的基本消失可实现甲氨蝶呤的大量释放；第二种是在近红外光照射下，相转变材料十四醇发生熔化实现5-氟尿嘧啶的释放。该双响应药物控释系统可在结肠中先释放甲氨蝶呤，后释放5-氟尿嘧啶，从而达到序贯化疗的目的。
一方面，本发明提供了一种具有双药物序贯递送功能的双响应药物载体。
所述双响应药物载体的组成成分包括二硫化钼纳米花、聚乙烯亚胺、十四醇、壳聚糖、氧化葡聚糖，其中二硫化钼纳米花、聚乙烯亚胺、十四醇、壳聚糖、氧化葡聚糖的质量为0.02～0.06g：0.02～0.03g:0.02～0.03g:0.1～0.3:0.2～0.5g。
一方面，本发明提供了一种具有双药物序贯递送功能的双响应药物载药系统，包括所述的双响应药物载体和两种抗肿瘤药物。
所述的一种具有双药物序贯递送功能的双响应药物载药系统，所述双响应药物载药系统为三维空腔结构，所述两种抗肿瘤药物包括抗结肠癌药物，优选抗结肠癌药物为5-氟尿嘧啶和甲氨蝶呤。
一方面，本发明提供了一种具有双药物序贯递送功能的双响应药物载药系统的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取二硫化钼纳米花，溶解于水中，加入聚乙烯亚胺进行反应4-7h后，放置于透析袋中放在水中透析0.5-2天，进行冷冻干燥，得到聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花；
(2)称取上述步骤(1)得到的聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花，溶解于水中，加入5-氟尿嘧啶和十四醇后，在30-50℃的条件下搅拌8-16h后冷却至室温，放置于透析袋中透析2-4天，进行冷冻干燥，得到十四醇/5-氟尿嘧啶/聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花；
(3)称取氧化葡聚糖溶解于甲氨蝶呤溶液中，再加入上述步骤(2)得到的十四醇/5-氟尿嘧啶/聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花，分散均匀，加入壳聚糖乙酸溶液后搅拌0.5-2h，得到壳聚糖/氧化葡聚糖/甲氨蝶呤/十四醇/5-氟尿嘧啶/聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花双响应药物控释系统。
所述的制备方法，所述步骤(1)中二硫化钼纳米花的制备方法包括：称取二水合钼酸钠和L-半胱氨酸，分别溶于聚乙二醇-1000水溶液中，混合并在200-240℃的条件下反应20-28h后，自然冷却，离心取沉淀物，用乙醇洗涤3-6次，烘干得到二硫化钼纳米花；
优选，所述二水合钼酸钠与L-半胱氨酸的质量比为0.24～0.26：0.4～0.5，所述聚乙二醇-1000水溶液的浓度为0.05～0.1wt％。
所述的制备方法，所述步骤(1)中二硫化钼纳米花与聚乙烯亚胺的质量比为0.02～0.06g：0.02～0.03g，所述透析袋的截留分子量为3500。
所述的制备方法，所述步骤(2)中聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花、5-氟尿嘧啶与十四醇的质量比为0.02～0.03:0.02～0.03:0.02～0.03，所述透析袋的截留分子量为3500。
所述的制备方法，所述步骤(3)中氧化葡聚糖的制备方法包括：称取葡聚糖，溶解于水中，加入高碘酸钠溶液后，在避光条件下连续搅拌3-5h，加入乙二醇继续搅拌20-40min后终止反应，放置于透析袋中透析2-4天后，冷冻干燥，得到氧化葡聚糖；
优选，所述葡聚糖、高碘酸钠溶液与乙二醇的质量与体积比为2～5g：30～35mL：0.5～1mL，所述高碘酸钠溶液的浓度为8～9wt％，所述透析袋的截留分子量为3500。
所述的制备方法，所述步骤(3)中氧化葡聚糖、甲氨蝶呤溶液、十四醇/5-氟尿嘧啶/聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花、壳聚糖乙酸溶液的质量与体积的比为0.2～0.5g：10～20mL：0.03～0.05g：10～20mL，所述甲氨蝶呤溶液的浓度为0.01～0.03wt％，所述壳聚糖乙酸溶液中壳聚糖、乙酸的质量比为0.1～0.3：0.04～0.06。
另一方面，本发明提供了双响应药物载体或所述的双相应药物载药系统在制备具有双药物序贯递送功能的抗肿瘤药物中的用途。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明壳聚糖/氧化葡聚糖/甲氨蝶呤/十四醇/5-氟尿嘧啶/聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花双响应药物控释系统首先通过pH响应释放第一种药物释放甲氨蝶呤，然后通过近红外光照射控制释放第二种药物5-氟尿嘧啶，实现两种药物的序贯递送，克服肿瘤对单一药物潜在的耐药性，提高肿瘤化疗疗效。本发明双响应控释系统制备成本低，生物相容性好，可广泛应用于生物医药领域。
附图说明
图1为实施例1中二硫化钼纳米花的高倍透射电镜图；
图2为实施例1中二硫化钼纳米花的场发射扫描电镜图；
图3为实施例1中5-氟尿嘧啶、十四醇、二硫化钼纳米花、十四醇/5-氟尿嘧啶/聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花的红外光谱图；
图4为实施例1中葡聚糖、氧化葡聚糖的红外光谱图；
图5为实施例1中壳聚糖、氧化葡聚糖、甲氨蝶呤、壳聚糖/氧化葡聚糖/甲氨蝶呤/十四醇/5-氟尿嘧啶/聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花双响应药物控释系统的红外光谱图；
图6为实施例1中壳聚糖/氧化葡聚糖/甲氨蝶呤/十四醇/5-氟尿嘧啶/聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花的场发射扫描电镜图；
图7为实施例1中pH值分别在1.2、5.0、6.8及7.4的条件下壳聚糖/氧化葡聚糖/甲氨蝶呤/十四醇/5-氟尿嘧啶/聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花双响应药物控释系统对甲氨蝶呤的释药曲线图；
图8为实施例1中pH值分别在1.2、5.0、6.8及7.4，以及伴随近红外光照射时pH值为7.4的条件下双响应壳聚糖/氧化葡聚糖/甲氨蝶呤/十四醇/5-氟尿嘧啶/聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花双响应药物控释系统对5-氟尿嘧啶的释药曲线图。
具体实施方式
以下将结合附图和实施例对本发明做进一步说明，以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1：
一种具有双药物序贯递送功能的双响应药物控释系统的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取0.25g二水合钼酸钠和0.5g的L-半胱氨酸，分别溶解于25mL浓度为0.1wt％的聚乙二醇-1000的水溶液中，然后将两种溶液混合，在220℃的条件下反应24h，自然冷却后，将产物离心并用乙醇洗涤5次，烘干后得到二硫化钼纳米花。
二硫化钼纳米花的高倍透射电镜图、二硫化钼纳米花的场发射扫描电镜图分别如图1和2所示，图1中可以观察到二硫化钼纳米花的(002)和(100)晶面，晶面间距分别为0.63nm和0.31nm。由图2看出，二硫化钼纳米花呈现出“花瓣”状形貌。
(2)称取0.03g已制备的二硫化钼纳米花，溶解于10mL水中，加入0.02g的聚乙烯亚胺，反应6h后，将溶液置于截留分子量为3500的透析袋中放到水中透析1天，冷冻干燥后，得到聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花。
(3)称取0.03g已制备的聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花，溶解于10mL水中，称取0.02g 5-氟尿嘧啶和0.02g十四醇，加入到聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花溶液中，在40℃的条件下搅拌12h后冷却至室温，将溶液置于截留分子量为3500的透析袋中放到水中透析3天，冷冻干燥后，得到十四醇/5-氟尿嘧啶/聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花。
5-氟尿嘧啶、十四醇、二硫化钼纳米花、十四醇/5-氟尿嘧啶/聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花的红外光谱图如图3所示。其中5-氟尿嘧啶在1673cm–1处的特征峰归因于C＝O和C＝C共轭伸缩振动，1431cm–1和879cm–1处的特征峰分别归因于–CF＝CH–中–CH的面内和面外弯曲振动，815cm–1和754cm–1处的特征峰归因于–CF＝CH–中–CH的变形振动，1247cm–1处的特征峰归因于C–N的伸缩振动。在十四醇中，3314cm–1处的特征峰归因于–OH的伸缩振动，2922cm–1和2847cm–1处的特征峰分别对应–CH2、–CH3的不对称伸缩振动和对称伸缩振动，1470cm–1处的特征峰对应–CH2的弯曲振动，1060cm–1处的峰对应C–O伸缩带，725cm–1处的峰表明十四醇中脂肪链的存在。在二硫化钼纳米花中，3439cm–1处为–OH的伸缩振动峰，表明其含有聚乙二醇-1000，而在465cm–1处出现的小峰为Mo–S键特征峰，表明二硫化钼纳米花的成功合成。在十四醇/5-氟尿嘧啶/聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花中，位于2922cm–1和2847cm–1处的特征峰与单一的十四醇相比发生了明显的增强，这是由于聚乙烯亚胺饱和亚甲基特征峰的叠加，表明聚乙烯亚胺成功修饰在二硫化钼纳米花表面，1673cm–1、1247cm–1和879nm–1处出现的峰表明5-氟尿嘧啶被成功加载到二硫化钼纳米花表面，而在3314cm–1、1470cm–1、1060cm–1和725cm–1处出现的峰表明药物已被十四醇成功包封。由上可知，十四醇/5-氟尿嘧啶/聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花被成功制备。
(4)称取4g葡聚糖在40mL水中溶解6h，加入32mL浓度为8.71wt％的高碘酸钠溶液，将该溶液在避光条件下连续搅拌4h，然后加入0.8mL乙二醇搅拌30min后终止反应，将溶液置于截留分子量为3500的透析袋中放到水中透析3天，冷冻干燥后，得到氧化葡聚糖。
葡聚糖和氧化葡聚糖的红外光谱图如图4所示。由图中可以看出，与葡聚糖相比，氧化葡聚糖在1747cm–1处多出了一个特征峰，这归因于醛基中C＝O键的振动，表明葡聚糖中的C–OH基团已被高碘酸钠氧化为HC＝O。
(5)称取0.3g已制备的氧化葡聚糖，溶解于0.03wt％的甲氨蝶呤溶液中，再加入0.03g已制备的十四醇/5-氟尿嘧啶/聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花，待其分散均匀后，加入10mL壳聚糖乙酸溶液，其中壳聚糖、乙酸的质量比为0.2：0.05，搅拌1h后，得到壳聚糖/氧化葡聚糖/甲氨蝶呤/十四醇/5-氟尿嘧啶/聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花双响应药物控释系统1。
壳聚糖、氧化葡聚糖、甲氨蝶呤、壳聚糖/氧化葡聚糖/甲氨蝶呤/十四醇/5-氟尿嘧啶/聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花的红外光谱图如图5所示。壳聚糖在1165cm–1处的特征峰归因于C–O–C的弯曲振动，在889cm–1处的峰为β-(1→4)糖苷键特征峰。甲氨蝶呤在1508cm–1和834cm–1处的峰归属于其芳环系统。在壳聚糖/氧化葡聚糖/甲氨蝶呤/十四醇/5-氟尿嘧啶/聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花中，1640cm–1处出现了一个新的峰，这是酰腙键的特征峰，表明氧化葡聚糖的醛基和壳聚糖的氨基可发生席夫碱反应，以上表明壳聚糖/氧化葡聚糖/甲氨蝶呤/十四醇/5-氟尿嘧啶/聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花双响应药物控释系统的成功制备。
壳聚糖/氧化葡聚糖/甲氨蝶呤/十四醇/5-氟尿嘧啶/聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花双响应药物控释系统的场发射扫描电镜图如图6所示。从图6中可以看出壳聚糖/氧化葡聚糖/甲氨蝶呤/十四醇/5-氟尿嘧啶/聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花双响应药物控释系统具有明显的三维空腔结构，说明由壳聚糖和氧化葡聚糖形成的凝胶能有效包封甲氨蝶呤和十四醇/5-氟尿嘧啶/聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花。
实施例2：
(1)称取0.24g二水合钼酸钠和0.4g的L-半胱氨酸，分别溶解于25mL浓度为0.05wt％的聚乙二醇-1000的水溶液中，然后将两种溶液混合，在200℃的条件下反应20h，自然冷却后，将产物离心并用乙醇洗涤3次，烘干后得到二硫化钼纳米花；
(2)称取0.02g已制备的二硫化钼纳米花，溶解于10mL水中，加入0.03g的聚乙烯亚胺，反应4h后，将溶液置于截留分子量为3500的透析袋中放到水中透析0.5天，冷冻干燥后，得到聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花；
(3)称取0.02g已制备的聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花，溶解于10mL水中，称取0.03g 5-氟尿嘧啶和0.03g十四醇，加入到聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花溶液中，在30℃的条件下搅拌8h后冷却至室温，将溶液置于截留分子量为3500的透析袋中放到水中透析2天，冷冻干燥后，得到十四醇/5-氟尿嘧啶/聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花；
(4)称取2g葡聚糖在40mL水中溶解6h，加入32mL浓度为8.71wt％的高碘酸钠溶液，将该溶液在避光条件下连续搅拌3h，然后加入0.5mL乙二醇搅拌20min后终止反应，将溶液置于截留分子量为3500的透析袋中放到水中透析3天，冷冻干燥后，得到氧化葡聚糖；
(5)称取0.2g已制备的氧化葡聚糖，溶解于0.01wt％的甲氨蝶呤溶液中，再加入0.04g已制备的十四醇/5-氟尿嘧啶/聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花，待其分散均匀后，加入15mL壳聚糖乙酸溶液，其中壳聚糖、乙酸的质量比为0.1：0.06，搅拌0.5h后，得到壳聚糖/氧化葡聚糖/甲氨蝶呤/十四醇/5-氟尿嘧啶/聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花双响应药物控释系统2。
实施例3：
(1)称取0.26g二水合钼酸钠和0.45g的L-半胱氨酸，分别溶解于25mL浓度为0.05wt％的聚乙二醇-1000的水溶液中，然后将两种溶液混合，在240℃的条件下反应28h，自然冷却后，将产物离心并用乙醇洗涤6次，烘干后得到二硫化钼纳米花。
(2)称取0.06g已制备的二硫化钼纳米花，溶解于10mL水中，加入0.03g的聚乙烯亚胺，反应7h后，将溶液置于截留分子量为3500的透析袋中放到水中透析2天，冷冻干燥后，得到聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花；
(3)称取0.02g已制备的聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花，溶解于10mL水中，称取0.03g 5-氟尿嘧啶和0.03g十四醇，加入到聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花溶液中，在50℃的条件下搅拌16h后冷却至室温，将溶液置于截留分子量为3500的透析袋中放到水中透析4天，冷冻干燥后，得到十四醇/5-氟尿嘧啶/聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花；
(4)称取5g葡聚糖在40mL水中溶解6h，加入32mL浓度为8.71wt％的高碘酸钠溶液，将该溶液在避光条件下连续搅拌5h，然后加入1mL乙二醇搅拌40min后终止反应，将溶液置于截留分子量为3500的透析袋中放到水中透析3天，冷冻干燥后，得到氧化葡聚糖；
(5)称取0.5g已制备的氧化葡聚糖，溶解于0.02wt％的甲氨蝶呤溶液中，再加入0.05g已制备的十四醇/5-氟尿嘧啶/聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花，待其分散均匀后，加入20mL壳聚糖乙酸溶液，其中壳聚糖、乙酸的质量比为0.3:0.04，搅拌2h后，得到壳聚糖/氧化葡聚糖/甲氨蝶呤/十四醇/5-氟尿嘧啶/聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花双响应药物控释系统3。
实施例4：
将实施例1制备的壳聚糖/氧化葡聚糖/甲氨蝶呤/十四醇/5-氟尿嘧啶/聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花双响应药物控释系统1在不同pH条件下进行甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶的体外释放：取20g已制备的壳聚糖/氧化葡聚糖/甲氨蝶呤/十四醇/5-氟尿嘧啶/聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花双响应药物控释系统1，将其置于截留分子量为3500的透析袋中，并将透析袋分别置于50mLpH值为1.2的盐酸溶液及50mLpH值分别为5.0、6.8和7.4的磷酸盐缓冲溶液中，恒温37℃磁力搅拌进行药物的体外释放，在药物释放过程中每隔一定时间取出3mL溶液测定释放出的两种药物的量，同时向每份溶液分别补加3mL新鲜的盐酸溶液及磷酸盐缓冲溶液；使用紫外可见分光光度计测定甲氨蝶呤及5-氟尿嘧啶分别在302nm和265nm处的特征吸收峰强度，计算其浓度，从而计算出在不同pH值时甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶在不同时刻的累积释药百分数。
pH值分别在1.2、5.0、6.8及7.4的条件下双响应壳聚糖/氧化葡聚糖/甲氨蝶呤/十四醇/5-氟尿嘧啶/聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花双响应药物控释系统对甲氨蝶呤的释药曲线图如图7所示。由图中可以看出，甲氨蝶呤的累积释药百分数具有pH值敏感性，且在12h达到释药平衡。释药平衡时，其在pH值为1.2、5.0、6.8及7.4的累积释药百分数分别为10.99％、27.53％、21.47％、86.51％，这是由于壳聚糖在水溶液中呈正电性，且pH值越低，其正电性越强，因而与负电性的氧化葡聚糖之间的静电相互作用越强，对甲氨蝶呤的包封效果越好，因此，甲氨蝶呤在酸性条件下的累积释药百分数要明显低于弱碱性条件下的累积释药百分数，累积释药百分数在pH 1.2的条件下最低，在pH 7.4条件下最高。此外，pH5.0时的累积释药百分数略高于pH 6.8时的累积释药百分数，这是由于壳聚糖与氧化葡聚糖通过离子化作用和席夫碱反应形成水凝胶，pH越低，壳聚糖与氧化葡聚糖之间的酰腙键越易发生断裂，而在pH值为5.0和6.8时，两者之间的离子化作用均较弱，此时酰腙键断裂对释药的影响要大于壳聚糖与氧化葡聚糖间离子化作用的影响。
实施例5：
将实施例1制备的壳聚糖/氧化葡聚糖/甲氨蝶呤/十四醇/5-氟尿嘧啶/聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花双响应药物控释系统1在808nm近红外光照射条件下进行5-氟尿嘧啶的体外释放：取20g已制备的壳聚糖/氧化葡聚糖/甲氨蝶呤/十四醇/5-氟尿嘧啶/聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花双响应药物控释系统1，将其置于分子截留量为3500的透析袋中，并将透析袋置于50mL pH为7.4的磷酸盐缓冲溶液中，用波长为808nm的近红外光对该溶液照射进行药物体外释放，在药物释放过程中每隔一定时间取出3mL溶液测定释放出的5-氟尿嘧啶的量，同时向溶液补加3mL新鲜的磷酸盐缓冲溶液；使用紫外可见分光光度计测定5-氟尿嘧啶在265nm处的特征吸收峰强度，计算其浓度，从而计算出在近红外光照射时5-氟尿嘧啶在不同时刻的累积释药百分数。
pH值分别在1.2、5.0、6.8及7.4，以及伴随近红外光照射时pH值为7.4的条件下双响应壳聚糖/氧化葡聚糖/甲氨蝶呤/十四醇/5-氟尿嘧啶/聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花双响应药物控释系统对5-氟尿嘧啶的释药曲线图如图8所示。由图中看出，5-氟尿嘧啶在pH值为1.2、5.0、6.8和7.4的条件下，在12h时的累积释药百分数分别为4.29％、7.63％、8.88％和10.55％，这是由于十四醇对pH值不具有敏感性，因此可在到达结肠癌变部位之前实现对5-氟尿嘧啶的有效包封。当在pH值为7.4且伴随近红外光照射时，5-氟尿嘧啶在10h时达到释药平衡，其累积释药百分数高达89.78％，这是由于近红外光照射时，二硫化钼纳米花产生了光热效应，产生局部高温，从而将起包封作用的相转变材料十四醇熔化，并且高温还能够破坏5-氟尿嘧啶与二硫化钼纳米花之间的氢键，进而大量释放出5-氟尿嘧啶。

Claims (10)

1.一种具有双药物序贯递送功能的双响应药物载体，其特征在于所述双响应药物载体的组成成分包括二硫化钼纳米花、聚乙烯亚胺、十四醇、壳聚糖、氧化葡聚糖，其中二硫化钼纳米花、聚乙烯亚胺、十四醇、壳聚糖、氧化葡聚糖的质量为0.02～0.06g：0.02～0.03g:0.02～0.03g:0.1～0.3:0.2～0.5g。
2.一种具有双药物序贯递送功能的双响应药物载药系统，其特征在于包括如权利要求1所述的双响应药物载体和两种抗肿瘤药物。
3.如权利要求2所述的一种具有双药物序贯递送功能的双响应药物载药系统，其特征在于所述双响应药物载药系统为三维空腔结构，所述两种抗肿瘤药物包括抗结肠癌药物，优选抗结肠癌药物为5-氟尿嘧啶和甲氨蝶呤。
4.如权利要求2或3所述的一种具有双药物序贯递送功能的双响应药物载药系统的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)称取二硫化钼纳米花，溶解于水中，加入聚乙烯亚胺进行反应4-7h后，放置于透析袋中放在水中透析0.5-2天，进行冷冻干燥，得到聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花；
(2)称取上述步骤(1)得到的聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花，溶解于水中，加入5-氟尿嘧啶和十四醇后，在30-50℃的条件下搅拌8-16h后冷却至室温，放置于透析袋中透析2-4天，进行冷冻干燥，得到十四醇/5-氟尿嘧啶/聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花；
(3)称取氧化葡聚糖溶解于甲氨蝶呤溶液中，再加入上述步骤(2)得到的十四醇/5-氟尿嘧啶/聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花，分散均匀，加入壳聚糖乙酸溶液后搅拌0.5-2h，得到壳聚糖/氧化葡聚糖/甲氨蝶呤/十四醇/5-氟尿嘧啶/聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花双响应药物控释系统。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中二硫化钼纳米花的制备方法包括：称取二水合钼酸钠和L-半胱氨酸，分别溶于聚乙二醇-1000水溶液中，混合并在200-240℃的条件下反应20-28h后，自然冷却，离心取沉淀物，用乙醇洗涤3-6次，烘干得到二硫化钼纳米花；
优选，所述二水合钼酸钠与L-半胱氨酸的质量比为0.24～0.26：0.4～0.5，所述聚乙二醇-1000水溶液的浓度为0.05～0.1wt％。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中二硫化钼纳米花与聚乙烯亚胺的质量比为0.02～0.06g：0.02～0.03g，所述透析袋的截留分子量为3500。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花、5-氟尿嘧啶与十四醇的质量比为0.02～0.03:0.02～0.03:0.02～0.03，所述透析袋的截留分子量为3500。
8.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述步骤(3)中氧化葡聚糖的制备方法包括：称取葡聚糖，溶解于水中，加入高碘酸钠溶液后，在避光条件下连续搅拌3-5h，加入乙二醇继续搅拌20-40min后终止反应，放置于透析袋中透析2-4天后，冷冻干燥，得到氧化葡聚糖；
优选，所述葡聚糖、高碘酸钠溶液与乙二醇的质量与体积比为2～5g：30～35mL：0.5～1mL，所述高碘酸钠溶液的浓度为8～9wt％，所述透析袋的截留分子量为3500。
9.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述步骤(3)中氧化葡聚糖、甲氨蝶呤溶液、十四醇/5-氟尿嘧啶/聚乙烯亚胺/二硫化钼纳米花、壳聚糖乙酸溶液的质量与体积的比为0.2～0.5g：10～20mL：0.03～0.05g：10～20mL，所述甲氨蝶呤溶液的浓度为0.01～0.03wt％，所述壳聚糖乙酸溶液中壳聚糖、乙酸的质量比为0.1～0.3：0.04～0.06。
10.如权利要求1所述的双响应药物载体或如权利要求2/3所述的双相应药物载药系统在制备具有双药物序贯递送功能的抗肿瘤药物中的用途。
CN202210951315.9A 2022-08-09 2022-08-09 一种具有双药物序贯递送功能的双响应药物控释系统及其制备方法和应用 Active CN115300514B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210951315.9A CN115300514B (zh) 2022-08-09 2022-08-09 一种具有双药物序贯递送功能的双响应药物控释系统及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210951315.9A CN115300514B (zh) 2022-08-09 2022-08-09 一种具有双药物序贯递送功能的双响应药物控释系统及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN115300514A true CN115300514A (zh) 2022-11-08
CN115300514B CN115300514B (zh) 2024-05-24

Family

ID=83860531

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210951315.9A Active CN115300514B (zh) 2022-08-09 2022-08-09 一种具有双药物序贯递送功能的双响应药物控释系统及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN115300514B (zh)

Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998052613A2 (en) * 1997-05-16 1998-11-26 Hyal Pharmaceutical Corporation Method of administration for a therapeutic agent utilizing suitable forms of hyaluronic acid and combinations with electroporation
US6090407A (en) * 1997-09-23 2000-07-18 Research Development Foundation Small particle liposome aerosols for delivery of anti-cancer drugs
WO2005070207A1 (en) * 2004-01-16 2005-08-04 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kb activity and use thereof
WO2006116683A1 (en) * 2005-04-27 2006-11-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Nanostructure enhanced luminescence
US20100274347A1 (en) * 2000-11-17 2010-10-28 Advanced Bio Prosthetic Surfaces, Ltd.,a wholly owned subsidiary of Palmaz Scientific, Inc. Endoluminal device for in vivo delivery of bioactive agents
CN107596366A (zh) * 2017-08-18 2018-01-19 中国科学院生物物理研究所 一种具有多重刺激响应型药物控释功能的诊断治疗制剂及其制备方法和应用
CN108473484A (zh) * 2015-10-01 2018-08-31 赛诺米克斯公司 可用作trpm8调节剂的化合物
KR20190009951A (ko) * 2017-07-20 2019-01-30 한서대학교 산학협력단 대장암세포 특이 타겟팅 약물전달체
CN109464395A (zh) * 2019-01-03 2019-03-15 中国科学院过程工程研究所 一种水包油包凝胶乳液及其制备方法和应用
CN110384686A (zh) * 2019-07-02 2019-10-29 常州大学 一种具有pH响应的五氟尿嘧啶/介孔二氧化硅/氧化普鲁兰多糖药物缓释系统的制备方法
CN110934875A (zh) * 2019-12-20 2020-03-31 厦门大学 一种5-氟尿嘧啶甲氨蝶呤双药制剂及其制备方法
CN111317818A (zh) * 2020-03-09 2020-06-23 南京林业大学 一种光热/氧化还原双响应的壳聚糖载药复合微球及其制备方法
CN113018251A (zh) * 2021-03-03 2021-06-25 常州大学 一种具有pH和谷胱甘肽双重响应的双药物控释系统及其制备方法
CN113101409A (zh) * 2021-04-09 2021-07-13 中山大学附属第三医院（中山大学肝脏病医院） 一种多功能复合物支架及其制备方法和应用
CN114159560A (zh) * 2021-12-06 2022-03-11 河南中医药大学 Gsh与ph双响应、化疗与光热联合治疗药物递送载体的制备方法及应用
CN114177159A (zh) * 2021-12-10 2022-03-15 中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所 一种pH和光热双响应的载药纳米粒子、可注射胶原水凝胶系统及其制备方法和应用
CN114652841A (zh) * 2022-03-11 2022-06-24 常州大学 一种具有pH、氧化还原和近红外光三重响应型双载药体系及其制备方法和应用

Patent Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998052613A2 (en) * 1997-05-16 1998-11-26 Hyal Pharmaceutical Corporation Method of administration for a therapeutic agent utilizing suitable forms of hyaluronic acid and combinations with electroporation
US6090407A (en) * 1997-09-23 2000-07-18 Research Development Foundation Small particle liposome aerosols for delivery of anti-cancer drugs
US20100274347A1 (en) * 2000-11-17 2010-10-28 Advanced Bio Prosthetic Surfaces, Ltd.,a wholly owned subsidiary of Palmaz Scientific, Inc. Endoluminal device for in vivo delivery of bioactive agents
WO2005070207A1 (en) * 2004-01-16 2005-08-04 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kb activity and use thereof
WO2006116683A1 (en) * 2005-04-27 2006-11-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Nanostructure enhanced luminescence
CN108473484A (zh) * 2015-10-01 2018-08-31 赛诺米克斯公司 可用作trpm8调节剂的化合物
KR20190009951A (ko) * 2017-07-20 2019-01-30 한서대학교 산학협력단 대장암세포 특이 타겟팅 약물전달체
CN107596366A (zh) * 2017-08-18 2018-01-19 中国科学院生物物理研究所 一种具有多重刺激响应型药物控释功能的诊断治疗制剂及其制备方法和应用
CN109464395A (zh) * 2019-01-03 2019-03-15 中国科学院过程工程研究所 一种水包油包凝胶乳液及其制备方法和应用
CN110384686A (zh) * 2019-07-02 2019-10-29 常州大学 一种具有pH响应的五氟尿嘧啶/介孔二氧化硅/氧化普鲁兰多糖药物缓释系统的制备方法
CN110934875A (zh) * 2019-12-20 2020-03-31 厦门大学 一种5-氟尿嘧啶甲氨蝶呤双药制剂及其制备方法
CN111317818A (zh) * 2020-03-09 2020-06-23 南京林业大学 一种光热/氧化还原双响应的壳聚糖载药复合微球及其制备方法
CN113018251A (zh) * 2021-03-03 2021-06-25 常州大学 一种具有pH和谷胱甘肽双重响应的双药物控释系统及其制备方法
CN113101409A (zh) * 2021-04-09 2021-07-13 中山大学附属第三医院（中山大学肝脏病医院） 一种多功能复合物支架及其制备方法和应用
CN114159560A (zh) * 2021-12-06 2022-03-11 河南中医药大学 Gsh与ph双响应、化疗与光热联合治疗药物递送载体的制备方法及应用
CN114177159A (zh) * 2021-12-10 2022-03-15 中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所 一种pH和光热双响应的载药纳米粒子、可注射胶原水凝胶系统及其制备方法和应用
CN114652841A (zh) * 2022-03-11 2022-06-24 常州大学 一种具有pH、氧化还原和近红外光三重响应型双载药体系及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
何丽华;闵洁;郑荣;苏红莹;贾庆明;陕绍云;: "基于pH敏感型葡聚糖水凝胶微球的药物载体", 精细化工, no. 03 *
何丽华;闵洁;郑荣;苏红莹;贾庆明;陕绍云;: "基于pH敏感型葡聚糖水凝胶微球的药物载体", 精细化工, no. 03, 31 December 2020 (2020-12-31) *
孟晓荣;张邵文;高晨光;王磊;王旭东;马源;: "5-氟尿嘧啶/琥珀酰化壳聚糖偶联载药体的合成与表征", 功能材料, no. 22, 12 November 2013 (2013-11-12) *
杨延波;谢晓田;张雪静;郑永利;朱利民;: "基于单层MoS_2纳米片的复合物制备及其光热性能和体外药物释放", 东华大学学报(自然科学版), no. 02 *
杨延波;谢晓田;张雪静;郑永利;朱利民;: "基于单层MoS_2纳米片的复合物制备及其光热性能和体外药物释放", 东华大学学报(自然科学版), no. 02, 13 April 2020 (2020-04-13) *
桂留中;陈礼明;: "以壳聚糖为载体的抗肿瘤药制剂研制进展", 安徽医药, no. 10, 20 October 2010 (2010-10-20) *

Also Published As

Publication number Publication date
CN115300514B (zh) 2024-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112121029B (zh) 一种仿生多巴胺聚合载药纳米递释系统及其制备方法
CN110063933B (zh) 一种葡聚糖基纳米凝胶及其制备方法和应用
CN111437388B (zh) 金银合金纳米材料、其制备方法与应用
CN107982534B (zh) 壳聚糖/硫化铜纳米复合空心球的制备方法及其产品和应用
CN104800845A (zh) 一种具有肝癌细胞靶向性的二硫化钼载药纳米片的制备方法
CN106692970B (zh) 一种硒化铋纳米复合材料及其制备方法和应用
CN102391517B (zh) 一种能智能释放药物的纳米胶束及其制备方法和应用
CN114652841B (zh) 一种具有pH、氧化还原和近红外光三重响应型双载药体系及其制备方法和应用
CN108210506B (zh) pH响应和多肽靶向的纳米药物递送载体及其制备和应用
CN101665569B (zh) 侧链用硫辛酸修饰的亲水性聚合物及其制备和应用
CN113751079B (zh) 一种生物材料负载的钙钛矿-二氧化钛纳米复合光催化剂及其构建方法和应用
CN102212146A (zh) 一种侧链用硫辛酸修饰的亲水性聚合物
CN115300514A (zh) 一种具有双药物序贯递送功能的双响应药物控释系统及其制备方法和应用
CN106334190B (zh) 一种多响应机制复合药物载体及其制备方法
CN110496097B (zh) 温控释放纳米羟基磷灰石的促组织修复生物可降解水凝胶
CN111000797A (zh) 金纳米颗粒原位生长型海藻酸钠纳米凝胶制备方法及应用
CN107961375B (zh) 一种金属硫化物纳米材料及其制备方法和应用
Yan et al. Single-laser excitation synergistic photo-and chemodynamic therapy system based on persistent luminescence nanoparticles
CN111265495B (zh) 一种载硫化铜和卵白蛋白的复合纳米粒及其制备方法
CN111514315B (zh) 一种肿瘤靶向无定形磷酸钙荧光纳米复合材料负载药物的方法
CN113797356A (zh) 一种碳纳米复合生物制剂及制备方法和应用
CN110946999B (zh) 一种诊疗一体化纳米平台、制备方法及其应用
CN108047462B (zh) 基于聚n-苯基甘氨酸-聚乙二醇水凝胶的制备方法及其应用
CN117084981B (zh) 一种铁离子增效的青蒿素-槲皮素协同治疗纳米体系的制备方法及应用
CN115089731B (zh) 一种协同化疗与光热治疗的纳米药物递送系统及其制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract

Application publication date: 20221108

Assignee: Shandong Hongde Yuheng Information Technology Co.,Ltd.

Assignor: CHANGZHOU University

Contract record no.: X2024980008518

Denomination of invention: A dual responsive drug controlled release system with dual drug sequential delivery function, its preparation method, and application

Granted publication date: 20240524

License type: Common License

Record date: 20240702