RU2198155C2 - Ферментативно отщепляемые линкеры для твердофазных синтезов - Google Patents
Ферментативно отщепляемые линкеры для твердофазных синтезов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2198155C2 RU2198155C2 RU99101933/04A RU99101933A RU2198155C2 RU 2198155 C2 RU2198155 C2 RU 2198155C2 RU 99101933/04 A RU99101933/04 A RU 99101933/04A RU 99101933 A RU99101933 A RU 99101933A RU 2198155 C2 RU2198155 C2 RU 2198155C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- linker
- solid phase
- bonds
- enzyme
- Prior art date
Links
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 title claims abstract description 70
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 27
- -1 linker organic compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 207
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 39
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 29
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims abstract description 26
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims abstract description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000004816 latex Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229920000126 latex Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 89
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 82
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 11
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 9
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 9
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 9
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 9
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 claims description 8
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 claims description 8
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 8
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 claims description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 7
- 108090000531 Amidohydrolases Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004092 Amidohydrolases Human genes 0.000 claims description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 claims description 6
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 5
- 125000005087 alkynylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000004964 aerogel Substances 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 108700020962 Peroxidase Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 claims description 3
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 claims description 3
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 claims description 3
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 claims description 3
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 claims description 3
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 15
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001367 Merrifield resin Polymers 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 3
- JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- USYNNOOUZJVHHX-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-5-(hydroxymethyl)benzoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(CO)C=C1C(O)=O USYNNOOUZJVHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 2-heptylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCCCCCCC1=CCCCC1=O HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 3
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000006079 1,1,2-trimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006059 1,1-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006033 1,1-dimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006060 1,1-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006061 1,2-dimethyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006034 1,2-dimethyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006062 1,2-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006035 1,2-dimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006063 1,2-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006064 1,3-dimethyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006065 1,3-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006066 1,3-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000006433 1-ethyl cyclopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C1(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006080 1-ethyl-1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006036 1-ethyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006074 1-ethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006081 1-ethyl-2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006082 1-ethyl-2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006037 1-ethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006075 1-ethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006432 1-methyl cyclopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C1(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006025 1-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006044 1-methyl-1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006028 1-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006048 1-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006030 1-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006052 1-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006055 1-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006067 2,2-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006068 2,3-dimethyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006069 2,3-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006070 2,3-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYMUQQMPOYILBF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(C)C=C1C(O)=O FYMUQQMPOYILBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 2
- 125000006076 2-ethyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006077 2-ethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006078 2-ethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006026 2-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006049 2-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006031 2-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006053 2-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006056 2-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006072 3,3-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 2
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006027 3-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006046 3-methyl-1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006050 3-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006032 3-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006054 3-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006057 3-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006047 4-methyl-1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006051 4-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003119 4-methyl-3-pentenyl group Chemical group [H]\C(=C(/C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006058 4-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000003875 Wang resin Substances 0.000 description 2
- NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-methylphenyl)methoxy]phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC1=CC=C(CO)C=C1 NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HBEJJYHFTZDAHZ-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (2s)-2-amino-4-methylpentanoate Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)OC(C)(C)C HBEJJYHFTZDAHZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- RFUWRXIYTQGFGA-QRPNPIFTSA-N tert-butyl (2s)-2-amino-4-methylpentanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(C)C[C@H](N)C(=O)OC(C)(C)C RFUWRXIYTQGFGA-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006073 1-ethyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-2-Deoxy-Hexose Chemical compound NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVCKATHOJUUSFX-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-5-(bromomethyl)benzoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(CBr)C=C1C(O)=O TVCKATHOJUUSFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJRBXRPOSKOUMO-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-5-(dibromomethyl)benzoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(C(Br)Br)C=C1C(O)=O KJRBXRPOSKOUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGBEGBHXSAQOC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 DLGBEGBHXSAQOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006045 2-methyl-1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006071 3,3-dimethyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RUCHWTKMOWXHLU-UHFFFAOYSA-N 5-nitroanthranilic acid Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(O)=O RUCHWTKMOWXHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDDWRLPTKIOUOF-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-[[4-[2-[bis(4-methylphenyl)methylamino]-2-oxoethoxy]phenyl]-(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]carbamate Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OCC(=O)NC(C=2C=CC(C)=CC=2)C=2C=CC(C)=CC=2)=CC=1)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 JDDWRLPTKIOUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000242587 Aurelia Species 0.000 description 1
- NVNLLIYOARQCIX-NIMBGDMISA-N CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N\C(=C/C)C(=O)N[C@@H]1CSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)[C@@H](NC1=O)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1[C@H](C)SC[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@@H]2CCCN2C1=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]1[C@H](C)SC[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC1=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]1[C@H](C)SC[C@@H]2NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC1=O)[C@H](C)SC[C@H](NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NC(=C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N\C(=C/C)C(=O)N[C@@H]1CSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)[C@@H](NC1=O)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1[C@H](C)SC[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@@H]2CCCN2C1=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]1[C@H](C)SC[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC1=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]1[C@H](C)SC[C@@H]2NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC1=O)[C@H](C)SC[C@H](NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NC(=C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O NVNLLIYOARQCIX-NIMBGDMISA-N 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 102000018389 Exopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010091443 Exopeptidases Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000235395 Mucor Species 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 229910004013 NO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920005830 Polyurethane Foam Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWUYOSYHUNLLRT-UHFFFAOYSA-N [2h-benzotriazol-4-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical class CN(C)C(=[N+](C)C)OC1=CC=CC2=C1N=NN2 CWUYOSYHUNLLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003180 amino resin Polymers 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006637 cyclobutyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006641 cyclooctyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000005066 dodecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 238000007720 emulsion polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- LJJVZJSGXHJIPP-UHFFFAOYSA-N ethylpentyl Chemical group [CH2+]CCC[CH]C[CH2-] LJJVZJSGXHJIPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- AIHDCSAXVMAMJH-GFBKWZILSA-N levan Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@](CO)(CO[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@](O)(CO)O2)O)O1 AIHDCSAXVMAMJH-GFBKWZILSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002923 metal particle Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 125000005185 naphthylcarbonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005064 octadecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011496 polyurethane foam Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005063 tetradecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000005040 tridecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000005065 undecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
- C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
- C40B80/00—Linkers or spacers specially adapted for combinatorial chemistry or libraries, e.g. traceless linkers or safety-catch linkers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B61/00—Other general methods
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P1/00—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/11—Compounds covalently bound to a solid support
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/81—Carrier - bound or immobilized peptides or proteins and the preparation thereof, e.g. biological cell or cell fragment as carrier
- Y10S530/812—Peptides or proteins is immobilized on, or in, an organic carrier
- Y10S530/815—Carrier is a synthetic polymer
- Y10S530/816—Attached to the carrier via a bridging agent
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к ферментативно отщепляемому линкеру, связанному с твердой фазой, выбранной из группы, включающий керамику, стекло, латекс, сшитые поперечными связями полистиролы, сшитые поперечными связями полиакриламиды или другие смолы, природные полимеры, силикагели, аэрогели и гидрогели, на котором по функциональной группе синтезируют органические соединения, причем линкер содержит место, узнаваемое гидролитическим ферментом, и при реакции с ферментом распадается так, что в синтезированном продукте не остается никаких участков молекулы линкера, причем данное место, узнаваемое ферментом, выбрано из группы, включающей сложноэфирные связи, амидокислотные связи, простые эфирные связи, сложноэфирные связи в эфирах фосфорной кислоты и гликозидные связи, и что узнаваемое ферментом место и место, при котором высвобождается продукт синтеза посредством распада линкера, являются различными, а также к способу его получения. 2 с. и 3 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к ферментативно отщепляемым линкерам для твердофазных синтезов и к способу их получения.
Для современного исследования биологически активных веществ разрабатывают множество молекулярных тест-систем, как, например, анализы связывания рецепторов, ферментативные анализы и анализы клеток и клеточных взаимодействий. Автоматизация и миниатюризация этих тест-систем делают возможным тестирование все большего числа химических соединений на их биологическое действие при случайном скрининге и тем самым на возможное применение в качестве требуемой структуры для биологически активного вещества в медицине, ветеринарии или для защиты растений.
Классическая синтетическая химия превратилась в результате этих разработок в лимитирующий фактор в исследованиях по поиску биологически активных веществ.
Когда полностью используется производительность разработанных тест-систем, эффективность химического синтеза биологически активного вещества должна значительно повыситься.
Такому требуемому повышению эффективности может способствовать комбинаторная химия, в частности, когда она использует автоматизированные методы твердофазного синтеза (см., например, обзор в J.Med.Chem. 1994, 37, 1233 и 1994, 37, 1385).
Принцип таких комбинаторных синтезов заключается в том, что на каждом этапе синтеза реакция проходит не только с одним структурным элементом, а с несколькими либо параллельно, либо в смеси. На каждом этапе образуются все возможные комбинации таким образом, что при относительно малом числе структурных звеньев уже после нескольких стадий возникает большое число продуктов, так называемая библиотека субстанций.
Твердофазный синтез имеет то достоинство, что легко могут быть удалены побочные продукты и избыточные реагенты, так что не требуется никакой очистки продуктов. При большом избытке растворенного, участвующего в реакции вещества реакции ускоряются и могут быть оптимизированы. Готовые продукты синтеза могут подвергаться массовому скринингу непосредственно, то есть соединенными с носителем, или после отщепления твердой фазы. Промежуточные продукты также могут испытываться при массовом скрининге.
Ранее описанные применения ограничивались в основном областью пептидов и нуклеотидов (Lebl и др., Int. J. Pept. Prot. Res. 41, 1993: 203 и международная заявка на патент 92/00091) или их производными (международная заявка на патент 96/00391). Поскольку пептиды и нуклеотиды в качестве фармацевтических препаратов применимы только ограниченно из-за их неблагоприятных фармакологических свойств, желательно использовать известные из химии пептидов и нуклеотидов испытанные способы твердофазного синтеза для синтетической органической химии.
В патенте США 5288514 сообщается об одном из первых комбинаторных твердофазных синтезов в органической химии не в области химии пептидов и нуклеотидов. Патент США 5288514 описывает последовательный твердофазный синтез 1,4-бензодиазепинов.
В международных заявках на патенты 95/16712, 95/30642 и 96/00148 описываются другие твердофазные синтезы потенциальных биологически активных веществ в комбинаторной химии.
Чтобы можно было полностью использовать возможности современных тест-систем для массового скрининга, необходимо, однако, подвергать постоянно массовому скринингу новые соединения по возможности с большими структурными различиями. Такой подход позволяет значительно уменьшить время на идентификацию и оптимизацию новой основной структуры биологически активного вещества.
Поэтому необходимо постоянно разрабатывать новые различные комбинаторные твердофазные синтезы.
Для этих новых синтезов важно, чтобы отдельные структурные элементы твердофазного синтеза оптимально друг с другом взаимодействовали. Посредством выбора твердой фазы, как, например, стекло, керамика или смола, а также линкера оказывается решающее влияние на последующее проведение химических превращений на носителе.
Чтобы можно было осуществить возможно больший спектр органических синтезов на твердой фазе, имеется большая потребность в разработке новых твердых фаз, а также новых линкерных или анкерных групп.
До сих пор применялись неустойчивые к основаниям или кислотам линкерные группы, условия отщепления которых являются слишком жесткими для многих синтезируемых на носителе веществ. Поэтому предпринимаются большие усилия, чтобы создать линкеры, которые могут отщепляться от твердой фазы в мягких условиях.
При этом было бы желательно, чтобы можно было использовать фермент для отщепления линкера в мягких условиях, как это уже возможно в отдельных случаях для защитных групп. Пример ферментативно отщепляемой защитной группы описывает Waldmann и др. в Angew. Chem. 1995, 107, 20: 2425-2428.
Elmore и др. описывают первый ферментативно отщепляемый линкер для твердофазного пептидного синтеза (J. Chem. Soc., Chem. Commun., том 14, 1992: 1033-1034), который может быть отщеплен от носителя в мягких условиях. Другой ферментативно отщепляемый линкер в случае твердофазного синтеза сахаров описывается Schuster и др. (J. Am. Chem. Soc., 1994, 116: 1135-1136 и в патенте США 5369017).
Недостатком обоих способов является то, что после ферментативного отщепления в продукте всегда остаются части линкера. Оба способа, кроме того, сильно ограничены ферментом, отщепляющим данный линкер, так Elmore применяет для отщепления фосфодиэстеразу из селезенки теленка, а Schuster и др. описывают применение серинпротеаз для отщепления.
Задачей изобретения является разработка отщепляемого в мягких условиях линкера, который лишен указанных выше недостатков и делает возможной широкую палитру органических синтезов на твердой фазе.
Поставленная задача решается ферментативно отщепляемым линкером, связанным с твердой фазой, выбранной из группы, включающий керамику, стекло, латекс, сшитые поперечными связями полистиролы, сшитые поперечными связями полиакриламиды или другие смолы, природные полимеры, силикагели, аэрогели и гидрогели, на котором по функциональной группе синтезируют органические соединения за счет того, что линкер содержит место, узнаваемое гидролитическим ферментом, и при реакции с ферментом распадается так, что в синтезированном продукте не остается никаких участков молекулы линкера, причем данное место, узнаваемое ферментом, выбрано из группы, включающей сложноэфирные связи, амидокислотные связи, простые эфирные связи, сложноэфирные связи в эфирах фосфорной кислоты и гликозидные связи, и что узнаваемое ферментом место, при котором высвобождается продукт синтеза посредством распада линкера, являются различными.
Поставленная задача также решается способом его получения, который будет более подробно пояснен ниже.
Предпочтительный линкер характеризуется общей формулой I
в которой изменяющиеся величины и заместители имеют следующие значения:
означает спейсер с длиной, соответствующей длине 1-30 метиленовых групп,
R означает водород или инертный в условиях реакции остаток или два соседних инертных остатка R, которые вместе образуют ароматическое, гетероароматическое или алифатическое кольцо,
R1 означает замещенный или незамещенный алкил с 1-20 атомами углерода, алкенил с 3-20 атомами углерода, алкинил с 3-6 атомами углерода, алкилкарбонил с 1-20 атомами углерода в алкиле, алкилфосфорил с 1-20 атомами углерода, алкенилкарбонил с 3-20 атомами углерода в алкениле, алкинилкарбонил с 3-6 атомами углерода в алкиниле, алкенилфосфорил с 3-20 атомами углерода, алкинилфосфорил с 3-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-20 атомами углерода, циклоалкилкарбонил с 3-20 атомами углерода в циклоалкиле, циклоалкилфосфорил с 3-20 углеродными атомами, арил, арилкарбонил, арилфосфорил, гетарил, гетарилкарбонил, гетарилфосфорил, гликозил, замещенные или незамещенные аминокислоты или пептиды,
R2 означает нуклеофуг, представляющий собой удаляемую группу, такую как галоген,
n = 1 или 2.
в которой изменяющиеся величины и заместители имеют следующие значения:
R означает водород или инертный в условиях реакции остаток или два соседних инертных остатка R, которые вместе образуют ароматическое, гетероароматическое или алифатическое кольцо,
R1 означает замещенный или незамещенный алкил с 1-20 атомами углерода, алкенил с 3-20 атомами углерода, алкинил с 3-6 атомами углерода, алкилкарбонил с 1-20 атомами углерода в алкиле, алкилфосфорил с 1-20 атомами углерода, алкенилкарбонил с 3-20 атомами углерода в алкениле, алкинилкарбонил с 3-6 атомами углерода в алкиниле, алкенилфосфорил с 3-20 атомами углерода, алкинилфосфорил с 3-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-20 атомами углерода, циклоалкилкарбонил с 3-20 атомами углерода в циклоалкиле, циклоалкилфосфорил с 3-20 углеродными атомами, арил, арилкарбонил, арилфосфорил, гетарил, гетарилкарбонил, гетарилфосфорил, гликозил, замещенные или незамещенные аминокислоты или пептиды,
R2 означает нуклеофуг, представляющий собой удаляемую группу, такую как галоген,
n = 1 или 2.
Линкерами по изобретению являются линкеры, которые содержат место, узнаваемое гидролитическим ферментом, и при реакции с ферментом распадаются так, что линкер полностью отщепляется от связанного на твердой фазе посредством линкера синтезированного продукта, то есть в синтезированном продукте не остается никаких частей молекулы линкера.
Предпочтительно линкер отщепляется от синтезированного на твердой фазе продукта при отщеплении двуокиси углерода.
Под местом, узнаваемым ферментом (Е), имеют в виду связь, расщепляемую гидролитическим ферментом. Расщепляемыми гидролитическими ферментами связями являются, например, такие связи, как сложноэфирные, амидокислотные связи, простые эфирные связи, сложноэфирные связи в эфирах фосфорной кислоты или гликозидные связи.
В качестве ферментов для расщепления линкера согласно изобретению в мягких условиях годятся гидролитические ферменты, как, например, липазы, эстеразы, амидазы, протеазы, пептидазы, фосфатазы, фосфолипазы, пероксидазы или гликозидазы. Предпочтительно ферменты выбирают из группы, включающей липазы, эстеразы, амидазы, протеазы или гликозидазы, особенно предпочтительны липазы, эстеразы или гликозидазы.
Например, линкеры согласно изобретению представлены формулой V (схема А).
Схема А
причем заместители и изменяющиеся величины имеют следующие значения:
означает твердую фазу, с которой связан линкер,
означает спейсер с длиной, соответствующей длине 1-30 метиленовых групп,
- место, узнаваемое гидролитическим ферментом,
К - центральная структура линкера,
Z - функциональная группа, при которой высвобождается продукт,
R2 - нуклеофуг, представляющий собой удаляемую группу, с которой связываются целевые продукты.
причем заместители и изменяющиеся величины имеют следующие значения:
К - центральная структура линкера,
Z - функциональная группа, при которой высвобождается продукт,
R2 - нуклеофуг, представляющий собой удаляемую группу, с которой связываются целевые продукты.
Через центральную структуру линкера соединены узнаваемое ферментом место 
спейсер 
через которого линкер связан с твердой фазой 
, и место Z, при котором высвобождается продукт.
Для построения линкера в молекуле должны содержаться, как минимум, три функциональные группы или должно быть возможным их введение в центральную молекулу. По этим функциональным группам соединяются узнаваемое ферментом место 
, спейсер 
, через который линкер связан с твердой фазой и функциональная группа, при которой продукт связывается с линкером Z. Помимо этого не имеется никаких ограничений в отношении химического строения центрального линкера.
Центральная структура линкера может быть построена из при необходимости замещенных алифатических, ароматических или гетероароматических структур или их комбинаций. Предпочтительно центральная структура линкера содержит ароматические структуры, например фенильное или нафтильное кольцо.
Линкер помимо твердой фазы, спейсера, места, узнаваемого ферментом, и функциональной группы, при которой высвобождается продукт (сердцевина линкера), содержит группу, являющуюся нуклеофугом, представляющий собой удаляемую группу R2, по которой происходит присоединение продуктов синтеза.
Линкер делает возможным мягкое и селективное отщепление продуктов синтеза от носителя без разрушения или изменения продуктов синтеза.
При этом для ферментативного отщепления продукта от линкера годится область значений рН от 2,0 до 10,0, предпочтительны рН от 4,0 до 8,0, а также пригодны температуры от -10oС до 100oС, предпочтительно от 15oС до 50oС. Отщепление может быть осуществлено в водном растворе или в почти чистом растворителе со следами воды. Предпочтительно проводить отщепление, когда доля растворителя составляет от 10 до 50 мас.%.
Для построения линкера на твердой фазе последнюю при необходимости модифицируют известными специалисту способами.
Линкер в зависимости от того, какая должна применяться твердая фаза, связывается с твердой фазой посредством сложноэфирной связи, простой эфирной связи, амидной связи, аминосвязи, сульфидной или фосфатной связи.
Связывание с твердой фазой при этом осуществляется известным способом.
Так, например, присоединение к смоле Меррифилда или к 2-хлортритильной смоле соединений со свободными гидроксильными группами описывается P.M. Worster и др. (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1979, 18, 221 и след. стр.) или C. Chen и др. (J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 2661-2662).
Присоединение посредством аминосвязи описывается, например, М. Cardno и др. (J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995, 2163 и след. стр.) для 2-хлортритильной смолы, Е. Вауеr (Angew. Chem. 1991, 103, 117 и след. стр.) для карбоксисмолы Нова Син® TG, J. R. Hanske и др. (Tetrahedron Lett., 1995, 36, 1589-1592) для ванг-смолы или смолы тентагель® S РНВ.
Присоединение к носителю по тиольной группе описывается, например, Reynolds и др. (патент США 5324483) для смолы Меррифилда.
Названные здесь примеры присоединений хорошо известные специалисту, приводятся здесь только как примеры реакций, специалисту известны и другие возможности присоединения (лит.: Каталог по комбинаторной химии фирмы Калбайекем-Новабайекем, февраль 1996, 1-26 и S1-S24).
В случае предпочтительного линкера общей формулы I распад линкера происходит путем расщепления по узнаваемому ферментом месту с помощью, например, таких ферментов, как липазы, эстеразы, амидазы, протеазы или гликозидазы. Путем ферментативного расщепления линкера сначала образуется фенолят, который далее самопроизвольно распадается до связанного с твердой фазой хинометина и двуокиси углерода. При этом высвобождается продукт, не содержащий никаких остатков линкера.
В случае предпочтительного линкера формулы I имеется в виду фенилогический ацеталь. Другие линкеры по изобретению могут также содержать производные от него винилогические или нормальные ацетали (см. реакцию 2).
Пригодные линкеры по изобретению распадаются после ферментативного расщепления, например, с образованием лактама или лактона и таким образом высвобождают продукт без остатков линкера. Следующие реакции 1 и 2 (см. в конце описания) должны, например, продемонстрировать эти общие принципы распада.
Эти наглядно представленные в реакциях 1 и 2 принципы распада не ограничиваются указанными там местами, узнаваемыми ферментами, например липазами или амидазами.
Линкеры по изобретению отличаются пространственным расстоянием между узнаваемым ферментом местом и местом, при котором высвобождается продукт путем распада линкера, то есть узнаваемое ферментом место и место, при котором высвобождается продукт, являются различными. Вследствие этого стерическое нарушение ферментативной реакции с помощью субстрата далее существенно исключено. Полезно, когда расстояние между узнаваемым ферментом местом и местом высвобождения продукта выражается количеством единиц метиленовых групп от 2 до 8, предпочтительно от 4 до 8.
Линкеры по изобретению полностью отщепляются от продукта в мягких условиях с помощью большого числа ферментов и остаются на твердой фазе.
В качестве твердой фазы 
могут применяться для линкеров по изобретению в принципе все носители, которые, например, известны для твердофазных пептидных синтезов или синтезов нуклеиновых кислот.
Пригодные твердые фазы могут состоять в зависимости от того, насколько они совместимы с используемой синтетической химией в комбинаторике и с прикреплением линкера к твердой фазе, из большого числа материалов. Размер твердой фазы может в зависимости от материала варьироваться в широких рамках. Предпочтительно применяют в качестве твердой фазы размером от 1 мкм до 1,5 см, особенно предпочтительны в случае полимерных носителей частицы между 1 мкм и 150 мкм. Подходят также и гели.
Форма твердой фазы является любой, предпочтительны сферические частицы, причем она может быть в зависимости от распределения по размерам гомогенной или гетерогенной, предпочтительны одинаковые размеры частиц.
Могут также при необходимости применяться смеси различных частиц.
Материалы твердой фазы, которые мало или почти несжимаемы, являются предпочтительными по сравнению с сжимаемыми материалами, когда, например, отделение связанного носителем продукта должно проводиться посредством центрифугирования или синтез продукта должен проводиться в проточных реакторах, то есть полезнее, чтобы используемые твердые фазы обладали бы определенной устойчивостью к сжатию и благоприятными седиментационными свойствами.
Преимуществом является также высокая износостойкость примененных твердых фаз при более длительной механической нагрузке.
Подходящим твердым фазам следовало бы быть пористыми материалами, как, например, спеченное стекло, порошковые металлы, пористая керамика или смолы, которые имеют большую внутреннюю поверхность в области от 5 до 2000 м2/г материала носителя, предпочтительно от 40 до 800 м2/г, особо предпочтительно от 50 до 500 м2/г. Диаметр пор материала следовало бы предпочтительно выбирать так, чтобы не возникали никакие ограничения транспорта вещества путем диффузии или путем активного течения вещества.
Целесообразно, чтобы диаметр пор был между 10 нм и 500 нм, предпочтительно между 30 нм и 200 нм.
Полезно, чтобы примененные материалы твердых фаз имели бы возможно большой объем пор (> 1 мл/г материала носителя).
Могут быть использованы природные неорганические или органические материалы.
Подходящими твердыми фазами (Р) являются, например, функционализированные частицы, выбранные из группы, включающей керамику, стекло, латекс, сшитые поперечными связями полистиролы, сшитые поперечными связями полиакриламиды или другие смолы, природные полимеры, золото, коллоидные металлические частицы, силикагели, аэрогели или гидрогели.
Линкеры могут быть связаны на поверхности твердой фазы, или на внутренней части твердой фазы, или на обеих.
Под латексами подразумевают коллоидные дисперсии полимеров в водных средах.
При этом может идти речь о природных или синтетических латексах или микролатексах, которые были, например, получены при эмульсионной полимеризации подходящих мономеров или путем диспергирования полимеров в подходящих растворителях.
Под сшитыми поперечными связями полистиролами, поперечно сшитыми полиакриламидами или другими смолами подразумевают, например, полиакриламид, полиметакриламид, полигидроксиэтилметакрилат, полиамид, полистирол, сополимеры (мет)акрилата, например, (мет)акриловой кислоты, сложных эфиров (мет)акриловой кислоты и/или итаконовой кислоты, кротоновой кислоты, малеиновой кислоты, пенополиуретанов, эпоксидных смол или другие сополимеры.
В качестве природных полимеров или твердых фаз следует, например, назвать агарозу, целлюлозу, альгинат, хитозан, декстран, леван, ксантан, коллаген, геллан, Х-карагинан, агар, пектин, раманиан, древесную щепу, микрокристаллическую целлюлозу, гексозамин или желатину.
Также подходящими твердыми фазами являются диатомовая земля, кизельгур, окиси металлов или керамзит.
Выбор подходящей твердой фазы зависит от химических превращений с целью соединения линкера с твердой фазой и проводимых затем синтезов. Группы, не совместимые с такими химическими реакциями, защищают известными для специалистов способами.
Для выбора подходящей твердой фазы важно, кроме того, то, чтобы твердая фаза предпочтительно не содержала групп, или ионов, или других молекул, которые при отщеплении линкера наносят вред примененным ферментам, при необходимости эти группы следует до или после синтеза удалить, защитить, вымыть или инактивировать.
Если это невозможно, можно при необходимости решить эту проблему путем использования большего количества фермента.
Чтобы сделать возможным присоединение линкера к твердой фазе, выбирают твердую фазу, которая функционализирована подходящим способом или может быть функционализирована известным специалисту образом.
Предпочтительными подходящими твердыми фазами являются, например, хлорбензильная смола (смола Меррифилда), ринк-смола (фирма Новабайекем), зибер-смола (Новабайекем), ванг-смола (фирма Бачем), тентагель-смолы (фирма Рапп-полимеры), пега-смола (фирма Полимер Лаборэторис) или полиакриламиды. 9-Флуоренилметилоксикарбониламиноксантен-3-илокси-смола Меррифилда, фенилаланинол-2-хлортритильная смола, 5-нитроантраниловая кислота-2-хлортритильная смола или гидразин-2-хлортритильная смола также используются как носители.
Особенно предпочтительными подходящими твердыми фазами являются фазы с аминогруппой для присоединения линкера, как, например, полиакриламиды, пега-смолы, тентагель® S-NH2, аминометил-полистирол, 4-метилбензгидриламиносмола (МБГА-смола), Новасин®ТG аминосмола, 4-(2',4'-диметоксифенил-/9-флуоренилметилоксикарбонил/аминометил) феноксиацетамидонорлейциламинометильная смола, 4-(2', 4'-диметоксифенил-/9-флуоренил-метилоксикарбонил/аминометил) феноксиацетамидонорлейцил-МБГА-смола, 4-(2',4'-диметоксифенил-/9- флуоренилметилоксикарбонил/аминометил)фенокси-смола, - флуоренилметилоксикарбониламиноксантен-3-илокси-смола Меррифилда, фенилаланинол-2-хлортритильная смола, пролинол-2-хлортритильная смола, 5-нитроантраниловая кислота-2-хлортритильная смола или гидразин-2-хлортритилькая смола.
Под спейсером 
в соединениях общих формул I, II и III имеют в виду спейсер с длиной, соответствующей длине от 1 до 30 метиленовых групп. Спейсер может иметь любое строение. Полезно установить с помощью длины спейсера такое расстояние между центральной структурой линкера и твердой фазой, чтобы примененные ферменты могли оптимально отщепить линкер.
Если реакционноспособная группа, по которой спейсер прикреплен к твердой фазе, уже находится на каком-то расстоянии в пространстве по отношению к твердой фазе, как, например, в случае Нова Син® TG бром-смолы (слабо сшитая полистирольная смола с полиэтиленгликолевыми хвостами с молекулярной массой 3000-4000, функционализированная по концам бромом) через полиэтиленгликолевые цепочки или в случае ринк-амид-МБГА-смолы [4-(2',4'-диметоксифенил-/9-флуоренилметилоксикарбонил/аминометил)фенокси- ацетамидонорлейцил-4-метилбензгидриламиносмола], тогда можно выбрать спейсер соответственно короче. Если эта реакционноспособная группа находится непосредственно на носителе, выгоднее выбрать спейсер соответственно длиннее. Спейсер может иметь любую структуру, имеющую подчиненное значение. Целесообразно, чтобы входящие в структуру группы, а также имеющиеся при необходимости заместители не принимали, однако, участия в проводимых химических синтезах.
Основной каркас или основа спейсера может, например, состоять из одной при необходимости замещенной полиметиленовой цепочки, которая вместо одной или нескольких метиленовых групп содержит такие остатки, как гетероатомы, например азот, кислород, серу, фосфор, олово или кремний, или при необходимости замещенные алифатические или ароматические кольца или циклические системы, которые при необходимости могут содержать другие гетероатомы, например азот, серу или кислород.
Комбинации названных остатков могут также содержаться в основном каркасе спейсера.
Спейсер соединяется с твердой фазой, как минимум, по одной связи, выбранной из группы, включающей сложноэфирную связь, простую эфирную связь, амидную связь, аминосвязь, сульфидную или фосфатную связи.
В качестве остатка R в соединениях формулы I, II и III следует упомянуть водород, или какой-нибудь инертный к условиям реакции остаток, или два соседних инертных остатка R, которые вместе могут образовать ароматическое, гетероароматическое или алифатическое кольцо. Под инертными остатками подразумеваются любые алифатические, ароматические или гетероароматические остатки или смеси этих остатков.
В качестве алифатических остатков следует, например, назвать замещенный при необходимости алкил с 1-8 углеродными атомами, алкенил с 2-8 углеродными атомами, алкинил с 3-6 углеродными атомами или циклоалкил.
В качестве алкильных остатков следует назвать разветвленные или неразветвленные алкильные цепочки с 1-8 атомами углерода, как, например, метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, н-гексил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, н-гептил или н-октил.
В качестве алкенильных остатков следует назвать разветвленные или неразветвленные алкенильные цепочки с 3-8 атомами углерода, как, например, пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метилпропенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-метил-1-бутенил, 2-метил-1-бутенил, 3-метил-1-бутенил, 1-метил-2-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-метил-3-бутенил, 2-метил-3-бутенил, 3-метил-3-бутенил, 1,1-диметил-2-пропенил, 1,2-диметил-1-пропенил, 1,2-диметил-2-пропенил, 1-этил-1-пропенил, 1-этил-2-пропенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 1-метил-1-пентенил, 2-метил-1-пентенил, 3-метил-1-пентенил, 4-метил-1-пентенил, 1-метил-2-пентенил, 2-метил-2-пентенил, 3-метил-2-пентенил, 4-метил-2-пентенил, 1-метил-3-пентенил, 2-метил-3-пентенил, 3-метил-3-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 2-метил-4-пентенил, 3-метил-4-пентенил, 4-метил-4-пентенил, 1,1-диметил-2-бутенил, 1,1-диметил-3-бутенил, 1,2-диметил-1-бутенил, 1,2-диметил-2-бутенил, 1,2-диметил-3-бутенил, 1,3-диметил-1-бутенил, 1,3-диметил-2-бутенил, 1,3-диметил-3-бутенил, 2,2-диметил-3-бутенил, 2,3-диметил-1-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 2,3-диметил-3-бутенил, 3,3-диметил-1-бутенил, 3,3-диметил-2-бутенил, 1-этил-1-бутенил, 1-этил-2-бутенил, 1-этил-3-бутенил, 2-этил-1-бутенил, 2-этил-2-бутенил, 2-этил-3-бутенил, 1,1,2-триметил-2-пропенил, 1-этил-1-метил-2-пропенил, 1-этил-2-метил-1-пропенил, 1-этил-2-метил-2-пропенил, 1-гептенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 4-гептенил, 5-гептенил, 6-гептенил, 1-октенил, 2-октенил, 3-октенил, 4-октенил, 5-октенил, 6-октенил или 7-октенил.
Под алкинилами подразумевают алкинильные остатки с 3-6 атомами углерода, как, например, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил, н-бут-1-ин-1-ил, н-бут-1-ин-3-ил, н-бут-1-ин-4-ил, н-бут-2-ин-1-ил, н-пент-1-ин-1-ил, н-пент-1-ин-3-ил, н-пент-1-ин-4-ил, н-пент-1-ин-5-ил, н-пент-2-ин-1-ил, н-пент-2-ин-4-ил, н-пент-2-ин-5-ил, 3-метилбут-1-ин-3-ил, 3-метилбут-1-ин-4-ил, н-гекс-1-ин-1-ил, н-гекс-1-ин-3-ил, н-гекс-1-ин-4-ил, н-гекс-1-ин-5-ил, н-гекс-1-ин-6-ил, н-гекс-2-ин-1-ил, н-гекс-2-ин-4-ил, н-гекс-2-ин-5-ил, н-гекс-2-ин-6-ил, н-гекс-3-ин-1-ил, н-гекс-3-ин-2-ил, 3-метилпент-1-ин-1-ил, 3-метилпент-1-ин-3-ил, 3-метилпент-1-ин-4-ил, 3-метилпент-1-ин-5-ил, 4-метилпент-1-ин-1-ил, 4-метилпент-2-ин-4-ил или 4-метилпент-2-ин-5-ил.
В качестве циклоалкильных остатков следует назвать разветвленные или неразветвленные циклоалкильные цепочки с 3-10 атомами углерода и с 3-7 углеродными атомами в кольце, которое может также содержать такие гетероатомы, как сера, азот или кислород, или циклические системы, как, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, 1-метилциклопропил, 1-этилциклопропил, 1-пропилциклопропил, 1-бутилциклопропил, 1-пентилциклопропил, 1-метил-1-бутилциклопропил, 1,2-диметилциклопропил, 1-метил-2-этилциклопропил, циклооктил, циклононил или циклодецил.
В качестве заместителей речь идет об одном или нескольких инертных заместителях, как, например, галоген, алкил, арил, алкоксигруппа, бензилоксигруппа или бензил.
Под ароматическими остатками имеют в виду простые или конденсированные циклические системы. Предпочтительными остатками являются фенил или нафтил.
Полезно, когда гетероароматическими остатками являются простые или конденсированные ароматические циклические системы с одним или несколькими гетероароматическими 3-7-членными кольцами. В качестве гетероатомов в кольце или в циклической системе могут содержаться один или несколько атомов азота, серы и/или кислорода.
В качестве заместителей в ароматических или гетероароматических остатках имеются в виду один или несколько заместителей, как, например, галоген, алкил, арил, алкоксигруппа, бензилоксигруппа или бензил.
Два расположенных рядом остатка R могут вместе образовать ароматическое, гетероароматическое или алифатическое, при необходимости замещенное 4-8-членное кольцо.
Изменяющаяся величина n в соединениях формул I, II и III имеет значение один или два.
Для R1 в соединениях формул I, II и III следует назвать в качестве остатков замещенный или незамещенный алкил с 1-20 атомами углерода, алкенил с 3-20 атомами углерода, алкинил с 3-6 атомами углерода, алкилкарбонил с 1-20 атомами углерода в алкиле, алкилфосфорил с 1-20 атомами углерода, алкенилкарбонил с 3-20 атомами углерода в алкениле, алкинилкарбонил с 3-6 атомами углерода в алкиниле, алкенилфосфорил с 3-20 атомами углерода, алкинилфосфорил с 3-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-20 атомами углерода, циклоалкилкарбонил с 3-20 атомами углерода в циклоалкиле, циклоалкилфосфорил с 3-30 атомами углерода, арил, арилкарбонил, арилфосфорил, гетарил, гетарилкарбонил, гетарилфосфорил, гликозил, замещенные или незамещенные аминокислоты или пептиды, причем алкил означает разветвленные или неразветвленные алкильные цепочки с 1-20 атомами углерода, как, например, метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, н-гексил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундецил, н-додецил, н-тридецил, н-тетрадецил, н-пентадецил, н-гексадецил, н-гептадецил, н-октадецил, н-нонадецил или н-эйкозенил;
- алкенил означает разветвленные или неразветвленные алкенильные остатки с 3-20 углеродными атомами, как, например, пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метилпропенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-метил-1-бутенил, 2-метил-1-бутенил, 3-метил-1-бутенил, 1-метил-2-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-метил-3-бутенил, 2-метил-3-бутенил, 3-метил-3-бутенил, 1,1-диметил-2-пропенил, 1,2-диметил-1-пропенил, 1,2-диметил-2-пропенил, 1-этил-1-пропенил, 1-этил-2-пропенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 1-метил-1-пентенил, 2-метил-1-пентенил, 3-метил-1-пентенил, 4-метил-1-пентенил, 1-метил-2-пентенил, 2-метил-2-пентенил, 3-метил-2-пентенил, 4-метил-2-пентенил, 1-метил-3-пентенил, 2-метил-3-пентенил, 3-метил-3-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 2-метил-4-пентенил, 3-метил-4-пентенил, 4-метил-4-пентенил, 1,1-диметил-2-бутенил, 1,1-диметил-3-бутенил, 1,2-диметил-1-бутенил, 1,2-диметил-2-бутенил, 1,2-диметил-3-бутенил, 1,3-диметил-1-бутенил, 1,3-диметил-2-бутенил, 1,3-диметил-3-бутенил, 2,2-диметил-3-бутенил, 2,3-диметил-1-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 2,3-диметил-3-бутенил, 3,3-диметил-1-бутенил, 3,3-диметил-2-бутенил, 1-этил-1-бутенил, 1-этил-2-бутенил, 1-этил-3-бутенил, 2-этил-1-бутенил, 2-этил-2-бутенил, 2-этил-3-бутенил, 1,1,2-триметил-2-пропенил, 1-этил-1-метил-2-пропенил, 1-этил-2-метил-1-пропенил, 1-этил-2-метил-2-пропенил, 1-гептенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 4-гептенил, 5-гептенил, 6-гептенил, 1-октенил, 2-октенил, 3-октенил, 4-октенил, 5-октенил, 6-октенил, 7-октенил, ноненил, деценил, ундеценил, додеценил, тридеценил, тетрадеценил, пентадеценил, гексадеценил, гептадеценил, октадеценил, нонадеценил или эйкозенил;
- алкинил означает разветвленные или неразветвленные алкинильные остатки с 2-6 атомами углерода, как, например, этинил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил, н-бут-1-ин-1-ил, н-бут-1-ин-3-ил, н-бут-1-ин-4-ил, н-бут-2-ин-1-ил, н-пент-1-ин-1-ил, н-пент-1-ин-3-ил, н-пент-1-ин-4-ил, н-пент-1-ин-5-ил, н-пент-2-ин-1-ил, н-пент-2-ин-4-ил, н-пент-2-ин-5-ил, 3-метилбут-1-ин-3-ил, 3-метилбут-1-ин-4-ил, н-гекс-1-ин-1-ил, н-гекс-1-ин-3-ил, н-гекс-1-ин-4-ил, н-гекс-1-ин-5-ил, н-гекс-1-ин-6-ил, н-гекс-2-ин-1-ил, н-гекс-2-ин-4-ил, н-гекс-2-ин-5-ил, н-гекс-2-ин-6-ил, н-гекс-3-ин-1-ил, н-гекс-3-ин-2-ил, 3-метилпент-1-ин-1-ил, 3-метилпент-1-ин-3-ил, 3-метилпент-1-ин-4-ил, 3-метилпент-1-ин-5-ил, 4-метилпент-1-ин-1-ил, 4-метилпент-2-ин-4-ил или 4-метилпент-2-ин-5-ил;
- алкилкарбонил означает разветвленные или неразветвленные алкилкарбонильные цепочки с 1-20 атомами углерода в алкиле с алкильными группами, как упомянутые выше для R1, которые присоединены к основе по карбонильной группе [-(С=O)-];
- алкилфосфорил означает разветвленные или неразветвленные алкил-фосфорильные остатки с 1-20 атомами углерода с такими алкильными группами, как вышеупомянутые для R1, которые присоединены к основе по фосфорильной группе [-О-Р(О)(ОН)-];
- алкенилкарбонил означает разветвленные или неразветвленные алкенил-карбонильные цепочки с 3-20 атомами углерода в алкениле с алкенильными группами, как упомянутые выше для R1, которые присоединены к основе по карбонильной группе [-(С=O)-];
- алкенилфосфорил означает разветвленные или неразветвленные, содержащие 3-20 атомов углерода алкенилфосфорильные цепочки с алкенильными группами, как упомянутые выше для R1, которые соединены с основой по фосфорильной группе [-О-Р(О)(ОН)-];
- алкинилкарбонил означает разветвленные или неразветвленные с 3-6 атомами углерода в алкиниле алкинилкарбонильные цепочки с алкинильными группами, как упомянутые выше для R1, которые соединены с основой по карбонильной группе [-(С=0)-];
- алкинилфосфорил означает разветвленные или неразветвленные с 3-6 атомами углерода в алкиниле алкинилфосфорильные цепочки с алкинильными группами, как упомянутые выше для R1, которые соединены с основой по фосфорильной группе [-О-Р(О)ОН-];
- циклоалкил означает разветвленные или неразветвленные циклоалкильные цепочки с 3-20 атомами углерода и с 3-7 атомами углерода в кольце, которое может содержать такие гетероатомы, как сера, азот или кислород, или такие циклические системы, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, 1-метилциклопропил, 1-этил-циклопропил, 1-пропилциклопропил, 1-бутилциклопропил, 1-пентилциклопропил, 1-метил-1-бутилциклопропил, 1,2-диметилциклопропил, 1-метил-2-этилциклопропил, циклооктил, циклононил или циклодецил;
- циклоалкилкарбонил означает разветвленные или неразветвленные с 3-20 углеродными атомами циклоалкилкарбонильные цепочки с 3-7 атомами углерода в кольце, которое может содержать гетероатомы, такие как сера, азот или кислород, или циклические системы, такие как циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил, циклогептилкарбонил, 1-метилциклопропилкарбонил, 1-этилциклопропилкарбонил, 1-пропилциклопропилкарбонил, 1-бутилциклопропилкарбонил, 1-пентилциклопропилкарбонил, 1-метил-1-бутилциклопропилкарбонил, 1,2-диметилциклопропилкарбонил, 1-метил-2-этилциклопропилкарбонил, циклооктилкарбонил, циклононилкарбонил или циклодецилкарбонил;
- циклоалкилфосфорил означает разветвленные или неразветвленные с 3-20 углеродными атомами циклоалкилфосфорильные цепочки с 3-7 атомами углерода в кольце, которое может содержать такие гетероатомы, как сера, азот или кислород, или циклические системы, как, например, циклопропилфосфорил, циклобутилфосфорил, циклопентилфосфорил, циклогексилфосфорил, циклогептилфосфорил, 1-метилциклопропилфосфорил, 1-этилциклопропилфосфорил, 1-пропилциклопропилфосфорил, 1-бутилциклопропилфосфорил, 1-пентилциклопропилфосфорил, 1-метил-1-бутилциклопропилфосфорил, 1,2-диметилциклопропилфосфорил, 1-метил-2-этилциклопропилфосфорил, циклооктилфосфорил, циклононилфосфорил или циклодецилфосфорил;
- арил означает, например, фенил или нафтил;
- арилкарбонил означает, например, фенилкарбонил или нафтилкарбонил;
- арилфосфорил означает, например, фенилфосфорил или нафтилфосфорил;
- гетарил и гетарильный участок гетарилкарбонила или гетарилфосфорила являются ароматическими моно- или полициклическими остатками, которые наряду с входящими в кольцо углеродными атомами дополнительно могут содержать в кольце от одного до четырех атомов азота или от одного до трех атомов азота и один атом кислорода или серы;
- гликозил означает моно-, ди- или олигосахариды, как, например, глюкоза, галактоза, манноза, фруктоза, фукоза, N-ацетил-D-глюкозамин, мальтоза, лактоза, хитобиоза, целлобиоза или олигосахариды во всех стереоизомерных формах (α- или β-конфигурация) и при всех возможных типах связей
в виде гомо- или гетеромеров, причем связывающийся с основой сахар должен узнаваться эндо- или экзогликозидазой или их смесями и гликозидная связь должна расщепляться.
- алкенил означает разветвленные или неразветвленные алкенильные остатки с 3-20 углеродными атомами, как, например, пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метилпропенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-метил-1-бутенил, 2-метил-1-бутенил, 3-метил-1-бутенил, 1-метил-2-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-метил-3-бутенил, 2-метил-3-бутенил, 3-метил-3-бутенил, 1,1-диметил-2-пропенил, 1,2-диметил-1-пропенил, 1,2-диметил-2-пропенил, 1-этил-1-пропенил, 1-этил-2-пропенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 1-метил-1-пентенил, 2-метил-1-пентенил, 3-метил-1-пентенил, 4-метил-1-пентенил, 1-метил-2-пентенил, 2-метил-2-пентенил, 3-метил-2-пентенил, 4-метил-2-пентенил, 1-метил-3-пентенил, 2-метил-3-пентенил, 3-метил-3-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 2-метил-4-пентенил, 3-метил-4-пентенил, 4-метил-4-пентенил, 1,1-диметил-2-бутенил, 1,1-диметил-3-бутенил, 1,2-диметил-1-бутенил, 1,2-диметил-2-бутенил, 1,2-диметил-3-бутенил, 1,3-диметил-1-бутенил, 1,3-диметил-2-бутенил, 1,3-диметил-3-бутенил, 2,2-диметил-3-бутенил, 2,3-диметил-1-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 2,3-диметил-3-бутенил, 3,3-диметил-1-бутенил, 3,3-диметил-2-бутенил, 1-этил-1-бутенил, 1-этил-2-бутенил, 1-этил-3-бутенил, 2-этил-1-бутенил, 2-этил-2-бутенил, 2-этил-3-бутенил, 1,1,2-триметил-2-пропенил, 1-этил-1-метил-2-пропенил, 1-этил-2-метил-1-пропенил, 1-этил-2-метил-2-пропенил, 1-гептенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 4-гептенил, 5-гептенил, 6-гептенил, 1-октенил, 2-октенил, 3-октенил, 4-октенил, 5-октенил, 6-октенил, 7-октенил, ноненил, деценил, ундеценил, додеценил, тридеценил, тетрадеценил, пентадеценил, гексадеценил, гептадеценил, октадеценил, нонадеценил или эйкозенил;
- алкинил означает разветвленные или неразветвленные алкинильные остатки с 2-6 атомами углерода, как, например, этинил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил, н-бут-1-ин-1-ил, н-бут-1-ин-3-ил, н-бут-1-ин-4-ил, н-бут-2-ин-1-ил, н-пент-1-ин-1-ил, н-пент-1-ин-3-ил, н-пент-1-ин-4-ил, н-пент-1-ин-5-ил, н-пент-2-ин-1-ил, н-пент-2-ин-4-ил, н-пент-2-ин-5-ил, 3-метилбут-1-ин-3-ил, 3-метилбут-1-ин-4-ил, н-гекс-1-ин-1-ил, н-гекс-1-ин-3-ил, н-гекс-1-ин-4-ил, н-гекс-1-ин-5-ил, н-гекс-1-ин-6-ил, н-гекс-2-ин-1-ил, н-гекс-2-ин-4-ил, н-гекс-2-ин-5-ил, н-гекс-2-ин-6-ил, н-гекс-3-ин-1-ил, н-гекс-3-ин-2-ил, 3-метилпент-1-ин-1-ил, 3-метилпент-1-ин-3-ил, 3-метилпент-1-ин-4-ил, 3-метилпент-1-ин-5-ил, 4-метилпент-1-ин-1-ил, 4-метилпент-2-ин-4-ил или 4-метилпент-2-ин-5-ил;
- алкилкарбонил означает разветвленные или неразветвленные алкилкарбонильные цепочки с 1-20 атомами углерода в алкиле с алкильными группами, как упомянутые выше для R1, которые присоединены к основе по карбонильной группе [-(С=O)-];
- алкилфосфорил означает разветвленные или неразветвленные алкил-фосфорильные остатки с 1-20 атомами углерода с такими алкильными группами, как вышеупомянутые для R1, которые присоединены к основе по фосфорильной группе [-О-Р(О)(ОН)-];
- алкенилкарбонил означает разветвленные или неразветвленные алкенил-карбонильные цепочки с 3-20 атомами углерода в алкениле с алкенильными группами, как упомянутые выше для R1, которые присоединены к основе по карбонильной группе [-(С=O)-];
- алкенилфосфорил означает разветвленные или неразветвленные, содержащие 3-20 атомов углерода алкенилфосфорильные цепочки с алкенильными группами, как упомянутые выше для R1, которые соединены с основой по фосфорильной группе [-О-Р(О)(ОН)-];
- алкинилкарбонил означает разветвленные или неразветвленные с 3-6 атомами углерода в алкиниле алкинилкарбонильные цепочки с алкинильными группами, как упомянутые выше для R1, которые соединены с основой по карбонильной группе [-(С=0)-];
- алкинилфосфорил означает разветвленные или неразветвленные с 3-6 атомами углерода в алкиниле алкинилфосфорильные цепочки с алкинильными группами, как упомянутые выше для R1, которые соединены с основой по фосфорильной группе [-О-Р(О)ОН-];
- циклоалкил означает разветвленные или неразветвленные циклоалкильные цепочки с 3-20 атомами углерода и с 3-7 атомами углерода в кольце, которое может содержать такие гетероатомы, как сера, азот или кислород, или такие циклические системы, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, 1-метилциклопропил, 1-этил-циклопропил, 1-пропилциклопропил, 1-бутилциклопропил, 1-пентилциклопропил, 1-метил-1-бутилциклопропил, 1,2-диметилциклопропил, 1-метил-2-этилциклопропил, циклооктил, циклононил или циклодецил;
- циклоалкилкарбонил означает разветвленные или неразветвленные с 3-20 углеродными атомами циклоалкилкарбонильные цепочки с 3-7 атомами углерода в кольце, которое может содержать гетероатомы, такие как сера, азот или кислород, или циклические системы, такие как циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил, циклогептилкарбонил, 1-метилциклопропилкарбонил, 1-этилциклопропилкарбонил, 1-пропилциклопропилкарбонил, 1-бутилциклопропилкарбонил, 1-пентилциклопропилкарбонил, 1-метил-1-бутилциклопропилкарбонил, 1,2-диметилциклопропилкарбонил, 1-метил-2-этилциклопропилкарбонил, циклооктилкарбонил, циклононилкарбонил или циклодецилкарбонил;
- циклоалкилфосфорил означает разветвленные или неразветвленные с 3-20 углеродными атомами циклоалкилфосфорильные цепочки с 3-7 атомами углерода в кольце, которое может содержать такие гетероатомы, как сера, азот или кислород, или циклические системы, как, например, циклопропилфосфорил, циклобутилфосфорил, циклопентилфосфорил, циклогексилфосфорил, циклогептилфосфорил, 1-метилциклопропилфосфорил, 1-этилциклопропилфосфорил, 1-пропилциклопропилфосфорил, 1-бутилциклопропилфосфорил, 1-пентилциклопропилфосфорил, 1-метил-1-бутилциклопропилфосфорил, 1,2-диметилциклопропилфосфорил, 1-метил-2-этилциклопропилфосфорил, циклооктилфосфорил, циклононилфосфорил или циклодецилфосфорил;
- арил означает, например, фенил или нафтил;
- арилкарбонил означает, например, фенилкарбонил или нафтилкарбонил;
- арилфосфорил означает, например, фенилфосфорил или нафтилфосфорил;
- гетарил и гетарильный участок гетарилкарбонила или гетарилфосфорила являются ароматическими моно- или полициклическими остатками, которые наряду с входящими в кольцо углеродными атомами дополнительно могут содержать в кольце от одного до четырех атомов азота или от одного до трех атомов азота и один атом кислорода или серы;
- гликозил означает моно-, ди- или олигосахариды, как, например, глюкоза, галактоза, манноза, фруктоза, фукоза, N-ацетил-D-глюкозамин, мальтоза, лактоза, хитобиоза, целлобиоза или олигосахариды во всех стереоизомерных формах (α- или β-конфигурация) и при всех возможных типах связей
Под замещенными или незамещенными аминокислотами или пептидами подразумевают природные или неприродные аминокислоты или пептиды, которые их содержат. Присоединенные к основе аминокислоты и пептиды выбираются так, чтобы они отщеплялись экзо- или эндопептидазой, или экзо- или зндопротеазой, или их смесями.
Все названные остатки R1 могут при необходимости иметь другие заместители в той мере, в какой при этом не блокируется узнаваемое ферментом место.
R2 означает в соединениях формул I, II и III нуклеофуг, представляющий собой удаляемую группу, который позволяет связывать любые продукты с линкером по изобретению через нуклеофильную группу и тем самым сделать возможным последующее применение комбинаторной химии на твердой фазе.
В качестве нуклеофугов следует назвать такие удаляемые группы, как галоген, например бром, хлор или фтор, или группы, как, например,
-S-Cl,
m = 1 - 5;
R5=H, Cl, Вr, F, NO2.
-S-Cl,
m = 1 - 5;
R5=H, Cl, Вr, F, NO2.
Y в соединениях формулы IV имеет указанное для R2 значение и может быть таким же или отличным от R2.
Х в соединениях формулы II означает одну из следующих групп - (С=О)-О-, -О-, -NR3-, -S-, -OPO(OR4)-O-, причем R3 и R4 независимо друг от друга означают водород или алкил с 1 - 8 атомами углерода, как, например, метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, н-гексил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметил-пропил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, н-гептил или н-октил.
По группе ХН линкер соединяется с твердой фазой 
. Для синтеза годятся все группы, делающие возможным это связывание.
Полезно строить связанный с твердой фазой линкер по изобретению в такой реакционной последовательности, которая далее представлена, например, для тентагель® S-NH2 в качестве носителя и двух различных конструкций линкера (схемы I и II, см. в конце описания).
Реакции присоединения а) между твердой фазой и соединениями формулы II проводят, например, когда ХН является остатком карбоновой кислоты, в растворителе в присутствии, например, диизопропилкарбодиимида. Далее для связывания амидной связью подходящими сочетающими реагентами являются, например, тетрафторборат О-бензотриазол-1-ил-N, N, N',N'-тетраметилурония, соль О-бензотриазолил-N, N, N', N'-тетраметилурония, гексафторфосфат бензо-триазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфония, гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трипирролидинфосфония (лит. : Int. J. Peptide Prot. Rev. 35, 1990: 161-214). В качестве растворителей годятся апротонные неполярные или полярные растворители, например диметилформамид (ДМФА), хлористый метилен, диметилсульфоксид (ДМСО) или тетрагидрофуран (ТГФ). Могут применяться отдельные растворители или смеси. Гидроксиметиленовую группу формулы II для присоединения к линкеру следует при необходимости защитить.
При реакции б) в линкер вводится нуклеофуг, что способствует присоединению других молекул, которые затем позже комбинаторно дериватизируются.
Реакцию б) полезно проводить с фосгеном или с эквивалентными фосгену соединениями в апротонном полярном или неполярном растворителе, как, например, хлористый метилен, ДМФА, ДМСО, ТГФ, толуол, ацетонитрил или их смеси.
Y и R2, а также другие указанные остатки в схеме I в формулах I-IV имеют упомянутые выше значения.
Обе реакции проводят в области температур между -20oС и +120oС, предпочтительно между 0oС и +60oС, при необходимости реакция б) может быть проведена в присутствии каталитических количеств 4-диметиламино-пиридина (ДМАП).
Для связывании линкера с твердой фазой (см. схему II) их сначала функционализируют. Для этого твердую фазу подвергают реакции с соединением общей формулы IV (см. реакцию в), где остатки R2 и Y имеют вышеназванные значения. Для функционализации твердой фазы подходят все эквивалентные фосгену соединения. Они приводят к введению нуклеофуга, посредством чего линкер присоединяется к твердой фазе.
Реакцию в) проводят в апротонных полярных или неполярных растворителях, как, например, хлористый метилен, ДМФА, ДМСО, ТГФ, толуол, ацетонитрил или их смеси.
Реакцию проводят в области температур между -20oС и + 120oС, предпочтительно между 0oС и +60oС, при необходимости реакцию можно проводить в присутствии каталитических количеств ДМАП. По нуклеофугу R2 линкер затем связывается с носителем (реакция г).
Реакцию г) проводят в апротонных полярных или неполярных растворителях, как, например, хлористый метилен, ДМФА, ДМСО, ТГФ, толуол, ацетонитрил или их смеси.
Реакцию проводят в присутствии третичного амина, например триэтиламина или диизопропилэтиламина, и каталитических количеств ДМАП. Реакцию г) проводят при температурах между 0oС и +120oС, предпочтительно между 20oС и 80oС.
Остатки R5, R6 и Q имеют следующие значения:
R5 означает водород, гидроксильную группу, нитрогруппу, при необходимости замещенный алкил с 1-8 атомами углерода, алкоксигруппу с 1-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-10 атомами углерода, циклоалкилоксигруппу с 3-10 атомами углерода,
R6 означает замещенный или незамещенный алкил с 1-20 атомами углерода, алкенил с 3-20 атомами углерода, алкинил с 3-6 атомами углерода, алкилкарбонил с 1-20 атомами углерода в алкиле, алкилфосфорил с 1-20 атомами углерода, алкенилкарбонил с 3-20 атомами углерода в алкениле, алкинилкарбонил с 3-6 атомами углерода в алкиниле, алкенилфосфорил с 3-20 атомами углерода, алкинилфосфорил с 3-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-20 атомами углерода, циклоалкилкарбонил с 3-20 атомами углерода в циклоалкиле, циклоалкилфосфорил с 3-20 атомами углерода, арил, арилкарбонил, арилфосфорил, гетарил, гетарилкарбонил, гетарилфосфорил, гликозил, замещенные или незамещенные аминокислоты или пептиды,
Q означает иминогруппу или кислород.
R5 означает водород, гидроксильную группу, нитрогруппу, при необходимости замещенный алкил с 1-8 атомами углерода, алкоксигруппу с 1-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-10 атомами углерода, циклоалкилоксигруппу с 3-10 атомами углерода,
R6 означает замещенный или незамещенный алкил с 1-20 атомами углерода, алкенил с 3-20 атомами углерода, алкинил с 3-6 атомами углерода, алкилкарбонил с 1-20 атомами углерода в алкиле, алкилфосфорил с 1-20 атомами углерода, алкенилкарбонил с 3-20 атомами углерода в алкениле, алкинилкарбонил с 3-6 атомами углерода в алкиниле, алкенилфосфорил с 3-20 атомами углерода, алкинилфосфорил с 3-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-20 атомами углерода, циклоалкилкарбонил с 3-20 атомами углерода в циклоалкиле, циклоалкилфосфорил с 3-20 атомами углерода, арил, арилкарбонил, арилфосфорил, гетарил, гетарилкарбонил, гетарилфосфорил, гликозил, замещенные или незамещенные аминокислоты или пептиды,
Q означает иминогруппу или кислород.
Остаток R6 следует выбирать так, чтобы образовывались узнаваемые ферментами места, по которым происходит отщепление. Связями, образующимися при подходящем выборе остатка R6 и удовлетворяющими названному выше критерию, являются, например, сложноэфирные связи, простые эфирные связи, связи в амидах кислот, сложноэфирные связи фосфорной кислоты или гликозидные связи. Ферментами, расщепляющими эти связи, являются, например, гидролитические ферменты, как, например, липазы, эстеразы, амидазы, протеазы, пептидазы, фосфатазы, фосфолипазы, пероксидазы или гликозидазы.
Достоинством линкера по изобретению, а также способа по изобретению является простое и полное отщепление линкера от продукта.
Линкер по изобретению делает возможной широкую палитру проводимых далее синтетических превращений, например создание так называемой библиотеки субстанций в комбинаторной химии, которая при необходимости может быть автоматизирована. Линкер согласно изобретению полезен для применения в твердофазных синтезах.
Следующие примеры служат для дальнейшего наглядного объяснения изобретения без ограничения каким-либо способом.
Пример 1
Получение 2-ацетокси-5-метилбензойной кислоты
Растворяли 1 г 5-метилсалициловой кислоты (6,58 ммоля) и 1,83 мл триэтиламина (2 эквивалента) в 80 мл этилацетата. При 0oС прибавляли по каплям 0,94 мл хлористого ацетила (2 эквивалента) и затем перемешивали 1 час при 23oС. Выпавшие в осадок соли отфильтровывали. К фильтрату прибавляли 100 мл 1М соляной кислоты и перемешивали в течение ночи. Образовывался гомогенный раствор, рН которого устанавливали около 4 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия. Затем экстрагировали хлороформом, органическую фазу промывали небольшим количеством воды и сушили над сернокислым магнием. Растворитель затем удаляли и неочищенный продукт перекристаллизовывали из гексана/этилацетата. Выход: 1,21 г (95%).
Получение 2-ацетокси-5-метилбензойной кислоты
Растворяли 1 г 5-метилсалициловой кислоты (6,58 ммоля) и 1,83 мл триэтиламина (2 эквивалента) в 80 мл этилацетата. При 0oС прибавляли по каплям 0,94 мл хлористого ацетила (2 эквивалента) и затем перемешивали 1 час при 23oС. Выпавшие в осадок соли отфильтровывали. К фильтрату прибавляли 100 мл 1М соляной кислоты и перемешивали в течение ночи. Образовывался гомогенный раствор, рН которого устанавливали около 4 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия. Затем экстрагировали хлороформом, органическую фазу промывали небольшим количеством воды и сушили над сернокислым магнием. Растворитель затем удаляли и неочищенный продукт перекристаллизовывали из гексана/этилацетата. Выход: 1,21 г (95%).
1Н-ЯМР (дейтерохлороформ): 7,89 (д, J=2 Гц); 7,39 (дд, J=8 Гц; J'=2 Гц); 6,99 (д, J=8 Гц); 2,40 (с, 3Н, метил); 2,31 (с, 3Н, -ОАс).
Пример 2
Получение 2-ацетокси-5-бромметилбензойной кислоты
В 20 мл абсолютного четыреххлористого углерода осторожно нагревали в атмосфере аргона при перемешивании 1 г 2-ацетокси-5-метилбензойной кислоты (5,16 ммоля), 1,16 г N-бромсукцинимида (1,25 эквивалента) и 33 мг азодиизобутиронитрила и кипятили 2,5 часа с обратным холодильником при облучении лампой дневного света. Затем охлаждали в бане со льдом, отфильтровывали и промывали отфильтрованный осадок н-пентаном. Кристаллы вместе с маточным раствором смешивали с хлороформом и промывали холодной водой. Органическую фазу сушили над сернокислым магнием и концентрировали. Неочищенный продукт сразу затем перекристаллизовывали.
Получение 2-ацетокси-5-бромметилбензойной кислоты
В 20 мл абсолютного четыреххлористого углерода осторожно нагревали в атмосфере аргона при перемешивании 1 г 2-ацетокси-5-метилбензойной кислоты (5,16 ммоля), 1,16 г N-бромсукцинимида (1,25 эквивалента) и 33 мг азодиизобутиронитрила и кипятили 2,5 часа с обратным холодильником при облучении лампой дневного света. Затем охлаждали в бане со льдом, отфильтровывали и промывали отфильтрованный осадок н-пентаном. Кристаллы вместе с маточным раствором смешивали с хлороформом и промывали холодной водой. Органическую фазу сушили над сернокислым магнием и концентрировали. Неочищенный продукт сразу затем перекристаллизовывали.
Выход: 1 г (58%) указанного в заглавии соединения, кроме того, получают около 10% 2-ацетокси-5-дибромметилбензойной кислоты (определено с помощью 1Н-ЯМР-спектра).
1Н-ЯМР (дейтерохлороформ): 8,11 (д, J=2 Гц); 7,62 (дд, J=8 Гц, J'=2 Гц); 7,11 (д, J=8 Гц); 4,48 (с, 2Н, -CH2-); 2,33 (с, 3Н, -ОАс).
Пример 3
Получение 2-ацетокси-5-гидроксиметилбензойной кислоты
Неочищенный продукт из примера 2 в количестве 1 г (2,99 ммоля) смешивали с 25,5 мл диоксана и 30 мл 0,1 н. раствора азотнокислого серебра и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем экстрагировали несколько раз этилацетатом, объединенные органические фазы высушивали над сернокислым магнием и упаривали досуха. После хроматографирования на колонке в хлороформе/метаноле (5:1) выход составил 389 мг (62%).
Получение 2-ацетокси-5-гидроксиметилбензойной кислоты
Неочищенный продукт из примера 2 в количестве 1 г (2,99 ммоля) смешивали с 25,5 мл диоксана и 30 мл 0,1 н. раствора азотнокислого серебра и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем экстрагировали несколько раз этилацетатом, объединенные органические фазы высушивали над сернокислым магнием и упаривали досуха. После хроматографирования на колонке в хлороформе/метаноле (5:1) выход составил 389 мг (62%).
1Н-ЯМР (дейтерохлороформ): 8,07 (д, J=2 Гц); 7,61 (дд, J=8 Гц, J'=2 Гц); 7,12 (д, J=8 Гц); 4,73 (с, 2Н, -СН2); 2,32 (с, 3Н, -ОАс).
Пример 4
Присоединение анкерного структурного элемента в виде 2-ацетокси-5-гидроксиметилбензойной кислоты к тентагелю® S-NН2
К 500 мг тентагеля® S-NH2 (0, 29 ммоля NH2-групп/г) в 6 мл безводного хлористого метилена прибавляли 36,5 мг 2-ацетокси-5-гидроксиметилбензойной кислоты (1,2 эквивалента) и 21,5 мкл диизопропилкарбодиимида (1,44 эквивалента). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и смолу отсасывали на фритте. Затем последовательно промывали на фритте в каждом случае трижды безводным ДМФА, метанолом и хлористым метиленом, причем при перемешивании с помощью пропускаемого азота. Смолу высушивали в вакууме, создаваемом масляным вакуумным насосом, и процедуру связывания повторяли еще раз, пока тест Кайзера на свободные NН2-группы не был отрицательным (Е. Kaiser и др., Anal. Biochem. 1979, 34, 595).
Присоединение анкерного структурного элемента в виде 2-ацетокси-5-гидроксиметилбензойной кислоты к тентагелю® S-NН2
К 500 мг тентагеля® S-NH2 (0, 29 ммоля NH2-групп/г) в 6 мл безводного хлористого метилена прибавляли 36,5 мг 2-ацетокси-5-гидроксиметилбензойной кислоты (1,2 эквивалента) и 21,5 мкл диизопропилкарбодиимида (1,44 эквивалента). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и смолу отсасывали на фритте. Затем последовательно промывали на фритте в каждом случае трижды безводным ДМФА, метанолом и хлористым метиленом, причем при перемешивании с помощью пропускаемого азота. Смолу высушивали в вакууме, создаваемом масляным вакуумным насосом, и процедуру связывания повторяли еще раз, пока тест Кайзера на свободные NН2-группы не был отрицательным (Е. Kaiser и др., Anal. Biochem. 1979, 34, 595).
ИК-спектроскопия с Фурье-преобразованием: 1766 см-1 (-ОАс), 1666 см-1 (-CONH-), 1540 см-1 (-NH-), 3100 -3500 см-1 (-ОН).
Пример 5
Превращение в сложный эфир хлормуравьиной кислоты
К 210 мг полученного в примере 4 продукта, помещенного в 3,5 мл безводного ТГФ в атмосфере аргона, прибавляли по каплям при 23oС 400 мкл (примерно 12 эквивалентов) раствора фосгена в толуоле (1,93 М). Суспензию перемешивали 2 часа и после прибавления по каплям еще 200 мкл раствора фосгена перемешивали еще 2 часа. Затем последовательно в каждом случае дважды промывали безводным ТГФ, серным эфиром, ТГФ и еще раз серным эфиром и смолу сушили в вакууме. ИК-спектроскопия с Фурье-преобразованием: 1770,5 см-1 (-ОАс и -СОСl), 1666 см-1 (-CONH-), 1540 см-1 (-NH-)
Пример 6
Получение
путем реакции сочетания с хлогидратом трет-бутилового эфира лейцина.
Превращение в сложный эфир хлормуравьиной кислоты
К 210 мг полученного в примере 4 продукта, помещенного в 3,5 мл безводного ТГФ в атмосфере аргона, прибавляли по каплям при 23oС 400 мкл (примерно 12 эквивалентов) раствора фосгена в толуоле (1,93 М). Суспензию перемешивали 2 часа и после прибавления по каплям еще 200 мкл раствора фосгена перемешивали еще 2 часа. Затем последовательно в каждом случае дважды промывали безводным ТГФ, серным эфиром, ТГФ и еще раз серным эфиром и смолу сушили в вакууме. ИК-спектроскопия с Фурье-преобразованием: 1770,5 см-1 (-ОАс и -СОСl), 1666 см-1 (-CONH-), 1540 см-1 (-NH-)
Пример 6
Получение
путем реакции сочетания с хлогидратом трет-бутилового эфира лейцина.
Охлажденный в бане с ледяной водой раствор 29 мг хлоргидрата трет-бутилового эфира лейцина (4 эквивалента) и 20 мкл триэтиламина (примерно 5 эквивалентов) в 4 мл безводного хлористого метилена медленно прибавляли при 0oС под аргоном к суспензии 110 мг соединения, полученного согласно примеру 5, в 2 мл хлористого метилена. Суспензию перемешивали 0,5 часа при 0oС и 3 часа при 23oС. Затем последовательно промывали каждый раз безводным метанолом, хлористым метиленом, метанолом и серным эфиром и смолу сушили в вакууме.
ИК-спектроскопия с Фурье-преобразованием:
1776 см-1 (-ОАс), 1724 см-1 (-OCONH-), 1666 см-1 (-CONH-), 1540 см-1(-NH-).
1776 см-1 (-ОАс), 1724 см-1 (-OCONH-), 1666 см-1 (-CONH-), 1540 см-1(-NH-).
Пример 7
Отщепление в основных условиях трет-бутилового эфира лейцина для определения поверхностной плотности
Продукт сочетания из примера 6 в количестве 6 мг суспендировали в растворе из 200 мкл ТГФ и 200 мкл насыщенного раствора бикарбоната натрия с рН 10,5 и реакционную смесь встряхивали около 30 мин при 23oС. Затем экстрагировали 200 мкл хлороформа и с применением газовой хроматографии и масс-спектрометрии (ГХ - МС) количественно оценивали органическую фазу с помощью эталона. Доля присоединения трет-бутилового эфира лейцина через анкерный структурный элемент к полимерному носителю относительно имеющихся NH2-групп составляла 51%.
Отщепление в основных условиях трет-бутилового эфира лейцина для определения поверхностной плотности
Продукт сочетания из примера 6 в количестве 6 мг суспендировали в растворе из 200 мкл ТГФ и 200 мкл насыщенного раствора бикарбоната натрия с рН 10,5 и реакционную смесь встряхивали около 30 мин при 23oС. Затем экстрагировали 200 мкл хлороформа и с применением газовой хроматографии и масс-спектрометрии (ГХ - МС) количественно оценивали органическую фазу с помощью эталона. Доля присоединения трет-бутилового эфира лейцина через анкерный структурный элемент к полимерному носителю относительно имеющихся NH2-групп составляла 51%.
Пример 8
Ферментативное отщепление трет-бутилового эфира лейцина
Продукт сочетания из примера 6 в количестве 27 мг суспендировали в 1066 мкл фосфатного буфера (0,1 М двузамещенный фосфорнокислый натрий, 0,2 М йодистый калий, рН 5) и 500 мкл метилового спирта; прибавляли 3 Ед. липазы (из Mucor meihei), растворенной в 100 мкл такого же буфера, и смесь инкубировали при 30oС при встряхивании. Благодаря присутствию иодида в буферном растворе улавливали промежуточный образующийся хинонметин. Через 6 часов и 32 часа прибавляли каждый раз еще 100 мкл раствора липазы. Инкубирование прекращали через 58 часов. Реакционную смесь экстрагировали хлороформом. Объединенные и высушенные органические фазы упаривали до 1 мл и количественно оценивали с помощью ГХ - МС. Выход: 42%.
Ферментативное отщепление трет-бутилового эфира лейцина
Продукт сочетания из примера 6 в количестве 27 мг суспендировали в 1066 мкл фосфатного буфера (0,1 М двузамещенный фосфорнокислый натрий, 0,2 М йодистый калий, рН 5) и 500 мкл метилового спирта; прибавляли 3 Ед. липазы (из Mucor meihei), растворенной в 100 мкл такого же буфера, и смесь инкубировали при 30oС при встряхивании. Благодаря присутствию иодида в буферном растворе улавливали промежуточный образующийся хинонметин. Через 6 часов и 32 часа прибавляли каждый раз еще 100 мкл раствора липазы. Инкубирование прекращали через 58 часов. Реакционную смесь экстрагировали хлороформом. Объединенные и высушенные органические фазы упаривали до 1 мл и количественно оценивали с помощью ГХ - МС. Выход: 42%.
Claims (5)
1. Ферментативно отщепляемый линкер, связанный с твердой фазой, выбранной из группы, включающий керамику, стекло, латекс, сшитые поперечными связями полистиролы, сшитые поперечными связями полиакриламиды или другие смолы, природные полимеры, силикагели, аэрогели и гидрогели, на котором по функциональной группе синтезируют органические соединения, отличающийся тем, что линкер содержит место, узнаваемое гидролитическим ферментом, и при реакции с ферментом распадается так, что в синтезированном продукте не остается никаких участков молекулы линкера, причем данное место, узнаваемое ферментом, выбрано из группы, включающей сложноэфирные связи, амидокислотные связи, простые эфирные связи, сложноэфирные связи в эфирах фосфорной кислоты и гликозидные связи, и что узнаваемое ферментом место и место, при котором высвобождается продукт синтеза посредством распада линкера, являются различными.
2. Линкер по п.1, отличающийся тем, что линкер отщепляется от синтезированного на твердой фазе продукта при отщеплении двуокиси углерода.
3. Линкер по п.1 или 2, отличающийся тем, что гидролитический фермент выбран из группы, включающей липазы, эстеразы, амидазы, протеазы, пептидазы, фосфатазы, фосфолипазы, пероксидазы или гликозидазы.
4. Линкер по одному из пп.1-3, отличающийся тем, что он представляет собой соединение общей формулы I
в которой
- спейсер с длиной, соответствующей длине 1-30 метиленовых групп;
R - водород, или инертный в условиях реакции остаток, или два соседних инертных остатка R, которые вместе образуют ароматическое, гетероароматическое или алифатическое кольцо;
R1 - замещенный или незамещенный алкил с 1-20 атомами углерода, алкенил с 3-20 атомами углерода, алкинил с 3-6 атомами углерода, алкилкарбонил с 1-20 атомами углерода в алкиле, алкилфосфорил с 1-20 атомами углерода, алкенилкарбонил с 3-20 атомами углерода в алкениле, алкинилкарбонил с 3-6 атомами углерода в алкиниле, алкенилфосфорил с 3-20 атомами углерода, алкинилфосфорил с 3-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-20 атомами углерода, циклоалкилкарбонил с 3-20 атомами углерода в циклоалкиле, циклоалкилфосфорил с 3-20 углеродными атомами, арил, арилкарбонил, арилфосфорил гетарил, гетарилкарбонил, гетарилфосфорил, гликозил, замещенные или незамещенные аминокислоты или пептиды;
R2 - нуклеофуг, представляющий собой удаляемую группу, такую, как галоген;
n = 1 или 2.
в которой
R - водород, или инертный в условиях реакции остаток, или два соседних инертных остатка R, которые вместе образуют ароматическое, гетероароматическое или алифатическое кольцо;
R1 - замещенный или незамещенный алкил с 1-20 атомами углерода, алкенил с 3-20 атомами углерода, алкинил с 3-6 атомами углерода, алкилкарбонил с 1-20 атомами углерода в алкиле, алкилфосфорил с 1-20 атомами углерода, алкенилкарбонил с 3-20 атомами углерода в алкениле, алкинилкарбонил с 3-6 атомами углерода в алкиниле, алкенилфосфорил с 3-20 атомами углерода, алкинилфосфорил с 3-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-20 атомами углерода, циклоалкилкарбонил с 3-20 атомами углерода в циклоалкиле, циклоалкилфосфорил с 3-20 углеродными атомами, арил, арилкарбонил, арилфосфорил гетарил, гетарилкарбонил, гетарилфосфорил, гликозил, замещенные или незамещенные аминокислоты или пептиды;
R2 - нуклеофуг, представляющий собой удаляемую группу, такую, как галоген;
n = 1 или 2.
5. Способ получения ферментативно отщепляемого линкера, связанного с твердой фазой, включающий связывание линкера посредством сложноэфирной связи, простой эфирной связи, амидной связи, аминосвязи, сульфидной или фосфатной фазы с твердой фазой, выбранной из группы, включающей керамику, стекло, латекс, сшитые поперечными связями полистиролы, сшитые поперечными связями полиакриламиды или другие смолы, природные полимеры, силикагели, аэрогели и гидрогели, отличающийся тем, что связыванию с твердой фазой подвергают соединения формулы II
где
спейсер с длиной, соответствующей длине 1-30 метиленовых групп;
R - водород, инертный в условиях реакции остаток или два соседних инертных остатка R, которые вместе образуют ароматическое, гетероароматическое или алифатическое кольцо;
R1 - замещенный или незамещенный алкил с 1-20 атомами углерода, алкенил с 3-20 атомами углерода, алкинил с 3-6 атомами углерода, алкилкарбонил с 1-20 атомами углерода в алкиле, алкилфосфорил с 1-20 атомами углерода, алкенилкарбонил с 3-20 атомами углерода в алкениле, алкинилкарбонил с 3-6 атомами углерода в алкиниле, алкенилфосфорил с 3-20 атомами углерода, алкинилфосфорил с 3-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-20 атомами углерода, циклоалкилкарбонил с 3-20 атомами углерода в циклоалкиле, циклоалкилфосфорил с 3-20 углеродными атомами, арил, арилкарбонил, арилфосфорил, гетарил, гетарилкарбонил, гетарилфосфорил, гликозил, замещенные или незамещенные аминокислоты или пептиды;
Х - СОО, О, NR3, S, OPO(OR4)-O, где R3 и R4 независимо друг от друга - водород, алкил с 1-8 атомами углерода;
n = 1 или 2,
и получаемый продукт формулы III
где
- указанная твердая фаза;
R, R1 и n имеют указанные значения,
подвергают взаимодействию с соединениями формулы IV
где Y и R2 одинаковы или различны и означают нуклеофуг, представляющий собой удаляемую группу, такую, как галоген.
где
R - водород, инертный в условиях реакции остаток или два соседних инертных остатка R, которые вместе образуют ароматическое, гетероароматическое или алифатическое кольцо;
R1 - замещенный или незамещенный алкил с 1-20 атомами углерода, алкенил с 3-20 атомами углерода, алкинил с 3-6 атомами углерода, алкилкарбонил с 1-20 атомами углерода в алкиле, алкилфосфорил с 1-20 атомами углерода, алкенилкарбонил с 3-20 атомами углерода в алкениле, алкинилкарбонил с 3-6 атомами углерода в алкиниле, алкенилфосфорил с 3-20 атомами углерода, алкинилфосфорил с 3-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-20 атомами углерода, циклоалкилкарбонил с 3-20 атомами углерода в циклоалкиле, циклоалкилфосфорил с 3-20 углеродными атомами, арил, арилкарбонил, арилфосфорил, гетарил, гетарилкарбонил, гетарилфосфорил, гликозил, замещенные или незамещенные аминокислоты или пептиды;
Х - СОО, О, NR3, S, OPO(OR4)-O, где R3 и R4 независимо друг от друга - водород, алкил с 1-8 атомами углерода;
n = 1 или 2,
и получаемый продукт формулы III
где
подвергают взаимодействию с соединениями формулы IV
где Y и R2 одинаковы или различны и означают нуклеофуг, представляющий собой удаляемую группу, такую, как галоген.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19626762A DE19626762A1 (de) | 1996-07-03 | 1996-07-03 | Enzymatisch spaltbare Linker für Festphasensynthesen |
| DE19626762.5 | 1996-07-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU99101933A RU99101933A (ru) | 2001-01-20 |
| RU2198155C2 true RU2198155C2 (ru) | 2003-02-10 |
Family
ID=7798802
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99101933/04A RU2198155C2 (ru) | 1996-07-03 | 1997-06-27 | Ферментативно отщепляемые линкеры для твердофазных синтезов |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6271345B1 (ru) |
| EP (1) | EP0914307B1 (ru) |
| JP (1) | JP2000514432A (ru) |
| AT (1) | ATE276218T1 (ru) |
| AU (1) | AU3438597A (ru) |
| BR (1) | BR9710190A (ru) |
| CA (1) | CA2258551A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ432798A3 (ru) |
| DE (2) | DE19626762A1 (ru) |
| IL (1) | IL127556A (ru) |
| NO (1) | NO986158L (ru) |
| RU (1) | RU2198155C2 (ru) |
| WO (1) | WO1998001406A1 (ru) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6582726B1 (en) * | 2000-06-21 | 2003-06-24 | Smithkline Beecham Corporation | Cross linked solid supports for solid phase synthesis |
| CN100480701C (zh) * | 2001-01-12 | 2009-04-22 | 通用电气健康护理有限公司 | 全氟磺酰卤化物和相关物质作为聚合物载体改性剂 |
| AU2002316148A1 (en) * | 2001-05-21 | 2002-12-03 | Molecular Electronics Corporation | Lipase catalyzed esterification, transesterification, and hydrolysis of arylthiols and aryl-thioesters |
| WO2004062598A2 (en) * | 2003-01-13 | 2004-07-29 | Beta Pharma, Inc. | Anti-inflammatory and anti-thrombotic compounds and their compositions |
| WO2004105685A2 (en) * | 2003-05-22 | 2004-12-09 | Gryphon Therapeutics, Inc. | Displaceable linker solid phase chemical ligation |
| WO2005115306A2 (de) * | 2004-05-24 | 2005-12-08 | Basf Aktiengesellschaft | Keratin-bindende polypeptide |
| US7968085B2 (en) | 2004-07-05 | 2011-06-28 | Ascendis Pharma A/S | Hydrogel formulations |
| US8367803B2 (en) | 2007-06-20 | 2013-02-05 | Basf Se | Synthetic repetitive proteins, the production and use thereof |
| CA2698293A1 (en) * | 2007-09-13 | 2009-03-26 | Thomas Subkowski | Use of hydrophobin polypeptides as penetration intensifiers |
| MA33467B1 (fr) | 2009-07-31 | 2012-07-03 | Sanofi Aventis Deutschland | Promédicaments comprenant un conjugué insuline-lieur |
| ES2636741T3 (es) | 2009-07-31 | 2017-10-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Composición de insulina de acción prolongada |
| WO2011057133A1 (en) | 2009-11-09 | 2011-05-12 | Spotlight Technology Partners Llc | Fragmented hydrogels |
| CA2780294C (en) | 2009-11-09 | 2018-01-16 | Spotlight Technology Partners Llc | Polysaccharide based hydrogels |
| EP2438930A1 (en) | 2010-09-17 | 2012-04-11 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Prodrugs comprising an exendin linker conjugate |
| US20140155272A1 (en) * | 2012-12-04 | 2014-06-05 | Src, Inc. | Use Of Diatomaceous Earth As The Base Substrate For Nucleic Acid Tags |
| WO2017214145A1 (en) * | 2016-06-06 | 2017-12-14 | The Regents Of The University Of California | Methods for detecting oligonucleotides in a sample |
| WO2023102255A1 (en) * | 2021-12-03 | 2023-06-08 | Massachusetts Institute Of Technology | Peptide-encoded libraries of small molecules for de novo drug discovery |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5650489A (en) | 1990-07-02 | 1997-07-22 | The Arizona Board Of Regents | Random bio-oligomer library, a method of synthesis thereof, and a method of use thereof |
| US5288514A (en) | 1992-09-14 | 1994-02-22 | The Regents Of The University Of California | Solid phase and combinatorial synthesis of benzodiazepine compounds on a solid support |
| US5324483B1 (en) | 1992-10-08 | 1996-09-24 | Warner Lambert Co | Apparatus for multiple simultaneous synthesis |
| ATE210993T1 (de) * | 1993-06-21 | 2002-01-15 | Selectide Corp | Selektiv spaltbare verbindungen, die auf iminodiessigsäure-ester-bindungen basieren |
| EP0734398B1 (en) | 1993-12-15 | 2002-02-27 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds and methods |
| US5369017A (en) | 1994-02-04 | 1994-11-29 | The Scripps Research Institute | Process for solid phase glycopeptide synthesis |
| CA2189634A1 (en) | 1994-05-06 | 1995-11-16 | John J. Baldwin | Combinatorial dihydrobenzopyran library |
| US5549974A (en) | 1994-06-23 | 1996-08-27 | Affymax Technologies Nv | Methods for the solid phase synthesis of thiazolidinones, metathiazanones, and derivatives thereof |
| AU2871195A (en) | 1994-06-23 | 1996-01-19 | Affymax Technologies N.V. | Methods for the synthesis of diketopiperazines |
| DE69628851D1 (de) * | 1995-12-07 | 2003-07-31 | Genzyme Ltd | Organische festphasensynthese |
-
1996
- 1996-07-03 DE DE19626762A patent/DE19626762A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-06-27 DE DE59711916T patent/DE59711916D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-27 AT AT97930430T patent/ATE276218T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-06-27 JP JP10504716A patent/JP2000514432A/ja not_active Withdrawn
- 1997-06-27 WO PCT/EP1997/003379 patent/WO1998001406A1/de active IP Right Grant
- 1997-06-27 RU RU99101933/04A patent/RU2198155C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-27 BR BR9710190A patent/BR9710190A/pt unknown
- 1997-06-27 EP EP97930430A patent/EP0914307B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-27 CZ CZ984327A patent/CZ432798A3/cs unknown
- 1997-06-27 AU AU34385/97A patent/AU3438597A/en not_active Abandoned
- 1997-06-27 IL IL12755697A patent/IL127556A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-27 CA CA002258551A patent/CA2258551A1/en not_active Abandoned
- 1997-06-27 US US09/214,100 patent/US6271345B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-12-28 NO NO986158A patent/NO986158L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1998001406A1 (de) | 1998-01-15 |
| EP0914307A1 (de) | 1999-05-12 |
| CA2258551A1 (en) | 1998-01-15 |
| NO986158D0 (no) | 1998-12-28 |
| EP0914307B1 (de) | 2004-09-15 |
| IL127556A0 (en) | 1999-10-28 |
| IL127556A (en) | 2003-10-31 |
| ATE276218T1 (de) | 2004-10-15 |
| AU3438597A (en) | 1998-02-02 |
| BR9710190A (pt) | 1999-08-10 |
| CZ432798A3 (cs) | 1999-03-17 |
| NO986158L (no) | 1998-12-30 |
| DE19626762A1 (de) | 1998-01-08 |
| DE59711916D1 (de) | 2004-10-21 |
| US6271345B1 (en) | 2001-08-07 |
| JP2000514432A (ja) | 2000-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2198155C2 (ru) | Ферментативно отщепляемые линкеры для твердофазных синтезов | |
| CA2187969C (en) | A template for solution phase synthesis of combinatorial libraries | |
| DE69731132T2 (de) | Festträger-Reagenzien für die direkte Synthese von 3'-markierten Polynukleotiden | |
| KR100885149B1 (ko) | 당쇄 아스파라긴 유도체의 제조 방법 | |
| ES2408208T3 (es) | Nuevo procedimiento para preparar derivados de aminoácidos. | |
| CA2181082A1 (en) | Oligomeric compounds having nitrogen-containing linkages | |
| CA2132340A1 (en) | Novel amphetamine derivatives and protein and polypeptide amphetamine derivatives conjugates and labels | |
| US6140361A (en) | Use of 2-deoxystreptamine as a molecular scaffold for the preparation of functionally and spatially diverse molecules and pharmaceutical compositions thereof | |
| Oscarsson et al. | New potent C2-symmetric malaria plasmepsin I and II inhibitors | |
| ES2201271T3 (es) | Tecnica en fase solida para la preparacion de amidas. | |
| Steiner et al. | Iminoalditol-amino acid hybrids: synthesis and evaluation as glycosidase inhibitors | |
| Steiner et al. | 1-Deoxygalactonojirimycin-lysine hybrids as potent D-galactosidase inhibitors | |
| CZ369198A3 (cs) | Uhlovodíkové deriváty a způsob jejich syntézy na pevné fázi a jejich použití | |
| RU2293724C2 (ru) | Способ получения оптически активных аминов (варианты) и оптически активный амид | |
| Fazio et al. | Assembly of sugars on polystyrene plates: a new facile microarray fabrication technique | |
| Mishra et al. | DBU-assisted cyclorelease elimination: combinatorial synthesis and γ-glutamyl cysteine synthetase and glutathione-S-transeferase modulatory effect of C-nucleoside analogs | |
| AU8108498A (en) | Method for producing quinazoline-diones in solid phase and use of the same | |
| US6448058B1 (en) | Methods for solid phase synthesis of mercapto compounds and derivatives, combinatorial libraries thereof and compositions obtained thereby | |
| Catry et al. | Synthesis of functionalised nucleosides for incorporation into nucleic acid-based serine protease mimics | |
| US20030105056A1 (en) | Protected linker compounds | |
| CN116574081B (zh) | 绿原酸-黄芹素偶合物及其制备方法和应用 | |
| CN114605418B (zh) | 一类具有抗肿瘤活性的依鲁替尼丙烯酰胺类衍生物及其合成方法与应用 | |
| JP2826435B2 (ja) | 触媒抗体によるプロドラッグの活性化 | |
| FI93741B (fi) | Menetelmä optisesti puhtaitten (2S,3S)- ja (2R,3R)-threo-alkyyli-2-hydroksi-3-(4-metoksifenyyli)-3-(2-X-fenyylitio)propionaattien tai vastaavien asyloitujen yhdisteiden valmistamiseksi | |
| JP5697998B2 (ja) | 光学活性スクシンイミド誘導体の製造方法及びその中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20040628 |