CZ432798A3 - Enzymaticky štěpitelná vazba pro syntézy pevných fází, způsob jeho výroby a jeho použití - Google Patents
Enzymaticky štěpitelná vazba pro syntézy pevných fází, způsob jeho výroby a jeho použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ432798A3 CZ432798A3 CZ984327A CZ432798A CZ432798A3 CZ 432798 A3 CZ432798 A3 CZ 432798A3 CZ 984327 A CZ984327 A CZ 984327A CZ 432798 A CZ432798 A CZ 432798A CZ 432798 A3 CZ432798 A3 CZ 432798A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- bond
- methyl
- solid phase
- butenyl
- synthesis
- Prior art date
Links
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 title claims abstract description 46
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 37
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 37
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 23
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- -1 carbonyl- Chemical group 0.000 claims description 189
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 36
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical class 0.000 claims description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 9
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 7
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 7
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 7
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 7
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 claims description 6
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 claims description 6
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 claims description 5
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 claims description 4
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 claims description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 4
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 claims description 2
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 claims description 2
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 claims description 2
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 claims description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004816 latex Substances 0.000 claims description 2
- 229920000126 latex Polymers 0.000 claims description 2
- 239000002923 metal particle Substances 0.000 claims description 2
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 claims description 2
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108700023418 Amidases Proteins 0.000 claims 1
- 239000004964 aerogel Substances 0.000 claims 1
- 102000005922 amidase Human genes 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 claims 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 17
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 5
- 108090000531 Amidohydrolases Proteins 0.000 description 4
- 102000004092 Amidohydrolases Human genes 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 4
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 3
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000006030 1-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006032 3-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 3
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006079 1,1,2-trimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006061 1,2-dimethyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006034 1,2-dimethyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006062 1,2-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006035 1,2-dimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006065 1,3-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006066 1,3-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000006433 1-ethyl cyclopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C1(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006073 1-ethyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006036 1-ethyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006074 1-ethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006432 1-methyl cyclopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C1(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006025 1-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006028 1-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006067 2,2-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006068 2,3-dimethyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006069 2,3-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- USYNNOOUZJVHHX-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-5-(hydroxymethyl)benzoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(CO)C=C1C(O)=O USYNNOOUZJVHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYMUQQMPOYILBF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(C)C=C1C(O)=O FYMUQQMPOYILBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 2
- 125000006077 2-ethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006026 2-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 2
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006071 3,3-dimethyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006072 3,3-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 2
- 125000006027 3-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- RUCHWTKMOWXHLU-UHFFFAOYSA-N 5-nitroanthranilic acid Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(O)=O RUCHWTKMOWXHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018389 Exopeptidases Human genes 0.000 description 2
- 108010091443 Exopeptidases Proteins 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910004013 NO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003875 Wang resin Substances 0.000 description 2
- NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-methylphenyl)methoxy]phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC1=CC=C(CO)C=C1 NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- GPOGKMPXBDGPJH-UHFFFAOYSA-N butan-2-yl acetate hydrochloride Chemical group Cl.CCC(C)OC(C)=O GPOGKMPXBDGPJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006059 1,1-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006060 1,1-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006063 1,2-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006064 1,3-dimethyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006081 1-ethyl-2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006037 1-ethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006075 1-ethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006044 1-methyl-1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006048 1-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006055 1-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006070 2,3-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-2-Deoxy-Hexose Chemical compound NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVCKATHOJUUSFX-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-5-(bromomethyl)benzoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(CBr)C=C1C(O)=O TVCKATHOJUUSFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJRBXRPOSKOUMO-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-5-(dibromomethyl)benzoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(C(Br)Br)C=C1C(O)=O KJRBXRPOSKOUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006076 2-ethyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006078 2-ethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006045 2-methyl-1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006049 2-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 1
- 125000006031 2-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004922 2-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(C)C(CC)* 0.000 description 1
- 125000006056 2-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ILPBINAXDRFYPL-UHFFFAOYSA-N 2-octene Chemical class CCCCCC=CC ILPBINAXDRFYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006050 3-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 1
- 125000006054 3-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006057 3-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006047 4-methyl-1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006051 4-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003119 4-methyl-3-pentenyl group Chemical group [H]\C(=C(/C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006058 4-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- IVHVNMLJNASKHW-UHFFFAOYSA-M Chlorphonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[P+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IVHVNMLJNASKHW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229920001367 Merrifield resin Polymers 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000235395 Mucor Species 0.000 description 1
- 101100248456 Mus musculus Rimkla gene Proteins 0.000 description 1
- 108700020962 Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920005830 Polyurethane Foam Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710118538 Protease Proteins 0.000 description 1
- 229920001131 Pulp (paper) Polymers 0.000 description 1
- 239000004965 Silica aerogel Substances 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical group [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- WLZAVVUHLJOLMJ-UHFFFAOYSA-N [C-]#N.C(CCC)(=O)O Chemical compound [C-]#N.C(CCC)(=O)O WLZAVVUHLJOLMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005087 alkynylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- QLTSDROPCWIKKY-PMCTYKHCSA-N beta-D-glucosaminyl-(1->4)-beta-D-glucosamine Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](N)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 QLTSDROPCWIKKY-PMCTYKHCSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 125000006637 cyclobutyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006640 cycloheptyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006641 cyclooctyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000005066 dodecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003822 epoxy resin Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- AIHDCSAXVMAMJH-GFBKWZILSA-N levan Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@](CO)(CO[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@](O)(CO)O2)O)O1 AIHDCSAXVMAMJH-GFBKWZILSA-N 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- APTNXGQTESXKBG-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(C(C)C)C(C)C APTNXGQTESXKBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005185 naphthylcarbonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 238000001668 nucleic acid synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005064 octadecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011496 polyurethane foam Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000003335 steric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005063 tetradecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005040 tridecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000005065 undecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
- C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
- C40B80/00—Linkers or spacers specially adapted for combinatorial chemistry or libraries, e.g. traceless linkers or safety-catch linkers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B61/00—Other general methods
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P1/00—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/11—Compounds covalently bound to a solid support
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/81—Carrier - bound or immobilized peptides or proteins and the preparation thereof, e.g. biological cell or cell fragment as carrier
- Y10S530/812—Peptides or proteins is immobilized on, or in, an organic carrier
- Y10S530/815—Carrier is a synthetic polymer
- Y10S530/816—Attached to the carrier via a bridging agent
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Enzymaticky štěpitelná vazba pro syntézy pevných fází, způsob jeho výroby a jeho použití
O.b.1. a s t.......techniky
Vynález se týká enzymaticky štěpitelné vazby pro syntézy pevných fází, způsobu jeho výroby a jeho použití
Dosavadní.........st a v......t echn i ky
Pro moderní vyhledávací výzkum účinných látek je vyvinuto množství molekulárních testovacích systémů, jako například zkouška receptorových vazeb, enzymatická zkouška, zkouška vnitřní interakce buněk. Automatizace a miniaturizace těchto testovacích systémů umožňuje testování stále většího počtu chemikálií na jejich biologickou účinnost při náhodném krytí a tím na možné použití jako vodící struktura pro účinné látky v lékařství, zvěroiékařství nebo při ochraně rostlin.
Klasická chemie syntézy byla vlivem tohoto vývoje limitujícím faktorem ve vyhledávacím výzkumu činných látek..
Jestliže se zcela vyčerpá výkonnost vyvinutého testovacího systému, musí se znatelně z výš it účinnost chemické syntézy činných látek.
K požadovanému zvýšení účinnosti může příspěvek kombinatorická chemie, zejména je automatizovanými postupy syntézy pevných fází (viz. Ubersichtarti ke 1 J. Med. Chem. 1994 , 37 , 1233 a přinést p o d m ί n ě n a napři k1 ad 1994, 37,
1385) .
• ·
- 2 Princip těchto kombinatorických syntéz vychází z toho, že na každém stupni syntézy reaguje nejen jedním stavebním kamenem pro syntézu, nýbrž více stavebními kameny buď paralelně nebo ve směsi. Na každém stupni se tvoří všechny možné kombinace, takže s relativně málo stavebními kameny vzniká již po několika stupních velký počet produktů, tak zvaná substanční knihovna.
Syntéza na pevné fázi má výhodu, že se mohou lehce odstranit vedlejší produkty a přebývající reaktandy, takže není potřebné žádné rozpuštěných a optimalizovat
Vysokým přebytkem reakci urychlit se mohou nákladné čištění produktů reakčních složek lze přeměny. Hotové produkty syntézy přímo, to znamená ve spojení s nosičem, nebo po odštěpení od pevné fáze přivést k látkovému porovnávání. Také meziprodukty mohou být prověřeny v látkovém porovnávání.
Dosud popsaná použití se omezují převážně na oblast peptidů a nukleotidů (Lebl a kolektiv, Int. J. Pept. Prot. Res. 41, 1993: 203 A WO 92/00091) nebo jejich deriváty (WO 96/00391). Poněvadž peptidy a nukleotidy jsou jako farmaka pro své nepříznivé farmako1ogické vlastnosti používány jen omezeně, je přínosné použít pro syntetickou organickou chemii metody syntézy pevných fází, známé a osvědčené z chemie petidů a nuk i eot i dů.
514 se směřuje přes jednu z prvních pevných fází do organické chemie mimo 5 288 514 popisuje sequenční
V US 5 288 kombinatorických syntéz chemii peptidů a nukleotidů. US syntézu 1,4-benzod iazepinů na pevné fázi.
WO 95/16712, WO 95/30642 a WO 96/00148 popisují další syntézy pevných fází potencionálních účinných látek v kombinatorické chemii.
K umožnění zcela využít moderní testovací systémy v látkovém porovnání však je potřebné dodávat do látkového porovnání stále nové sloučeniny s pokud možno co nejvyšší strukturální di versifikací . Tím lze znatelně zkrátit čas k identifikaci a optimalizaci nových vodivých struktur účinné 1á t ky.
Proto je potřebné vyvíjet neustále diversifikované, kombinatorické syntézy pevných látek.
nove
Pro tyto nové syntézy je důležité, že jsou navzájem optimálně sladěny jednotlivé stavební kameny syntézy pevných fází. Volbou pevné fáze, jako například skla, keramiky nebo pryskyřice a rovněž vazby se příslušně ovlivní chemická posloupnost na nosiči.
K umožnění provozování co nejširšího organických syntéz existuje značná vývojová poptávka pevných fázích a rovněž nových vazbách, případně skup i nách.
spektra po nových kotví c í c h
Dosud se používají v bazickém nebo kyselém prostředí labilní vazební skupiny, jejichž podmínky štěpení jsou pro mnoho substancí syntetizovaných na nosiči obtížně splnitelné. Proto se vynakládá značná snaha vytvořit vazbu, která se může štěpit z pevné fáze za příznivějších podmínek.
Přitom se požaduje umožnit použití enzymů pro štěpení vazby za příznivých podmínek, jak je to již možné v jednotlivých případech pro ochranné skupiny. Příklad enzymaticky štěpitelných ochranných skupin popisuje Waldmann a kolektiv v Angew. Chem. 1995, 107, č. 20: 2425-2428.
Elmorem s kolektivem je popsána první enzymaticky • · · · • · · · • · · • · · · • · · • · · · · * štěpitelná vazba pro syntézu peptidů na pevné fázi (J. Chem.Soc., Chem. Commun., svazek 14, 1992: 1033 až 1034), která se může štěpit za je popsána další pevných fází cukrů (J. Am. Chem a US 5369017).
příznivých podmínek. Schusterem s kolektivem enzymaticky štěpitelná vazba pro syntézy Soc., 1994, 116: 1135 až 1 136
Nevýhodou obou metod je, že zůstávají neustále v produktu části po enzymatickém štěpení vazby. Obě metody jsou kromě toho silně omezeny vzhledem k enzymům štěpícím vazbu, tak způsob podle Elmora se používá ke štěpení fosford i esterazy telecí sleziny a způsob podle Schustera popisuje ke štěpení sérovou proteazu.
Podstata........vynálezu
Úkolem předloženého vynálezu je vyvinout za příznivých podmínek štěpitelnou vazbu, která nemá shora uvedené nevýhody a umožňuje širokou paletu organických syntéz na pevné fázi.
Tento úkol se vyřeší enzymaticky štěpitelnou vazbou připojenou na pevné fáze, na které jsou prostřednictvím funkční skupiny syntetizovány organické sloučeniny, charakterizovanou tím, že vazba obsahuje identifikační místa pro hydrolytický enzym a je štěpena, přičemž v syntetizovaném produktu nejsou části molekuly vazby, a identifikační místo pro enzym a místo, na kterém je uvolňován produkt syntézy rozpadem vazby, jsou odlišné.
Vynález se kromě toho týká výroby vazby a rovněž j e j í ho použití.
• * ·
- 5 Přednostní vazba je charakterizována obecným vzorcem I
OR1
ve kterém mají proměnné a substituenty následující význam:
(P) pevná fáze, (S) vložka s délkou, která odpovídá 1 až 30 methylenovým skupí nám,
R vodík nebo za reakčních podmínek inertní zbytek, nebo dva sousední inertní zbytky R, které spolu tvoří aromatický, heteroaromatický nebo alifatický prstenec,
R1 substituovaný nebo nesubstituovaný Ci-C20-a 1 ky 1-, C3-C20 alkenyl-, C3-Cs-a 1 ki ny 1-, Ci-C20-a 1 ky 1 kar bonyl-, C1-C20a1kylfosforyl~, C3-C20-a 1kenylkarbony 1-, C3-Cs-a 1 k i ny 1 karbonyl-, C3 ~C2 o-a 1 ke ny 1 f os f o r y 1 ~, C3-C6-a 1 k i ny 1 f osf or y 1-, C3-C20-cyk 1 oa 1 kyl ~, C3 -C20 -cyk 1 oa 1 kyl karbonyl -, C3-C20cyk1oa1ky1fosfory1-, aryl-, ary 1 karbonyl-, arylfosfory1-, hetaryl-, hetarylkarbony i-, hetary1fosfory1-, glykosyl-, substituované nebo nesubstitované aminokyseliny nebo p e p t i d y,
R2 nukleny připojitelná skupina, n 1 ne bo 2 .
Vazby podle vynálezu jsou vazby, které obsahují identifikační místo pro hydrolytické enzymy a reakcí s enzymem se rozpadají tak, že se vazba ze syntetizovaného produktu vázaného na pevné fázi pomocí vazby zcela štěpí, to znamená v syntetizovaném produktu nezůstávají žádné části molekuly va z b v.
• ·
- 6 Přednostně se vazba štěpí od produktu syntetizovaného na pevné fázi odštěpením CO?.
Pod identifikačním místem pro enzym se rozumí vazba, která je štěpitelná hydrolytickým enzymem. Vazby štěpitelné hydrolytickým enzymem jsou například esterové vazby, vazby amidem kyseliny, etherové vazby, vazby esterem kyseliny fosforečné nebo glykosidové vazby.
Jako enzymy ke štěpení vazby podle vynálezu za příznivých podmínek jsou vhodné hydrolytické enzymy jako lipasy, esterasy, amidasy, proteasy nebo glykosidy, zvláště přednostně lipasy, esterasy nebo glykosidy.
Příkladně jsou vazby podle vynálezu znázorněny vzorem IV (schéma A)
Schéma A ®-^©·
R2 (IV) , va z ba jádrová část vazby přičemž substituenty a proměnné mají následující význam:
(P) pevná fáze, (S) vložka s délkou, která odpovídá 1 až 30 methylenovým skupinám, (E) identifikační místo pro hydrolytický enzym, (K) střední struktura vazby, (Z) funkční skupina, na které se uvolňuje produkt.
• · « · skupina, pomoci které nastává
R 2 nukleony připojitelná vazba produktu syntézy.
Pomocí střední struktury vazby jsou spojeny identifikační místo enzymu, pomocí vložky pevná fáze a funkční skupina, na které se uvolňuje produkt.
tři
Pro stavbu vazby musí být v molekule obsaženy alespoň funkce nebo musí být do střední molekuly zaveditelné.
Identifikační místo enzymu, pevná fáze a funkční skupina, na které je připojen k vazbě produkt, se spojují pomocí funkcí.
Kromě toho neexistují žádná omezení strukturu střední vazby.
s ohledem na chemickou
Střední substituovaných heteroaromatických obsahuje střední struktura vazby může být vystavěna ze alifatických, aromatických nebo struktur nebo jejich kombinací. Přednostně struktura vazby aromatické struktury, například fenylový nebo naftylový prstenec.
Vazba identifikační ho uvolňuje produkt, to při pojete1nou skupinu, syntézy.
vložky, které se části vazby, nukleony provádí vazba produktu obsahuje vedle pevné fáze, místa enzymu a funkční skupiny, na znamená jádrové pomocí které se
Vazba umožňuje mírné a selektivní odštěpení produktu syntézy od nosného materiálu, aniž se produkt syntézy poškodí nebo změní.
Přitom jsou pro enzymatické odštěpení produktu výhodné hodnoty pH 2,0 až 10,0, přednostně 4,0 až 8,0 a rovněž oblast teplot -10 °C až 100 °C, přednostně 15 °C až 50 °C. Odštěpení může nastat ve vodném roztoku až téměř čistého rozpouštědla se stopami vody. Přednostně nastává odštěpení s podílem rozpouštědla mezi 10 a 50 hmotn. %.
K výstavbě vazby na pevné fázi je tato případně odborníkovi známým způsobem modifikována.
Vazba je podle toho, která pevná fáze se má použít, tvořena ve vztahu na pevnou fázi esterovou vazbou. etherovou vazbou, amidovou vazbou, aminovou vazbou, sulfidovou vazbou nebo fosfátovou vazbou.
Vazba na pevnou fázi přitom nastává známým způsobem.
Merrifie1 dovu pryskyřici, pryskyřici sloučeninami je popsána P.M. tforsterem Ed. Engl. 1979, 18, 221 a kolektiv (J. Am. Chem. Soc
Tak například vazba na respektive na 2-chlortri tylovou s volnými hydroxyiovými skupinami a kolektiv (Angew. Chem. Int. a následující), případně C. Chenem 1994, 116, 2661 až 2662).
Vazbu pomocí aminových vazeb popisuje například M. Cardno a kolektiv (J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995, 2163 a následující) pro 2-chlortri ty 1ovou pryskyřici, E. Bayer (Angew. Chem. 1991, 103, 117 a následující) pro Nova SynR TG karboxylovou pryskyřici a J. R. Hanske a kolektiv (Ttrahedron Lett., 1995, 36, 1589 až 1592) pro Wangovu pryskřici nebo pryskyřici TentaGelR S PHB.
Vazbu na nosič pomocí thiolových skupin popisuje například pro Marrifie1 dovu pryskyřici Reynolds a kolektiv (US 5 324 483) .
Zde dobře známé odborní kovi uvedené příklady vazby, které jsou odborníkovi jsou zde uvedeny jen jako příkladné reakce, jsou známé další možnosti vazby (Lit.
• ·
Ca 1bi ochem-Novabiochem - The Combinatorial - Chemistry Catalog únor 1996. 1-26 a str. 1 až str. 24).
V přednostní vazbě obecného vzorce I je rozpad vazby vyřešen štěpením v identifikačních místech enzymů například enzymy jako lipasy, esterasy, amidasy, proteasy nebo glykosidasy. Enzymatickým štěpením vazby vzniká nejprve fenolát, který se spontálně rozpadá na chinonmethid vázaný na pevných fázích a CO2 . Přitom se uvolní produkt, který neobsahuje žádné zbytky vazby.
U přednostní vazby vzorce I se jedná o fenylový acetál. Další připojení podle vynálezu mohou obsahovat také z něho odvozené vinylové nebo běžné acetály (viz reakce 2).
Výhodné vazby podle vynálezu se rozpadají po enzymatickém štěpení například za vzniku laktamu nebo laktonu a uvolňují tak produkt bez zbytku vazby. Následné reakce 1 a 2 mají příkladně objasnit obecné principy rozpadu.
Polymer.
+ HO-Produkt
CHO
Enzym
OH • · • ·
- 10 Tyto principy rozpadu uvedené v reakcích 1 a 2 nejsou omezeny na zde znázorněná identifikační místa enzymů, jako například lipasy nebo amidasy.
Vazba podle vynálezu se vyznačuje prostorovým odstupem mezi identifikačním místem enzymu a místem, na kterém se rozpadem vazby uvolňuje produkt, to znamená identifikační místo enzymu a místo, na kterém se uvolňuje produkt jsou umístěny odlišně. Tím se vylučuje sterické ovlivňovaní enzymatické reakce substrátem. Výhodně činí tento odstup, vyjádřeno v jednotkách methylenových skupin, mezi identifikačním místem enzymu a místem, ve kterém se uvolňuje produkt, 2 až 8 jednotek methylenu, přednostně 4 až 8 methylenových skupin.
Vazby podle vynálezu se stanoveným počtem enzymů za mírných podmínek zcela odštěpí od produktu a zůstávají na pevné fázi.
Jako pevná fáze se mohou pro vazbu podle vynálezu principiálně použít všechny nosiče, jaké jsou například známé ze syntézy pevná fáze - kyselina nukleová.
peptid nebo ze syntézy pevná fáze
Potřebné nosiče mohou, pokud jsou s použitou chemií syntézy kompatibilní v kombinatorice a pevnou fázi, sestávat z mnoha materiálů podle materiálu variovat v širokém v navazování vazby na Velikost nosiče může rámci. Přednostně se používají jako nosič částice velikostí 1 pm až 1,5 cm.
zvláště přednostní jsou u polymerních nosičů částice v oblasti mezi 1 pm a 150 pm. Vhodné jsou ale také gely.
Podoba nosiče je libovolná, přednostní jsou sférické částice. Mosiče mohou být z hlediska rozdělení velikosti homogenní nebo heterogenní, přednostní jsou homogenní velikosti
-11Mohou se také případně použít směsi různých částic.
Část i C .
Materiály nosiče, které jsou málo nebo dokonce vůbec stlačitelné, jsou oproti stlačitelným materiálům přednostní, má provést oddělení produktu odstředěním nebo syntézou průtokovém reaktoru, to znamená použité nosiče mají tlakovou stabilitu a příznivý poměr sedimentace.
vázaného na produktů v výhodně když se například nosič, například
Při delším mechanickém zatížení je také výhodná příznivá otěruvzdornost použitého nosiče.
Výhodnými nosiči jsou porézní materiály, například slinuté sklo, slinuté kovy, porézní keramika pryskyř i ce, povrch v rozsahu jako nebo 5 až které mají velký vnitřní 2000 m2/g nosného materiálu, přednostně 40 až 800 rr^/g, zvláště přednostně 50 až 500 m2/g. Průměr pórů materiálu se přednostně volí tak, že nevznikají žádné limity pro dopravu látek difúzí nebo aktivním látkovým tokem. Průměr pórů přednostně leží mezi 10 nm až 500 nm, zvláště mezi 30 nm až 200 nm.
Použité nosné materiály mají výhodně pokud možno velký objem póru (>1 ml/g nosného materiálu).
Mohou se samozřejmě použít anorganické nebo organick materiály.
Vhodné pevné fáze jsou například funkční částice zvolené z skupiny kermaiky, skla, latexu, příčně zesíťovaná po 1ystro i y, příčně zesíťované po 1yakry1amidy nebo jejich pryskyřice, přírodní polymery, zlato, koloidní kovové částice, silikagely, aerogely nebo hydrogely.
• · · · • · · · • ·« • · · • * 4 • · · • * 1 • · · » · • · • ·
Vazby mohou být vázány na povrch pevné fáze nebo uvnitř pevné fáze nebo na obojím.
Pod latizesem se rozumí koloidní disperze polymerů ve vodnatých médiích.
jednat o přírodní nebo syntetické například vyrobí emul zní dispergací polymerů ve
Přitom se muže latizes nebo mikro 1atizes, který se polymerizací vhodných monomerů nebo vhodných rozpouštědlech.
Pod příčně zesilovanými polystyreny, příčně zesilovanými po 1yakry1amidy nebo jejich pryskyřicemi se rozumí například po 1yakry1amid, po 1ymethakrylamid, po 1yhydroxyethylmethakrylat, polyamid, polystyren, (meth)akrylátové kopolymery například kyseliny (meth)akrylové, estery kyseliny (meth)akrylové a/nebo kyselina itakonová, kyselina krotonová, kyselina maleinová, po 1yurethanové-pěny, epoxydové pryskyřice nebo jiné kopolymery.
Jako přírodní polymery, případně nosiče se uvádí například agarosa, celulosa, alginat, chitosan, dextran, levan, xanthan, kolagen, gelan, X-karagenan, agar, pektin, ramanian, dřevěné řízky, mikrokrystalická celulosa, hexosamin nebo želatina.
Vhodnými nosiči jsou rovněž křemičitá oxidy kovů nebo keramzit.
půd a, kř e me1 i na,
Volba vhodného nosiče je nezávislá s pevnou fází a na chemii potom provedené které nejsou s touto chemií kompatibilní, známým způsobem chrání.
na chemii vazby syntézy. Skupiny, se pro odborníka
- 13 jiného roli, že iony nebo jiné odštěpení vazby oddělí, chrání.
Při volbě vhodného nosiče hraje kromě nosič výhodně neobsahuje žádné skupiny nebo molekuly, které poškozují enzymy použité k případně se tyto skupiny před nebo po syntéze vyperou nebo inaktivují.
problém
Jest líže toto překonat vyšším není možné, může použitým množstvím se případně enzymů.
tento
Aby se umožnilo navázání vazby na pevnou fázi, volí se nosič, který se vhodně funkci ona 1 izuje, nebo se může funkci ona 1 izovat způsobem známým odborníkovi.
Přednostně vhodné nosiče jsou například chlorbenzylová pryskyřice (Merrifie1 dova pryskyřice), Rinkova pryskyřice (Novabiochem), Sieberova pryskyřice (Novabiochem), Wangova pryskyřice (Bachem), Tengelova pryskyřice (Rappovy polymery), Pegova pryskyřice (Polymer Laboratories) nebo po 1yakrylamidy, 9-Fmoc-ami no-xanthen-3-yloxy-Merrifieldova pryskyřice, feny1 a 1ani no 1-2-chlortri tylová pryskyřice, pro 1 i no 1-2-chlortritylová pryskyřice, 2-chlortri tylová pryskyřice kyseliny 5nitroantrani 1ové nebo hydrazin-2-chlortri tyl ová pryskyřice.
Zvláště přednostně vhodné nosiče k navázaní vazby jou nosiče s aminoskupinou, jako například polyakrylamidy, Pegovy pryskyřice, TentaGelR S-Nřfe , aminomethyl-po 1ystyren, 4-methy1benzhydrylaminová pryskyřice (= MBHA), NovasynR TG aminová pryskyřice, 4-(2'4'-dimethoxyfenyl-Fmoc-aminomethyl)fenoxyacetamidonor1eucylaminomethylová pryskyřice, 4-(2'4dimethoxyfenyl-Fmoc- aminomethyl)-fenoxyacetoamido-norleucylMBHA pryskyřice, 9-Fmoc-amíno-xanthen-3-yloxy-Merrifie1 dova pryskyřice, feny1-a 1 ani no 1-2-ch1 ortrity1 ová pryskyřice, pro 1 i no 1-2-ch1 ortrity1 ová pryskyřice, 2-chlortri tylová pryskyřice 5-nitroantrani 1ové kyseliny nebo hydrazin-2• ·
- 14 • · ·4 • · ·* chlortri tyl ová pryskyřice.
Pod vložkou se ve sloučeninách obecných vzorců I a II rozumí vložka o délce, která odpovídá 1 až 30 methylenovým skupinám. Vložka může mít libovolnou stavbu. Výhodně se délkou vložky nastaví vzdálenost mezi střední strukturou vazby a pevnou štěpit.
fází tak, že použité enzymy mohou optimálně vazbu skupina, pomocí které se váže již ve stanoveném prostorovém například u Nova SynR T6
Jestliže je reaktivní vazba na pevnou fázi, umístěna odstupu od pevné fáze, jako
Bromo-Resin (= slabě zesíťované po 1ysterenová pryskyřice s po 1yethylenglyko1ovými konci 3000 až 4000 MW terminálově funkci ona 1 izovánými borem) pomocí po 1yethy1eng1yko1oých řetězců nebo u Rimk Amide MBHA-Resinu ( = 4(2'4'-dimethoxyfeny1 Fmoc-ami nomethyl)fenoxyacetamido- norleukyl-4-methylbenzhydrylaminová pryskyřice), tak se může výhodně volit vložka příslušně kratší. Vložka může mít libovolnou strukturu, která má různý význam. Skupiny obsažené ve struktuře a rovněž v existujících substituentech však přednostně nesmí interferovat s prováděnou chemií syntézy.
Základní kostra vložky může sestávat například z případně substituovaného polyethylenového řetězce, které mohou rn í t místo jednoho nebo více heteroatomy jako N, O, S, substituované alifatické nebo methylenových skupin zbytky jako P, Sn nebo Si nebo případně aromatické prstence, které mohou obsahovat další heteroatomy jako N, S nebo O.
V základní kostře vložky mohou být obsaženy také kombinace uvedených zbytků.
Vložka je na pevnou fázi vázána pomocí alespoň jedné
- 15 vazby zvolené ze skupiny esterová, etherová, amidová, aminová, sulfidová, nebo fosfátová vazba.
Zbytkem ve sloučeninách vzorce I a II jsou vodík nebo zbytek inertní za reakčních podmínek nebo dva sousední inertní zbytky, které spolu mohou tvořit aromatický heteroaromatický nebo alifatický prstenec. Pod inertním zbytkem se rozumí libovolné alifatické, aromatické nebo heteroaromatické zbytky nebo směsi těchto zbytků.
Jako alifatické zbytky jsou uvedeny například rovněž substituovaný Ci-Cg-alkyl, C2-Cs-a 1 keny 1 , C3 -Ce -a 1 k i ny 1 nebo cyk1oa1ky1.
ne Do uvadl rozvetvene například methyl, ethyl, 1-methy1propyl, 2-methyl1-methylbuty1, 2-methylJako alkylové zbytky se nevětvené Ci-Ce-a 1 ky 1 o vé řetězce jako n-propyl, 1-methyl enethyl , n-butyl, propyl, 1,1-dimethy1ethy1, n-pentyl, butyl, 3-methylbutyl, 2,2-di methylpropy 1 , 1-ethylpropyl, n-hexyl, 1 , 1-di methylpropy1 , 1,2-dimethy1propy1, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1 , 1-dimethyl-butyl, 1,2-dimethy 1 buty 1 , 1,3-dimethy1butyl ,
2,2-dimethyl - butyl, 2,3-dimethy1buty1, 3,3-di methylbuty1,
1-ethy1buty1, 2-ethylbutyl, 1,1,2-trimethy1propyl , 1,2,2tri methylpropy1, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2methylpropy!, n-heptyl nebo n-oktyl.
Jako alkylenové zbytky se uvádí rozvětvené nebo nevětvené C3-Ce-a 1 keny 1 o vé řetězce jako například propenyl,
1- butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methylpropenyl, 1-pentenyl,
2- pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-1-butenyl,
2-methyl-1-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 1 -methyl -3-buten.yl ,
3-methy1 -1-buteny1 , 3-methyl-2-butenyl,
3-methyl-3-butenyl,
1-methy1-2-buteny1,
1-methyl-3-butenyl, , 1 -d i me t hy l -2 4 · »·· ···» • · ·· · * « « 44
4 · · » » * ·<*·· ·<
9 ·· propenyl, 1,2-di methyl-1 - propenyl, 1 ,2-di methyl-2-propenyl, 1-ethy1-1-propeny1, 1-ethyl-2-propeny1, 1-hexyl, 2-hexyl,
3-hexyl pentyl, pentylr pentyl, pentyl, pentyl, butenyl
4-hexyl, 5-hexyl
3- methy1 -1-penty1 , 2-methyl-2-pentyl, 1-methyl-3-pentyl,
4- methyl-3-pentyl, 3-methyl-4-pentyl,
2- methyl-1
-methyl -24-me t hy1-2
3- methy 1 -32-methy1-4 ·
1-methy]-1-pentyl 4-me t hy1 -1-pe n t y1,
3-methyl-2-pentyl,
2-methyl-3-pentyl,
1-methyl-4-pentyl,
4-methyl-4-pentyl, 1, 1-d i methy1-21,1-dimethy1-3-butenyl, 1,2-di methyl-1-butenyl, 1,2dimethy1-2-buteny1, 1,2-dimethy1-3-butenyl, 1 , 3-dimethy1 -1 butenyl, 1,3-di methyl-2-butenyl, 1,3-dimethy1-3-butenyl, 2,2dimethy1-3-butenyl, 2,3-dimethy1-1-butenyl, 2,3-dimethy1-2 butenyl, 2,3-di methyl-3-butenyl, 3,3-dimethy1-1-butenyl,
3,3-dimethyl-2-buteny1, 1-ethy1-1-butenyl, 1-ethyl-2-butenyl,
1-ethyl-3-butenyl, 2-ethyl-1-butenyl, 2-ethyl-2-buteny1,
2-ethyl-3-butenyi, methyl-2-propenyl, methyl-2-propenyl,
1,1,2-tri methyl-2-propenyl,
1-ethyl-2-methyl-1-propenyl, 1-heptenyl, 2-heptenyl,
4-heptenyl, 5-heptenyl, 6- heptenyl, 1-oktenyl,
3-oktenyl, 4-oktenyl, 5-ocktenyl, 6-oktenyl, 7-oktenyl.
1- ethyl-1 1 -ethyl -23-hept enyl,
2- okteny),
Pod alkinylem se rozumí C3-Ce alkinylové zbytky, jako prop-1-in-1-y1, prop-2-in-1-y1, n-but-1-in-1-yl, n-but-1-in-3yl, n-but-1-ín-4-yl, n-but-2-in-1-yl, n-pet-1-in-1-yl, n-pet-1in-3-yl, n-pet-1-in-4-yl, n-pet-1-in-5-yl, n-pet-2-in-1-y1, npet-2-i n-4-yl , n-pet-2-i n-5-y 1 , 3-methyl -but-1 -i n-3-yl , 3methyl-but-1-in-4-yl, n-hex-1-in-1-yl, n-hex-1-in-3-yl, n-hex1-in-4-yl, n-hex-1 - in-5-y1, n-hex-1 -in-6-y1, n-hex-2-in-1-yl, n-hex-2-in-4-yl, n-hex-2-in-5-y1, n-hex-2-in-6-y1, n-hex-3-in1-yl, n-hex-3-in-2-y1, 3-methyl-pent-1-in-1-yl, 3-methy1-pent1-in-3-yl, 3-methy1-pent-1 - in-4-y1, 3-methy1-pent-1 - in-5-y1,
4-methyl-pent-1-in-1-yl, 4-methyl-pent-2-in-4-yl nebo 4-methylpent-2-i n-5-yl .
• ·
Jako cyk1oaJkylοvé zbytky se uvádí rozvětvené nebo nerozvétvené C3-Cio-cyk1 o a 1ky1 ové řetezce s 3 až 7 atomy uhlíku v prstenci, který může obsahovat heteroatomy jako S, N nebo O, nebo prstencový systém, jako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, 1-methy1cyk1 opropy 1 , 1-ethylcyk1opropyl, 1-propy1cyk1 opropy1 , 1-buty1cyk1 opropy1 ,
1-penty1cyk1opropy 1, 1-methy1 -1-buty1cyk1 opropy1 , 1,2-d i me t hy 1 cyklopropyl, 1-methy1-2-ethylcyk1opropyl , cyklooktyl, cyklononyl nebo cyklodekyl.
Jako substituenty přichází do úvahy jeden nebo více inertních substituentů jako halogen, alkyl, aryl, alkoxy, benzyloxy nebo benzyl.
Pod aromatickými zbytky se rozumí jednoduché nebo kondenzující prstencové systémy. Přednostními zbytky jsou fenyl nebo naf ty 1 .
Heteroaromatické zbytky jsou výhodně jednoduché nebo kondunzující aromatické prstencové systémy s jedním nebo více heteroaromatickými 3 až 7 člennými prstenci. Jako heteroatomy mohou být v prstenci nebo prstencovém systému obsaženy atomy dusíku, síry a/nebo kyslíku.
Jako substituenty aromatických nebo heteroaromatických zbytků přichází do úvahy jeden nebo více substituentů jako halogen, alkyl, aryl, alkoxy, benzyloxy nebo benzyl.
Dva sousední zbytky mohou spolu tvořit aromatický, heteroaromatický nebo alifatický, případně substituovaný čtyř až osmi členný prstenec.
Proměnná n má ve sloučeninách vzorce I a II hodnotu jedna nebo dvě.
• · .· :
Pro R1 ve sloučeninách vzorců I a II se jako zbytky uvádí substituované nebo nesubstituované Ci-C2o-a 1 ky 1 , C3-C20alkenyl, C3-Cs-a 1 k i ny 1 , Ci-C20-a 1 kyl karbony 1 , Ci-C20-a 1 ky 1 fosforyl, C3-C20-alkeny1 karbony 1 , C3 -Ca -a 1 k i nyl karbonyl , C3C20-a 1 ekny 1 f osf or y 1 , C3-Ce-a 1 k i ny 1 f osf or y 1 , C3-C20-cyk 1 oa 1 ky 1 , C3 —C20 -cyk 1 oa 1 ky 1 kar bony 1 , C3 -C30 -cyk 1 oa 1 ky 1 f osf ory 1 , aryl , ary1 karbony1 , ary1fosforyl , hetaryl, hetary1karbony1, hetary1fosfory1, glykosyl, substituované nebo nesubstituované aminové kyseliny nebo peptidy, přičemž
3-methylbutyl, 1,1-d i methyl alkyl znamená rozvětvené nebo nerozvětvené Ci-C20-a 1 kyl o vé řetězce, jako například methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropy1 , 2-methylpropyl, 1,1-dimethy1ethyl, n-pentyl, 1-methylbutyl , 2-methylbutyl,
2,2-dimethy1propy1, 1-ethy1propyl , n-hexyl, propyl, 1,2-di methylpropyl, 1-methy1pentyl, 2-methylpentyl,
3-methylpentyl, 4-methy1penty1 , 1 , 1-dimethy1buty1 , 1,2dimethy 1 buty1, 1,3-dimethy1buty1, 2,2-di methyl buty 1 , 2,3dimethy1buty1, 3,3-dimethy1buty1, 1-ethy1butyl, 2-ethy1buty1, , 1 , 2-trimethy1propyl, 1 ,2,2-trimethy1propyl , 1-ethyl-1methyl propy1, 1-ethyl-2-methylpropyl , n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-dekyl, n-undekyl , n-dodekyl, n-tridekyl, n-tetradekyl, n-pentadekyl, ' n-hexadekyl, n-heptadeky 1 , n-oktadekyl, n-nonadekyl nebo n-eikosenyl.
alkenyl znamená rozvětvený nebo nerozvětvený C3-C20alkenyl, jako propenyl, 1-butenyI, 2-butenyl, 3-butenyl·, 2-methylpropenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4penteny1,
1-methyl-1-butenyl ,
3-methyl-1-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 3-methy1-3-butenyl,
2-me thyl-1~butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 2-methyl-3-butenyl,
1-methyl-2-butenyl
1-methyl-3-butenyl , l-dimethyl-2-propeny.l , 1 ,2-di methyl-1 propenyl, 1,2-di methyl-2-propenyl , 1-ethyl-1-propenyl,
1-ethyl-2-propeny1r 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, » ·
- 19 butenyl , butenyl, propenyl, propenyl,
5-hepteny1,
4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-methy1-1-pentenyl, 2-methyl-1pentenyl, 4-methyl-1-pentenyl, 1-methy1-2-pentenyl, 2-methyl2-pentenyl , 3-methy1-2-pentenyl, 4-methyl-2-pentenyl,
-methyl-3-pentenyl, 3-methy1-3-penteny1, 4-methyl-3pentenyl, 1-methyl-4-pentenyl, 2-methy1-4-pentenyl, 3-methyl4-pentenyl, 4-methyl-4-pentenyl, 1,1-dimethy1-2-buteny1, 1,1 — dimethyl-3-butenyl, 1,2-dimethy1-1-buteny1, 1,2-dimethy1-2 butenyl, 1,2-di methyl-3-butenyl, 1,3-dimethy1 -1-buteny1, 1,3dimethy1-2-butenyl, 1,3-dimethy1-3-buteny1, 2,2-dimethy1-3 butenyl, 2,3-dimethy1-1-buteny1, 2,3-dimethy1-2-butenyl , 2,3di methyl-3-butenyl, 3,3-dimethy1 -1-buteny 1 , 3,3-dimethyl-2butenyl, 1-ethy1 -1-buteny1, 1-ethy1-2-buteny1, 1-ethyl-32-ethyl-1-butenyl, 2-ethyl-2-butenyl, 2-ethyl-3~
1,1,2-trimethy1-2-propenyl, 1-ethyl-1-methy1-21-ethyl-2-methyl-1-propenyl, 1-ethyl-2-methyl-21-heptenyí, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 6-heptenyl, 1-oktenyl, 2-oktenyl, 3-oktenyl, 4oktenyl, 5-oktenyl, 6-oktenyl, 7-oktenyl, nonenyl, dekenyl, undekenyl, dodekenyl, tridekenyl, tetradekenyl, pentadekenyl, hexadekenyl, heptadekenyl, oktadekenyl, nonadekenyl nebo e i koseny1, alkinyl znamená rozvětvené nebo nerozvětvené C?-Cealkinylové zbytky, jako ethinyl, prop-1-in-1~y1, prop-2-in1-yl, n-but-1-in-1-yl, n-but-1-in-3-yl, n-but-1-in-4-yl, n-but-2-i n-1-yl , n-pent-1-in-1-yl , n-pent-1-i n-3-yl , n-pent1-in-4-yl, n-pent-1-in-5-yl, n-pent-2 - in-1-y1 , n-pent-2-in4-yl, n-pent-2-in-5-y1, 3~methy1-but-1 -in-3-y1 , 3-methy1-but1-in-4-yl, n-hex-1 - in-1-y1, n-hex-1-in-3-y1, n-hex-1-in-3-y1, n-hex-1-in-4-y1, n-hex-1-in-6-yl, n-hex~2-in-1-yl, n-hex-2in-4-yl, n-hex-2-in-5-yl, n-hex-2-in-6-y1, n-hex-3-in-1-y1, n-hex-3-in-2-y1, 3-methyl-pent-1-in-1-yl, 3-methy1-pent-1in-3-yl, 3-methy1-pent-1-in-4-yl, 3-methyl-pent-1-in-5-yl, 4-methyl-pent-1-in-1-yl. 4-methy1-pent-2 - in-4-y1 nebo • «
4-methyl-pent-2-in-5-yl, a 1 ky 1 ka r bo ny 1 znamená rozvětvené nebo nerozvětvené Ct-C2o~ ky1 karbonylové řetězce s alkyiovými skupinymi, jaké jsou v předchozím definovány pro R1 , které jsou na základ vázány pomocí karbonylové skupiny (-(C=O)-), a 1 ky 1 f osf ory 1 znamená rozvětvený nebo nerozvětvený Cj.-C20~ a 1 ky1fosfory1 s alkyiovými skupinami, které jsou v předchozím definovány pro R1 , které jsou na základ vázány pomocí fosforylové skupiny (-O-P(O) (OH)-), a 1 kenyl karbony 1 znamená rozvětvené nebo nerozvětvené C3-C20a 1 kenyíkarbonyl ové řetězce s alkenylovými skupinami, které jsou v předchozím definovány pro R1 , které jsou na základ vázány pomocí karboxylové skupiny (~(C-O)-), a 1 keny i f o sf or y 1 znamená rozvětvené nebo nerozvětvené C3-C20a1kenylfosfory1ové řetězce s alkenylovými skupinami, které jsou v předchozím definovány pro R1 , které jsou na základ vázány pomocí fosforylové skupiny (-O-P(O) (OH)-), a 1 k i nyl kar bony 1 znamená rozvětvené nebo nerozvětvené C3-C20a1kinylkarbony 1ové řetězce s alkinylovými skupinami, které jsou v předchozím definovány pro R1 , které jsou na základ vázány pomocí karboxylové skupiny (-(C=O)-), a 1 k i ny 1 f os f or y 1 znamená rozvětvené nebo nerozvětvené C3-Ce a1kiny1fosforylové řetězce s alkinylovými skupinami, které jsou v předchozím definovány pro R1 , které jsou na základ vázány pomocí fosforylové skupiny (-O-P(O) (OH)-), cykloalkyl znamená rozvětvené nebo nerozvětvené C3-C20cykloalkylové řetězce s 3 až 7 atomy uhlíku v prstenci, který může obsahovat heteroatomy jako S, N nebo O, nebo v prstencových systémech, jako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, 1-methy1cyk1 opropy1, 1ethylcyk1opropyl, 1-propy1cyk1opropyl, 1-buty1cyk1 opropy1, 1penty1cyk1opropy1, 1-methy1 -1-buty1cyk1opropy1, 1,2-dimethy1cyklopropyl, 1-methy1-2-ethylcyk1opropy 1, cyklooktyl, cyklononyl nebo cyklodekyl, cyk1oa1kylkarbony 1 znamená rozvětvené nebo nerozvětvené C3C20-cyk1031kylkarbonylové řetězce se 3 až 7 atomy uhlíku v prstenci, které mohou obsahovat heteroatomy jako S, N nebo O, nebo prstencových cyklobutylkarbonyl, cykloheptylkarbonyl, cykl opropylkarbonyl , cyklopropylkarbonyl, systémech, jako cyk1opropylkarbony 1, cyklopentylkarbonyl, cyklohexylkarbonyl,
1-methylcyklopropylkarbonyl, 1-ethy1 1-propylcyklopropylkarbonyl, 1-butyl1-pentylcyklopropylkarbonyl, 1-methyl 1-butylcyklopropylkarbonyl, 1,2-dimethylcyklopropylkarbonyl ,
1-methyl-2-ethylcyklopropylkarbonyl, cyklooktylkarbonyl, cyk1ononylkarbonyl nebo cyk1odekylkarbony 1 , cyk 1 oa 1 ky 1 f osf or y 1 znamená rozvětvené nebo nerozvětvené C3C20-cyk1oa1kylfosforylové řetězce se 3 až 7 atomy uhlíku v prstenci, který může obsahovat heteroatomy jako S, N nebo O. nebo v prstencových systémech, jako cyk1opropy 1fosforyl, cyklobutylfosforyl, cykloheptylfosforyl, cyklopropylfosforyl, cyklopropylfosforyl, cyklopentylfosforyl, cyklohexylfosforyl, 1-methylcyklopropylfosforyl, 1-ethyl1-propylcyklopropylfosforyl, 1-butyl1-pentylcyklopropylfosforyl, 1-methyl1-butylcyklopropylfosforyl, 1,2-dimethylcyklopropylfosforyl,
1-me thyl-2-ethylcyklopropylfosforyl, cyklooktylfosforyl, cyk1onony1fosforyl nebo cyk1odekylfosforyl , aryl jako fenyl nebo naftyl, arylkarbonyl jako feny1cyrbony1 nebo nafty1karbony1 • ·
- 22 - aryifosforyi jako fenylfosforyl nebo nafty1fosfory1,
- hetaryl, hetary1karbony1 nebo hetarylfosforyl, které mohou ve své hetarylové části obsahovat aromatické monocyklické nebo polycyklické zbytky, které vedle uhlíkových článků prstence obsahují doplňkově až čtyři atomy dusíku nebo jeden až tři atomy dusíku a jeden atom kyslíku nebo jeden atom síry nebo atom kyslíku a atom síry,
- glykosyl, mono-, di-, nebo o 1 igosacharidy, jako glukosa, galaktóza, mannosa, fruktóza, fukosa, N-acetyl-D-glukosamid, maltosa, laktosa, chitobiosa, celobiosa nebo o 1 igosacharidy ve všech svých stereometr i ckých formách (<x- β- konfigurace) a ve všech svých možných typech vazeb (α-(+,3)~, a-(1,4)-, α-(1,6)-, β-(1,2)~, β-(1,3)~, 6-(1,4)-, 6-(1,6)-), jako homomery nebo heteromery, přičemž cukr vázaný na základ oznamuje endog1ykosidas nebo exog1ykosidas a glykosidická vazba je štěpitelná.
nesubstituovanými přírodní nebo umělé kyseliny obsahují.
Pod substituovanými nebo aminokyse1 i námi nebo peptidy se rozumí aminokyseliny nebo peptidy, které tyto
Aminokyseliny a peptidy, připojené na základ, jsou zvoleny tak, že jsou odštěpitelné pomocí exopeptidasy nebo endopeptidasy nebo exoproteasy nebo endoproteasy nebo jejich směsí.
Všechny uvedené substituenty. pokud tím není enzym.
zbytky blokováno
R1 mohou nést další identifikační místo pro
R2 znamená ve sloučeninách vzorce I a III skupiny spojitelné nukleony, které dovolují u vazby podle vynálezu připojení dalších libovolných zbytků pomocí nukleofilní skupiny a tím umožňui: následnou kombinatorickou chemii na pevné fázi.
• «
- 23 Jako nukleony připojitelné skupiny se uvádí prchavé skupiny jako halogeny, jako Br, Cl nebo F nebo skupiny jako
O
R5 = H, Cl, Br, F, NO2
Y ve sloučeninách vzorce III má význam uvedený pro R.2 a může být stejné nebo odl išné od R.2 .
X znamená ve sloučeninách vzorce II jednu z následujícíh skupin -(C = O)-O, -0-, -NR3-, S. 0P0(0R.4)-0-, přičemž R3 a R4 značí nezávisle na sobě vodík nebo Ci až Cs-alkyl, jako například methyl, ethyl, n-propyl,
1-methy1ethy1, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1dimethy1 ethyl, n-pentyl, 1-methy1butyl, 2-methylbuty1,
3-methylbutyl, 2,2-dimethy1propy1, 1-ethylpropyl , n-hexyl, 1,1dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-methy1pentyl, 2-methyipentyl, 3-methy1penty1, 4-methy1penty1, 1,1-dimethy1buty1, 1,2dimethy1buty1, 1,3-dimethy1buty1, 2,2-dimethy1buty1, 2,3dimethy1buty1, 3,3-di methylbuty1, 1-ethy1buty1 , 2-ethy1buty 1 ,
1, 1,2-tri methylpropy1, 1, 1,2-trimethy1propy1 , 1-ethyl-1methylpropy1, 1-ethyl-2-methylpropyl , n-heptyl nebo n-oktyl .
Vazba se připojí na pevnou Všechny skupiny, které umožňují tuto vhodné.
fázi pomocí skupiny XH. vazbu, jsou pro syntézu
Vazby podle vynálezu vázané na pevnou fázi • ·
- 24 reakc ί, která je
TentaGelR S-NH2 jako
s výhodou vytvoří v v rovnici I a II pro sktruktury vazby.
příkladně znázorněna nosič a dvě odlišné
CH2
COOH
• · • · « ·
- 25 Připojovací reakce a) mezi nosičem a sloučeninami vzorce II se například, když XH je zbytkem karboxylové kyseliny, provede v rozpouštědle pomocí například di isopro pyl karbod i i midu (-DIC). Další reagenty k vytvoření této amidové vazby jsou například TBTU, HBTS, BOP nebo PYBOP (literatura: Imt. J. Peptide Prot. Rev. 35, 1990: 161 až 214). Jako rozpouštědlo jsou vhodné nepolární a polární rozpouštědla, například dimethy1formamid (DMF), me t hy 1 e nc h 1 o r i d (CH2CI2), di methylsu1foxid (DMSO) nebo tetrahydrofuran (THF). Mohou se použít jednotlivá rozpouštědla nebo směsi. Hydroxymethy1enová skupina vzorce II je chráněna k vytvoření vazby.
IV C O Λ. L Λ ***/ ·—· W J * V V A ** VF τ W , umožňují připojení další molekuly, která se potom pozdě kombinatoricky derivatizuje, zařazují do vazby.
Reakce b) se výhodně provádí pomocí fosgenu nebo fosgenových ekvivalentů v polárním nebo nepolárním rozpouštědle jako CH2CI2, DMF, DMSO, THF, toluen, acetonitril nebo jejich směs i .
Y a R2 a rovněž další uvedené zbytky v rovnici I ve vzorcích I až III mají shora uvedený význam.
Obě reakce se provádí v teplotním rozsahu mezi -20 °C až +120 °C, přednostně mezi 0 °C až +60 °C, případně se může reakce b) provádět za přítomnosti kata 1 ytických množství DMAP (= 4-dimethy1aminopyridin).
K vytvoření vazby na pevné fázi, případně nosiči (viz rovnice II) se tato pevná fáze nejprve funkci o na 1 i zuje. Proto nosič reaguje se sloučeninou obecného vzorce III (viz reakce
c), kde zbytek R2 a y mají shora uvedený význam. Pro » ·
- 27 funkci ona 1 izaci nosiče jsou vhodné všechny fosfátové ekvivalenty. Vedou k zavedení skupiny připojitelné nukleony, pomocí které je vazba vázána na nosič.
Reakce c) se provádí v polárních nebo nepolárních rozpouštědlech jako CH2CI2, DMF, DMSO, THF, toluen, acetonitril nebo jejich směsi.
Reakce se provádí v teplotním rozsahu mezi -20 °C až +120 °C, přednostně mezi 0 °C až +60 °C, případně se může reakce provádět za přítomnosti katalytických množství DMAP. Vazba se nakonec vytváří na nosiči pomocí skupiny připojitelné nukleony.
Reakce d) se provádí rozpouštědlech jako CH2CÍ2, DMF, nebo jejich směsi.
v polárních nebo nepolárních DMSO, THF, toluen, acetonitril
Reakce se provádí za přítomnosti terciární aminové báze, jako triethylaminu di isopropy1ethy1aminu a katalytických množství DMAP. Reakce d) se provádí v teplotním rozsahu mezi 0 °C až +120 °C, přednostně mezi 20 °C až +80 °C.
Zbytky R5, R6 a O mají následující význam:
R5 vodík, OH, NO2 , případně substituované Ci-Cs-alkyl,
Ci-Cs-a 1 koxy, C3-Ci o-cyk 1 oa 1 ky 1 , C3 -Ci o -cyk 1 oa 1 ky 1 oxy,
R6 substituovaný nebo ne s ubs t i t uo va ný Ci-C2 o-a 1 ky 1 , C3-C20alkenyl, C3-Ce-a 1 k i ny 1 , Ci-C20-a 1 kyl karbonyl , C1-C20a i ky i f osf ory 1 , C3-C20-a 1keny1 kar bony 1, C3 -Ce -a 1 k i ny 1 karbonyl, C3 -C2 o -a 1 ke ny 1 f os f o r y 1 , C3-Ce-a 1 k i ny 1 f osf or y 1 , C3-C20-cyk 1 oa 1 ky 1 , C3-C20-cyk1oa1kylkarbonyl , C3-C20cykl oalkylfosforyl, aryl, aryl kar bony 1 , ary1fosfory1, • ·
- 28 hetaryl, hetary1karbony1, he t a r y 1 f o s f o r y 1 , glykosyl, substituované nebo nesubstituované aminokyseliny nebo pept i dy.
Q NH nebo O.
Zbytek R6 je volen tak, že pomocí enzymů vznikají patrná a štěpitelná identifikační místa. Vazby, které vznikají vhodnou volbou zbytku R6 a které splňují dříve uvedená kritéria, jsou například esterové vazby, etherové vazby, vazby amidem kyseliny, vazby esterem kyseliny fosforečné nebo glykosilové vazby. Enzymy, které štěpí tyto vazby, jsou například hydrolytické enzymy, jako lipasy, esterasy, amidasy, proteasy, peptidasy, fosfatasy, fosfolipasy, peroxidasy nebo g1ykos i dasy.
Výhodou vazby podle vynálezu a rovněž způsobu podle vynálezu je jednoduché a úplné odštěpení vazby od produktu.
Vazba podle vynálezu umožňuje Širokou paletu dále vázanou na chemii syntézy, například vznik tak zvané substanční knihovny v kombinatorické chemii, která se může případně provádět automaticky. Vazbu podle vynálezu lze výhodně použít pro syntézu pevných fází.
Příklady.......provedení......v.yná lezu
Následující příklady slouží k dalšímu objasnění vynálezu, aniž ho omezují.
Příklad 1
Výroba kyseliny 2-acetoxy-5-methy1-benzoové • · • *
- 29 OAC O
| 1 hodinu | př i | teplotě | 23 °C. | Vysrážené |
| f i 1 trátu | byl | 0 přidáno | 100 | ml 1M HCI |
| Vyt voř i 1 | se | homogenní | roztok, který |
1g kyseliny 5-methy1sa 1 icy1 ově (6,58 mmol) a 1,83 ml triethylaminu (2 ekvivalenty) byly rozpuštěny v 80 ml ethylesteru kyseliny octové. Při teplotě 0 °C bylo přikapáno 0,94 ml acetylchloridu (2 ekvivalenty) a následně bylo mícháno soli se odfiltrují. K a přes noc mícháno, byl nasyceným roztokem
NaHCCh nastaven na hodnotu pH 4. Potom byl extrahován chloroformem, organická fáze byla vyprána trochou vody a sušena pomocí MgSCM - Dále bylo odstraněno rozpouštědlo a z ethylesteru kyseliny hexan/octové byl překrysta1 izován surový produkt. Výtěžek: 1,21 g (95 %) i Η-NMR (CDC13): 7,89 (d,J=2 Hz), 7,39 (dd,J=8 Hz, J' = 2 Hz), 6,99 (d,J=8 Hz), 2,40 (s,3 H, -Cfo), 2,31 (s,3 H, -OAc).
Příklad 2
Výroba kyseliny 2-acetoxy-5-bromomethyl-benzoové
OAc o
Ve 20 ml čistého tetrach1 omethanu byly 1 g kyseliny 2-acetoxy-5-methyl-benzoové (5,16 mmol), 1,16 g N-sukcini midu bromu (1,25 ekvivalentů) a 33 mg a zodi isonitri 1u kyseliny máselné za míchání v argonové atmosféře opatrně ohřátý a 2.5 h za refluxu a ozařování žárovkou pro denní světlo vařeny.
Následně bylo provedeno ochlazení v ledové lázni, filtrování a zkvašení filtračního koláče n-pentanem. Krystalická kaše byla absorbována v CHCI3 a prána studenou vodou. Organická fáze byla sušena pomocí MgS04 a koncentrována. Surový produkt byl použit přímo dále.
Výtěžek: 1 g, 58 % v názvu uvedené sloučeniny vedle 10 % kyseliny 2-acetoxy-5-dibromomethyl-benzoové (odhadnuto pomocí 1 H-NMR spektra) 1 H-NMR (CDCI3): 8,11 (d,J=2 Hz), 7,62 (dd,J=8 Hz, J'=2 Hz),
7,11 (d,J=8 Hz), 4,48 (s,2 H, -CH2~), 2,33 (5,3 H, -OAc).
Příklad 3
Výroba kyseliny 2-acetoxy-5-hydroxymethy1-benzoové
OAc O
K 1 g surového produktu (2,99 mmol) z příkladu 2 bylo přidáno 25,5 ml dioxanu a 30 ml roztoku 0,1 N AgN03 přes noc při pokojové teplotě. Potom byla vícekrát provedena kyseliny octové, spojené organické fáze koncentrují se až na sušinu. Sloupcovou
CHCI3/methano1 (5:1) se obdržel výtěžek mí cháno extrakce ethyíesterem se suší pomocí MgS04 a chromatografií pomocí 389 mg (62 %).
H-NMR. (CDCI3): 8,07 (d,J=2 Hz), 7,61 (dd,J=8 Hz, ď=2 Hz),
7,12 (d,J=8 Hz), 4,73 (s,2 H, -CH2), 2,32 (s,3 H, -OAc).
Příklad 4
Vazba kotevního kamene kyseliny 2-acetoxy-5-hydroxymethy 1 • · « ·
-31benzoové na TentaGeluR S-NH2
K 500 mg TentaGeluR S-NH2 (0,29 mmol NH2 skupin/g) v 6 ml čistého CH2CI2 bylo přidáno 36,5 mg kyseliny 2-acetoxy5-hydroxymethyl-benzoové (1,2 ekvivalentu)
21,5 di isopropylkarbodii midu (1,44 ekvivalentu). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě Potom bylo třikrát provedeno a odsáta pryskyřice na frítu. praní čistým DMF, methanolem a CH2CI2 na fritu, přičemž bylo provedeno promíchání přiváděným postup byl NH2 skup i ny 1979, dusíkem. Pryskyřice byla sušena ve vakuu a několikrát opakován, až Kaiserův test na volné dopadl negativně (E. Kaiser a kolektiv, Anal. Biochem
34, 595).
FT-IR: 1 766 cm'1 (-OAc) , 1 666 cm“i (-CONH-), 1540 cm'l (-NH-),
3100-3500 cm-l (-OH).
Příklad 5
Reakce na ester kyseliny chloromravenčí
Bylo použito 210 mg produktu získaného z příkladu 4 v
3,5 ml čistého THF pod argonem a při 23 °C přikapáno 400 μΐ (12 ekvivalentů) roztoku fosgenu v toluenu (1,93 M). Suspenze * · • · byla 2 h míchána a po přikapání přídavku fosgenového roztoku další 2 hodiny míchána, provedeno dvakrát praní čistým THF, ethy1etherem, ethyletherem a pryskyřice byla sušena ve vakuu.
dalších 200 μ 1
Následně bylo
THF a ještě
FT-IR: 1 7 70,5 curi cm-i (-NH-).
(-OAc a -COC1), 1666 cm'1 (-CONH-), 1540
Příklad 6
vazbou s hydrochloridem terciárního butylesteru leucinu.
Roztok 29 mg hydrochloridu terciárního butylesteru leucinu, chlazený v lázni ledové vody, (4 ekvivalenty) a 20 μΐ triethylaminu (5 ekvivalentů) ve 4 ml čistého CH2CI2 byl dán při teplotě 0°C pod argonem pomalu k suspenzi 110 mg sloučeniny získané podle příkladu 5 ve 2 ml CH2CI2. Suspenze byla 0,5 h míchána při 0 °C a 3 h při 23 °C. Potom bylo provedeno po sobě praní v čistém methanolu, CH2CI2, methanolu a ethyletheru a pryskyřice byla sušena ve vakuu.
FT-IR: 1776 cm’i (-OAc), 1 724 curi (-OCONH-), 1666 cm~i (-CONH-), 1 540 cm*1 (-NH-) .
Příklad 7
Bazické odštěpení terciárního butylesteru leucinu ke stanovení hustoty obsazení • · • ·
- 33 6 mg produktu z příkladu 6 bylo suspendováno v roztoku 200 μΐ THF a 200 μΐ nasyceného roztoku NaHCCh , pH 10,5 a reakční směs byla 30 min. při teplotě 23 °C vytřepávána. Potom byla extrahována 200 μΐ CHCI3 a organická fáze byla kvantifikována cejchovacími stupni. Skupina terciárního butylesteru leucinu vázaná pomocí kotevního kamene na polymerní nosič činí 51 %.
Příklad 8
Enzymatické odštěpení terciárního butylesteru leucinu mg produktu z příkladu 6 bylo suspendováno v 1066 μΐ f osf or ečnano vého pufru (0,1 M Na2HP04, 0,2 Μ ΚΙ , pH 5) a 500 μΐ methanolu, bylo přidáno 3 U Mucor miehei-1 i pasy ve 100 μΐ stejného pufru a usazenina byla při 30 °C inkubována vytřepáním. Vzhledem k přítomností iodidu v roztoku pufru byl zachycen intermediárně vznikající chinonmethin. Po 6 a 32 hodinách bylo přidáno dalších 100 μιη roztoku lipasu. Inkubace byla po 58 hodinách přerušena. Reakční směs byla extrahována CHCI3. Spojené a vysušené organické fáze byly koncentrovány na 1 ml a kvantifikovány.
Výtěžek: 42 %
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Enzymaticky štěpitelná vazba pro syntézy pevných fází, na které jsou prostřednictvím funkční skupiny syntetizovány organické sloučeniny, vyznačující se tím, že vazba obsahuje identifikační místo pro hydrolytický enzym a je rozložitelná reakcí s enzymem, přičemž v syntetizovaném produktu nejsou části molekuly vazby, a identifikační místo pro enzym a místo, na kterém je uvolňován produkt syntézy rozpadem vazby, jsou odlišné.
- 2. Vazba podle nároku 1, vyznačující se tím, že je štěpitelná od produktu syntetizovaného na pevné fáz^ za odštěpení CO2.
- 3. Vazba podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje identifikační místa pro hydrolytický enzym ze skupiny lipasy, esterasy, amidasy, proteasy, peptidasy, fosfatasy, fosfolipasy, peroxidasy nebo glykosidasy.
- 4. Vazba podle nároků 1 až 3 obecného vzorce IOR1 ve kterém mají proměnné a substituenty následující význam:(P) pevná fáze, (S) vložka s délkou, která odpovídá 1 až 30 methylenovým skupí nám,R vodík nebo za reakčních podmínek inertní zbytek.• · * · · · nebo dva sousední inertní zbytky R, které spolu tvoří aromatický, heteroaromatický nebo alifatický prstenec, substituovaný nebo nesubstituovaný Ci -C2 o-a 1 ky I - .C3-C20-a 1 kenyl-, C3-Ce-a 1 k i ny 1-, Ci-C20-alkylRi k a r b o ny1 -, karbony1-,R2 ηCi -C20 -alkylfosforyl-, C3 -C20 -a 1kenylC3 -Ce -alkinylkarbonyl-, C3 -C20 -alkenylfosforyl-, C3 -Ce -a 1 k i nyl f osf ory 1 -, C3 -C20 -cyk 1 oa 1 ky 1 -, C3-C20-cyk 1 oa 1 kyl karbony 1-, __ C3 -C20 -cyk 1 oa 1 ky 1 fosforyl-, aryl-, ary1 karbony1-, arylfosfory1-, hetarylkarbonyl-, hetarylfosforyl-.hetary1-, glykosyl-, substituované aminokyseliny nebo peptidy, nukleny připojitelná skupina, 1 nebo 2 .nebo nesubst i to váné až 4, přičemž částice
- 5. Vazba vzorce I podle nároků 1 funkci na 1 izující pevnou fázi jsou z skupiny ke/m/ika, sklo, latex, příčně zesíťované polystroly, příčně zesilované po 1yakryIamídy nebo jejich pryskyřice, přírodní polymery, zlato, koloidní kovové částice, silikagely, aerogely nebo hydroge1y.
- 6. Způsob výroby vazby vzorce I na .pevné fázi,R2 ve kterém mají proměnné a substituenty následující význam:(P) pevná fáze, • · (S)RlR2 nvložka s délkou, která odpovídá 1 až 30 methylenovým skupinám, vodík nebo za reakčních podmínek inertní zbytek, nebo dva sousední inertní zbytky R., které spolu tvoří aromatický, heteroaromatický nebo alifatický prstenec, substituovaný nebo nesubstituovaný Ci-C2o-a 1 ky 1-, C3-C20-a 1 kenyl-, C3-Ce-a 1 k i ny 1Ci-C20-alkylkarbonyl-, karbonyl-, fosforylCi -C20-alkylfosforyl C3—Ce-alkinylkarbonyl C3 -Ce -alkinylfosforyl-,-, C3 -C2 o -a 1 ke ny 1 C3-C2 o-a 1 ke ny 1C3 -C20 -cykloalkyl-,C3 -C20 -cykloalkylkarbonyl-, C3 -C20 -cykloalkylfosforyl-, aryl-, arylkarbonyl-, aryifosforyi-, hetaryl-, hetarylkarbonyl-, hetary1fosfory1 glykosyl-, substituované nebo nesubstitované aminokyseliny nebo peptidy, nukleny připojitelná skupina,1 nebo 2, vyznačující se tím, že sloučeniny vzorce IIORi *n—£O ©—XH (II) , kde X značí COO, O, nezávisle na soběNR3, S, 0P0(0R4)-0 a R3 , R4 značí vodík, Ci-Cs-a 1ky1-, vázaný přes esterovou vazbu, etherovou vazbu, amidovou vazbu, aminovou vazbu, sulfidovou vazbu nebo fosfátovou vazbu reagují se sloučeninami vzorce III • · · · • * » «·· · · · « 1 ··· · · · ·» » · « · · · · · * - » <oJI (III), př i čemž
- 7. Použití látek.Y má význam R2 a je stejné nebo rozdílné od R2 .vazby podle nároku 1 až 5 při syntéze pevných
- 8. Použití sloučenin podle nároku 4 vzorce I při syntéze pevných látek.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19626762A DE19626762A1 (de) | 1996-07-03 | 1996-07-03 | Enzymatisch spaltbare Linker für Festphasensynthesen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ432798A3 true CZ432798A3 (cs) | 1999-03-17 |
Family
ID=7798802
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ984327A CZ432798A3 (cs) | 1996-07-03 | 1997-06-27 | Enzymaticky štěpitelná vazba pro syntézy pevných fází, způsob jeho výroby a jeho použití |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6271345B1 (cs) |
| EP (1) | EP0914307B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000514432A (cs) |
| AT (1) | ATE276218T1 (cs) |
| AU (1) | AU3438597A (cs) |
| BR (1) | BR9710190A (cs) |
| CA (1) | CA2258551A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ432798A3 (cs) |
| DE (2) | DE19626762A1 (cs) |
| IL (1) | IL127556A (cs) |
| NO (1) | NO986158L (cs) |
| RU (1) | RU2198155C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998001406A1 (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6582726B1 (en) * | 2000-06-21 | 2003-06-24 | Smithkline Beecham Corporation | Cross linked solid supports for solid phase synthesis |
| KR20030078069A (ko) * | 2001-01-12 | 2003-10-04 | 아머샴 피엘시 | 중합체 지지체 개질제로서의 퍼플루오로술포닐 할라이드및 관련 화합물 |
| AU2002316148A1 (en) * | 2001-05-21 | 2002-12-03 | Molecular Electronics Corporation | Lipase catalyzed esterification, transesterification, and hydrolysis of arylthiols and aryl-thioesters |
| WO2004062598A2 (en) * | 2003-01-13 | 2004-07-29 | Beta Pharma, Inc. | Anti-inflammatory and anti-thrombotic compounds and their compositions |
| EP1631597A4 (en) * | 2003-05-22 | 2007-07-11 | Gryphon Therapeutics Inc | SOLID PHASE CHEMICAL LIGATION CARRIED OUT WITH A MOBILE BONDING AGENT |
| BRPI0511421A (pt) * | 2004-05-24 | 2008-01-29 | Basf Ag | composições cosmética e farmacêutica para tratar materiais contendo queratina, uso de composições cosméticas, molécula efetora que liga queratina, uso da mesma, e, processo |
| US7968085B2 (en) | 2004-07-05 | 2011-06-28 | Ascendis Pharma A/S | Hydrogel formulations |
| CN101855239B (zh) * | 2007-06-20 | 2013-11-06 | 巴斯夫欧洲公司 | 合成的重复蛋白及其生产和用途 |
| CA2698293A1 (en) | 2007-09-13 | 2009-03-26 | Thomas Subkowski | Use of hydrophobin polypeptides as penetration intensifiers |
| WO2011012718A1 (en) | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Ascendis Pharma As | Prodrugs comprising an insulin linker conjugate |
| BR112012001988A2 (pt) | 2009-07-31 | 2017-05-09 | Sanofi Aventis Deutschland | composição de insulina de ação prolongada |
| EP2498764B1 (en) | 2009-11-09 | 2017-09-06 | Spotlight Technology Partners LLC | Fragmented hydrogels |
| NZ599524A (en) | 2009-11-09 | 2014-04-30 | Spotlight Technology Partners Llc | Polysaccharide based hydrogels |
| EP2438930A1 (en) | 2010-09-17 | 2012-04-11 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Prodrugs comprising an exendin linker conjugate |
| US20140155272A1 (en) * | 2012-12-04 | 2014-06-05 | Src, Inc. | Use Of Diatomaceous Earth As The Base Substrate For Nucleic Acid Tags |
| WO2017214145A1 (en) * | 2016-06-06 | 2017-12-14 | The Regents Of The University Of California | Methods for detecting oligonucleotides in a sample |
| WO2023102255A1 (en) * | 2021-12-03 | 2023-06-08 | Massachusetts Institute Of Technology | Peptide-encoded libraries of small molecules for de novo drug discovery |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5650489A (en) | 1990-07-02 | 1997-07-22 | The Arizona Board Of Regents | Random bio-oligomer library, a method of synthesis thereof, and a method of use thereof |
| US5288514A (en) | 1992-09-14 | 1994-02-22 | The Regents Of The University Of California | Solid phase and combinatorial synthesis of benzodiazepine compounds on a solid support |
| US5324483B1 (en) | 1992-10-08 | 1996-09-24 | Warner Lambert Co | Apparatus for multiple simultaneous synthesis |
| ATE210993T1 (de) * | 1993-06-21 | 2002-01-15 | Selectide Corp | Selektiv spaltbare verbindungen, die auf iminodiessigsäure-ester-bindungen basieren |
| DE69430006T2 (de) | 1993-12-15 | 2002-11-28 | Smithkline Beecham Corp | Verbindungen und verfahren |
| US5369017A (en) | 1994-02-04 | 1994-11-29 | The Scripps Research Institute | Process for solid phase glycopeptide synthesis |
| EP0758313A4 (en) | 1994-05-06 | 1999-09-15 | Pharmacopeia Inc | COMBINATORIAL LIBRARY OF DIHYDROBENZOPYRANES |
| US5549974A (en) | 1994-06-23 | 1996-08-27 | Affymax Technologies Nv | Methods for the solid phase synthesis of thiazolidinones, metathiazanones, and derivatives thereof |
| WO1996000391A1 (en) | 1994-06-23 | 1996-01-04 | Affymax Technologies N.V. | Methods for the synthesis of diketopiperazines |
| DE69628851D1 (de) | 1995-12-07 | 2003-07-31 | Genzyme Ltd | Organische festphasensynthese |
-
1996
- 1996-07-03 DE DE19626762A patent/DE19626762A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-06-27 US US09/214,100 patent/US6271345B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-27 BR BR9710190A patent/BR9710190A/pt unknown
- 1997-06-27 AU AU34385/97A patent/AU3438597A/en not_active Abandoned
- 1997-06-27 RU RU99101933/04A patent/RU2198155C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-27 JP JP10504716A patent/JP2000514432A/ja not_active Withdrawn
- 1997-06-27 WO PCT/EP1997/003379 patent/WO1998001406A1/de active IP Right Grant
- 1997-06-27 DE DE59711916T patent/DE59711916D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-27 AT AT97930430T patent/ATE276218T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-06-27 IL IL12755697A patent/IL127556A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-27 CA CA002258551A patent/CA2258551A1/en not_active Abandoned
- 1997-06-27 CZ CZ984327A patent/CZ432798A3/cs unknown
- 1997-06-27 EP EP97930430A patent/EP0914307B1/de not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-12-28 NO NO986158A patent/NO986158L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2258551A1 (en) | 1998-01-15 |
| EP0914307A1 (de) | 1999-05-12 |
| US6271345B1 (en) | 2001-08-07 |
| JP2000514432A (ja) | 2000-10-31 |
| DE59711916D1 (de) | 2004-10-21 |
| NO986158L (no) | 1998-12-30 |
| ATE276218T1 (de) | 2004-10-15 |
| EP0914307B1 (de) | 2004-09-15 |
| IL127556A (en) | 2003-10-31 |
| WO1998001406A1 (de) | 1998-01-15 |
| IL127556A0 (en) | 1999-10-28 |
| NO986158D0 (no) | 1998-12-28 |
| DE19626762A1 (de) | 1998-01-08 |
| BR9710190A (pt) | 1999-08-10 |
| AU3438597A (en) | 1998-02-02 |
| RU2198155C2 (ru) | 2003-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ432798A3 (cs) | Enzymaticky štěpitelná vazba pro syntézy pevných fází, způsob jeho výroby a jeho použití | |
| US20050221368A1 (en) | Methods for identifying RNA binding compounds | |
| IE882971L (en) | Oligonucleotide functionalising reagents | |
| WO2001072701A1 (en) | Ceramide derivatives and method of use | |
| Valentijn et al. | Solid-phase synthesis of lysine-based cluster galactosides with high affinity for the asialoglycoprotein receptor | |
| CN110128501A (zh) | 一种靶向fap酶的喜树碱类化合物及其制备方法和应用 | |
| US7728041B2 (en) | Motuporamine mimic agents | |
| Fazio et al. | Assembly of sugars on polystyrene plates: a new facile microarray fabrication technique | |
| US6022714A (en) | Methods for attachment of a polynucleotide to a preselected material | |
| US6489466B2 (en) | C-3′ protected monomeric nucleotides and synthesis of oligonucleotides on solid support | |
| US6448058B1 (en) | Methods for solid phase synthesis of mercapto compounds and derivatives, combinatorial libraries thereof and compositions obtained thereby | |
| US6225480B1 (en) | Sulphonyl compounds for use as linkers in solid phase and combinatorial synthesis | |
| US6521780B1 (en) | Cycloalkyl derivatives and the solid-phase synthesis of such derivatives | |
| AU8108498A (en) | Method for producing quinazoline-diones in solid phase and use of the same | |
| US20030105056A1 (en) | Protected linker compounds | |
| US6492136B1 (en) | Solid phase organic synthesis | |
| AU700871B2 (en) | Arginine analogs acting as inhibitors of the NO synthase | |
| CN116574081B (zh) | 绿原酸-黄芹素偶合物及其制备方法和应用 | |
| US20050113584A1 (en) | Methods for the preparation of rhodamine | |
| WO2001016090A1 (en) | Enantiomerically-enriched compounds having photocleavable bond(s) and methods related thereto | |
| EP1485346B1 (en) | Novel positively charged lipids and liposomes comprising the positively charged lipids | |
| EP3521271B1 (en) | Pseudo-ceramide compound and preparation method therefor | |
| US20030133997A1 (en) | Chemical library preparation method from natural product | |
| MAHong-ju et al. | Synthesis and Bio-activity of Bivalent Imidazolinones | |
| CN110790677A (zh) | 一种金刚烷甲酰胺类化合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |