ES2201271T3 - Tecnica en fase solida para la preparacion de amidas. - Google Patents
Tecnica en fase solida para la preparacion de amidas.Info
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Abstract
SE DESCRIBE UN PROCEDIMIENTO PARA LA SINTESIS EN FASE SOLIDA DE COMPUESTOS DE FORMULA (1), EN LA QUE UNO O AMBOS DE R SUP,1 O R 2 SON COMBINATORIAMENTE VARIABLES POR UN PROCESO REPRESENTADO POR EL ESQUEMA (4) Y CARACTERIZADO PORQUE: (X) ES (A), (B), (C) O (D); Y ES H O UNA MITAD PROTECTORA DE UN GRUPO FUNCIONAL DE CADENA LATERAL, COMO FMOC; R2 1 ES UNA FORMA INTERMEDIA DE R2 QUE A CONTINUACION SE TRANSFORMA QUIMICAMENTE PARA DAR EL R2 DESEADO, Y N SE ENCUENTRA ENTRE 2 Y 12, PREFERENTEMENTE 4. LA INVENCION PROPORCIONA TAMBIEN COMPUESTOS Y BIBLIOTECAS COMBINATORIAS DE COMPUESTOS DE FORMULA (1) ASI COMO COMPUESTOS INTERMEDIOS PARA SU USO EN EL PROCEDIMIENTO.
Description
Técnica en fase sólida para la preparación de
amidas.
En la identificación de un objetivo molecular
asociado a un determinado trastorno, la química médica trabaja
hacia una molécula de fármaco que interviene en una vía determinada
impidiendo la evolución del trastorno. La vía hacia un fármaco
potente y selectivo tiene lugar a través de numerosas etapas. Por
ejemplo, cuando se enfrenta a una proteasa aberrante, se aisla y
purifica la proteasa inicialmente. Se determina a continuación un
análisis de actividad y se desarrolla y se refina sistemáticamente
una molécula que inhibe la actividad proteolítica para proporcionar
un fármaco experimental con la potencia y la selectividad deseadas.
Esta vía consume tiempo y resulta costosa, así que las herramientas
que faciliten una parte del procedimiento de desarrollo total del
fármaco son sumamente atractivas desde el punto de vista
comercial.
Las técnicas químicas combinatorias, que son
procedimientos para la preparación paralela de muchas moléculas
comparadas con las técnicas en serie individuales tradicionales,
tienen el potencial para desempeñar un papel fundamental en el
diseño y desarrollo de moléculas de tipo fármaco. El documento WO
97/40065 describe una combinatoria de biblioteca combinatoria que
se ha desarrollado como herramienta para acelerar el desarrollo de
inhibidores de enzimas proteolíticos. Se criba una proteasa frente a
una gran librería de sustratos potenciales de proteasa para
estudio, proporcionando rápidamente una determinación de la
actividad proteolítica basada en fluorescencia enfriada
internamente de forma brusca. Junto con la determinación de una
análisis sensible, se deduce una riqueza de datos de estructura y
actividad del sustrato que se puede utilizar para el diseño de un
inhibidor.
Una gran proporción de las moléculas que han sido
anteriormente o están siendo actualmente desarrolladas como
inhibidores de proteasa, o de hecho muchas otras clases de
fármacos, se pueden representar por la sencilla fórmula general
(1).
(1)R_{1}---
\
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---NH---R_{2}
Están disponibles dos enfoques fundamentales
dirigidos a la preparación de moléculas tales como (1).
Tradicionalmente, se han utilizado químicas en serie basadas en
fase de solución para proporcionar moléculas individuales.
Recientemente estas químicas en serie en solución han comenzado a
desarrollar en paralelo procedimientos combinatorios en los que
R_{1} y/o R_{2} varían proporcionando decenas a centenares de
moléculas rápidamente. Durante los últimos 30 años, se han
desarrollado también procedimientos apropiados de química en fase
sólida. Los procedimientos en fase sólida poseen el potencial para
producir rápidamente muchos miles de moléculas. Sin embargo, la
facilidad con que se pueden variar diferentes clases de fórmula
general (1) tanto en R_{1} como en R_{2} simultáneamente
depende de la naturaleza específica y de la funcionalidad de R_{1}
y R_{2}. Por ejemplo, cuando R_{1} y R_{2} son estructuras de
aminoácidos estándar, que proporcionan "péptidos" de tipo
general, los procedimientos en fase sólida se han desarrollado
suficientemente para proporcionar péptidos individuales o
miles/millones de péptidos con relativa facilidad en un formato de
biblioteca combinatoria.
Generalmente, los inhibidores de proteasa se
diseñan con elementos de reconocimiento del sustrato (es decir,
R_{1}) y se acoplan con frecuencia con un grupo químico (es
decir, R_{2}) que interactúa con la proteasa para inhibir la
actividad proteolítica.
La técnica de análisis de la biblioteca
combinatoria del inhibidor de proteasa del documento WO 97/40065
proporciona un ejemplo de preparación paralela de moléculas (1) en
las que existe una variación combinatoria flexible de R_{1}. A
continuación debe probarse la eficacia como inhibidor de proteasa
en los ejemplos eficaces específicos seleccionados de (1) de la
bibliteca combinatoria con grupos R_{2} variados en serie
individualmente.
Las técnicas en fase sólida disponibles
actualmente no están suficientemente desarrolladas para permitir la
variación combinatoria flexible tanto de R_{1} como de R_{2} en
la mayoría de las clases de (1), incluso de una manera en serie
sencilla como entidades individuales, mucho menos como bibliotecas
combinatorias. De este modo un procedimiento de biblioteca
combinatoria en fase sólida, que permite la preparación rápida de
centenares o miles de compuestos a través de muchas clases de (1)
sería en potencia sumamente atractivo para los perfiles con
actividad fisicoquímica/de estructura para el desarrollo de
fármacos experimentales. Además, dicha metodología aceleraría la
transformación de los datos de sustrato R_{1} procedentes de la
biblioteca descrita en el documento WO 97/40065 en un inhibidor
eficaz, procedimiento que actualmente está consumiendo tiempo
utilizando técnicas en solución.
Los expertos en la materia reconocerán fácilmente
que una vía combinatoria en fase sólida general para moléculas de
estructura (1) no estaría limitada al desarrollo de inhibidores de
proteasa. Cualquier tipo de interacción, p. ej.: agonistas de
receptor, antagonistas para los cuales se pueden desarrollar de una
manera combinatoria moléculas de tipo (1) que presentan actividad.
En la presente memoria, se describe una nueva metodología en fase
sólida que permite la variación flexible de R_{1} y R_{2} en
muchas clases de estructura general (1) y que permite el enfoque
combinatorio que conduce a la preparación paralela de muchas
moléculas.
La síntesis en fase sólida utiliza polímeros
reticulados (un soporte de resina) que está funcionalizada con una
unidad químicamente reactiva (conectador). Un grupo funcional
(ácido carboxílico, amina, hidroxilo, sulfhidrilo, etc.) de un
producto intermedio inicial del compuesto final deseado se une
reversible y covalentemente a la resina a través del conectador. Se
realizan a continuación transformaciones químicas sucesivas de este
producto intermedio actual unido a la resina con el compuesto
final. En cada etapa, se eliminan los reactivos en exceso y
agotados del producto en desarrollo unido a la resina mediante
simple filtración y lavado, siendo este el factor primordial que
proporciona la síntesis apropiada comparado con la síntesis en
solución. Como etapa final, se libera el producto totalmente
montado del soporte sólido por escisión del enlace covalente entre
el conectador y el grupo funcional del producto.
Hasta la fecha, los péptidos proporcionan la
inmensa mayoría de los compuestos preparados de fórmula general
(1). La síntesis tradicional de péptidos en fase sólida utiliza un
conectador derivado del soporte de resina al que se une
covelentemente el carboxilo C\alpha del resto
C-terminal. Se monta sucesivamente la secuencia
deseada (utilizando elementos individuales en cada etapa para dar
un único producto final o utilizando mezclas de elementos en cada
etapa para dar una mezcla o "biblioteca" de productos finales).
A continuación se libera el producto en la solución mediante
escisión del enlace resto-conectador del
C-terminal. Esto proporciona el ácido carboxílico
con C-terminal libre. Se han desarrollado
diferentes conectadores para proporcionar funcionalidades
alternativas con C-terminal. Sin embargo,
prácticamente todos los conectadores descritos hasta la fecha
liberan un grupo funcional (ácido carboxílico, amina, hidroxilo,
sulfhidrilo, etc.) presente en el producto final. De este modo
surge un problema obvio si el compuesto deseado está desprovisto de
una de las funcionalidades anteriores, como lo están muchas clases
de (1). Por ejemplo, las péptidil aciloximetil cetonas de fórmula
general (2), clase potente de inhibidor de la cisteinil proteasa
Der p I, alérgeno principal del ácaro del polvo doméstico,
son un elemento de la clase general (1), pero no contienen ningún
grupo funcional obvio al que un conectador pueda unir un producto
intermedio a una resina. Por consiguiente, las técnicas actuales en
fase sólida no pueden preparar fármacos potenciales experimentales
de estructura general (2) como compuestos discretos individuales
mucho menos bibliotecas definidas de análogos.
R_{1}= aminoácido
N\alpha-sustituido o alquilo o arilo
R_{2} = cadena lateral de aminoácido natural o
no natural
Y o Z = H, alquilo, arilo, halógeno, alcoxi,
etc.
El documento WO 97/40065 describe con más detalle
los inhibidores de cisteinil proteasa Der p I (2) y su
preparación.
El único elemento funcional que está siempre
presente en (1) es el grupo amida secundaria (3). De este modo, la
unión de productos intermedios iniciales de fórmula general (1) a
un soporte de resina, a través del grupo amida secundaria
conservado, proporciona una vía única para cualquier clase de (1).
Después del montaje posterior en fase sólida de el/los
compuesto(s) deseado(s), se escinde el enlace
covalente entre el conectador y la amida terciaria actual para
generar la amina secundaria conservada (3). Véase el Esquema 1 que
se expone a continuación.
R_{2}' = forma intermedia de R_{2} que se
transforma químicamente después para dar el deseado R_{2}.
Durante las transformaciones químicas sucesivas
que conducen al producto final de amida secundaria, se presentan
dos opciones. Las reacciones de acoplamiento (adición de un nuevo
grupo químico que proporciona una parte del producto final) se
pueden realizar utilizando bloques de construcción individuales que
conducen aun producto final individual. Como alternativa, se puede
realizar cada etapa de acoplamiento utilizando mezclas químicas,
que proporcionan una biblioteca combinatoria de productos finales en
los que se han variado tanto R_{1} como R_{2}. Esta vía última
amplía en gran medida el número e intervalo de moléculas de tipo
fármaco a las que se puede acceder en un programa general de
descubrimiento de fármacos.
La inmensa mayoría de síntesis en fase sólida
descritas durante la última década utiliza una protección del grupo
funcional de cadena lateral que se separa por escisión acidolítica
junto con la protección N\alpha separada por la base. La amplia
gama de bloques de construcción disponible en el comercio se basa
por lo tanto en este esquema. Una estrategia popular de la síntesis
en fase sólida es, como una etapa final de síntesis, la separación
correspondiente de la protección de cadena lateral junto con la
escisión producto-conectador. De este modo, muchos
conectadores descritos en la bibliografía se escinden del producto
mediante tratamiento acidolítico. Una característica deseable
adicional de un conectador es la capacidad para derivarse
fácilmente (es decir adición de R_{1}-CO- en el
Esquema 1) con una gama amplia de reactivos. Un conectador ideal
para el Esquema 1 debería abarcar, por lo tanto, todas las
propiedades anteriores. Sin embargo, hasta la fecha, según nuestro
conocimiento, no se ha descrito dicho conectador.
Existen numerosos grupos protectores de la amida
del eje central que generan amidas en el tratamiento acidolítico
descrito en la bibliografía. Johnson, Quibell y Sheppard han
descrito el desarrollo de un sistema de protección con eje central
de amida esbozado en el Esquema 2.
ESQUEMA
2
Este sistema (no un conectador por derecho
propio) se diseñó para proteger la amida del eje central de un
péptido (unido anteriormente a la resina mediante un grupo resto
C-terminal-conectador) durante la
síntesis. Después de terminar el montaje del péptido, se eliminó el
grupo como etapa final junto con la desprotección de la cadena
lateral y la escisión de péptido-conectador con
ácido trifluoroacético (TFA). Se observó que en el Esquema 2 la
utilización de un 2-hidroxilo (R_{3} = H) en lugar
de un grupo 2-metoxi (R_{3} =
OCH_{3}) permitió que la acilación posterior se realizase con una
amplia gama de reactivos, mediante un mecanismo de transferencia de
acilo. En cambio, el sistema derivado de 2-metoxi no
puede experimentar la reacción de transferencia de acilo y se
observó que tiene una aplicación muy limitada.
El grupo de Barany ha descrito recientemente un
conectador de amida en el eje central mostrado en el Esquema 3.
\newpage
ESQUEMA
3
Este conectador no contiene la opción de
transferencia del acilo durante la acilación y por lo tanto no es
de aplicación general.
Offer et al., describen la síntesis en
fase sólida sobre resina de glucopéptidos unidos a asparagina N
mediante la utilización de la protección por el enlace amida de
N-(2-acetoxi-4-metoxibencil)
(AcHmb) aspartilo para impedir la formación indeseable de
aspartimida (Referencia: Offer et al., Journal of the Chemical
Society - Perkin I Transactions, nº 2, 1996, páginas
175-182).
Johnson et al., describen la protección
del eje central y su aplicación en la síntesis de secuencias
difíciles de fosfopéptido utilizando la producción reversible del
grupo protector de la amida del eje central en
N-(2-acetoxi-4-metoxibencilo)
(Hmb) con ambos grupos acetilo o alcoxicarbonilo (Referencia:
Johnson T. et al., Journal of the Chemical Society - Perkin
I Transactions, nº 7, 1996, páginas 719-728).
La presente invención proporciona una combinación
de los elementos descritos en los Esquemas 2 y 3 y conduce al
sistema conectador de amida del eje central mostrado en el Esquema
4. Este contiene ahora un elemento de transferencia de acilo (es
decir, -OY = grupo 2-hidroxilo) junto con las
propiedades químicas correctas del conectador de la amida del eje
central que hacen al sistema compatible con un amplio conjunto de
reactivos disponibles en el comercio. El conectador bosquejado en
el Esquema 4 proporciona la química necesaria para conseguir el
objetivo general descrito en el Esquema 1, siendo esta la
preparación combinatoria flexible de muchas bibliotecas de
diferentes clases de moléculas de tipo fármaco con fórmula general
(1), que poseen ambas variables R_{1} y R_{2}
simultáneamente.
ESQUEMA
4
y en la
que:
Y es H;
X es
o
R_{1} y R_{2} son independientemente
variables;
R_{2}^{1} es una forma intermedia de R_{2};
y
n está entre 2 y 12, preferentemente 4;
por lo que la acilación procede mediante el
elemento de transferencia de acilo definido por el grupo
representado por -OY.
La presente invención proporciona un
procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula general
(1)
(1)R_{1}--
\
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}--NH--R_{2}
El procedimiento de la presente invención
proporciona un compuesto intermedio de fórmula general (C)
(C)Y--
\
\delm{N}{\delm{\para}{\hskip-1cm
CONECTADOR-RESINA}}--R_{2}
en el que el grupo conectador tiene la fórmula
general
(B)
y en la
que:
X es
-(CH_{2})_{n}-,
o
Y es H o un grupo protector del grupo funcional
de cadena lateral tal como Fmoc;
n está comprendida entre 2 y 12, preferentemente
4.
La presente invención puede utilizar un derivado
de acilo de un compuesto intermedio mostrado anteriormente que
tiene la fórmula general (D)(D^{1})
(D^{1})R_{1}-
\
\melm{\delm{\para}{CONECTOR-RESINA}}{C}{\uelm{\dpara}{O}}-N-R_{2}^{1}
(D)R_{1}-
\
\melm{\delm{\para}{CONECTOR-RESINA}}{C}{\uelm{\dpara}{O}}-N-R_{2}
La presente invención puede utilizar un compuesto
de fórmula general (E)
para la preparación de un compuesto intermedio
mostado
anteriormente.
La presente invención puede utilizar compuestos
de fórmula general (F) y (G)
para la preparación del compuesto
(E).
La invención puede utilizar un procedimiento para
la preparación de un compuesto de fórmula general (E) cuyo
procedimiento incluye las etapas siguientes:
\hskip3,8cm+
\hskip3cmBr-X-CO_{2}-Me
El procedimiento de la invención proporciona
también compuestos que se pueden utilizar para la preparación de
una biblioteca combinatoria de compuestos de fórmula general (1) en
la que tanto R_{1} como R_{2} son variables.
A continuación se ilustra un ejemplo de un
procedimiento de preparación de un grupo conectador útil en la
invención:
A continuación se ilustra un segundo ejemplo de
un procedimiento de preparación de un grupo conectador útil en la
invención:
(I) 2,4-dihidroxibenzaldehído
(pm. 138,1, 50 g, 0,36 mol) y fluoruro de potasio secado por
atomización (pm. 58,1, 1,8 g, 0,72 mol) se agitaron fuertemente a
60ºC durante 20 mins en acetonitrilo anhidro (750 ml); se añadió
metil-5 bromovalerato (pm. 195,1, 140,4 g, 0,72
mol) de una vez y la mezcla se llevó a reflujo suave durante 5
horas. Se dejó enfriar la reacción a temperatura ambiente y se
eliminó el disolvente al vacío; se repartió el residuo entre agua
(500 ml) y acetato de etilo (250 ml), se lavó dos veces más la
solución acuosa con acetato de etilo (2 x 150 ml) y se volvió a
lavar con agua el extracto orgánico combinado, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. Se
disolvió el aceite rojo resultante en metil
tert-butil éter (150 ml), se añadió heptano (100
ml) y se dejó cristalizar el producto como un sólido blanco desvaído
(pm. 252,3, 37,3 g, 0,148 mol, rendimiento 41%); ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 11,44 (1H, s), 9,69 (1H, s), 7,41 (1H, d, J =
8,6 Hz), 6,51 (1H, dd, J = 8,6, 2,2 Hz), 6,39 (1H, d, J=2,2 Hz),
4,02 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,66 (3H, s), 2,44 (2H, t, J = 7,0 Hz),
1,83 (4H, m); IR (película) 1735 cm^{-1}; punto de fusión:
62-65ºC; ESMS m/z 253 (M^{+}+1); HPLC rt. 15,4
min, 10-90% B en A, A = 0,1% TFA acuoso, B = 10% A
en MeCN, gradiente lineal 25 min, 1,5 ml/min, columna = Vydac
protein C4, 4,6 x 250 mm, tamaño de partícula 5
\mu.
(II) Se disolvió el producto de la etapa (I),
éster metílico del ácido
5-(4-formil-3-hdroxifenoxi)pentanioco
(pm. 252,3, 37 g, 0,147 mol) en THF (1.200 ml) y se agitó
fuertemente a temperatura ambiente. A esta solución se añadió
hidróxido de litio (pm. 41,96, 18,5 g, 0,441 mol) disuelto en agua
(600 ml) y se agitó la mezcla durante 4 horas. Se redujo el
disolvente al vacío y el residuo aceitoso resultante se diluyó con
agua (200 ml), se lavó dos veces con metil
tert-butil éter ( 2 x 500 ml), se acidificó con
cuidado a pH 2 con HCl conc. (agitación fuerte) y se extrajo con
acetato de etilo (4 x 300 ml). El acetato de etilo combinado se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, se flitró y se evaporó a
sequedad para dar el producto como un sólido blanco (pm. 238,2,
32,1 g, 0,135 mol, rendimiento 92%); ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 11,26 (2H, br.s), 9,69 (1H, s), 7,41 (1H, d, J = 8,6 Hz)
6,51 (1H, dd, J = 8,6, 2,2 Hz), 6,40 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,02 (2H,
t, J = 5,9 Hz), 2,44 (2H, t, J = 7,0 Hz), 1,84 (4H, m); IR
(película) 1697, 1626 cm^{-1}; punto de fusión:
88,6-89,1ºC; ESMS m/z 239 (M^{+}+1); HPLC rt. 14,3
min, 10-90% B en A, A = 0,1% TFA acuoso, B = 10% A
en MeCN, gradiente lineal 25 min, 1,5 ml/min, columna = Vydac
protein C4, 4,6 x 250 mm, tamaño de partícula 5 \mu.
El Esquema 5 ilustra una utilización potencial de
la nueva tecnología combinatoria en fase sólida para la preparación
de una biblioteca de peptidil acriloximetil cetonas como
inhibidores potenciales de la cisteinil proteasa
Der p I.
Der p I.
\newpage
ESQUEMA
5
En las que R = arilo, alquilo
R_{1}', R_{2}'= cadena lineal de aminoácido
natural o no natural
Z,Y = H, alquilo, halógeno, etc.
Actualmente, existen aproximadamente 200 bloques
de construcción
Fmoc-NH-CHR_{1}'-COOH
disponibles en el comercio que podrían utilizarse potencialmente en
el Esquema anterior. Una gran proporción de éstos se podrían derivar
para producir el producto intermedio unido a la resina del Esquema
5. Por lo tanto, existen potencialmente 200^{2} = 40.000
R_{1}'/R_{2}' variaciones, junto con una combinación de R/Y/Z
prácticamente ilimitada. Incluso con el mecanismo de transferencia
de 2-hidroxil acilo, determinadas combinaciones
pueden estar demasiado impedidas en la práctica. Sin embargo, más
del 80%, es decir > 32.000 estarán fácilmente accesibles
utilizando el nuevo sistema definido en el Esquema 4. En la
presente memoria se ilustra claramente la aplicación limitada del
único sistema de conectador de amida del eje central descrito
actualmente (Esquema 3). En comparación con el Esquema 4, (según la
invención), el Esquema 3 (técnica anterior) presentaría una
capacidad práctica de rendimiento de sólo aproximadamente el 10%,
es decir 4.000 de todas las combinaciones R_{1}'/R_{2}'
permisibles.
Se han sintetizado bibliotecas de compuestos
utilizando el procedimiento químico combinatorio en fase sólida de
la presente invención. Los ejemplos son los siguientes:
(H)R-NH-
\
\uelm{C}{\uelm{\para}{R ^{1} }}H-\
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-\
\delm{N}{\delm{\para}{Conectador al eje
central}}-R^{2}
en la que R^{2} se selecciona de entre el
grupo:
u otro grupo amina primario y en el que R^{1}
es combinatoriamente
variable.
Estas bibliotecas pueden ser útiles para el
descubrimiento de inhibidores de proteasa; por ejemplo pueden ser
útiles para el descubrimiento del inhibidor de aspartil
proteasa.
en la que uno o ambos R^{1} y R^{4} son
combinatoriamente
variables.
en la que (K) es un producto intermedio formado
por eliminación de un grupo protector
N-terminal a partir de un grupo precursor y en la
que K es inestable y por consiguiente se cicla automáticamente:
en las que R^{1} y/o R^{2} son
combinatoriamente variables y R^{3} es un grupo saliente alquilo
o alilo. Estos compuestos (J) se escinden para formar compuestos
cíclicos de fórmula general
(L).
que se pueden ciclar y escindir para proporcionar
compuestos cíclicos de fórmula general (N) en los que
AA^{1}-AA^{4} son de forma independiente
combinatoriamente variables. Una ventaja particular de la clase de
compuestos (M) es que la C\alpha de la prolina no puede
epimerizarse fácilmente en la reacción y por consiguiente se puede
conservar la integridad quiral del producto
cíclico.
El procedimiento de la invención puede
proporcionar bibliotecas de compuestos y compuestos individuales de
por sí de fórmula (H), (J), (K) y (M), bien unidos al conectador
del eje central o en forma escindida, junto con bibliotecas y
compuestos individuales de por sí de fórmula (L) y (N).
Claims (5)
1. Procedimiento para la preparación de una
biblioteca combinatoria de compuestos de fórmula general (1)
R_{1}-
\
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-NH-R_{2}cuyo procedimiento incluye las etapas
siguientes:
y en las
que
Y es H;
X es -(CH_{2})_{n}-,
n está comprendido entre 2 y
12,
R_{1} y R_{2} son variables
independientemente; y
R_{2}' es una forma intermedia de R_{2};
de modo que la acilación tiene lugar a través del
elemento de transferencia de acilo definido por el grupo -OY.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que X es -(CH_{2})_{n}-, en la que n =
4.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
en el que el reactivo de la reacción de escisión [2] es TFA.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, 2 ó
3, que comprende además una etapa preliminar en la que los grupos Y
están protegidos inicialmente por un grupo protector con cadena
lineal, que se elimina para permitir dicha transferencia del
acilo.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el
que los grupos protectores del grupo funcional con cadena lateral
son Fmoc.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9621985 | 1996-10-22 | ||
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