ES2201271T3 - Tecnica en fase solida para la preparacion de amidas. - Google Patents

Tecnica en fase solida para la preparacion de amidas.

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ES2201271T3 ES97909482T ES97909482T ES2201271T3 ES 2201271 T3 ES2201271 T3 ES 2201271T3 ES 97909482 T ES97909482 T ES 97909482T ES 97909482 T ES97909482 T ES 97909482T ES 2201271 T3 ES2201271 T3 ES 2201271T3
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Abstract

SE DESCRIBE UN PROCEDIMIENTO PARA LA SINTESIS EN FASE SOLIDA DE COMPUESTOS DE FORMULA (1), EN LA QUE UNO O AMBOS DE R SUP,1 O R 2 SON COMBINATORIAMENTE VARIABLES POR UN PROCESO REPRESENTADO POR EL ESQUEMA (4) Y CARACTERIZADO PORQUE: (X) ES (A), (B), (C) O (D); Y ES H O UNA MITAD PROTECTORA DE UN GRUPO FUNCIONAL DE CADENA LATERAL, COMO FMOC; R2 1 ES UNA FORMA INTERMEDIA DE R2 QUE A CONTINUACION SE TRANSFORMA QUIMICAMENTE PARA DAR EL R2 DESEADO, Y N SE ENCUENTRA ENTRE 2 Y 12, PREFERENTEMENTE 4. LA INVENCION PROPORCIONA TAMBIEN COMPUESTOS Y BIBLIOTECAS COMBINATORIAS DE COMPUESTOS DE FORMULA (1) ASI COMO COMPUESTOS INTERMEDIOS PARA SU USO EN EL PROCEDIMIENTO.

Description

Técnica en fase sólida para la preparación de amidas.
En la identificación de un objetivo molecular asociado a un determinado trastorno, la química médica trabaja hacia una molécula de fármaco que interviene en una vía determinada impidiendo la evolución del trastorno. La vía hacia un fármaco potente y selectivo tiene lugar a través de numerosas etapas. Por ejemplo, cuando se enfrenta a una proteasa aberrante, se aisla y purifica la proteasa inicialmente. Se determina a continuación un análisis de actividad y se desarrolla y se refina sistemáticamente una molécula que inhibe la actividad proteolítica para proporcionar un fármaco experimental con la potencia y la selectividad deseadas. Esta vía consume tiempo y resulta costosa, así que las herramientas que faciliten una parte del procedimiento de desarrollo total del fármaco son sumamente atractivas desde el punto de vista comercial.
Las técnicas químicas combinatorias, que son procedimientos para la preparación paralela de muchas moléculas comparadas con las técnicas en serie individuales tradicionales, tienen el potencial para desempeñar un papel fundamental en el diseño y desarrollo de moléculas de tipo fármaco. El documento WO 97/40065 describe una combinatoria de biblioteca combinatoria que se ha desarrollado como herramienta para acelerar el desarrollo de inhibidores de enzimas proteolíticos. Se criba una proteasa frente a una gran librería de sustratos potenciales de proteasa para estudio, proporcionando rápidamente una determinación de la actividad proteolítica basada en fluorescencia enfriada internamente de forma brusca. Junto con la determinación de una análisis sensible, se deduce una riqueza de datos de estructura y actividad del sustrato que se puede utilizar para el diseño de un inhibidor.
Una gran proporción de las moléculas que han sido anteriormente o están siendo actualmente desarrolladas como inhibidores de proteasa, o de hecho muchas otras clases de fármacos, se pueden representar por la sencilla fórmula general (1).
(1)R_{1}---
\
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---NH---R_{2}
Están disponibles dos enfoques fundamentales dirigidos a la preparación de moléculas tales como (1). Tradicionalmente, se han utilizado químicas en serie basadas en fase de solución para proporcionar moléculas individuales. Recientemente estas químicas en serie en solución han comenzado a desarrollar en paralelo procedimientos combinatorios en los que R_{1} y/o R_{2} varían proporcionando decenas a centenares de moléculas rápidamente. Durante los últimos 30 años, se han desarrollado también procedimientos apropiados de química en fase sólida. Los procedimientos en fase sólida poseen el potencial para producir rápidamente muchos miles de moléculas. Sin embargo, la facilidad con que se pueden variar diferentes clases de fórmula general (1) tanto en R_{1} como en R_{2} simultáneamente depende de la naturaleza específica y de la funcionalidad de R_{1} y R_{2}. Por ejemplo, cuando R_{1} y R_{2} son estructuras de aminoácidos estándar, que proporcionan "péptidos" de tipo general, los procedimientos en fase sólida se han desarrollado suficientemente para proporcionar péptidos individuales o miles/millones de péptidos con relativa facilidad en un formato de biblioteca combinatoria.
Generalmente, los inhibidores de proteasa se diseñan con elementos de reconocimiento del sustrato (es decir, R_{1}) y se acoplan con frecuencia con un grupo químico (es decir, R_{2}) que interactúa con la proteasa para inhibir la actividad proteolítica.
La técnica de análisis de la biblioteca combinatoria del inhibidor de proteasa del documento WO 97/40065 proporciona un ejemplo de preparación paralela de moléculas (1) en las que existe una variación combinatoria flexible de R_{1}. A continuación debe probarse la eficacia como inhibidor de proteasa en los ejemplos eficaces específicos seleccionados de (1) de la bibliteca combinatoria con grupos R_{2} variados en serie individualmente.
Las técnicas en fase sólida disponibles actualmente no están suficientemente desarrolladas para permitir la variación combinatoria flexible tanto de R_{1} como de R_{2} en la mayoría de las clases de (1), incluso de una manera en serie sencilla como entidades individuales, mucho menos como bibliotecas combinatorias. De este modo un procedimiento de biblioteca combinatoria en fase sólida, que permite la preparación rápida de centenares o miles de compuestos a través de muchas clases de (1) sería en potencia sumamente atractivo para los perfiles con actividad fisicoquímica/de estructura para el desarrollo de fármacos experimentales. Además, dicha metodología aceleraría la transformación de los datos de sustrato R_{1} procedentes de la biblioteca descrita en el documento WO 97/40065 en un inhibidor eficaz, procedimiento que actualmente está consumiendo tiempo utilizando técnicas en solución.
Los expertos en la materia reconocerán fácilmente que una vía combinatoria en fase sólida general para moléculas de estructura (1) no estaría limitada al desarrollo de inhibidores de proteasa. Cualquier tipo de interacción, p. ej.: agonistas de receptor, antagonistas para los cuales se pueden desarrollar de una manera combinatoria moléculas de tipo (1) que presentan actividad. En la presente memoria, se describe una nueva metodología en fase sólida que permite la variación flexible de R_{1} y R_{2} en muchas clases de estructura general (1) y que permite el enfoque combinatorio que conduce a la preparación paralela de muchas moléculas.
Química anterior - El problema actual
La síntesis en fase sólida utiliza polímeros reticulados (un soporte de resina) que está funcionalizada con una unidad químicamente reactiva (conectador). Un grupo funcional (ácido carboxílico, amina, hidroxilo, sulfhidrilo, etc.) de un producto intermedio inicial del compuesto final deseado se une reversible y covalentemente a la resina a través del conectador. Se realizan a continuación transformaciones químicas sucesivas de este producto intermedio actual unido a la resina con el compuesto final. En cada etapa, se eliminan los reactivos en exceso y agotados del producto en desarrollo unido a la resina mediante simple filtración y lavado, siendo este el factor primordial que proporciona la síntesis apropiada comparado con la síntesis en solución. Como etapa final, se libera el producto totalmente montado del soporte sólido por escisión del enlace covalente entre el conectador y el grupo funcional del producto.
Hasta la fecha, los péptidos proporcionan la inmensa mayoría de los compuestos preparados de fórmula general (1). La síntesis tradicional de péptidos en fase sólida utiliza un conectador derivado del soporte de resina al que se une covelentemente el carboxilo C\alpha del resto C-terminal. Se monta sucesivamente la secuencia deseada (utilizando elementos individuales en cada etapa para dar un único producto final o utilizando mezclas de elementos en cada etapa para dar una mezcla o "biblioteca" de productos finales). A continuación se libera el producto en la solución mediante escisión del enlace resto-conectador del C-terminal. Esto proporciona el ácido carboxílico con C-terminal libre. Se han desarrollado diferentes conectadores para proporcionar funcionalidades alternativas con C-terminal. Sin embargo, prácticamente todos los conectadores descritos hasta la fecha liberan un grupo funcional (ácido carboxílico, amina, hidroxilo, sulfhidrilo, etc.) presente en el producto final. De este modo surge un problema obvio si el compuesto deseado está desprovisto de una de las funcionalidades anteriores, como lo están muchas clases de (1). Por ejemplo, las péptidil aciloximetil cetonas de fórmula general (2), clase potente de inhibidor de la cisteinil proteasa Der p I, alérgeno principal del ácaro del polvo doméstico, son un elemento de la clase general (1), pero no contienen ningún grupo funcional obvio al que un conectador pueda unir un producto intermedio a una resina. Por consiguiente, las técnicas actuales en fase sólida no pueden preparar fármacos potenciales experimentales de estructura general (2) como compuestos discretos individuales mucho menos bibliotecas definidas de análogos.
1
R_{1}= aminoácido N\alpha-sustituido o alquilo o arilo
R_{2} = cadena lateral de aminoácido natural o no natural
Y o Z = H, alquilo, arilo, halógeno, alcoxi, etc.
El documento WO 97/40065 describe con más detalle los inhibidores de cisteinil proteasa Der p I (2) y su preparación.
Nueva solución en fase sólida i) Estrategia
El único elemento funcional que está siempre presente en (1) es el grupo amida secundaria (3). De este modo, la unión de productos intermedios iniciales de fórmula general (1) a un soporte de resina, a través del grupo amida secundaria conservado, proporciona una vía única para cualquier clase de (1). Después del montaje posterior en fase sólida de el/los compuesto(s) deseado(s), se escinde el enlace covalente entre el conectador y la amida terciaria actual para generar la amina secundaria conservada (3). Véase el Esquema 1 que se expone a continuación.
2
R_{2}' = forma intermedia de R_{2} que se transforma químicamente después para dar el deseado R_{2}.
Durante las transformaciones químicas sucesivas que conducen al producto final de amida secundaria, se presentan dos opciones. Las reacciones de acoplamiento (adición de un nuevo grupo químico que proporciona una parte del producto final) se pueden realizar utilizando bloques de construcción individuales que conducen aun producto final individual. Como alternativa, se puede realizar cada etapa de acoplamiento utilizando mezclas químicas, que proporcionan una biblioteca combinatoria de productos finales en los que se han variado tanto R_{1} como R_{2}. Esta vía última amplía en gran medida el número e intervalo de moléculas de tipo fármaco a las que se puede acceder en un programa general de descubrimiento de fármacos.
ii) Química
La inmensa mayoría de síntesis en fase sólida descritas durante la última década utiliza una protección del grupo funcional de cadena lateral que se separa por escisión acidolítica junto con la protección N\alpha separada por la base. La amplia gama de bloques de construcción disponible en el comercio se basa por lo tanto en este esquema. Una estrategia popular de la síntesis en fase sólida es, como una etapa final de síntesis, la separación correspondiente de la protección de cadena lateral junto con la escisión producto-conectador. De este modo, muchos conectadores descritos en la bibliografía se escinden del producto mediante tratamiento acidolítico. Una característica deseable adicional de un conectador es la capacidad para derivarse fácilmente (es decir adición de R_{1}-CO- en el Esquema 1) con una gama amplia de reactivos. Un conectador ideal para el Esquema 1 debería abarcar, por lo tanto, todas las propiedades anteriores. Sin embargo, hasta la fecha, según nuestro conocimiento, no se ha descrito dicho conectador.
Existen numerosos grupos protectores de la amida del eje central que generan amidas en el tratamiento acidolítico descrito en la bibliografía. Johnson, Quibell y Sheppard han descrito el desarrollo de un sistema de protección con eje central de amida esbozado en el Esquema 2.
ESQUEMA 2
3
Este sistema (no un conectador por derecho propio) se diseñó para proteger la amida del eje central de un péptido (unido anteriormente a la resina mediante un grupo resto C-terminal-conectador) durante la síntesis. Después de terminar el montaje del péptido, se eliminó el grupo como etapa final junto con la desprotección de la cadena lateral y la escisión de péptido-conectador con ácido trifluoroacético (TFA). Se observó que en el Esquema 2 la utilización de un 2-hidroxilo (R_{3} = H) en lugar de un grupo 2-metoxi (R_{3} = OCH_{3}) permitió que la acilación posterior se realizase con una amplia gama de reactivos, mediante un mecanismo de transferencia de acilo. En cambio, el sistema derivado de 2-metoxi no puede experimentar la reacción de transferencia de acilo y se observó que tiene una aplicación muy limitada.
El grupo de Barany ha descrito recientemente un conectador de amida en el eje central mostrado en el Esquema 3.
\newpage
ESQUEMA 3
4
Este conectador no contiene la opción de transferencia del acilo durante la acilación y por lo tanto no es de aplicación general.
Offer et al., describen la síntesis en fase sólida sobre resina de glucopéptidos unidos a asparagina N mediante la utilización de la protección por el enlace amida de N-(2-acetoxi-4-metoxibencil) (AcHmb) aspartilo para impedir la formación indeseable de aspartimida (Referencia: Offer et al., Journal of the Chemical Society - Perkin I Transactions, nº 2, 1996, páginas 175-182).
Johnson et al., describen la protección del eje central y su aplicación en la síntesis de secuencias difíciles de fosfopéptido utilizando la producción reversible del grupo protector de la amida del eje central en N-(2-acetoxi-4-metoxibencilo) (Hmb) con ambos grupos acetilo o alcoxicarbonilo (Referencia: Johnson T. et al., Journal of the Chemical Society - Perkin I Transactions, nº 7, 1996, páginas 719-728).
La presente invención proporciona una combinación de los elementos descritos en los Esquemas 2 y 3 y conduce al sistema conectador de amida del eje central mostrado en el Esquema 4. Este contiene ahora un elemento de transferencia de acilo (es decir, -OY = grupo 2-hidroxilo) junto con las propiedades químicas correctas del conectador de la amida del eje central que hacen al sistema compatible con un amplio conjunto de reactivos disponibles en el comercio. El conectador bosquejado en el Esquema 4 proporciona la química necesaria para conseguir el objetivo general descrito en el Esquema 1, siendo esta la preparación combinatoria flexible de muchas bibliotecas de diferentes clases de moléculas de tipo fármaco con fórmula general (1), que poseen ambas variables R_{1} y R_{2} simultáneamente.
ESQUEMA 4
5
y en la que:
Y es H;
X es
6
o
7
R_{1} y R_{2} son independientemente variables;
R_{2}^{1} es una forma intermedia de R_{2}; y
n está entre 2 y 12, preferentemente 4;
por lo que la acilación procede mediante el elemento de transferencia de acilo definido por el grupo representado por -OY.
La presente invención proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula general (1)
(1)R_{1}--
\
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--NH--R_{2}
El procedimiento de la presente invención proporciona un compuesto intermedio de fórmula general (C)
(C)Y--
\
\delm{N}{\delm{\para}{\hskip-1cm
CONECTADOR-RESINA}}
--R_{2}
en el que el grupo conectador tiene la fórmula general (B)
8
y en la que:
X es -(CH_{2})_{n}-,
9
o
10
Y es H o un grupo protector del grupo funcional de cadena lateral tal como Fmoc;
n está comprendida entre 2 y 12, preferentemente 4.
La presente invención puede utilizar un derivado de acilo de un compuesto intermedio mostrado anteriormente que tiene la fórmula general (D)(D^{1})
(D^{1})R_{1}-
\
\melm{\delm{\para}{CONECTOR-RESINA}}{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-N-R_{2}^{1}
(D)R_{1}-
\
\melm{\delm{\para}{CONECTOR-RESINA}}{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-N-R_{2}
La presente invención puede utilizar un compuesto de fórmula general (E)
11
para la preparación de un compuesto intermedio mostado anteriormente.
La presente invención puede utilizar compuestos de fórmula general (F) y (G)
12
13
para la preparación del compuesto (E).
La invención puede utilizar un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general (E) cuyo procedimiento incluye las etapas siguientes:
14 
\hskip3,8cm
+ 
\hskip3cm
Br-X-CO_{2}-Me
El procedimiento de la invención proporciona también compuestos que se pueden utilizar para la preparación de una biblioteca combinatoria de compuestos de fórmula general (1) en la que tanto R_{1} como R_{2} son variables.
Utilización del ejemplo de la nueva tecnología Preparación de un conectador
A continuación se ilustra un ejemplo de un procedimiento de preparación de un grupo conectador útil en la invención:
15
A continuación se ilustra un segundo ejemplo de un procedimiento de preparación de un grupo conectador útil en la invención:
16
17
(I) 2,4-dihidroxibenzaldehído (pm. 138,1, 50 g, 0,36 mol) y fluoruro de potasio secado por atomización (pm. 58,1, 1,8 g, 0,72 mol) se agitaron fuertemente a 60ºC durante 20 mins en acetonitrilo anhidro (750 ml); se añadió metil-5 bromovalerato (pm. 195,1, 140,4 g, 0,72 mol) de una vez y la mezcla se llevó a reflujo suave durante 5 horas. Se dejó enfriar la reacción a temperatura ambiente y se eliminó el disolvente al vacío; se repartió el residuo entre agua (500 ml) y acetato de etilo (250 ml), se lavó dos veces más la solución acuosa con acetato de etilo (2 x 150 ml) y se volvió a lavar con agua el extracto orgánico combinado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. Se disolvió el aceite rojo resultante en metil tert-butil éter (150 ml), se añadió heptano (100 ml) y se dejó cristalizar el producto como un sólido blanco desvaído (pm. 252,3, 37,3 g, 0,148 mol, rendimiento 41%); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 11,44 (1H, s), 9,69 (1H, s), 7,41 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,51 (1H, dd, J = 8,6, 2,2 Hz), 6,39 (1H, d, J=2,2 Hz), 4,02 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,66 (3H, s), 2,44 (2H, t, J = 7,0 Hz), 1,83 (4H, m); IR (película) 1735 cm^{-1}; punto de fusión: 62-65ºC; ESMS m/z 253 (M^{+}+1); HPLC rt. 15,4 min, 10-90% B en A, A = 0,1% TFA acuoso, B = 10% A en MeCN, gradiente lineal 25 min, 1,5 ml/min, columna = Vydac protein C4, 4,6 x 250 mm, tamaño de partícula 5 \mu.
(II) Se disolvió el producto de la etapa (I),
éster metílico del ácido 5-(4-formil-3-hdroxifenoxi)pentanioco (pm. 252,3, 37 g, 0,147 mol) en THF (1.200 ml) y se agitó fuertemente a temperatura ambiente. A esta solución se añadió hidróxido de litio (pm. 41,96, 18,5 g, 0,441 mol) disuelto en agua (600 ml) y se agitó la mezcla durante 4 horas. Se redujo el disolvente al vacío y el residuo aceitoso resultante se diluyó con agua (200 ml), se lavó dos veces con metil tert-butil éter ( 2 x 500 ml), se acidificó con cuidado a pH 2 con HCl conc. (agitación fuerte) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 300 ml). El acetato de etilo combinado se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se flitró y se evaporó a sequedad para dar el producto como un sólido blanco (pm. 238,2, 32,1 g, 0,135 mol, rendimiento 92%); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 11,26 (2H, br.s), 9,69 (1H, s), 7,41 (1H, d, J = 8,6 Hz) 6,51 (1H, dd, J = 8,6, 2,2 Hz), 6,40 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,02 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,44 (2H, t, J = 7,0 Hz), 1,84 (4H, m); IR (película) 1697, 1626 cm^{-1}; punto de fusión: 88,6-89,1ºC; ESMS m/z 239 (M^{+}+1); HPLC rt. 14,3 min, 10-90% B en A, A = 0,1% TFA acuoso, B = 10% A en MeCN, gradiente lineal 25 min, 1,5 ml/min, columna = Vydac protein C4, 4,6 x 250 mm, tamaño de partícula 5 \mu.
Biblioteca combinatoria de peptidil acriloximetil cetonas
El Esquema 5 ilustra una utilización potencial de la nueva tecnología combinatoria en fase sólida para la preparación de una biblioteca de peptidil acriloximetil cetonas como inhibidores potenciales de la cisteinil proteasa
Der p I.
\newpage
ESQUEMA 5
18
19
20
En las que R = arilo, alquilo
R_{1}', R_{2}'= cadena lineal de aminoácido natural o no natural
Z,Y = H, alquilo, halógeno, etc.
Actualmente, existen aproximadamente 200 bloques de construcción Fmoc-NH-CHR_{1}'-COOH disponibles en el comercio que podrían utilizarse potencialmente en el Esquema anterior. Una gran proporción de éstos se podrían derivar para producir el producto intermedio unido a la resina del Esquema 5. Por lo tanto, existen potencialmente 200^{2} = 40.000 R_{1}'/R_{2}' variaciones, junto con una combinación de R/Y/Z prácticamente ilimitada. Incluso con el mecanismo de transferencia de 2-hidroxil acilo, determinadas combinaciones pueden estar demasiado impedidas en la práctica. Sin embargo, más del 80%, es decir > 32.000 estarán fácilmente accesibles utilizando el nuevo sistema definido en el Esquema 4. En la presente memoria se ilustra claramente la aplicación limitada del único sistema de conectador de amida del eje central descrito actualmente (Esquema 3). En comparación con el Esquema 4, (según la invención), el Esquema 3 (técnica anterior) presentaría una capacidad práctica de rendimiento de sólo aproximadamente el 10%, es decir 4.000 de todas las combinaciones R_{1}'/R_{2}' permisibles.
Ejemplos
Se han sintetizado bibliotecas de compuestos utilizando el procedimiento químico combinatorio en fase sólida de la presente invención. Los ejemplos son los siguientes:
Ejemplo 1 Bibliotecas de compuestos de fórmula general (H)
(H)R-NH-
\
\uelm{C}{\uelm{\para}{R ^{1} }}
H-
\
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-
\
\delm{N}{\delm{\para}{Conectador al eje
central}}
-R^{2}
en la que R^{2} se selecciona de entre el grupo:
21
22
23
24
25
u otro grupo amina primario y en el que R^{1} es combinatoriamente variable.
Estas bibliotecas pueden ser útiles para el descubrimiento de inhibidores de proteasa; por ejemplo pueden ser útiles para el descubrimiento del inhibidor de aspartil proteasa.
Ejemplo 2 Bibliotecas de compuestos que contienen Estatina de fórmula general (J)
26
en la que uno o ambos R^{1} y R^{4} son combinatoriamente variables.
Ejemplo 3 Bibliotecas de compuestos de dicetopiperazina de fórmula general (K)
en la que (K) es un producto intermedio formado por eliminación de un grupo protector N-terminal a partir de un grupo precursor y en la que K es inestable y por consiguiente se cicla automáticamente:
27
en las que R^{1} y/o R^{2} son combinatoriamente variables y R^{3} es un grupo saliente alquilo o alilo. Estos compuestos (J) se escinden para formar compuestos cíclicos de fórmula general (L).
Ejemplo 4 Bibliotecas de compuestos de fórmula general (M)
28
que se pueden ciclar y escindir para proporcionar compuestos cíclicos de fórmula general (N) en los que AA^{1}-AA^{4} son de forma independiente combinatoriamente variables. Una ventaja particular de la clase de compuestos (M) es que la C\alpha de la prolina no puede epimerizarse fácilmente en la reacción y por consiguiente se puede conservar la integridad quiral del producto cíclico.
El procedimiento de la invención puede proporcionar bibliotecas de compuestos y compuestos individuales de por sí de fórmula (H), (J), (K) y (M), bien unidos al conectador del eje central o en forma escindida, junto con bibliotecas y compuestos individuales de por sí de fórmula (L) y (N).

Claims (5)

1. Procedimiento para la preparación de una biblioteca combinatoria de compuestos de fórmula general (1)
R_{1}-
\
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-NH-R_{2}
cuyo procedimiento incluye las etapas siguientes:
29
y en las que
Y es H;
X es -(CH_{2})_{n}-,
30
n está comprendido entre 2 y 12,
R_{1} y R_{2} son variables independientemente; y
R_{2}' es una forma intermedia de R_{2};
de modo que la acilación tiene lugar a través del elemento de transferencia de acilo definido por el grupo -OY.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que X es -(CH_{2})_{n}-, en la que n = 4.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que el reactivo de la reacción de escisión [2] es TFA.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, 2 ó 3, que comprende además una etapa preliminar en la que los grupos Y están protegidos inicialmente por un grupo protector con cadena lineal, que se elimina para permitir dicha transferencia del acilo.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que los grupos protectores del grupo funcional con cadena lateral son Fmoc.
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