DE69722959T2 - Luftverbesserungsmittel einschliessendes verfahren und vorrichtung - Google Patents

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Description

  • Mit der Identifizierung eines molekularen Targets, das mit einer speziellen Krankheit verbunden ist, arbeitet der medizinische Chemiker auf ein Wirkstoffmolekül hin, das in einen bestimmten Pfad eingreift und das Voranschreiten der Krankheit verhindert. Der Weg zu einem wirksamen und selektiven Wirkstoff umfasst eine Reihe von Schritten. Im Falle einer aberranten Protease wird die Protease beispielsweise zuerst isoliert und gereinigt. Anschließend wird ein Aktivitätstest festgelegt, und ein Molekül, das die proteolytische Aktivität hemmt, wird entwickelt und systematisch raffiniert, um einen Wirkstoffkandidaten mit der erwünschten Wirksamkeit und Selektivität hervorzubringen. Dieser Weg ist zeitaufwendig und kostspielig, so dass Mittel, die einen Teil des Gesamtprozesses der Wirkstoffentwicklung beschleunigen, kommerziell äußerst reizvoll sind.
  • Chemische Kombinationstechniken, bei denen es sich um Verfahren für eine parallele Herstellung vieler Moleküle im Vergleich zu den traditionellen Einzelserientechniken handelt, haben das Potential, im Entwurf und in der Entwicklung wirkstoffartiger Moleküle eine entscheidende Rolle zu spielen. Die WO 97/40065 beschreibt eine Kombinationsbibliothekentechnik, die als Mittel zum Beschleunigen der Entwicklung von Inhibitoren proteolytischer Enzyme entwickelt wurde. Eine Protease wird anhand einer großen adressierbaren Bibliothek potentieller Proteasesubstrate gescreent, so dass sich rasch ein Test für die proteolytische Aktivität auf der Basis intern gelöschter Fluoreszenz ergibt. Zusammen mit der Festlegung eines empfindlichen Tests wird eine Fülle an Substratstruktur-Aktivitätsdaten gesammelt, die im Entwurf eines Inhibitors Verwendung finden können.
  • Ein großer Teil der Moleküle, die bisher oder derzeit als Proteaseinhibitoren entwickelt wurden/werden, oder in der Tat viele andere Wirkstoffklassen können durch die folgende einfache allgemeine Formel (1) repräsentiert werden:
  • Figure 00020001
  • Es stehen zwei grundlegende Ansätze im Hinblick auf die Herstellung von Molekülen wie (1) zur Verfügung. Traditionell wird Serienchemie auf Lösungsphasenbasis zur Erzeugung einzelner Moleküle angewendet. In jüngster Zeit hat diese Lösungsserienchemie damit begonnen, sich zu parallelen Kombinationsverfahren hin zu entwickeln, bei denen R1 und/oder R2 variiert und rasch mehrere Dutzend bis Hunderte von Molekülen bereitgestellt werden. In den vergangenen 30 Jahren wurden auch die zweckdienlichen Verfahren der Festphasenchemie entwickelt. Festphasenverfahren haben das Potential, schnell viele tausend Moleküle zu produzieren. Die Leichtigkeit, mit der verschiedene Klassen der allgemeinen Formel (1) hinsichtlich R1 und R2 simultan variiert werden können, hängt jedoch von der spezifischen Beschaffenheit und Funktionalität von R1 und R2 ab. Sind R1 und R2 zum Beispiel standardmäßige Aminosäurenstrukturen, die 'Peptide' der allgemeinen Klasse liefern, dann sind diese Festphasenverfahren ausreichend entwickelt, um einzelne Peptide oder Tausende/Millionen von Peptiden in einem Kombinationsbibliothekenformat relativ leicht bereitzustellen.
  • Im Allgemeinen werden Proteaseinhibitoren mit Erkennungselementen vom Substrat (d. h. R1) konstruiert und oft mit einem chemischen Anteil (d. h. R2) gekoppelt, der mit der Protease interagiert, um die proteolytische Aktivität zu hemmen.
  • Die kombinatorische Proteaseninhibitor-Bibliothekenprüftechnik der WO 97/40065 liefert ein Beispiel für die parallele Herstellung von Molekülen (1), in denen eine flexible Kombinationsvariation von R1 vorliegt. Ausgewählte spezifische, effektive Beispiele für (1) aus der Kombinationsbibliothek müssen dann hinsichtlich ihrer Wirksamkeit als Proteaseinhibitor mit individuell und seriell variierten R2-Anteilen getestet werden.
  • Die derzeit verfügbaren Festphasentechniken sind nicht ausreichend entwickelt, um selbst in einer einfachen seriellen Weise eine flexible Kombinationsvariation von R1 und R2 in der Mehrzahl der Klassen von (1) als einzelne Einheiten, geschweige denn als Kombinationsbibliotheken zu ermöglichen. Ein Festphasenkombinationsbibliothekenverfahren, das eine schnelle Herstellung von Hunderten oder Tausenden von Verbindungen über viele Klassen von (1) ermöglicht, wäre daher möglicherweise für physikochemische / Strukturaktivitätsprofile in der Entwicklung von Wirkstoffkandidaten äußerst interessant. Ferner würde eine solche Methodik die Transformation von R1-Substratdaten, die von der in der WO 97/40065 beschriebenen Bibliothek hergeleitet werden, in einen effektiven Inhibitor beschleunigen, die derzeit unter Anwendung lösungsgestützter Techniken ein zeitaufwendiges Verfahren ist.
  • Der fachkundigen Person wird es ohne weiteres verständlich sein, dass einallgemeiner Festphasenkombinationsweg zu Molekülen der Struktur (1) nicht auf die Entwicklung von Proteaseinhibitoren beschränkt sein würde. Es kann jede Art von Interaktion, z. B. Rezeptoragonisten, Antagonisten, für die Moleküle des Typs (1) Aktivität aufweisen, in kombinatorischer Weise entwickelt werden. Hierin wird eine neuartige Festphasenmethodik beschrieben, die eine flexible Variation von R1 und R2 in vielen Klassen der allgemeinen Struktur (1) und außerdem einen Kombinationsansatz ermöglicht, der zu einer parallelen Herstellung vieler Moleküle führt.
  • Chemischer Hintergrund – Das aktuelle Problem
  • Die Festphasensynthese nutzt vernetzte Polymere (einen Harzträger), die mit einer chemisch reaktiven Einheit (einem Linker) funktionalisiert sind. Eine funktionelle Gruppe (Carbonsäure, Amin, Hydroxyl, Sulfydryl usw.) von einer anfänglichen Zwischenverbindung der endgültig erwünschten Verbindung wird über den Linker reversibel und kovalent an das Harz angelagert. Anschließend finden sequentielle chemische Transformationen dieser neuen harzgebundenen Zwischenverbindung zur endgültigen Verbindung statt. In jedem Stadium werden überschüssige und verbrauchte Reagenzien von dem wachsenden harzgebundenen Produkt durch einfache Filtration und Wäsche entfernt, und dies ist der vorrangige Faktor, der eine zweckdienliche Synthese im Vergleich zur Synthese auf Lösungsbasis liefert. Als letzter Schritt wird das vollständig zusammengesetzte Produkt von dem Feststoffträger durch Spalten der kovalenten Bindung zwischen dem Linker und der funktionellen Produktgruppe gelöst.
  • Bisher stellen Peptide die große Mehrheit hergestellter Verbindungen der allgemeinen Formel (1) bereit. Die traditionelle Festphasenpeptidsynthese nutzt einen linkerderivatisierten Harzträger, an den das Cα-Carboxyl des C-terminalen Rückstands kovalent gebunden ist. Die gewünschte Sequenz wird sequentiell zusammengesetzt (mit individuellen Elementen in jedem Stadium, um ein einzelnes Endprodukt zu erhalten, oder mit Mischungen von Elementen in jedem Stadium, um ein Gemisch oder eine 'Bibliothek' von Endprodukten zu erhalten). Anschließend wird das Produkt durch Spalten der Bindung zwischen C-terminalem Rückstand und Linker in Lösung gesetzt. Dies ergibt die freie C-terminale Carbonsäure. Zur Erzeugung alternativer C-terminaler Funktionalitäten wurden verschiedene Linker entwickelt. Allerdings setzen fast alle bisher beschriebenen Linker eine funktionelle Gruppe (Carbonsäure, Amin, Hydroxyl, Sulfydryl usw.) frei, die in dem Endprodukt vorliegt. Es ergibt sich somit ein offensichtliches Problem, wenn der gewünschten Verbindung eine der obigen Funktionalitäten fehlt, wie es bei vielen Klassen von (1) der Fall ist. Peptidylacyloxymethylketone der allgemeinen Formel (2), eine wirksame Klasse von Inhibitoren der Cysteinylprotease Der p I, einem Hauptallergen der Hausstaubmilbe, gehören beispielsweise zur allgemeinen Klasse (1), enthalten aber keine offensichtliche funktionelle Gruppe, an der ein Linker eine Zwischenverbindung an ein Harz anlagern kann. Aktuelle Festphasentechniken können daher keine potentiellen Wirkstoffkandidaten der allgemeinen Struktur (2) als einzelne, diskrete Verbindungen, geschweige denn als definierte Bibliotheken von Analogen erzeugen.
  • Figure 00050001
  • R1 = Nα-substituierte Aminosäure oder Alkyl oder Aryl R2 = natürliche oder künstliche Aminosäurenseitenkette Y oder Z = H, Alkyl, Aryl, Halogen, Alkoxy, usw.
  • Die WO 97/40065 beschreibt die Cysteinylprotease-Der-p-I-Inhibitoren (2) und ihre Herstellung ausführlicher.
  • Eine neuartige Lösung auf Festphasenbasis
  • I) Strategie
  • Das einzige funktionelle Element, das stets in (1) vorliegt, ist die sekundäre Amidgruppe (3). Folglich liefert die Anlagerung anfänglicher Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (1) durch die konservierte sekundäre Amidgruppe an einen Harzträger einen einzigartigen Weg zu jeder beliebigen Klasse von (1). Im Anschluss an die nachfolgende Festphasenzusammensetzung der gewünschten Verbindung/en wird die kovalente Bindung zwischen dem Linker und dem neuen tertiären Amid gespalten, um das konservierte sekundäre Amid (3) zu regenerieren (siehe Schema 1 unten).
  • Figure 00060001
  • R2' ist eine Zwischenform von R2, die anschließend in das erwünschte R2 chemisch transformiert wird.
  • Im Laufe der sequentiellen chemischen Transformationen, die zum Sekundäramid-Endprodukt führen, gibt es zwei Möglichkeiten. Es können Kopplungsreaktionen (die Zugabe eines neuen Chemikalienanteils, der einen Teil des Endprodukts liefert) unter Verwendung einzelner Bausteine stattfinden, die ein einzelnes Endprodukt hervorbringen. Alternativ kann jede Kopplungsstufe unter Verwendung von Chemikaliengemischen durchgeführt werden, die eine Kombinationsbibliothek von Endprodukten bereitstellen, bei denen sowohl R1 als auch R2 variiert wurde. Dieser letztere Weg führt zu einer starken Erweiterung der Anzahl und des Bereichs wirkstoffartiger Moleküle, auf die in einem allgemeinen Wirkstoffentdeckungsprogramm zugegriffen werden kann.
  • II) Chemie
  • Die überwiegende Mehrheit der Festphasensynthese, über die in den letzten zehn Jahren berichtet wurde, nutzt einen Seitenkettenfunktionsgruppenschutz, der durch acidolytische Spaltung zusammen mit dem Nα-Schutz entfernt wird, der per Base entfernt wird. Die große Auswahl handelsüblicher Bausteine basiert somit auf diesem Schema. Eine beliebte Strategie in der Festphasensynthese besteht als letzter synthetischer Schritt in der gleichzeitigen Entfernung des Seitenkettenschutzes und Produkt-Linker-Spaltung. Somit werden viele in der Literaturbeschriebene Linker von dem Produkt durch acidolytische Behandlung gespalten. Ein weiteres erwünschtes Merkmal eines Linkers ist seine Fähigkeit, ohne weiteres mit einer großen Auswahl an Reagenzien zu derivatisieren (d. h. Zugabe von R1-CO- in Schema 1). Ein idealer Linker für das Schema 1 sollte daher alle obigen Eigenschaften umfassen. Bisher wurde unserer Kenntnis nach jedoch über keinen solchen Linker berichtet.
  • Es gibt eine Reihe von Grundgerüstamidschutzgruppen, die nach einer acidolytischen Behandlung, die in der Literatur beschrieben wird, Amide erzeugen. Johnson, Quibell und Sheppard haben die Entwicklung eines Grundgerüstamidschutzsystems beschrieben, das in Schema 2 dargestellt wird.
  • Figure 00070001
    SCHEMA 2
  • Dieses System (kein Linker an sich) wurde entwickelt, um das Grundgerüstamid eines Peptids (das zuvor über einen Cterminalen Rückstand-Linker-Anteil an das Harz angelagert wurde) während der Synthese zu schützen. Nach Abschluss der Peptidzusammensetzung wurde die Gruppe in einem letzten Schritt zusammen mit der Seitenkettenschutzaufhebung und einer Peptid-Linker-Spaltung durch Trifluoressigsäure (TFR) entfernt. Es wurde gefunden, dass in Schema 2 die Verwendung einer 2-Hydroxyl-(R3 = H)- anstelle einer 2-Methoxy(R3.= OCH3)-Gruppe eine nachfolgende Acylierung mit einer großen Auswahl von Reagenzien über einen Acyltransfermechanismus ermöglichte. Im Gegensatz dazu kann das 2-Methoxyderivatisierte System die Acyltransferreaktion nicht durchlaufen und hat somit eine sehr beschränkte Eignung.
  • Die Barany-Gruppe hat kürzlich über einen Grundgerüstamidlinker berichtet, der im Schema 3 dargestellt ist.
  • Figure 00080001
    SCHEMA 3
  • Dieser Linker beinhaltet nicht die Acyltransferoption während der Acylierung und ist daher im Allgemeinen nicht geeignet.
  • Offer et al. beschreiben die On-resin-Festphasensynthese von Asparagin-N-verknüpften Glykopeptiden durch die Verwendung eines N-(2-Acetoxy-4-methoxybezyl)-(AcHmb)aspartylamid-Bindungsschutzes, um eine unerwünschte Aspartimidbildung zu verhindern (Quelle: Offer et al., Journal of the Chemical Society – Perkin Transactions I, Nr. 2, 1996, Seiten 175–182).
  • Johnson et al. beschreiben einen Grundgerüstschutz und seine Anwendung bei der Synthese schwieriger Phosphopeptidsequenzen durch die Verwendung der reversiblen Produktion der N-(2-Acetoxy-4-methoxybezyl)-(Hmb)-Grundgerüstamidschutzgruppe mit den Acetyl- oder Alkoxycarbonylgruppen (Quelle: Johnson T. et al., Journal of the Chemical Society – Perkin Transactions I, Nr. 7, 1996, Seiten 719–728).
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Kombination der in den Schemata 2 und 3 beschriebenen Elemente bereit und führt zu dem in Schema 4 dargestellten Grundgerüstamidlinkersystem. Dieses enthält nun ein Acyltransferelement (d. h. -OY=2-Hydroxylanteil) sowie die korrekten chemischen Eigenschaften des Grundgerüstamidlinkers, die das System mit einer großen Auswahl handelsüblicher Reagenzien kompatibel machen. Der im Schema 4 dargestellte Linker liefert die Chemie, die notwendig ist, um das in Schema 1 beschriebene allgemeine Ziel zu erreichen, das die flexible Kombinationsherstellung vieler Bibliotheken verschiedener Klassen von wirkstoffartigen Molekülen mit der allgemeinen Formel (1) ist, mit simultan veränderlichem R1 und R2.
    Figure 00090001
    SCHEMA 4
    wobei:
    Y H ist;
    X Folgendes ist:
    Figure 00090002
    R1 und R2 unabhängig veränderlich sind;
    R21 eine Zwischenform von R2 ist; und
    n zwischen 2 und 12 liegt und vorzugsweise 4 ist; wobei die Acylierung über das Acyltransferelement
    abläuft, das durch den dargestellten -OY-Anteil definiert ist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1) bereit
  • Figure 00100001
  • Das erfindungsgemäße Verfahren stellt eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (C) bereit
    Figure 00100002
    wobei der Linkeranteil die allgemeine Formel (B) hat
    Figure 00100003
    wobei:
    X - (CH2)n - ist;
    Figure 00100004
    Y H oder ein
    Seitenkettenfunktionsgruppen-Schutzanteil wie Fmoc ist;
    n zwischen 2 und 12 liegt und vorzugsweise 4 ist.
  • Die vorliegende Erfindung kann ein Acylderivat einer oben dargestellten Zwischenverbindung mit der allgemeinen Formel (D) (D1) verwenden
  • Figure 00110001
  • Die vorliegende Erfindung kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (E)
    Figure 00110002
    zur Herstellung einer oben dargestellten Zwischenverbindung verwenden.
  • Die vorliegende Erfindung kann Verbindungen der allgemeinen Formeln (F) und (G)
    Figure 00110003
    zur Herstellung der Verbindung (E) verwenden.
  • Die Erfindung kann ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (E) nutzen, das die folgenden Schritte umfasst:
  • Figure 00120001
  • Das erfindungsgemäße Verfahren stellt außerdem Verbindungen bereit, die zur Herstellung einer Kombinationsbibliothek von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) verwendet werden können, in denen sowohl R1 als auch R2 veränderlich ist.
  • Beispielhafte Anwendung der neuartigen Technologie Herstellung eines Linkers
  • Ein Beispiel für ein Herstellungsverfahren für einen Linkeranteil, der in der Erfindung von Nutzen ist, wird nachfolgend illustriert:
  • Figure 00130001
  • Ein zweites Beispiel für ein Herstellungsverfahren für einen Linkeranteil, der in der Erfindung von Nutzen ist, wird nachfolgend illustriert:
    Figure 00130002
    (I) 2,4-Dihydroxybenzaldehyd (rel. Molekülmasse 138,1, 50 g, 0,36 Mol) und sprühgetrocknetes Kaliumfluorid (rel. Molekülmasse 58,1, 41,8 g, 0,72 Mol) wurden 20 Minuten lang bei 60°C kräftig in wasserfreiem Acetonitril (750 ml) verrührt; Methyl-5-bromvalerat (rel. Molekülmasse 195,1, 140,4 g, 0,72 Mol) wurde in einer Portion zugegeben, und das Gemisch wurde 5 Stunden lang auf schonenden Rückfluss gebracht. Man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen, und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt; der Rest wurde zwischen Wasser (500 ml) und Ethylacetat (250 ml) aufgeteilt; der wässrige Teil wurde noch zweimal mit Ethylacetat (2 × 150 ml) gewaschen und der kombinierte organische Teil wurde mit Wasser rückgespült, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Das resultierende rote Öl wurde in Methyl-tert-Butylether (150 ml) gelöst, Heptan (100 ml) wurde zugegeben und das Produkt wurde als ein gebrochen weißer Feststoff auskristallisieren gelassen (rel. Molekülmasse 252,3, 37,3 g, 0,148 Mol, 41 Ausbeute) ; 1H NMR (CDCL3) δ 11,44 (1H, s), 9,69 (1H, s), 7,41 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,51 (1H, dd, J = 8,6, 2,2 Hz), 6,39 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,02 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,66 (3H, s), 2, 44 (2H, t, J = 7,0 Hz), 1,83 (4H, m); IR (Film) 1735 cm–1; Schmelzpunkt 62–65°C; ESMS m/z 253 (M+ + 1); HPLC rt. 15,4 min, 10–90% B in A, A = 0,1% aq. TFA, B = 10% A in McCN, linearer Gradient 25 min., 1,5 ml/min., Säule = Vydac Protein C4, 4,6 × 250 mm, 5 μ Partikelgröße.
  • (II) Das Produkt aus Schritt (I).
  • 5-(4-Formyl-3-hydroxyphenoxy)pentansäuremethylester (rel. Molekülmasse 252,3, 37 g, 0,147 Mol) wurde in THF (1200 ml) gelöst und bei Raumtemperatur kräftig gerührt. In diese Lösung wurde Lithiumhydroxid (rel. Molekülmasse 41,96, 18,5 g, 0,441 Mol), gelöst in Wasser (600 ml), gegeben, und das Gemisch wurde 4 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo reduziert und der resultierende ölige Rest wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt, zweimal mit Methyl-tert-Butylether (2 × 500 ml) gewaschen, vorsichtig mit konz. HCl (unter starkem Rühren) auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und mit Ethylacetat (4 × 300 ml) extrahiert. Das kombinierte Ethylacetat wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu erhalten (rel. Molekülmasse 238,2, 32,1 g, 0,135 Mol, 92% Ausbeute); 1H NMR (CDCl3) δ 11,26 (2H, br, s) , 9,69 (1H, s), 7,41 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,51 (1H, dd, J = 8,6, 2,2 Hz), 6,40 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,02 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,44 (2H, t, J = 7,0 Hz), 1,84 (4H, m); IR (Film) 1697, 1626 cm–1; Schmelzpunkt 88,6–89,1°C; ESMS m/z 239 (M+ + 1); HPLC rt. 14,3 min, 10–90% B in A, A = 0,1% aq. TFA, B = 10% A in McCN, linearer Gradient 25 min, 1,5 ml/min, Säule = Vydac Protein C4, 4,6 × 250 mm, 5 μ Partikelgröße .
  • Kombinationsbibliothek von Peptidylacyloxymethylketonen Schema 5 illustriert eine mögliche Anwendung der neuen Festphasenkombinationstechnologie zur Herstellung einer Bibliothek aus Peptidylacyloxymethylketonen als mögliche Inhibitoren der Cysteinylprotease Der p I.
  • Figure 00160001
    SCHEMA 5
  • Zurzeit gibt es etwa 200 handelsübliche Fmoc-NH-CHR1'-COOH Bausteine, die im obigen Schema verwendet werden könnten. Ein großer Teil davon könnte derivatisiert werden, um die anfängliche harzgebundene Zwischenverbindung im Schema 5 zu produzieren. Es gibt somit möglicherweise 2002 = 40.000 R1'/R2'-Variationen, sowie eine praktisch unbegrenzte Kombination von R/Y/Z. Selbst mit dem 2-Hydroxylacyltransfermechanismus können bestimmte Kombinationen zu behindert sein, um praktisch zu sein. Mehr als 80%, d. h. > 32000, sind jedoch ohne weiteres mit dem im Schema 4 definierten neuen System zugänglich. Die begrenzte Eignung des einzigen derzeit beschriebenen Grundgerüstamidlinkersystems (Schema 3) wird hier deutlich illustriert. Im Vergleich zum Schema 4 (erfindungsgemäß) würde das Schema 3 (Stand der Technik) ein praktisches Leistungspotenzial bei nur etwa 10%, d. h. 4000, aller zulässigen R1'/R2'-Kombinationen haben.
  • Beispiele
  • Bibliotheken von Verbindungen wurden mit dem chemischen Festphasenkombinationsverfahren der vorliegenden Erfindung synthetisiert. Beispiele sind:
  • 1. Beispiel
  • Bibliotheken von Verbindungen der allgemeinen Formel (H)
    Figure 00170001
    wobei R2 ausgewählt ist aus der folgenden Gruppe:
    Figure 00170002
    oder einem anderen Primäraminanteil, wobei R1 kombinatorisch veränderlich ist.
  • Diese Bibliotheken können zur Entdeckung von Proteaseinhibitoren nützlich sein; sie können zum Beispiel zur Entdeckung des Aspartylproteaseinhibitors von Nutzen sein.
  • 2. Beispiel
  • Bibliotheken von statinhaltigen Verbindungen der allgemeinen Formel (J)
    Figure 00180001
    wobei R1 und/oder R4 kombinatorisch veränderlich sind.
  • 3. Beispiel
  • Bibliotheken von Diketopiperizinverbindungen der allgemeinen Formel (K), wobei (K) eine durch die Entfernung einer N-terminalen Schutzgruppe von einem Vorläuferanteil gebildete Zwischenverbindung ist und K instabil ist und somit automatisch cyclisiert.
    Figure 00180002
    wobei R1 und/oder R2 kombinatorisch veränderlich sind und R3 eine Alkyl- oder Allyl-Austrittsgruppe ist. Diese Verbindungen (J) sind spaltbar, um cyclische Verbindungen der allgemeinen Formel (L) zu bilden.
  • 4. Beispiel
  • Bibliotheken der Verbindungen der allgemeinen Formel (M)
    Figure 00190001
    die cyclisiert und gespalten werden können, um cyclische Verbindungen der allgemeinen Formel (N) zu erzeugen, wobei AA1-AA4 unabhängig kombinatorisch veränderlich sind. Es ist ein besonderer Vorteil der Klasse der Verbindungen (M), dass das Ca von Prolin nicht ohne weiteres in der Reaktion epimerisiert werden kann, so dass die chirale Integrität des cyclischen Produkts gewahrt werden kann.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren kann Bibliotheken von Verbindungen und einzelne Verbindungen per se der Formel (H) (J) (K) und (M) – ob am Grundgerüstlinker angelagert oder in gespaltener Form, zusammen mit Bibliotheken und einzelnen Verbindungen per se der Formel (L) und (N) bereitstellen.

Claims (5)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Kombinationsbibliothek von Verbindungen der allgemeinen Formel (1)
    Figure 00200001
    wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst:
    Figure 00200002
    und wobei: Y H ist; X Folgendes ist
    Figure 00200003
    n zwischen 2 und 12 liegt; R1 und R2 unabhängig veränderlich sind, und R2'eine Zwischenform von R2 ist; wobei die Acylierung über das Acyltransferelement abläuft, das durch den dargestellten -OY-Anteil definiert ist.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei X -(CH2)n ist, wobei n = 4 ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Reagens der Spaltungsreaktion (2) TFA ist.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, ferner umfassend einen einleitenden Schritt, wobei die Y-Gruppen zuerst durch einen Seitenkettenschutzanteil geschützt werden, der entfernt wird, um den genannten Acyltransfer zu ermöglichen.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Seitenkettenfunktionsgruppen-Schutzanteile Fmoc sind.
DE69722959T 1996-10-22 1997-10-22 Luftverbesserungsmittel einschliessendes verfahren und vorrichtung Expired - Fee Related DE69722959T2 (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP1034154A1 (de) * 1997-11-26 2000-09-13 Peptide Therapeutics Limited Festphasentechnologie zur herstellung von kombinatorischen bibliotheken durch amidbindungknüpfung
AUPP616498A0 (en) 1998-09-25 1998-10-15 University Of Queensland, The Synthesis of cyclic peptides
AUPP616598A0 (en) * 1998-09-25 1998-10-15 University Of Queensland, The Auxiliary for amide bond formation
WO2001045745A2 (en) * 1999-12-21 2001-06-28 Acambis Research Limited A reversible linkage technology for controlled conjugation
WO2003045966A2 (en) * 2001-11-29 2003-06-05 Irm Llc Nucleoside analog libraries
US7034147B2 (en) * 2001-11-29 2006-04-25 Irm Llc Nucleoside analog libraries
US8457757B2 (en) 2007-11-26 2013-06-04 Micro Transponder, Inc. Implantable transponder systems and methods
US9089707B2 (en) 2008-07-02 2015-07-28 The Board Of Regents, The University Of Texas System Systems, methods and devices for paired plasticity
ES2325724B1 (es) 2008-03-11 2010-05-31 FUNDACION DE LA COMUNIDAD VALENCIANA "CENTRO DE INVESTIGACIONES PRINCIPE FELIPE" Composicion farmaceutica para inhibir el factor de transcripcion inducible por hipoxia. moduladores de procesos patologicos de angiogenesis, oncogenesis, inflamacion, apoptosis y terapia celular.

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS103091A3 (en) 1991-04-12 1992-10-14 Ustav Organicke Chemie A Bioch Protected substituted benzhydrylamines as shoulders for the synthesis ofpeptides on solid phase, process of their preparation and use
DE69226820T2 (de) 1991-06-21 1999-05-12 Merck & Co Inc Peptidylderivate als Inhibitoren von Interleukin-1B-konvertierenden Enzymen
EP0533226A3 (en) 1991-08-16 1993-08-18 Merck & Co. Inc. Novel chromophore containing compounds
US6348570B1 (en) 1991-08-16 2002-02-19 Merck & Co., Inc. Chromophore containing compounds and their use in determining interleukin-1β convertase activity
EP0547699A1 (de) 1991-12-19 1993-06-23 Merck & Co. Inc. Peptidylderivate als Inhibitoren von Interleukin-1-Beta-konvertierenden Enzymen
AU3479593A (en) 1992-01-31 1993-09-01 Merck & Co., Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
EP0627926B1 (de) 1992-02-21 1998-08-05 Merck & Co., Inc. (a New Jersey corp.) Peptidylderivate und inhibitoren des interleukin-1-g(b)-konvertierenden enzyms
AU689924B2 (en) 1994-06-23 1998-04-09 Affymax Technologies N.V. Photolabile compounds and methods for their use
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