RU2196126C1 - Способ получения бензгидрилхлоридов - Google Patents
Способ получения бензгидрилхлоридов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2196126C1 RU2196126C1 RU2001112844/04A RU2001112844A RU2196126C1 RU 2196126 C1 RU2196126 C1 RU 2196126C1 RU 2001112844/04 A RU2001112844/04 A RU 2001112844/04A RU 2001112844 A RU2001112844 A RU 2001112844A RU 2196126 C1 RU2196126 C1 RU 2196126C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- chloride
- hydrochloric acid
- benzhydryl
- water
- benzhydrol
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности для получения бензгидрилхлорида - полупродукта лекарственных препаратов циннаризина, цетиризина, гидроксизина. Бензгидрилхлорид формулы
где Х является Н или Cl, получают при взаимодействии бензгидролов формулы
где Х имеет указанные выше значения, с концентрированной соляной кислотой в мольном соотношении соответствующий бензгидрол:соляная кислота, равном 1: (2,5÷8), в присутствии органического растворителя, смешивающегося с водой, в частности ацетона или диоксана. Причем ацетон или диоксан используют в количестве 1÷2 об.ч. на 1 в.ч. соответствующего бензгидрола. Технический результат - увеличение выхода и чистоты целевого продукта. 1 з.п. ф-лы.
где Х является Н или Cl, получают при взаимодействии бензгидролов формулы
где Х имеет указанные выше значения, с концентрированной соляной кислотой в мольном соотношении соответствующий бензгидрол:соляная кислота, равном 1: (2,5÷8), в присутствии органического растворителя, смешивающегося с водой, в частности ацетона или диоксана. Причем ацетон или диоксан используют в количестве 1÷2 об.ч. на 1 в.ч. соответствующего бензгидрола. Технический результат - увеличение выхода и чистоты целевого продукта. 1 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, конкретно к способам получения бензгидрилхлоридов - полупродуктов лекарственных препаратов циннаризина, цетиризина, гидроксизина.
Известные способы получения бензгидрилхлоридов заключаются, в основном, в замене спиртовой гидроксильной ОН-группы в соответствующих бензгидролах на хлор при помощи хлорсодержащих реагентов, таких как хлор, хлорное железо, хлорид кремния, хлористый тионил, хлористый водород газообразный или в виде концентрированного водного раствора. При этом процесс хлорирования проводят, как правило, либо с избытком хлорирующего агента (хлористого тионила, концентрированной соляной кислоты [пат. 44509 Польша, опубл. 07.06.61, а.с. 43436 Болгария, заявл. 30.12.86, опубл. 15.06.88]), либо в несмешивающихся с водой органических растворителях (хлорное железо в нитрометане, хлорид кремния в эфире), либо одновременно используют избыток хлорирующего агента с несмешивающимися с водой органическими растворителями (хлористый тионил или хлористый водород в бензоле, либо концентрированная соляная кислота в присутствии бензола или толуола [S.Winstein, John S.Gall Racemization and radio-chloride exchange of p-chlorbenzhydryl chloride in acetone. Tetrahedron Lett. - 1960. - 2. - P. 31-35; пат. 89256 СРР, опубл. 30.05.86; пат. 1557955 РФ, заявл. 30.06.88]).
Наиболее технологичными и пригодными для использования в промышленности являются способы получения бензгидрилхлоридов путем взаимодействия соответствующих бензгидролов с концентрированной соляной кислотой.
Известен способ получения бензгидрилхлорида взаимодействием хроматографически чистого бензгидрола с избытком 6 н. соляной кислоты при нагревании в течение 5 часов. После двукратной перегонки в глубоком вакууме (125-125,5oС/0,5 мм рт.ст.) получают бензгидрилхлорид с выходом 65,7% [Otto Jan, Paluch Karolina. РЖХ. - 1973. - 11ж205].
Известен также способ получения бензгидрилхлорида путем взаимодействия бензгидрола с концентрированной соляной кислотой при нагревании (60oС). Продолжительность процесса 4 час, соотношение бензгидрол:соляная кислота берут равным 1:3-8. Выход бензгидрилхлорида 89-96,7% [а.с. 43436 Болгария, заявл. 30.12.86, опубл. 15.06.88].
Недостатком способов является проведение процесса при длительном нагревании соляной кислоты и необходимость очистки целевого продукта путем перегонки в глубоком вакууме.
Наиболее близким по технической сущности является способ получения бензгидрилхлорида из бензгидрола в бензоле или толуоле с концентрированной соляной кислотой при мольном соотношении реагентов 1:(3-5) и температуре 50-80oС в присутствии 0,1-5 мас.% триэтилбензиламмонийхлорида, или цетилпиридинийбромида, или диметилфенилбензиламмонийхлорида, или диметилформамида, или тетраэтиламмониййодида, или гидрохлорида триэтиламина в качестве катализаторов межфазного переноса [пат. 1557955 РФ, заявл. 30.06.88]. По окончании реакции массу охлаждают до комнатной температуры, отделяют органический слой от водного. Органический слой промывают 2% раствором бикарбоната натрия, затем 20% раствором натрия хлористого. Получают бесцветный раствор с содержанием бензгидрилхлорида 36,87%, что соответствует конверсии 98,8% (пример 1). Бензол отгоняют в вакууме, получают технический бензгидрилхлорид в виде вязкой жидкости с желтоватым оттенком, с содержанием основного вещества 94,37%, что соответствует выходу 96,4%. Технический продукт перегоняют в вакууме, получают бензгидрилхлорид с т.пл. 19-20oС, т.кип. 139-141oС/4 мм рт.ст., содержание основного вещества 97%, выход 87,7%.
Недостатки способа: используют дополнительный вид сырья - межфазный катализатор, процесс проводят при нагревании. Технический бензгидрилхлорид с чистотой 90,4-94,4% выделяют упариванием бензола в вакууме. Содержание основного вещества 97% с выходом 87,7% достигают при перегонке технического бензгидрилхлорида в глубоком вакууме.
Задачей изобретения является разработка способа получения бензгидрилхлоридов, простого в исполнении, пригодного для промышленной реализации.
Эта задача решается получением бензгидрилхлоридов формулы
где X является водородом или хлором, взаимодействием бензгидролов формулы
где X имеет указанные выше значения, с избытком концентрированной соляной кислоты в присутствии органического растворителя, смешивающегося с водой, в частности ацетона или диоксана, при мольном соотношении соответствующий бензгидрол:соляная кислота, равном 1:(2,5-8).
где X является водородом или хлором, взаимодействием бензгидролов формулы
где X имеет указанные выше значения, с избытком концентрированной соляной кислоты в присутствии органического растворителя, смешивающегося с водой, в частности ацетона или диоксана, при мольном соотношении соответствующий бензгидрол:соляная кислота, равном 1:(2,5-8).
Отличием способа от прототипа является проведение процесса в присутствии органического растворителя, смешивающегося с водой. При этом на 1 в.ч. соответствующего бензгидрола берут 1-2 об.ч. смешивающегося с водой органического растворителя.
Процесс осуществляют следующим образом. Раствор соответствующего бензгидрола в органическом растворителе, смешивающемся с водой, перемешивают с концентрированной соляной кислотой, выделившийся органический слой целевого бензгидрилхлорида отделяют, промывают водой, сушат. Полученный бензгидрилхлорид не содержит примесей (метод ВЭЖХ), выход практически количественный (99,5-99,8%).
Соотношения реагентов, используемые в предлагаемом способе, известны из уровня техники в известных технических решениях.
В патентной и научно-технической литературе не найдено способов получения бензгидрилхлоридов в присутствии органических растворителей, смешивающихся с водой.
Известно применение смешивающегося с водой диметилформамида в процессе получения бензгидрилхлорида, но только в качестве межфазного катализатора [пат. 1557955 РФ, заявл. 30.06.88], а также в качестве хлорирующего агента в комплексе с хлористым тионилом в виде четвертичной соли 
Образование комплекса обусловлено наличием в диметилформамиде атома азота, способного к кватернизации [Ferre G., Palamo A.L. Nueva aplication de reactivo DMF-Cl2SO. Preparacion de сlоrurоs de alcohilo y cuaternisacion del nitrige-piridinico. Anales de quim. Real sociedal espanola de fisica у quimica. - 1969. - V. 65, 2. - P. 163-174].
Во всех известных способах для смещения равновесия в сторону образования бензгидрилхлоридов используют различные варианты удаления выделяющейся воды, а именно использование органических растворителей, несмешивающихся с водой, - хлорирование в нитрометане хлорным железом [Jamamota J. Chem. Soc. Jap. - 1987. 5. - P. 858-86l] либо указанных растворителей наряду с неорганическими осушителями - хлорирование газообразным хлористым водородом в толуоле или бензоле с безводными хлоридом кальция или сульфатом натрия [пат. 89256 СРР, опубл. 30.05.86], а также указанных растворителей с катализаторами межфазного переноса - хлорирование в бензоле или толуоле концентрированной соляной кислотой при нагревании в присутствии катализаторов [пат. 1557955 РФ, заявл. 30.06.88]. При отсутствии органических растворителей используют избыток хлорирующего агента при нагревании - хлористого тионила [пат. 44509 Польша, опубл. 07.06.61] , соляной кислоты [а.с. 43436 Болгария, заявл. 30.12.86, опубл. 15.06.88]. При этом бензгидролы и хлорирующие агенты всегда находятся в разных фазах.
По сравнению с известными способами взаимодействие бензгидролов с концентрированной соляной кислотой в новых условиях, в присутствии органических растворителей, смешивающихся с водой, т.е. в однородной водно-органической фазе, происходит быстро и полно без нагревания при обычном аппаратурном оформлении. Выделение бензгидрилхлоридов также не требует нагрева и отгонки растворителя в вакууме или фракционной перегонки в глубоком вакууме (4 мм рт.ст.) целевого продукта. Бензгидрилхлориды получают без примесей (контроль - метод ВЭЖХ) с использованием наиболее доступного и дешевого хлорирующего агента - концентрированной соляной кислоты. Таким образом, новый способ получения бензгидрилхлоридов прост и удобен для промышленной реализации.
Ниже приведены примеры конкретного выполнения.
Пример 1 (воспроизведение прототипа, пример 4). К раствору 9,21 г (0,05 моль) бензгидрола в 20 мл бензола загружают 0,37 г триэтилбензиламмонийхлорида и 22 мл (0,25 моль) концентрированной соляной кислоты (35%). Массу, представляющую собой двухфазную систему, нагревают при перемешивании до температуры 55-60oС и выдерживают при этой температуре в течение двух часов. Затем охлаждают до комнатной температуры, отделяют органический слой от водного. Органический слой промывают 2% раствором бикарбоната натрия, затем 20% раствором натрия хлористого. Бензол отгоняют в вакууме, остаток - технический бензгидрилхлорид - вязкая жидкость с желтым оттенком (10,04 г) с содержанием основного вещества 95,7%. Выход бензгидрилхлорида 94,8%.
Пример 2. К 22 мл (0,25 моль) концентрированной соляной кислоты (35%) загружают при перемешивании раствор 9,21 г (0,05 моль) бензгидрола в 18,5 мл ацетона. Выделившийся органический слой отделяют, промывают водой, сушат 0,1 г хлорида кальция, получают 10,12 г бензгидрилхлорида без примесей (метод ВЭЖХ), выход 99,8%.
Пример 3. К раствору 9,21 г (0,05 моль) бензгидрола в 18,5 мл диоксана загружают 22 мл (0,25 моль) концентрированной (35%) соляной кислоты. Массу переносят на делительную воронку, разбавляют водой, отделяют органический слой, который промывают водой, сушат 0,1 г хлорида кальция, получают 10,1 г бензгидрилхлорида без примесей (метод ВЭЖХ), выход 99,6%.
Пример 4. К 11 мл (0,125 моль) концентрированной соляной кислоты (35%) загружают при перемешивании раствор 9,21 г (0,05 моль) бензгидрола в 9,2 мл ацетона. Выделившийся органический слой отделяют, промывают водой, сушат 0,1 г сульфата натрия, получают 10,11 г бензгидрилхлорида без примесей (метод ВЭЖХ), выход 99,7%.
Пример 5. К 38 мл (0,4 моль) концентрированной соляной кислоты (35%) прикапывают при перемешивании раствор 10,93 г (0,05 моль) пара-хлорбензгидрола в 22 мл ацетона. Выделившийся органический слой отделяют, промывают водой, сушат 0,1 г сульфата натрия, получают 11,8 г пара-хлорбензгидрилхлорида без примесей (метод ВЭЖХ), выход 99,5%.
Claims (2)
1. Способ получения бензгидрилхлоридов формулы
где Х является водородом или хлором, взаимодействием бензгидролов формулы
где Х имеет указанные выше значения, с избытком концентрированной соляной кислоты в присутствии органического растворителя, отличающийся тем, что используют органический растворитель, смешивающийся с водой, в частности, ацетон или диоксан, при мольном соотношении соответствующий бензгидрол: соляная кислота, равном 1: (2,5÷8).
где Х является водородом или хлором, взаимодействием бензгидролов формулы
где Х имеет указанные выше значения, с избытком концентрированной соляной кислоты в присутствии органического растворителя, отличающийся тем, что используют органический растворитель, смешивающийся с водой, в частности, ацетон или диоксан, при мольном соотношении соответствующий бензгидрол: соляная кислота, равном 1: (2,5÷8).
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что смешивающийся с водой органический растворитель используют в количестве 1÷2 об. ч. на 1 в. ч. соответствующего бензгидрола.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2001112844/04A RU2196126C1 (ru) | 2001-05-08 | 2001-05-08 | Способ получения бензгидрилхлоридов |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2001112844/04A RU2196126C1 (ru) | 2001-05-08 | 2001-05-08 | Способ получения бензгидрилхлоридов |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2196126C1 true RU2196126C1 (ru) | 2003-01-10 |
Family
ID=20249520
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001112844/04A RU2196126C1 (ru) | 2001-05-08 | 2001-05-08 | Способ получения бензгидрилхлоридов |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2196126C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112723986A (zh) * | 2020-12-24 | 2021-04-30 | 衢州康鹏化学有限公司 | 一种对氯甲基苯乙烯的制备方法 |
-
2001
- 2001-05-08 RU RU2001112844/04A patent/RU2196126C1/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| РЖХ, 1973, ОТТО JAN, PALUCH KAROLINA. Реакция двуокиси хлора и хлорита натрия с органическими соединениями, 11 Ж 205. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112723986A (zh) * | 2020-12-24 | 2021-04-30 | 衢州康鹏化学有限公司 | 一种对氯甲基苯乙烯的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111511357B (zh) | 用于制备他品洛夫的方法 | |
| IL167315A (en) | Synthesis of esters of carboxylic acid thiophene to make salts of ranylic acid | |
| JP2020183395A (ja) | １−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン及びその誘導体の製造方法 | |
| RU2196126C1 (ru) | Способ получения бензгидрилхлоридов | |
| CN110204464B (zh) | 一种芳基叔磺酰胺类化合物的合成方法 | |
| JP6559798B2 (ja) | ２−チオフェンカルボニルクロリドを調製するためのプロセス | |
| KR20030082946A (ko) | 1,2-벤즈이속사졸-3-아세트산의 제조 방법 | |
| FI61310C (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av saosom ett laekemedel anvaendbar 5-metyl-1-fenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5h-bens(f)-2,5-oxazocin | |
| RU2133734C1 (ru) | Способ получения циклоалкил- или галогеналкил-о-аминофенилкетонов (варианты) | |
| US9908846B2 (en) | Composition, synthesis, and use of new arylsulfonyl isonitriles | |
| JP7134592B2 (ja) | ハロゲン化カルボン酸無水物の調製方法 | |
| US3498999A (en) | 1-phenoxy and substituted phenoxy-3-(5-tetrazolyl) propanes | |
| JP2651028B2 (ja) | ヒドロキシルアミン誘導体 | |
| JP2004532247A (ja) | チオフェンのクロロメチル化 | |
| CN111170885A (zh) | 左旋米那普仑盐酸盐的制备 | |
| WO2003007872A2 (en) | Process for the preparation of citalopram hydrobromide | |
| NOGUCHI et al. | Convenient One-pot Syntheses of Sulfinates, Sulfinamides, and Thiosulfinates by Sulfinylation with p-Toluenesulfinic Acid and Activating Reagents | |
| JP3845786B2 (ja) | ジフェニルホスホリルアジドの製造方法 | |
| EP0278542B1 (en) | Preparation of tetrazole compounds | |
| SU884562A3 (ru) | Способ получени вторичных амидов дихлоруксусной кислоты | |
| WO2014147464A2 (en) | Novel process for the preparation of tolcapone | |
| JPH0441481A (ja) | イミダゾール類のハロゲン化方法 | |
| JPH01272556A (ja) | ４‐アリル‐２，６‐ジエチルアニリン及びその製造法 | |
| JPS588388B2 (ja) | ジベンズアミドルイノ セイゾウホウホウ | |
| JPH0759557B2 (ja) | １，３−ジアルキルピラゾール−４−アルデヒド誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20041201 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090509 |