RU2152379C1 - Тетралоновые или бензопирановые производные, способ их получения и лекарственное средство - Google Patents

Тетралоновые или бензопирановые производные, способ их получения и лекарственное средство Download PDF

Info

Publication number
RU2152379C1
RU2152379C1 RU98119390/04A RU98119390A RU2152379C1 RU 2152379 C1 RU2152379 C1 RU 2152379C1 RU 98119390/04 A RU98119390/04 A RU 98119390/04A RU 98119390 A RU98119390 A RU 98119390A RU 2152379 C1 RU2152379 C1 RU 2152379C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
tetralone
group
hydroxy
methylene
derivatives
Prior art date
Application number
RU98119390/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Макото ЙОШИХАМА
Масамичи НАКАКОШИ
Джунджи Накамура
Шоджи Накаяма
Original Assignee
Сноу Брэнд Милк Продактс Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сноу Брэнд Милк Продактс Ко., Лтд. filed Critical Сноу Брэнд Милк Продактс Ко., Лтд.
Application granted granted Critical
Publication of RU2152379C1 publication Critical patent/RU2152379C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/613—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring polycyclic
    • C07C49/617—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
    • C07C49/643—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having three rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
    • C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Описываются новые тетралоновые или бензопираноновые производные и способ получения этих производных, которые могут быть использованы в составе терапевтического лекарственного средства для профилактики и/или лечения гормонзависимых заболеваний. Новые тетралоновые или бензопираноновые производные имеют общую формулу I в которой R1 и R2 каждый обозначает соответственно водород, гидроксильную группу, алкилоксигруппу; R3-R7 каждый обозначает водород, гидроксильную группу, прямую или разветвленную алкильную, алкилокси-группу, содержащую 1-6 углеродных атомов, галоген, аминогруппу или алкилендиоксигруппу, присоединенную соответственно по месту положения R3 и R4, R4 и R5, R5 и R6 или R6 и R7, и А обозначает метилен или кислород. Соединения обладают ингибирующим действием в отношении активности 17β- гидроксистероиддегидрогеназы, поэтому такие производные могут быть использованы при приготовлении терапевтического средства для профилактики и/или лечения андроген- и эстрогензависимых заболеваний, в частности рака предстательной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, вирилизма, рака молочной железы, мастопатии, рака матки, эндометриоза, рака яичника и т.п. 3 с.п. ф-лы, 3 ил.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым тетралоновым или бензопираноновым производным и к способу получения этих производных. Новые тетралоновые или бензопираноновые производные по настоящему изобретению обладают ингибирующим действием в отношении 17β-гидроксистероиддегидрогеназы (в дальнейшем сокращенно 17β-ГСД) , поэтому такие производные могут быть использованы при приготовлении терапевтического средства для профилактики и/или лечения андроген- и эстрогензависимых заболеваний, в частности рака предстательной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, вирилизма, рака молочной железы, мастопатии, рака матки, эндометриоза, рака яичника и т.п.
Предпосылки создания изобретения
В последнее время в Японии вызывает тревогу рост заболеваемости андрогензависимыми болезнями, такими как рак предстательной железы и доброкачественная гиперплазия предстательной железы, и эстрогензависимыми болезнями, такими как рак молочной железы и эндометриоз. Так, например, по статистическим данным в 1984 г. смертность от рака предстательной железы составляла 3,9 человека на 100000 человек населения, что соответствовало приблизительно 1/10 для некавказцев в странах Запада. Однако увеличение продолжительности жизни благодаря улучшению медицинского обслуживания и характерному для западных стран пищевому рациону привело к постепенному росту этого показателя. В 1993 г. его доля составила 6,7 человек на 100000 человек населения и приближается к уровню европейских стран и США. Предполагается, что смертность от рака предстательной железы в 2015 г. будет в четыре раза выше, чем в 1990 г. Этот показатель роста является наихудшим из всех раковых заболеваний.
Если проанализировать многочисленные точки зрения, то становится ясно, что снижение содержания андрогена в крови при андрогензависимых заболеваниях приводит, вероятно, к улучшению субъективного состояния и объективного состояния. Таким образом, лечение этих заболеваний состоит в снижении содержания андрогена в крови путем кастрации, введения в организм вещества, обладающего сродством к LH-RH, для снижения уровня андрогена в крови до кастрационного уровня и введения антиандрогенных агентов, являющихся антагонистами андрогенного рецептора, для регулирования действия андрогена. Действительно, клинические результаты широко известны. Однако поскольку кастрация вызывает снижение QOL, к ней прибегают только в условиях очень ограниченного ряда заболеваний. Применение вещества, обладающего сродством к LH-RH, порождает проблемы, связанные с побочными эффектами, такими как боль в костях или дизурия, вызванная явлением, специфическим для вещества, обладающего сродством к рецептору (временное повышение уровня андрогена), и возобновление постоянного присутствия андрогена, продуцируемого надпочечниками. Более того, показано, что влияние антиандрогенных средств ослабляется расширением диапазона форм андрогенного рецептора в период введения в организм лекарственного средства. Следовательно, для более эффективной эндокринной терапии предписывается "метод полной блокады андрогена". Целью осуществления такого метода является полное подавление андрогена в крови за счет сочетания нескольких методов эндокринного лечения, от которого ожидают более эффективного лечения.
С участием 17β-ГСД из андростендиона в качестве субстрата возможен биосинтез тестостерона, проявляющего наиболее эффективное андрогенное действие среди C19 стероидов, обладающих андрогенным действием. Ингибирующее действие на эту 17β-ГСД приводит к такому непосредственному снижению концентрации тестостерона в крови, который, как предполагают, обеспечивает эффективное лечение вышеперечисленных андрогензависимых заболеваний. Кроме того, поскольку этот фермент представляет собой также фермент биосинтеза эстрадиола, проявляющего самое сильное эстрогенное действие среди C18 стероидов, обладающих эстрогенным действием, можно также рассчитывать на эффективное лечение эстрогензависимых заболеваний, таких как рак молочной железы и эндометриоз.
В качестве ингибиторов 17β-ГСД предложены стероидные соединения и нестероидные соединения. В качестве нестероидных соединений известны, например, флавоны и изофлавоны, которые описаны в Biochemical and Biophysical Research Communications, том 215, 1137-1144 (1995), а также жирные кислоты, которые описаны в Journal of Steroid Biochemistry, том 23, 357-363 (1985). Однако поскольку действие этих соединений оказывается неудовлетворительным, существует потребность в получении веществ, обладающих более сильным действием.
Описание изобретения
Принимая во внимание вышеуказанные проблемы, при создании настоящего изобретения были проведены тщательные исследования, в ходе которых было установлено, что на 17β-ГСД превосходное ингибирующее действие оказывают новые тетралоновые и бензопираноновые производные. Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание новых тетралоновых и бензопираноновых производных и разработка способа получения этих производных.
Настоящее изобретение относится к новым тетралоновым и бензопираноновым производным и к способу получения этих производных. Предлагаемые по настоящему изобретению новые тетралоновые и бензопираноновые производные проявляют ингибирующее действие на 17β-гидроксистероиддегидрогеназу (17β-ГСД), поэтому такие производные могут быть использованы при приготовлении терапевтического средства для профилактики и/или лечения андроген- и эстрогензависимых заболеваний, в частности рака предстательной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, вирилизма, рака молочной железы, мастопатии, рака матки, эндометриоза, рака яичника и т.п.
Предлагаемые по настоящему изобретению производные являются новыми тетралоновыми и бензопираноновыми производными следующей общей формулы (I):
Figure 00000003
(I)
в которой
R1 и R2 каждый обозначает соответственно водород, гидроксильную группу, алкилоксигруппу или аралкилоксигруппу,
R3-R7 каждый обозначает водород, гидроксильную группу, прямую или разветвленную алкильную, алкилокси- или аралкилоксигруппу, содержащую 1-6 углеродных атомов, галоген, аминогруппу или алкилендиоксигруппу, присоединенную соответственно по месту положения R3 и R4, R4 и R5, R5 и R6 или R6 и R7, и
А обозначает метилен или кислород.
Кроме того, настоящее изобретение характеризуется тем, что для получения нового тетралонового или бензопиранонового производного в органическом растворителе растворяют тетралоновое или бензопираноновое соединение нижеследующей общей формулы (II), и бензальдегидное соединение нижеследующей общей формулы (III) и кипятят с обратным холодильником или проводят их взаимодействие в кислых условиях и очищают реакционный раствор
Figure 00000004
(II)
в которой R1 и R2 каждый обозначает соответственно водород, гидроксильную группу, алкилокси- или аралкилоксигруппу, а А обозначает метилен или кислород;
Figure 00000005
(III)
в которой R3-R7 каждый обозначает водород, гидроксильную группу, прямую или разветвленную алкильную, алкилокси- или аралкилоксигруппу, содержащую 1-6 углеродных атомов, галоген, аминогруппу или алкилендиоксигруппу, присоединенную соответственно по месту положения R3 и R4, R4 и R5, R5 и R6 или R6 и R7.
В качестве примеров новых тетралоновых и бензопираноновых производных общей формулы (I) можно привести следующие соединения (нумерация соединений и примеров, представленных на фиг. 1-3, совпадают):
(1) 2-[(3,4- дигидроксифенил)метилен]-6-гидрокси-1-тетралон,
(2) 2-(фенилметилен) -6-гидрокси-1-тетралон,
(3) 2-[(3-гидроксифенил)метилен]-6-гидрокси-1-тетралон,
(4) 2-[(4- гидроксифенил)метилен]-6-гидрокси-1-тетралон,
(5) 2-[(2- метоксифенил-4-карбоновая кислота)метилен] -6-гидрокси-1 - тетралон,
(6) 2-[(4-диметиламинофенил)метилен]-6-гидрокси-1-тетралон,
(7) 2-[(3,4-диметоксифенил)метилен]-6-гидрокси-1-тетралон,
(8) 2-[(3,5-диметоксифенил)метилен]-6-гидрокси-1-тетралон,
(9) 2-[(4-бромфенил)метилен]-6-гидрокси-1-тетралон,
(10) 2-[(4-хлорфенил)метилен]-6-гидрокси-1-тетралон,
(11) 2-[(4-фторфенил)метилен]-6-гидрокси-1-тетралон,
(12) 6-гидрокси-2-пиперонилиден-1-тетралон,
(13) 2-[(3,4-бензодиоксан)-6-метилен]-6-гидрокси-1-тетралон,
(14) 2-[(3,4-дигидроксифенил)метилен]-7- гидрокси-4(4H)бензопиранон,
(15) 7-гидрокси-3-пиперонилиден-4(4Н)бензопиранон,
(16) 3-[(1,4-бензодиоксан)-6-метилен] -7-гидрокси-4(4Н)бензопиранон,
(17) 3-[(3,4-диметоксифенил)метилен]-7-гидрокси-4(4Н)бензопиранон,
(18) 3-[(3-этокси-4-метоксифенил)метилен]-7-гидрокси-4(4Н)бензопиранон,
(19) 3-[(3-метокси-4-этоксифенил)метилен]-7-гидрокси-4(4Н)бензопиранон,
(20) 3-[(3,4-диэтоксифенил)метилен]-7-гидрокси-4(4Н)бензопиранон,
(21) 3-[(3-метил-4-метоксифенил)метилен]-7-гидрокси-4(4Н)бензопиранон,
(22) 2-метокси[(3-метокси-4-этоксифенил)метилен]-6-метокси-1-тетралон.
Помимо вышеперечисленных соединений, производные по настоящему изобретению включают стереоспецифические изомеры этих соединений и их соли, образуемые кислотами и основаниями. В качестве примеров солей оснований можно упомянуть, в частности, соли неорганических оснований, образуемых натрием, калием, магнием, кальцием и алюминием, соли органических оснований, образуемых низшими алкиламинами и низшими аминоспиртами, соли основных аминокислот, таких как лизин, альгинин и орнитин, а также аммониевые соли. Далее эти производные могут образовывать гидраты, сольваты низших спиртов и кристаллические полиморфы.
Производные по настоящему изобретению могут быть получены по следующим способам. Так, например, вышеупомянутые тетралоновые и бензопираноновые соединения (II) и вышеуказанные бензальдегидные соединения (III) растворяют в растворителе, таком как метанол, этанол или пропанол, добавляют концентрированную соляную кислоту, раствор кипятят с обратным холодильником в течение 1-24 ч и охлаждают, а выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, получая целевые новые производные (I) по настоящему изобретению. Когда кристаллы не осаждаются, для осаждения кристаллов добавляют 100-400 мл воды, кристаллы отфильтровывают и сушат, получая целевые производные по настоящему изобретению. В другом варианте к соединениям формул (II) и (III) в растворителе, таком как метанол, этанол или пропанол, добавляют гидроксид натрия или гидроксид калия, раствор перемешивают в течение 1-24 ч, подкисляют соляной кислотой, а выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, получая целевые производные по настоящему изобретению. Кроме того, целевые производные по настоящему изобретению могут быть получены растворением упомянутых соединений в насыщенном растворе газообразного хлористого водорода в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол или диэтиловый эфир, после чего раствор охлаждают и оставляют стоять при комнатной температуре либо раствор нагревают, перемешивают в течение 1-24 ч, добавляют воды для осаждения целевых производных в виде кристаллов и выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают.
Эти производные по настоящему изобретению безвредны при пероральном и парентеральном введении в форме лекарственных средств людям и животным. В качестве примеров парентеральных путей введения этих лекарственных средств можно назвать внутривенную инъекцию, внутримышечную инъекцию, подкожную инъекцию, внутрибрюшинную инъекцию, введение через кожу, введение через легкие, интраназальное введение, введение через кишечник, введение через полость рта и введение через слизистую оболочку. В качестве примеров форм лекарственных средств можно упомянуть препараты для инъекций, суппозитории, аэрозольные средства, пластыри для абсорбции через кожу и т.п. В качестве примеров фармацевтически приемлемых препаративных лекарственных форм для перорального введения можно назвать таблетки (включая таблетки с сахарным покрытием, таблетки в оболочке и таблетки для трансбуккального введения), порошки, капсулы (включая мягкие капсулы), гранулы (включая гранулы с покрытием), пилюли, пастилки, жидкие препараты или препараты с непрерывным высвобождением таких лекарственных средств. Примерами жидких препаратов для перорального введения являются суспензии, эмульсии, сиропы (включая сухие сиропы) и эликсиры. Эти фармацевтические препараты готовят по обычным методам приготовления фармацевтической продукции; их вводят в организм в виде лекарственных композиций совместно с фармакологически приемлемыми носителями, наполнителями, разрыхлителями, замасливателями, красителями и т.п.
В качестве примеров носителей и наполнителей, используемых в составе этих фармацевтических препаратов, можно назвать лактозу, глюкозу, сахарозу, маннит, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, карбонат кальция, фосфат кальция, сульфат кальция, кристаллическую целлюлозу, порошкообразный лакричник и порошкообразную горечавку. Примерами связующих веществ являются крахмал, трагант, аравийская камедь, желатин, сироп, поливиниловый спирт, поливиниловый эфир, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза. Примерами разрыхлителей являются крахмал, агар, порошкообразный желатин, натрий- карбоксиметилцеллюлоза, кальций-карбоксиметилцеллюлоза, кристаллическая целлюлоза, карбонат кальция, бикарбонат кальция и натрийальгиновая кислота. В качестве замасливателей можно использовать стеарат магния, тальк, гидрогенизованное растительное масло и макрогол (macrogol). В качестве красителей можно использовать вещества, которые пригодны для введения в состав лекарственных средств.
Таблетки и гранулы можно покрывать сахарозой, желатином, гидроксипропилцеллюлозой, очищенным шеллаком, глицерином, сорбитом, этилцеллюлозой, гидроксипропилцеллюлозой, гидроксипропилметилцеллюлозой, поливинилпирролидоном, ацетилфталилцеллюлозой, фталатом гидроксипропилметилцеллюлозы, метилметакрилатом, полимером метакриловой кислоты и т.п., причем можно наносить одно или несколько покрытий. Можно использовать капсулы из этилцеллюлозы и желатина. Более того, при приготовлении препаратов для инъекций в основу по обычному методу можно вводить при необходимости агент для регулирования pH, буферный агент, стабилизатор, солюбилизирующую добавку и т.п.
При введении пациентам производных по настоящему изобретению доза конкретно не ограничивается вследствие различия условий, таких как состояние болезни, возраст пациента, относительное состояние здоровья и вес. Она составляет примерно 1-1000 мг/день для взрослого пациента, предпочтительно 50-200 мг, перорально или парентерально по одному или несколько раз в день.
Кроме того, производные по настоящему изобретению могут быть использованы при изготовлении полупроводниковых устройств и т.п. в составе композиции фоторезистов позитивного типа, которая обеспечивает высокочувствительное разрешение, обладает хорошими свойствами по проявлению, обладает теплостойкостью и позволяет получать фоторезистные изображения с исключительно высокой точностью.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлены результаты, полученные в примерах.
На фиг. 2 представлены результаты, полученные в примерах.
На фиг. 3 представлены результаты, полученные в примерах.
Предпочтительный вариант выполнения изобретения
Приведенные ниже примеры представлены только для иллюстрации сущности настоящего изобретения, и поэтому объем изобретения не ограничен этими примерами.
Пример 1
Синтез 2-[(3,4-дигидроксифенил)метилен]-6-гидрокси-1-тетралона
После добавления 1,0 г 6-гидрокси-1-тетралона и 0,85 г 3,4-дигидрокси-бензальдегида в смесь 50 мл концентрированной соляной кислоты и 75 мл метанола смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч, охлаждали до комнатной температуры и добавляли 357 мл воды. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали. Эти кристаллы сушили над пентоксидом фосфора в течение шести часов под пониженным давлением с получением 1,25 г целевого соединения.
FAB-MC (М+1); 283.
1H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d6): 2,83 (2H, m), 3,02 (2H, m), 6,66 (1H, d, J = 2,1 Гц), 6,75 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Гц), 6,79 (1H, d,J = 7,9 Гц), 6,83 (1H, dd, J = 8,3, 1,9 Гц), 6,94 (1H, d, J= 1,8 Гц), 7,49 (1H, s), 7,81 (1H, d, J = 8,5 Гц), 9,09 (1H, s), 9,35 (1H, s), 10,31 (1H, s).
Пример 2
Синтез 2-(фенилметилен)-6-гидрокси-1-тетралона
После добавления 1,0 г 6-гидрокси-1-тетралона и 0,42 мл бензальдегида в смесь 50 мл концентрированной соляной кислоты и 75 мл метанола смесь кипятили с обратным холодильником в течение двух часов, охлаждали до комнатной температуры и добавляли 400 мл воды. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали. Эти кристаллы сушили над пентоксидом фосфора в течение шести часов под пониженным давлением с получением 0,756 г целевого соединения.
FAB-MC (М+1); 251.
1H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d6): 2,83 (2H, m), 3,02 (2H, m), 6,66 (1H, s), 6,76 (1H, d, J = 8,6 Гц), 7,44 (4H, m), 7,62 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 8,8 Гц), 10,37 (1H, s).
Пример 3
Синтез 2-[(3-гидроксифенил)метилен]-6-гидрокси-1-тетралона
После добавления 1,0 г 6-гидрокси-1-тетралона и 0,903 г 3-гидроксибензальдегида в смесь 50 мл концентрированной соляной кислоты и 75 мл метанола смесь кипятили с обратным холодильником в течение одного часа, охлаждали до комнатной температуры и добавляли 400 мл воды. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали. Эти кристаллы сушили над пентоксидом фосфора в течение шести часов под пониженным давлением с получением 0,92 г целевого соединения.
FAB-MC (М+1); 267.
1H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d6): 2,83 (2H, m), 2,99 (2H, m), 6,66 (1H, d, J = 2,4 Гц), 6,76 (2H, m), 6,98 (2H, m), 7,23 (1H, t, J= 7,0 Гц), 7,53 (1H, s), 7,84 (1H, d, J= 8,4 Гц), 9,54 (1H, s), 10,39 (1H, s).
Пример 4
Синтез 2- [(4-гидроксифенил)метилен]-6-гидрокси-1-тетралона
После добавления 1,0 г 6-гидрокси-1-тетралона и 0,903 г 4-гидроксибензальдегида в смесь 50 мл концентрированной соляной кислоты и 75 мл метанола смесь кипятили с обратным холодильником в течение одного часа, охлаждали до комнатной температуры, добавляли 200 мл воды и оставляли стоять в течение одного часа. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали. Эти кристаллы сушили над пентоксидом фосфора в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 0,941 г целевого соединения.
FAB-MC (М+1); 267.
1H-ЯМР(част./млн в ДМСО-d6: 2,81 (2H, m), 3,00 (2H, m), 6,65 (1H, d, J = 2,4 Гц), 6,75 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Гц), 6,84 (2H, d, J = 8,5 Гц), 7,35 (1H, d, J = 8,8 Гц), 7,55 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 8,5 Гц), 9,84 (1H, s), 10,33 (1H, s).
Пример 5
Синтез 2- [(2- метоксифенил-4-карбоновая кислота)метилен] -6-гидрокси-1- тетралона
После добавления 1,0 г 6-гидрокси-1-тетралона и 1,44 г 4-формил-2-метоксифенилацетата в смесь 50 мл концентрированной соляной кислоты и 75 мл метанола смесь кипятили с обратным холодильником в течение одного часа, охлаждали до комнатной температуры, добавляли 400 мл воды и оставляли стоять в течение двух часов. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали. Эти кристаллы сушили над пентоксидом фосфора в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 0,671 г целевого соединения.
FAB-MC (М+1);325.
1H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d6): 2,82 (2H, m), 3,05 (2H, m), 3,81 (3H, s), 6,66 (1H, d, J = 2,1 Гц), 6,75 (1H, dd, J = 8,2, 2,1 Гц), 6,66 (1H, d, J = 2,1 Гц), 6,98 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Гц), 7,07 (1H, d, J = 1,8 Гц), 7,58 (IH, s), 7,83 (1H, d, J = 8,5 Гц).
Пример 6
Синтез 2-[(4-диметиламиносфенил)метилен]-6-гидрокси-1-тетралона
После добавления 1,0 г 6-гидрокси-1- тетралона и 0,97 г 4-диметиламино-бензальдегида в смесь 50 мл концентрированной соляной кислоты и 75 мл метанола смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч, охлаждали до комнатной температуры и добавляли 400 мл воды. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали. Эти кристаллы сушили над пентоксидом фосфора в течение шести часов под пониженным давлением с получением 0,885 г целевого соединения.
FAB-MC (М+1);294.
1H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d6): 2,81 (2H, m), 2,98 (6H, s), 3,03 (2H, m), 6,66 (1H, d,J= 2,5 Гц), 6,75 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Гц), 6,83 (1H, d, J = 8,8 Гц), 7,40 (1H, d,J= 8,8 Гц), 7,58 (1H, s), 7,82 (1H, d, J= 8,5 Гц).
Пример 7
Синтез 2-[(3,4-диметоксифенил)метилен]-6-гидрокси-1-тетралона
После добавления 1,0 г 6-гидрокси-1-тетралона и 1,23 г 3,4-диметоксибензальдегида в смесь 50 мл концентрированной соляной кислоты и 75 мл метанола смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч, охлаждали до комнатной температуры и выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали. Эти кристаллы сушили над пентоксидом фосфора в течение 5,5 ч под пониженным давлением с получением 1,60 г целевого соединения.
FAB-MC(М+1);311.
1H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d6): 2,82 (2H, m), 3,06 (2H, m), 3,80 (6H, s), 6,66 (1H, d, J= 2,1 Гц), 6,76 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Гц), 7,01 (1H, d, J = 8,8 Гц), 7,07 (2H, m), 7,60 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 8,5 Гц), 10,19 (1H, s).
Пример 8
Синтез 2-[(3,5-диметоксифенил)метилен]-6-гидрокси-1-тетралона
После добавления 1,0 г 6-гидрокси-1-тетралона и 1,23 г 3,5-диметоксибензальдегида в смесь 50 мл концентрированной соляной кислоты и 75 мл метанола смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч, охлаждали до комнатной температуры и выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали. Эти кристаллы сушили над пентоксидом фосфора в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 1,276 г целевого соединения.
FAB-MC (М+1);311.
1H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d6): 2,82 (2H, m), 2,93 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,57 (1H, dd, J = 8,2, 2,1 Гц), 6,63 (1H, dd, J = 8,6, 2,1 Гц), 6,77 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Гц), 7,29 (1H, d, J = 8,5 Гц), 7,83 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 8,5 Гц).
Пример 9
Синтез 2-[(4-бромфенил)метилен]-6-гидрокси-1-тетралона
После добавления 1,0 г 6-гидрокси-1-тетралона и 1,37 г 4-бромбензальдегида в смесь 50 мл концентрированной соляной кислоты и 75 мл метанола смесь кипятили с обратным холодильником в течение одного часа, охлаждали до комнатной температуры и добавляли 250 мл воды. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали. Эти кристаллы сушили над пентоксидом фосфора в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 0,72г целевого соединения.
FAB-MC (М+1); 330.
1H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d6):2,82 (2H, m), 2,97 (2H, m), 6,66 (1H, d, J = 1,5 Гц), 6,77 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Гц), 7,43 (2H, d, J = 8,5 Гц), 7,56 (1H, s), 7,61 (2H, d, J = 8,5 Гц), 7,85 (1H, d, J = 8,5 Гц), 10,42 (1H, s).
Пример 10
Синтез 2-[(4-хлорфенил)метилен]-6-гидрокси-1-тетралона
После добавления 1,0 г 6-гидрокси-1-тетралона и 1,03 г 4-хлорбензальдегида в смесь 50 мл концентрированной соляной кислоты и 75 мл метанола смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч, охлаждали до комнатной температуры и добавляли 250 мл воды. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали. Эти кристаллы сушили над пентоксидом фосфора в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 0,77г целевого соединения.
FAB-MC (М+1); 285.
1H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d6): 2,82 (2H, m), 2,98 (2H, m), 6,66 (1H, d, J = 2,1 Гц), 6,77 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Гц), 7,48 (5H, m), 7,59 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 8,5 Гц), 10,41 (1H, s).
Пример 11
Синтез 2-[(4-фторфенил)метилен]-6-гидрокси-1-тетралона
После добавления 1,0 г 6-гидрокси-1-тетралона и 0,79 г 4-фторбензальдегида в смесь 50 мл концентрированной соляной кислоты и 75 мл метанола смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч, охлаждали до комнатной температуры и добавляли 300 мл воды. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали. Эти кристаллы сушили над пентоксидом фосфора в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 0,65 г целевого соединения.
FAB-MC (М+1); 269.
1H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d6): 2,81 (2H, m), 2,98 (2H, m), 6,66 (1H, d, J = 2,2 Гц), 6,77 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Гц), 7,25 (2H, m), 7,53 (2H, m), 7,61 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 8,5 Гц), 10,41 (1H, s).
Пример 12
Синтез 6-гидрокси-2-пиперонилиден-1-тетралона
После добавления 1,0 г 6-гидрокси-1-тетралона и 1,11 г пипероналя в смесь 50 мл концентрированной соляной кислоты и 75 мл метанола смесь кипятили с обратным холодильником в течение 0,5 ч, охлаждали до комнатной температуры, и выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали. Эти кристаллы сушили над пентоксидом фосфора в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 1,63 г целевого соединения.
FAB-MC (М+1); 295.
1H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d6): 2,82 (2H, m), 3,01 (2H, m), 6,06 (2H, s), 6,65 (1H, d, J = 2,1 Гц), 6,75 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Гц), 6,98 (1H, d, J = 7,9 Гц), 7,02 (1H, dd, J = 9,4, 1,1 Гц), 7,08 (1H, d, J = 1,5 Гц), 7,55 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 8,5 Гц), 10,37 (1H, s).
Пример 13
Синтез 2-[(3,4-бензодиоксан)-6-метилен]-6-гидрокси-1-тетралона
После добавления 1,0 г 6-гидрокси-1-тетралона и 1,21 г 1,4-бензодиоксан-6-карбальдегида в смесь 50 мл концентрированной соляной кислоты и 75 мл метанола смесь кипятили с обратным холодильником в течение одного часа, охлаждали до комнатной температуры и выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали. Эти кристаллы сушили над пентоксидом фосфора в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 1,57 г целевого соединения.
FAB-MC (М+1); 309.
1H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d6): 2,81 (2H, m), 3,00 (2H, m), 4,26 (4H, m), 6,65 (1H, d, J = 2,4 Гц), 6,75 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Гц), 6,90 (1H, d, J = 8,2 Гц), 6,98 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Гц), 7,01 (1H, d, J= 2,1 Гц), 7,52 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 8,6 Гц), 10,36 (1H, s).
Пример 14
Синтез 2-[(3,4-дигидроксифенил)метилен]-7-гидрокси-4(4H)- бензопиранона
После добавления 0,5 г 7-гидрокси-4(4H)- бензопиранона и 0,42 г 3,4-дигидроксибензальдегида в смесь 25 мл концентрированной соляной кислоты и 35 мл метанола смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч, охлаждали до комнатной температуры и добавляли 250 мл воды. Смесь оставляли стоять в течение 18 ч, а выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали. Эти кристаллы сушили над пентоксидом фосфора в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 0,61 г целевого соединения.
FAB-MC(M+1); 285.
1H-ЯМР (част. /млн в ДМСО-d6): 5,34 (2H, d,J= 1,6 Гц), 6,29 (1H, d, J = 2,1 Гц), 6,53 (1H, dd, J = 8,6, 2,2 Гц), 6,74 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Гц), 6,82 (2H, m), 7,51 (1H, s), 7,71 (1H, d,J= 8,8 Гц), 9,19 (1H, s), 9,55 (1H, s), 10,57 (1H, s).
Пример 15
Синтез 7-гидрокси-3-пиперонилиден-4(4H) -бензопиранона
После добавления 1,0 г 7-гидрокси-4(4H)-бензопиранона и 1,0 г пипероналя в смесь 50 мл концентрированной соляной кислоты и 75 мл метанола смесь кипятили с обратным холодильником в течение двух часов, охлаждали до комнатной температуры и добавляли 200 мл воды. Смесь оставляли стоять в течение одного часа, а выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали. Эти кристаллы сушили над пентоксидом фосфора в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 0,266 г целевого соединения.
FAB-MC (М+1);297.
1H-ЯМР (част. /млн в ДМСО-d6): 5,33 (2H, d, J = 1,6 Гц), 6,09 (1H, s), 6,31 (1H, d, J = 2,1 Гц), 6,53 (1H, dd, J = 8,8, 2,5 Гц), 6,93 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Гц), 7,02 (2H, m), 7,59 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,8 Гц), 10,64 (1H, s).
Пример 16
Синтез 3-[(1,4-бензодиоксан)-6-метилен]-7-гидрокси-4(4H)-бензопиранона
После добавления 1,0 г 7-гидрокси-4(4H)-бензопиранона и 1,2 г 1,4-бензодиоксан-6-карбоксальдегида в смесь 50 мл концентрированной соляной кислоты и 40 мл метанола смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч, охлаждали до комнатной температуры и выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали. Эти кристаллы сушили над пентоксидом фосфора в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 1,066 г целевого соединения.
FAB-MC (М+1); 311.
1H-ЯМР (част. /млн в ДМСО-d6): 4,29 (4H, m), 5,33 (2H, d, J= 1,6 Гц), 6,31 (1H, d, J = 2,1 Гц), 6,53 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Гц), 6,89-6,96 (3H, m), 7,56 (1H, s), 7,72 (1H, d,J = 8,5 Гц), 10,62 (1H, s).
Пример 17
Синтез 3-[(3,4-диметоксифенил)метилен]-7-гидрокси-4(4H)-бензопиранона
После добавления 1,0 г 7-гидрокси-4(4H)бензопиранона и 1,22 г 3,4- диметоксибензальдегида в смесь 50 мл концентрированной соляной кислоты и 40 мл метанола смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч, охлаждали до комнатной температуры, добавляли 100 мл воды, и смесь оставляли стоять в течение 30 мин. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали. Эти кристаллы сушили над пентоксидом фосфора в течение семи часов под пониженным давлением с получением 0,255 г целевого соединения.
FAB-MC (М+1); 313.
1H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d6): 3,80 (3H, s), 3,81 (3H, s), 5,39 (2H, d), 6,32 (1H, d, J= 2,1 Гц), 6,54 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Гц), 6,97- 7,05 (3H, m), 7,63 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 8,8 Гц).
Пример 18
Синтез 3-[(3-этокси-4-метоксифенил)метилен] -7-гидрокси-4(4H)-бензопиранона
После добавления 15 мл насыщенного метанольного раствора хлорида водорода к 1,0 г 7-гидрокси-4(4H)- бензопиранона и 1,30 г 3-этокси-4-метоксибензальдегида смесь перемешивали в течение 22,5 ч, добавляли 100 мл воды и выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали. Эти кристаллы добавляли в 30 мл метанола при 55oC и смесь фильтровали. Образовывавшиеся кристаллы сушили над пентоксидом фосфора в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 0,415 г целевого соединения.
FAB-MC (М+1); 327.
1H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d6): 1,33 (3H, t), 3,81 (3H, s), 4,05 (2H, q), 5,38 (2H, d), 6,31 (1H, d, J= 2,5 Гц), 6,53 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Гц), 6,96-7,05 (3H, m), 7,62 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 8,5 Гц).
Пример 19
Синтез 3-[(3-метокси-4-этоксифенил)метилен] -7-гидрокси-4(4H)-бензопиранона
После добавления 20 мл насыщенного метанольного раствора хлорида водорода к 1,0 г 7-гидрокси-4(4H)-бензопиранона и 1,30 г 3-метокси-4-этоксибензальдегида смесь перемешивали в течение 18 ч, добавляли 100 мл воды, и выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали. Эти кристаллы добавляли в 100 мл метанола при 55oC, смесь перемешивали в течение 15 мин и фильтровали. Образовывавшиеся кристаллы сушили над пентоксидом фосфора в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 0,216 г целевого соединения.
FAB-MC (М+1); 327.
1H-ЯМР (част. /млн в ДМСО-d6: 1,33 (3H, t), 3,80 (3H, s), 4,05 (2H, q), 5,38 (2H, d), 6,31 (1H, d, J = 2,1 Гц), 6,53 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Гц), 6,93 - 7,03 (3H, m), 7,63 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 8,8 Гц).
Пример 20
Синтез 3-[(3,4-диэтоксифенил)метилен] -7-гидрокси-4(4H)-бензопиранона
После добавления 20 мл насыщенного метанольного раствора хлорида водорода к 1,0 г 7-гидрокси-4(4H)- бензопиранона и 1,58 мл 3,4-диэтоксибензальдегида смесь перемешивали в течение 72 ч, добавляли 100 мл воды, и выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали. Эти кристаллы добавляли в 60 мл метанола при 55oC, смесь перемешивали в течение 15 мин и фильтровали. Образовывавшиеся кристаллы сушили над пентоксидом фосфора в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 0,762 г целевого соединения.
FAB-MC (М+1); 341.
1H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d6): 1,33 (6H, t), 4,07 (4H, q), 5,37 (2H, d), 6,31 (1H, d, J = 2,4 Гц), 6,53 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Гц), 6,93 - 7,02 (3H, m), 7,62 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 8,6 Гц).
Пример 21
Синтез 3-[(3-метил-4-метоксифенил)метилен] -7-гидрокси-4(4Н)-бензопиранона
После добавления 20 мл насыщенного метанольного раствора хлорида водорода к 1,0 г 7-гидрокси-4(4H)-бензопиранона и 0,87 мл 3-метил-4-метоксибензальдегида смесь перемешивали в течение 72 ч, добавляли 100 воды и выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали. Эти кристаллы добавляли в 50 мл метанола при 55oC, смесь перемешивали в течение 15 мин и фильтровали. Образовывавшиеся кристаллы сушили над пентоксидом фосфора в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 0,447 г целевого соединения.
FAB-MC (М+1); 297.
1H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d6): 2,17 (3H, s), 3,83 (3H, s), 5,35 (2H, d), 6,31 (1H, d, J = 2,2 Гц), 6,53 (1H, dd, J = 8,6, 2,2 Гц), 7,02 (1H, d, J = 8,5 Гц), 7,24 (2H, m), 7,59 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 8,6 Гц).
Пример 22
Синтез 2-метокси [(3-метокси-4- этоксифенил)метилен]-6-метокси-1-тетралона
После добавления 1,0 г 6-метокси-1-тетралона и 1,27 г 3-метокси-4-этоксибензальдегида в смесь 60 мл концентрированной соляной кислоты и 50 мл метанола смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 100
100 мл насыщенного солевого раствора. Этилацетатный раствор обезвоживали сульфатом магния и при 40oC под пониженным давлением концентрировали до остаточного объема 20 мл. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали. Эти кристаллы сушили над пентоксидом фосфора в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 0,89 г целевого соединения.
FAB-MC (М+1); 339.
1H-ЯМР (част. /млн в CDCl3): 1,46 (3H, t), 2,89 (2H, m), 3,10 (2H, m), 3,83 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,22 (2H, q, 4 Гц), 6,67 (1H, d, J= 8,2 Гц), 6,83 (1H, dd, J = 8,3, 1,9 Гц), 6,85 (1H, d, J = 8,2 Гц), 6,65 (1H, d, J= 1,8 Гц), 7,00 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Гц), 7,65 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 8,8 Гц).
Испытание ингибирующего действия на 17β-ГСД in vitro
Оценивали ингибирующее действие на 17β-ГСД соединений, полученных в примерах 1-22 (в дальнейшем сокращенно называемых испытываемым материалом). Конкретно каждый испытываемый материал растворяли в этаноле с получением раствора конечной концентрации 260 нМ, который помещали в пробирку и упаривали досуха в газообразном азоте. К этому материалу добавляли 590 мкл буферного раствора 10 мМ фосфата (при pH 7,5), содержавшего 100 мМ хлорида калия, 1 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты, 0,5 мМ никотинамидадениндинуклеотидфосфата восстанавливающего типа (все химикаты приобретены у фирмы Wako Junyaku Company) и 1 мкМ [4- 14С]эстрона (фирма NEN Research Products Company), и 10 мкл микросомовой фракции, полученной из человеческой плаценты в соответствии с методом Е.А. Thompson и др. [J. Biol. Chem., том 249, 5364-5372 (1974)] , и при температуре 37oC при встряхивании в течение 30 мин в этой смеси проводили реакцию.
Сразу же по завершении реакции добавляли 2 мл дихлорметана. Смесь тщательно перемешивали и центрифугировали в течение пяти минут при скорости вращения 3000 об/мин. Образовавшийся нижний слой (дихлорметановый слой) удаляли в другую пробирку и упаривали досуха. В эту пробирку добавляли 100 мкл этанола, содержавшего 20 мкг эстрона и 20 мкг эстрадиола, и 20 мкл этой смеси в качестве пробы наносили на пластинку для тонкослойной жидкостной хроматографии (силикагель 60 F254, фирма Merck Company). После проявления пластинки для тонкослойной жидкостной хроматографии смесью бензол/ацетон (4:1) под ультрафиолетовым облучением отсекали пятна, которые соответствовали эстрону и эстрадиолу, для определения с помощью жидкостного сцинцилляционного счетчика количества остаточного [4-14С]эстрона и количества полученного [4- 14С] эстрадиола по активности фермента 17β-ГСД добавляли жидкий сцинцилляционный коктейль [Filter count (товарный знак), фирма Hewlett Packard Company] . Более того, в качестве контрольного эксперимента аналогичный процесс проводили без добавления испытываемых материалов. Степень ингибирования активности фермента 17β-ГСД в контрольном эксперименте принимали равной за 0% и в процентах определяли степень ингибирования фермента 17β-ГСД испытываемыми материалами. Полученные результаты представлены на фиг. 1-3.
Промышленная применимость
Вышеприведенные результаты подтверждают, что производные по настоящему изобретению (испытываемые материалы) обладают превосходным ингибирующим действием на 17β-ГСД. Таким образом, по настоящему изобретению предлагаются новые тетралоновые и бензопираноновые производные и способ получения этих производных. Производные по настоящему изобретению обладают ингибирующим действием на 17β-ГСД,, поэтому действие этих производных может быть использовано при создании терапевтического средства для профилактики и/или лечения андроген- и эстрогензависимых заболеваний, в частности рака предстательной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, вирилизма, рака молочной железы, мастопатии, рака матки, эндометриоза, рака яичника и т.п.
Более того, эти соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в составе композиции фоторезиста позитивного типа.

Claims (3)

1. Тетралоновые или бензопирановые производные общей формулы I
Figure 00000006

в которой R1 и R2 каждый обозначает соответственно водород, гидроксильную группу или алкилоксигруппу;
R3 - R7 каждый обозначает водород, гидроксильную группу, прямую или разветвленную алкильную, алкилоксигруппу, содержащую 1 - 6 углеродных атомов, галоген, аминогруппу или алкилендиоксигруппу, присоединенную соответственно по месту положения R3 и R4, R4 и R5, R5 и R6 или R6 и R7;
А обозначает метилен или кислород.
2. Способ получения тетралоновых или бензопирановых производных по п.1, отличающийся тем, что он включает растворение в органическом растворителе тетралонового или бензопиранонового соединения нижеследующей общей формулы II
Figure 00000007

в которой R1 и R2 каждый обозначает водород, гидроксильную группу или алкилоксигруппу;
А обозначает метилен или кислород,
и бензальдегидного соединения общей формулы III
Figure 00000008

в которой R3 - R7 каждый обозначает водород, гидроксильную группу, прямую или разветвленную алкильную, алкилоксигруппу, содержащую 1 - 6 углеродных атомов, галоген, аминогруппу или алкилендиоксигруппу, присоединенную соответственно по месту положения R3 и R4, R4 и R5, R5 и R6 или R6 и R7, и кипячение с обратным холодильником в кислых условиях с последующей очисткой целевого продукта от реакционной смеси.
3. Лекарственное средство, обладающее ингибирующим действием в отношении 17β-гидроксистероиддегидрогеназы и содержащее в качестве действующего компонента тетралоновое или бензопирановое производное по п.1.
Приоритет по пунктам:
29.01.97 - по пп.1 - 3;
08.08.97 - по пп.1 - 3 - разновидности радикалов.
RU98119390/04A 1997-01-29 1998-01-28 Тетралоновые или бензопирановые производные, способ их получения и лекарственное средство RU2152379C1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP9/28258 1997-01-29
JP2825897 1997-01-29
JP9225564A JPH10273467A (ja) 1997-01-29 1997-08-08 新規テトラロン又はベンゾピラノン誘導体及びその製造方法
JP9/225564 1997-08-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2152379C1 true RU2152379C1 (ru) 2000-07-10

Family

ID=26366312

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU98119390/04A RU2152379C1 (ru) 1997-01-29 1998-01-28 Тетралоновые или бензопирановые производные, способ их получения и лекарственное средство

Country Status (14)

Country Link
US (1) US6080781A (ru)
EP (1) EP0902003B1 (ru)
JP (1) JPH10273467A (ru)
KR (1) KR100304390B1 (ru)
CN (1) CN1127470C (ru)
AT (1) ATE334110T1 (ru)
AU (1) AU717742B2 (ru)
DE (1) DE69835322T2 (ru)
ES (1) ES2270503T3 (ru)
IL (1) IL126138A (ru)
NO (1) NO311715B1 (ru)
NZ (1) NZ331858A (ru)
RU (1) RU2152379C1 (ru)
WO (1) WO1998032724A1 (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9929302D0 (en) * 1999-12-11 2000-02-02 Univ Cardiff Benzyl tetralins compositions and uses thereof
KR100436220B1 (ko) * 2001-08-30 2004-06-12 주식회사 네패스 바닥 반사방지막용 유기 중합체, 그의 제조방법 및 그를함유하는 조성물
US7465739B2 (en) 2003-06-10 2008-12-16 Solvay Pharmaceuticals B.V. Compounds and their use in therapy
US7754709B2 (en) 2003-06-10 2010-07-13 Solvay Pharmaceuticals Bv Tetracyclic thiophenepyrimidinone compounds as inhibitors of 17β hydroxysteroid dehydrogenase compounds
GB0513702D0 (en) 2005-07-04 2005-08-10 Sterix Ltd Compound
JP4977760B2 (ja) * 2006-10-31 2012-07-18 ファイザー・プロダクツ・インク 鉱質コルチコイド受容体拮抗薬としてのピラゾリン化合物
JP2009079039A (ja) * 2007-09-05 2009-04-16 Sumitomo Chemical Co Ltd クマリン化合物及びその用途
JP2009084269A (ja) * 2007-09-05 2009-04-23 Sumitomo Chemical Co Ltd クマリン化合物及びその用途
JP2009062300A (ja) * 2007-09-05 2009-03-26 Sumitomo Chemical Co Ltd クマリン化合物及びその用途
GB0722779D0 (en) 2007-11-20 2008-01-02 Sterix Ltd Compound
CN106278857A (zh) * 2016-08-26 2017-01-04 武汉理工大学 α,β‑不饱和羰基四氢萘酮衍生物及其应用
JP7296948B2 (ja) * 2017-09-07 2023-06-23 ニューソアラ バイオファーマ カンパニー リミテッド ベンゼン縮合複素環誘導体およびその医薬組成物
CN109574974A (zh) * 2019-01-21 2019-04-05 成都信立诺医药科技有限公司 苏木酮a的制备和纯化方法
CN111978281B (zh) * 2020-09-02 2023-03-28 河南师范大学 一种制备环己酮/色烯并吡喃酮类化合物的方法及其化合物应用
CN114230457B (zh) * 2022-01-04 2023-06-09 中山大学 一类2-亚苄基四氢萘酮衍生物及其制备方法和应用
CN115925665B (zh) * 2022-12-09 2024-06-25 中国药科大学 一种pde4抑制剂及其应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5414457B2 (ru) * 1971-08-06 1979-06-07
BE788991A (fr) * 1971-09-20 1973-03-19 Lilly Co Eli Arylidene cyclanones et methode d'utilisation de celles-ci dansl'inhibition de l'action des androgenes
US3833726A (en) * 1971-12-13 1974-09-03 Warner Lambert Co 1-oxo-substituted-tetrahydronaphthalenes (substituted-tetralones)
US3843665A (en) * 1973-04-11 1974-10-22 Sandoz Ag Process for preparing substituted indeno,naphtho and cyclohepta pyrazoles
MX13485A (es) * 1987-10-19 1993-05-01 Pfizer Procedimiento para obtener tetralinas, cromados y compuestos relacionados, sustituidos
GB9203497D0 (en) * 1992-02-19 1992-04-08 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ES2270503T3 (es) 2007-04-01
DE69835322D1 (de) 2006-09-07
KR100304390B1 (ko) 2001-11-30
DE69835322T2 (de) 2007-07-19
NO984532L (no) 1998-10-30
JPH10273467A (ja) 1998-10-13
US6080781A (en) 2000-06-27
WO1998032724A1 (fr) 1998-07-30
EP0902003B1 (en) 2006-07-26
IL126138A0 (en) 1999-05-09
ATE334110T1 (de) 2006-08-15
CN1216036A (zh) 1999-05-05
IL126138A (en) 2007-12-03
NO984532D0 (no) 1998-09-28
AU717742B2 (en) 2000-03-30
CN1127470C (zh) 2003-11-12
KR20000064631A (ko) 2000-11-06
EP0902003A4 (en) 1999-06-09
NO311715B1 (no) 2002-01-14
AU5678498A (en) 1998-08-18
EP0902003A1 (en) 1999-03-17
NZ331858A (en) 1999-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2152379C1 (ru) Тетралоновые или бензопирановые производные, способ их получения и лекарственное средство
RU2152391C1 (ru) Производные бензофуранона, способ их получения, лекарственное и терапевтическое средство
EP0017195A1 (en) Derivatives of 2,5-disubstituted-cyclohexane-1,3-diones, process for preparation thereof and pharmaceutical composition containing them
US5496814A (en) Method of modifying bone resorption with Δ9(11)-dehydro-8-isoestrone
JP3285963B2 (ja) 治療剤
Desideri et al. Synthesis and anti-picornavirus activity of homo-isoflavonoids
US8946287B2 (en) Chemotherapeutic flavonoids, and syntheses thereof
JP4166433B2 (ja) ホルモン依存性疾患治療剤
JP4647214B2 (ja) エストロゲン受容体に対して選択的に作用させるための、置換１０−アリール−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン及び７−アリール−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ａ］アントラセン
CA2250258C (en) Novel tetralone or benzopyranone derivatives and process for producing the same
US7361685B2 (en) Compounds for use in the treatment of skin conditions
JP2007507462A (ja) ホルモン補充療法における８−プレニルナリンゲニンの使用
MXPA98007955A (en) Novel tetralone or benzopyranone derivatives and process for producing the same
JPH0314517A (ja) うつ状態の治療のためのクロモン誘導体の使用
CN113712970B (zh) 芒柄花素衍生物在制备治疗或预防围绝经期综合征的药物中的应用
AU2002219386B8 (en) Treatment of skin disorders
JP2000038382A (ja) 新規ベンゾフラノン誘導体及びその製造方法
JPH0653660B2 (ja) 消化性潰瘍治療剤
JPH04330071A (ja) トリフェニルエチレン誘導体及びそれを含有する腫瘍抑制作用を有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20080129