NO311715B1 - Nye tetralon- eller benzopyranonderivater, deres fremstilling samt medisiner og midler inneholdende derivatene - Google Patents

Nye tetralon- eller benzopyranonderivater, deres fremstilling samt medisiner og midler inneholdende derivatene Download PDF

Info

Publication number
NO311715B1
NO311715B1 NO19984532A NO984532A NO311715B1 NO 311715 B1 NO311715 B1 NO 311715B1 NO 19984532 A NO19984532 A NO 19984532A NO 984532 A NO984532 A NO 984532A NO 311715 B1 NO311715 B1 NO 311715B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
tetralone
group
benzopyranone
hydroxy
derivatives
Prior art date
Application number
NO19984532A
Other languages
English (en)
Other versions
NO984532L (no
NO984532D0 (no
Inventor
Makoto Yoshihama
Masamichi Nakakoshi
Junij Nakamura
Shoji Nakayama
Original Assignee
Snow Brand Milk Products Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Snow Brand Milk Products Co Ltd filed Critical Snow Brand Milk Products Co Ltd
Publication of NO984532D0 publication Critical patent/NO984532D0/no
Publication of NO984532L publication Critical patent/NO984532L/no
Publication of NO311715B1 publication Critical patent/NO311715B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/613—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring polycyclic
    • C07C49/617—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
    • C07C49/643—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having three rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
    • C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye tetralon- eller benzopyranonderivater samt en fremgangsmåte for fremstilling av disse derivater.
Oppfinnelsen angår videre medisiner og preventive og terapeutiske midler inneholdende disse derivater.
De nye tetralon- eller benzopyranonderivater ifølge oppfinnelsen har inhiberingsaktivitet for 17 B-hydroksysteroid-dehydrogenase (herefter forkortet som 17B-HSD), og disse derivater er brukbare for et terapeutisk middel for prevensjon og/eller terapi av androgen- eller østrogenavhengige sykdommer, særlig prostatacancer, benign prostatahyperplasti, virili, brystcancer, mastopati, endometrialcancer, endometriose, ovariecancer og lignende.
I Japan forårsaker det vanskeligheter at androgenavhengige sykdommer som prostatacancer og benign-prostatisk hyperplasi og østrogen-avhengige sykdommer som brystcancer og endometriose, er økende når det gjelder morbiditet. For eksempel var den . prosentuale mortalitet for prostatisk cancer 3,9 menn pr. 100 000 innbyggere, regnet ved statistiske data i 1984, og var ca. 1/10 av de ikke-kaukasiske menn i det vestlige land. Imidlertid er den økende gradvis ved å forlenge menneskers levetid på grunn av for-bedring av medisinsk behandling og vestlig diett. 1 1993 var denne prosentandel 6,7 menn pr. 100 000 innbyggere og er kommet til europeiske og US-nivåer. Det er ventet at antallet av mortalitet basert på prostatisk cancer i år 2015 vil være 4 ganger høyere enn det som gjelder i 1990. Dette er den verst spøkende prosentandel av alle cancere.
Det er fra mange synspunkter blitt klart at subjektive tilstander og objektive tilstander av androgen-avhengige sykdommer vil forbedres ved å undertrykke androgen-nivåene i blod. Behandlingen av disse sykdommer har derfor vært gjennomført ved å redusere androgen-innholdet i blod ved kastrering, ved administrering av en agonist av LH-RH for å redusere androgen i blodet til kastreringsnivået, og ved å administrere anti-androgene midler som antagoniserer en androgen reseptor til å kontrollere virkningen av androgenet. De kliniske virkninger er også generelt bemerket. Fordi imidlertid kastrering forårsaker en reduksjon av QOL er den kun gjennomført i meget begrensede sykdommer. Agonist av LH-RH har problemer; bivirkninger som bensmerter og dysuria forårsaket av et fenomen som er spesielt for agonisten (temporær økning av androgen), og ny oppflamming for kontinuerlig eksistens av androgen fra adrenalkj eitler. Videre er det antydet at virkningen av anti-androgenmidlene reduseres ved utviklingen av varianter av androgenreseptoren under medisinadministreringen. Derfor er det fore-skrevet "en metode for fullstendig blokkering av androgen" for mere effektiv, endokrin behandling. Fremgangsmåten tar sikte på fullstendig å inhibere androgen i blod ved kombinasjon av flere endokrine terapeutika og mere effektiv behandling er ventet.
Testosteron som oppviser den mest effektive androgeniske aktivitet i Ci9-steroider med androgen aktivitet kan biosyntetiseres med 17B-HSD fra et substrat av androstendion. Ved inhibering av denne 17B-HSD blir konsentrasjonen av testosteron i blod redusert direkte slik at det er ventet effektivt å kunne behandle den ovenfor androgenavhengige sykdom. Fordi i tillegg dette enzym også er et biosyntetisk enzym av østradiol med den høyeste østrogeniske aktivitet i Cis-steroidet med østrogenisk aktivitet, er det også ventet effektivt å kunne behandle østrogenavhengige sykdommer som brystcancer og endometriose.
Steroidforbindelser og ikke-steroid-forbindelser er foreslått som 17B-HSD-inhibitorer. Som ikke-steroide forbindelser er kjent for eksempel flavoner og isoflavoner som er beskrevet i "Biochemical and Biophysical Research Communications", vol. 215,1137-1144 (1995), samt fettsyrer som er beskrevet i "Journal of Steroid Biochemistry", vol. 23, 357-363 (1985). Fordi imidlertid aktiviteten for disse forbindelser ikke er tilfreds-stillende er det ventet å oppnå stoffer med høyere aktivitet.
I betraktning av problemene ovenfor har foreliggende oppfinnere omhyggelig studert og funnet at visse nye tetralon- eller benzopyranonderivater har utmerket inhiberende aktivitet for 17B-HSD. Derfor tar foreliggende oppfinnelse sikte på å tilveiebringe de nye tetralon- eller benzopyranonderivater og også en fremgangsmåte for fremstilling av disse derivater.
Foreliggende oppfinnelse angår i henhold til dette nye tetralon- eller benzopyranonderivater og en fremgangsmåte for fremstilling derav. De nye tetralon- eller benzopyranonderivater ifølge oppfinnelsen har inhiberende aktivitet for 17B-hydroksysteroid-dehydrogenase (heretter kalt 17B-HSD) og disse derivater er brukbare for et terapeutisk middel for prevensjon og/eller terapi av androgen- eller østrogenavhengige sykdommer, særlig prostatacancer, benigne prostatahyperplasi, virili, brystcancer, mastopati, endometrialcancer, endometriose, ovariecancer og lignende.
Derivatene ifølge oppfinnelsen er nye tetralon- eller benzopyranonderivater som karakteriseres ved den generelle formel (I):
der Ri betyr en substituent substituert i 6-posisjon på nevnte tetralon- eller 7-posisjon på nevnte benzopyranonderivat, valgt fra gruppen omfattende en hydroksygruppe, en alkoksygruppe eller en aralkyloksygruppe; R2 er en hydrogengruppe, en alkyloksygruppe eller en aralkyloksygruppe; R3-R7 betyr hydrogen, en hydroksy, en rett eller forgrenet alkyl-, alkyloksy- eller aralkyloksy med 1-6 karbonatomer, et halogen, en arninogruppe eller en alkylendioksygruppe forbundet med respektivt R3 og R4, R4 og R5, R5 og R^ eller R$ og R7, og A betyr metylen eller oksygen, forutsatt at når A=CH2 er Ri og R2 6 hydroksy og når A=0 utelukker Ri og R2 6-posisjonen. Som nevnt innledningsvis angår oppfinnelsen også en fremgangsmåte for fremstilling av de nye tetralon- eller benzopyranonderivater som beskrevet ovenfor og denne fremgangsmåte karakteriseres ved at den omfatter oppløsning av en tetralon- eller benzopyranonforbindelse med formel (JJ) der Ri og R2 betyr hydrogen, en hydroksygruppe, en alkyloksy- eller aralkyloksygruppe og A betyr metylen eller oksygen, og en benzaldehydforbindelse med formel (HI)
der R3-R7 betyr hydrogen, en hydroksygruppe, en rett eller forgrenet alkyl-, alkyloksy-eller aralkyloksygruppe med 1-6 karbonatomer, et halogen, en aminogruppe, eller en alkylendioksygruppe forbundet med respektivt R3 og R4, R4 og R5, R5 og R$ eller R^ og R7, i et organisk oppløsningsmiddel, tilbakeløpskoking av blandingen under oppvarming under sure betingelser og rensing av den ønskede forbindelse fra reaksjonsblandingen.
Som utførelsesformer for nye tetralon- eller benzopyranonderivater som representeres ved den generelle formel (I) skal nevnes følgende forbindelser der nummereringen av forbindelsene og eksemplene som beskrevet i figurene 1 til 3 er sammenfallende:
(1) 2-[(3,4-dihydroksyfenyl)metylen]-6-hydroksy-l-tetralon
(2) 2-(fenylmetylen)-6-hydroksy-1 -tetralon
(3) 3-[(3-hydroksyfenyl)metylen]-6-hydroksy-1 -tetralon
(4) 2- [4-hydroksyfenyl)metylen] -6-hydroksy-1 -tetralon
(5) 2-[(2-metoksyfenyl-4-karboksylsyre)metylen]-6-hydroksy-l-tetralon
(6) 2-[(4-dimetylaminofenyl)metylen]-6-hydroksy-l-tetralon
(7) 2-[(3,4-dimetoksyfenyl)metylen]-6-hydroksy-l-tetralon
(8) 2-[(3,5-dimetoksyfenyl)metylen]-6-hydroksy-l-tetralon
(9) 2-[(4-bromfenyl)metylen]-6-hydroksy-1 -tetralon
(10) 2-[(4-klorfenyl)metylen]-6-hydroksy-l-tetralon
(11) 2-[(4-fluorfenyl)metylen]-6-hydroksy-l-tetralon
(12) 6-hydroksy-2-piperonyliden-1 -tetralon
(13) 2-[(3,4-benzodioksan)-6-metylen]-6-hydroksy-l-tetralon
(14) 2-[(3,4-dihydroksyfenyl)metylen]-7-hydroksy-4(4H)-benzopyranon
(15) 7-hydroksy-3-piperonyliden-4-(4H)-benzopyranon
(16) 3-[(l ,4-benzodioksan)-6-metyleni-7-hydroksy-4(4H)-benzopyranon
(17) 3-[(3,4-dimetoksyfenyl)metylen]-7-hydroksy-4(4H)-benzopyranon
(18) 3-[(3-etoksy-4-metoksyfenyl)metylen]-7-hydroksy-4(4H)-benzopyranon
(19) 3-[(3-metoksy-4-etoksyfenyl)metylen]-7-hydroksy-4(4H)-benzopy^
(20) 3-[(3,4-dietoksyfenyl)metylen]-7-hydroksy-4(4H)-benzopyranon
(21) 3-[(3-metyl-4-metoksyfenyl)mety^
(22) 2-metoksy[(3-metoksy-4-etoksyfenyl)metylen]-6-metoksy-l-tetralon.
Derivatene ifølge oppfinnelsen omfatter, i tillegg til de ovenfor nevnte forbindelser, stereospesifikke isomerer av forbindelsene og salter som er blandet med syrer eller baser. Som salter av baser kan for eksempel nevnes salter av uorganiske baser av natrium, kalium, magnesium, kalsium eller aluminium, videre salter av organiske baser av laverealkylaminer eller laverealkoholaminer, salter av basiske aminosyrer som lysin, alginin eller ornitin, eller ammoniumsalter. Videre kan derivatene danne hydrater, solvater av laverealkoholer og krystallpolymorfer.
Derivatene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved følgende metoder. Som eksempel blir det ovenfor nevnte tetralon- eller benzopyranonforbindelser med formel (II) og de ovenfor nevnte benzaldehydforbindelser med formel (JJJ) oppløst i et oppløsningsmiddel som metanol, etanol eller propanol, konsentrert saltsyre satt dertil, oppløsningen kokt under tilbakeløp under omrøring i 1 til 24 timer og avkjølt og precipiterte krystaller filtrert av for å tilveiebringe de nye derivater ifølge oppfinnelsen med formel (I). Når krystallene ikke precipiteres, tilsettes 100 til 400 ml vann for å precipitere krystaller og krystallene filtreres og tørkes for derved å oppnå de ønskede derivater ifølge oppfinnelsen. Ellers tilsettes natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd til forbindelse (II) og (UJ) i oppløsningsmiddel som metanol, etanol eller propanol og oppløsningen omrøres i 1 til 24 timer og surgjøres med saltsyre hvorefter precipiterte krystaller filtreres for derved å oppnå de ønskede derivater ifølge oppfinnelsen. I tillegg kan de ønskede derivater ifølge oppfinnelsen oppnås ved oppløsning av forbindelsene ovenfor i en saltsyre gass-mettet oppløsning av organisk oppløsningsmiddel som metanol, etanol, propanol eller eter, etterfølgende avkjøling, henstand ved romtemperatur eller oppvarming av oppløsningen, omrøring i 1 til 24 timer, tilsetning av vann for precipitering av de ønskede derivater som krystaller og filtrering av de precipiterte krystaller.
Som nevnt innledningsvis angår oppfinnelsen også medisiner og midler og oppfinnelsen angår derfor et medisin, et preventivt middel for hormonavhengige sykdommer samt et terapeutisk middel for behandling av hormonavhengige sykdommer og disse midler karakteriseres ved at de omfatter et tetralon- eller benzopyranon som angitt ovenfor som aktiv bestaddel.
Derivatene ifølge oppfinnelsen kan på sikker måte administreres oralt eller parenteralt som medisiner til mennesker eller dyr. Når det gjelder parenteral administrering, skal nevnes intravenøs, intramuskulær, subkutan eller intra-abdominal-injeksjon, perkutan administrering, administrering gjennom lunger, intranasal injeksjon, administrering gjennom innvollene, administrering fra oral kaviteten og administrering gjennom slim-hinner. Som eksempler på medisiner kan nevnes injeksjoner, suppositorier, aerosoler og perkutane absorbsjonstape og lignende. Som medisiner for oral administrering kan nevnes tabletter (inkludert sukkerbelagte tabletter, belegningstabletter og buccal-tabletter), pulvere, kapsler (inkludert bløte kapsler), granuler (inkludert beleggs-granuler), piller, drageer, flytende preparater og preparater med forsinket frigivning av medisinene, alt selvfølgelig farmasøytisk akseptabelt. Som væske for oral administrering kan nevnes suspensjoner, emulsjoner, siruper inkludert tørrsirup og eliksirer. Disse farmasøytika fremstilles ved konvensjonelle metoder innen farmasien og administreres som medikamentpreparater sammen med farmakologisk godtagbare bærere, disintegratorer, smøremidler, farvestoffer og lignende.
Som bærere og vehikler som benyttes i disse farmasøytika kan nevnes lactose, glucose, sucrose, mannitol, potetstivelse, maisstivelse, kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat, kalsium-sulfat, krystallinsk cellulose, pulverformig glycyrrhiza og pulverformig gentian. Som bindemidler kan nevnes stivelse, tragacant-gummi, gelatin, sirup, polyvinylalkohol, polyvinyleter, polyvinylpyrrolidon, hydroksypropylcellulose, metylcellulose, etylcellulose og karboksymetylcellulose. Som disintegratorer kan nevnes stivelse, agar, pulverformig gelatin, natriumkarboksymetylcellulose, kalsiumkarboksymetylcellulose, krystallinsk cellulose, kalsiumkarbonat, kalsiumbikarbonat og natriumalginsyre. Som smøremidler kan nevnes magnesiumstearat, talkum, hydrogenet!, vegetabilsk olje og makrogol. Som farvestoffer kan man benytte stoffer som tillatt brukt i medisiner.
Tabletter og granuler kan belegges med sucrose, gelatin, hydroksypropylcellulose, renset skjellakk, gelatin, glycerol, sorbitol, etylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksy-propylmetylcellulose, polyvinylpyrrolidon, ftalsyrecelluloseacetat, hydroksy-propylmetylcelluloseftalat, metylmtakrylat, metakrylsyre polymer og lignende, og et eller flere belegg. Kapsler av etylcellulose eller gelatin kan benyttes. Når videre injeksjoner fremstilles, kan hvis nødvendig en pH-justerende forbindelse, et buffermiddel, en stabilisator, et oppløseliggjørende middel eller lignende settes til basisen ved konvensjonelle metoder.
Når derivatene ifølge oppfinnelsen administreres til pasienter, foreligger det ingen spesielle grenser bortsett fra at man tar hensyn til sykdomstilstanden, pasientens alder, den generelle helse og vekt og dosene vil ligge fra rundt 1 til 1000 mg/dag for en voksen person, fortrinnsvis 50 til 200 mg, oralt eller parenteralt en eller flere ganger daglig.
Videre kan derivatene ifølge oppfinnelsen, ved fremstilling av semikonduktorinnret-ninger og lignende, benyttes i en fotoresist-blanding av positiv type som gir høysensitiv oppløsning, fremkallingsegenskaper, varmresistens-egenskap og resistmønster med utmerkede resistformer.
Oppfinnelsen skal beskrives under henvisning til figurene der
figur 1 viser resultatene av eksemplene,
figur 2 viser resultatene av eksemplene,
figur 3 viser resultatene av eksemplene.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen uten å begrense den.
Eksempel 1
Syntese av 2-[(3,4-dihydroksyfenyl)metylen]-6-hydroksy-l-tetralon.
Efter at 1,0 g 6-hydroksy-l-tetralon og 0,85 g 3,4-dihydroksybenzaldehyd var tilsatt til en blanding av 50 ml konsentrert saltsyre og 75 ml metanol ble blandingen kokt under tilbakeløp i 2lA time og avkjølt til romtemperatur, hvoretter 357 ml vann ble tilsatt. De precipiterte krystaller ble filtrert av. Krystallene ble tørket over fosforpentoksyd i 6 timer under redusert trykk og man oppnådde den ønskede forbindelse i en mengde av 1,25 g.
FAB-masse (M+l): 283
'H-NMR (ppm, i DMSO-d6): 2,83 (2H, m), 3,02 (2H, m), 6,66 (1H, d, J=2,l Hz), 6,75
(1H, dd, J=8,5, 2,4 Hz), 6,79 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,83 (1H, dd, J=8,3,1,9 Hz), 6,94 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,49 (1H, s), 7,81 (1H, d, J=8,5 Hz), 9,09 (1H, s), 9,35 (1H, s), 10,31 (1H, s).
Eksempel 2
Syntese av 2-(fenylmetylen)-6-hydroksy-l -tetralon
1,0 g 6-hydroksy-l-tetralon og 0,42 ml benzaldehyd ble satt til en blanding av 50 ml konsentrert saltsyre og 75 ml metanol, hvoretter blandingen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer og avkjølt til romtemperatur, hvoretter 400 ml vann ble tilsatt. De precipiterte krystaller ble filtrert av. Krystallene ble tørket over fosforpentoksyd i 6 timer under redusert trykk og man oppnådde 0,756 g av den ønskede forbindelse.
FAB-masse (M+l): 251
'H-NMR (ppm, i DMSO-de): 2,83 (2H, m), 3,02 (2H, m), 6,66 (1H, s), 6,76 (1H, d,
J=8,6 Hz), 7,44 (4H, m), 7,62 (1H, s), 7,84 (1H, d, J=8,8 Hz), 10,37 (1H, s).
Eksempel 3
Syntese av 3-[(3-hydroksyfenyl)metylen]-6-hydroksy-l-tetralon
1,0 g 6-hydroksy-l-tetralon og 0,903 g 3-hydroksybenzaldehyd ble satt til en blanding av 50 ml konsentrert saltsyre og 75 ml metanol. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 1 time, avkjølt til romtemperatur og 400 ml vann ble tilsatt. De precipiterte krystaller ble filtrert av. Krystallene ble tørket over fosforpentoksyd i 6 timer under redusert trykk og man oppnådde 0,92 g av den ønskede forbindelse.
FAB-masse (M+l): 267
'H-NMR (ppm, i DMSO-de): 2,82 (2H, m), 3,05 (2H, m), 3,82 (3H, s), 6,66 (1H, d,
J=2,l Hz), 6,765(1H, dd, J=8,2, 2,1 Hz), 6,85 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,98 (1H, dd, J=8,2,1,8 Hz), 7,07 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,58 (1H, s), 7,83 (1H, d, J=8,5 Hz).
Eksempel 4
Syntese av 2-[4-hydroksyfenyI)metyIen]-6-hydroksy-l-tetraIon
1,0 g 6-hydr.oksy-l -tetralon og 0,903 g 4-hydroksybenzaldehyd ble satt til en blanding av 50 ml konsentrert saltsyre og 75 ml metanol. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 1 time, avkjølt til romtemperatur, tilsatt 200 ml vann og satt hen i 1 time. De precipiterte krystaller ble filtrert av, tørket over fosforpentoksyd i 4 timer under redusert trykk og man oppnådde 0,941 g av den ønskede forbindelse.
FAB-masse (M+l): 267
'H-NMR (ppm, i DMSO-d6):2,81 (2H, m), 3,00 (2H, m), 6,65 (1H, d, J=2,4 Hz), 6,75
(1H, dd, J=8,5, 2,1 Hz), 6,84 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,35 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,55 (1H, s), 7,82 (1H, d, J=8,5 Hz), 9,84 (1H, s), 10,33 (1H, s).
Eksempel 5
Syntese av 2-[(2-metoksyfenyl-4-karboksylsyre)metylen]-6-hydroksy-l-tetralon 1,0 g 6-hydroksy-l-tetralon og 1,44 g 4-formyl-2-metoksyfenylacetat ble satt til en blanding av 50 ml konsentrert saltsyre og 75 ml metanol, hvorefter blandingen ble kokt under tilbakeløp i 1 time og avkjølt til romtemperatur. Det ble tilsatt 400 ml vann og blandingen ble satt hen i 2 timer. De precipiterte krystaller ble filtrert av, tørket over fosforpentoksyd i 4 timer under redusert trykk og man oppnådde 0,671 g av den ønskede forbindelse.
FAB-masse (M+l): 325
•H-NMR (ppm, i DMSO-d6):2,82 (2H, m), 3,05 (2H, m), 3,81 (3H, s), 6,66 (1H, d, J=2,l Hz), 6,75 (1H, dd, J=8,2, 2,1 Hz), 6,85 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,98 (1H, dd, J=8,2,1,8 Hz), 7,07 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,58 (1H, s), 7,83 (1H, d, J=8,5 Hz).
Eksempel 6
Syntese av 2-[(4-dimetylaminofenyl)metylen]-6-hydroksy-l-tetralon
1,0 g 6-hydroksy-l-tetralon og 0,97 g 4-dimetylaminobenzaldehyd ble satt til en blanding av 50 ml konsentrert saltsyre og 75 ml metanol. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 1 lA time og avkjølt til romtemperatur, hvorefter 400 ml vann ble tilsatt. De precipiterte krystaller ble filtrert av, tørket over fosforpentoksyd i 6 timer under redusert trykk, hvorved man oppnådde 0,885 g av den ønskede forbindelse.
FAB-masse (M+l): 294
'H-NMR (ppm, i DMSO-d6):2,81 (2H, m), 2,98 (6H, s), 3,03 (2H, m), 6,66 (1H, d,
J=2,5 Hz), 6,75 (1H, dd, J=8,5,2,4 Hz), 6,83 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,40 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,58 (1H, s), 7,82 (1H, d, J=8,5 Hz).
Eksempel 7
Syntese av 2-[(3,4-dimetoksyfenyl)metylen]-6-hydroksy-l-tetralon
1,0 g 6-hydroksy-l-tetralon og 1,23 g 3,4-dimetoksybenzaldehyd ble satt til en blanding av 50 ml konsentrert saltsyre og 75 ml metanol, hvorefter blandingen ble kokt under tilbakeløp i 1 lA time og avkjølt til romtemperatur. De precipiterte krystaller ble filtrert av og tørket over fosforpentoksyd i 514 time under redusert trykk og man oppnådde 1,60 g av den ønskede forbindelse.
FAB-masse (M+l): 311
<!>H-NMR (ppm, i DMSO-d6): 2,82 (2H, m), 3,06 (2H, m), 3,80 (6H, s), 6,66 (1H, d,
J=2,l Hz), 6,76 (1H, dd, J=8,5, 2,4 Hz), 7,01 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,07 (2H, m), 7,60 (1H, s), 7,84 (1H, d, J=8,5 Hz), 10,19 (1H, s).
Eksempel 8
Syntese av 2-[(3,5-dimetoksyfenyl)metylen]-6-hydroksy-l-tetralon
1,0 g 6-hydroksy-l-tetralon og 1,23 g 3,5-dimetoksybenzaldehyd ble satt til en blanding av 50 ml konsentrert saltsyre og 75 ml metanol, hvorefter blandingen ble kokt under tilbakeløp i VA time og avkjølt til romtemperatur. De precipiterte krystaller ble filtrert av og tørket over fosforpentoksyd i 4 timer under redusert trykk, hvorved man oppnådde 1,276 g av den ønskede forbindelse.
FAB-masse (M+l): 311
'H-NMR (ppm, i DMSO-ds): 2,82 (2H, m), 2,93 (2H, m), 3,83 (3H, s), 3,87 (3H, s),
6,57 (1H, dd, J=8,2, 2,1 Hz), 6,63 (1H, dd, J=8,6, 2,1 Hz), 6,77 (1H, dd,
J=8,5, 2,4 Hz), 7,29 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,83 (1H, s), 7,84 (1H, d, J=8,5 Hz).
Eksempel 9
Syntese av 2-[(4-bromfenyl)metylen]-6-hydroksy-l-tetralon
1,0 g 6-hydroksy-l-tetralon og 1,37 g 4-brombenzaldehyd ble satt til en blanding av 50 ml konsentrert saltsyre og 75 ml metanol, hvorefter blandingen ble kokt under tilbake-løp i 1 time og avkjølt til romtemperatur. 250 ml vann ble tilsatt og de precipiterte krystaller ble filtrert av. Krystallene ble tørket over fosforpentoksyd i 4 timer under redusert trykk og man oppnådde 0,72 g av den ønskede forbindelse.
FAB-masse (M+l): 330
'H-NMR (ppm, i DMSO-d6): 2,82 (2H, m), 2,97 (2H, m), 6,66 (1H, d, J=l,5 Hz), 6,77
(1H, dd, J=8,5, 2,4 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,56 (1H, s), 7,61 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,85 (1H, d, J=8,5 Hz), 10,42 (1H, s).
Eksempel 10
Syntese av 2-[(4-klorfenyl)metylen]-6-hydroksy-l-tetralon
1,0 g 6-hydroksy-l-tetralon og 1,03 g 4-klorbenzaldehyd ble satt til en blanding av 50 ml konsentrert saltsyre og 75 ml metanol, hvorefter blandingen ble kokt under tilbake-løp i 1 Vi time og avkjølt til romtemperatur, hvorefter 250 ml vann ble tilsatt. De precipiterte krystaller ble filtrert av og krystallene tørket over fosforpentoksyd i 4 timer under redusert trykk og man oppnådde den ønskede forbindelse i en mengde av 0,77 g.
FAB-masse (M+l): 285
'H-NMR (ppm, i DMSO-de): 2,82 (2H, m), 2,98 (2H, m), 6,66 (1H, d, J=2,l Hz), 6,77
(1H, dd, J=8,5, 2,2 Hz), 7,48 (5H, m), 7,59 (1H, s), 7,85 (1H, d, J=8,5 Hz).
Eksempel 11
Syntese av 2-[(4-fluorfenyl)metylen]-6-hydroksy-l-tetralon
1,0 g 6-hydroksy-l-tetralon og 0,79 ml 4-fluorbenzaldehyd ble satt til en blanding av 50 ml konsentrert saltsyre og 75 ml metanol, hvorefter blandingen ble kokt under tilbake-løp i 1 Vi time og avkjølt til romtemperatur, hvorefter 300 mg ml vann ble tilsatt. De precipiterte krystaller ble filtrert av og krystallene tørket over fosforpentoksyd i 4 timer under redusert trykk og man oppnådde den ønskede forbindelse i en mengde av 0,65 g.
FAB-masse (M+l): 269
'H-NMR (ppm, i DMSO-ds): 2,81 (2H, m), 2,98 (2H, m), 6,66 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,77
(1H, dd, J=8,5,2,5 Hz), 7,25 (2H, m), 7,53 (2H, m), 7,61 (1H, s), 7,84 (1H, d, J=8,5 Hz), 10,41 (1H, s).
Eksempel 12
Syntese av 6-hydroksy-2-piperonyliden-l-tetralon
1,0 g 6-hydroksy-l-tetralon og 1,11 g piperonal ble satt til en blanding av 50 ml konsentrert saltsyre og 75 ml metanol, hvorefter blandingen ble kokt under tilbakeløp i 1 lA time og avkjølt til romtemperatur, og de precipiterte krystaller ble filtrert av. Krystallene ble tørket over fosforpentoksyd i 4 timer under redusert trykk og man oppnådde den ønskede forbindelse i en mengde av 1,63 g.
FAB-masse (M+l): 295
1 H-NMR (ppm, i DMSO-d6): 2,82 (2H, m), 3,01 (2H, m), 6,06 (2H, s), 6,65 (1H, d, J=2,l Hz), 6,75 (1H, dd, J=8,5,2,4 Hz), 6,98 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,02 (1H, dd, J=9,4,1,1 Hz), 7,08 (1H, d, J=l,5 Hz), 7,55 (1H, s), 7,82 (1H, d, J=8,5 Hz), 10,37 (1H, s).
Eksempel 13
Syntese av 2-[(3,4-benzodioksan)-6-metylen]-6-hydroksy-l-tetralon
1,0 g 6-hydroksy-l-tetralon og 1,21 g l,4-benzodioksan-6-karbaldehyd ble satt til en blanding av 50 ml konsentrert saltsyre og 75 ml metanol, hvorefter blandingen ble kokt under tilbakeløp i 1 time og avkjølt til romtemperatur, og de precipiterte krystaller ble filtrert av. Krystallene ble tørket over fosforpentoksyd i 4 timer under redusert trykk og man oppnådde den ønskede forbindelse i en mengde av 1,57 g.
FAB-masse (M+l): 309
'H-NMR (ppm, i DMSO-de): 2,81 (2H, m), 3,00 (2H, m), 4,26 (4H, m), 6,65 (1H, d,
J=2,4 Hz), 6,75 (1H, dd, J=8,5,2,1 Hz), 6,90 (1H, d, J=8,2 Hz),6,98 (1H, dd, J=8,5,1,8 Hz), 7,01 (1H, d, J=2,l Hz), 7,2 (1H, s), 7,82 (1H, d, J=8,6 Hz), 10,36 (1H, s).
Eksempel 14
Syntese av 2-[(3,4-dihydroksyfenyl)metylen]-7-hydroksy-4(4H)-benzopyranon
0,5 g 7-hydroksy-4(4H)-benzopyranon og 0,42 g dihydroksybenzaldehyd ble satt til en blanding av 25 ml konsentrert saltsyre og 35 ml metanol, hvorefter blandingen ble kokt
linder tilbakeløp i 2XA time og avkjølt til romtemperatur, hvorefter 250 ml vann ble tilsatt. Blandingen ble satt hen i 18 timer og de precipiterte krystaller ble filtrert av. Krystallene ble tørket over fosforpentoksyd i 4 timer under redusert trykk og man oppnådde 0,61 g av den ønskede forbindelse.
FAB-masse (M+l): 285
1 H-NMR (ppm, i DMSO-de): 5,34 (2H, d, J=l,6 Hz), 6,29 (1H, d, J=2,l Hz), 6,53 (1H, dd, J=8,6, 2,2 Hz), 6,74 (1H, dd, J=8,2,1,8 Hz), 6,82 (2H, m), 7,51 (1H, s), 7,71 (1H, d, J=8,8 Hz), 9,19 (1H, s), 9,55 (1H, s), 10,57 (1H, s).
Eksempel 15
Syntese av 7-hydroksy-3-piperonyliden-4-(4H)-benzopyranon
1,0 g 7-hydroksy-4(4H)-benzopyranon og 1,0 g piperonal ble satt til en blanding av 50 ml konsentrert saltsyre og 75 ml metanol, hvorefter blandingen ble kokt under tilbake-løp i 2 timer og avkjølt til romtemperatur, hvorefter 200 ml vann ble tilsatt. Blandingen ble satt hen i 1 time og de precipiterte krystaller ble filtrert av. Krystallene ble tørket over fosforpentoksyd i 4 timer under redusert trykk og man oppnådde 0,266 g av den ønskede forbindelse.
FAB-masse (M+l): 297
'H-NMR (ppm, i DMSO-de): 5,33 (2H, d, J=l,6 Hz), 6,09 (1H, s), 6,31 (1H, d, J=2,l Hz), 6,53 (1H, dd, J=8,8, 2,5 Hz), 6,93 (1H, dd, J=7,9,1,2 Hz), 7,02 (2H, m), 7,59 (1H, s), 7,72 (1H, d, J=8,8 Hz), 10,64 (1H, s).
Eksempel 16
Syntese av 3-[(l,4-benzodioksan)-6-metylen]-7-hydroksy-4(4H)-benzopyranon 1,0 g 7-hydroksy-4(4H)-benzopyranon og 1,2 g l,4-benzodioksan-6-karboksyaldehyd ble satt til en blanding av 50 ml konsentrert saltsyre og 40 ml metanol, hvorefter blandingen ble kokt under tilbakeløp i VA time og avkjølt til romtemperatur, og de precipiterte krystaller ble filtrert av. Krystallene ble tørket over fosforpentoksyd i 4 timer under redusert trykk og man oppnådde 1,066 g av den ønskede forbindelse.
FAB-masse (M+l): 311
'H-NMR (ppm, i DMSO-d6): 4,29 (4H, m), 5,33 (2H, d, J=l,6 Hz), 6,31 (1H, d, J=2,l Hz), 6,53 (1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz), 6,89-6,96 (3H, m), 7,56 (1H, s), 7,72 (1H, d, J=8,5 Hz), 10,62 (1H, s).
Eksempel 17
Syntese av 3-[(3,4-dimetoksyfenyl)metylen]-7-hydroksy-4(4H)-benzopyranon
1,0 g 7-hydroksy-4(4H)-benzopyranon og 1,22 g 3,4-dimetoksybenzaldehyd ble satt til en blanding av 50 ml konsentrert saltsyre og 40 ml metanol, hvorefter blandingen ble kokt under tilbakeløp i VA time og avkjølt til romtemperatur, hvorefter 100 ml vann ble tilsatt og blandingen satt hen i 30 minutter. De precipiterte krystaller ble filtrert av. Krystallene ble tørket over fosforpentoksyd i 7 timer under redusert trykk og man oppnådde 0,255 g av den ønskede forbindelse.
FAB-masse (M+l): 313
1 H-NMR (ppm, i DMSO-d6): 3,80 (3H, s), 3,81 (3H, s), 5,39 (2H, d), 6,32 (1H, d, J=2,l Hz), 6,54 (1H, dd, J=8,8, 2,2 Hz), 6,97-7,05 (3H, m), 7,63 (1H, s), 7,73 (1H, d, J=8,8 Hz).
Eksempel 18
Syntese av 3-[(3-etoksy-4-metoksyfenyl)metylen]-7-hydroksy-4(4H)-benzopyranon Etter at 15 ml av en mettet hydrogenklorid:metanoloppløsning ble satt til 1,0 g 7-hydroksy-4(4H)-benzopyranon og 1,30 g 3-etoksy-4-metoksybenzaldehyd, ble blandingen omrørt i 22,5 timer, hvorefter 100 ml vann ble tilsatt og de precipiterte krystallene ble filtrert. Krystallene ble satt til 30 ml metanol ved 55°C og blandingen ble filtrert. De resulterende krystaller ble tørket over fosforpentoksyd i 4 timer under redusert trykk og man oppnådde 0,415 g av den ønskede forbindelse.
FAB-masse (M+l): 327
'H-NMR (ppm, i DMSO-d6): 1,33 (3H, t), 3,81 (3H, s), 4,05 (2H, q), 5,38 (2H, d), 6,31
(1H, d, J=2,5 Hz), 6,53 (1H, dd, J=8,5, 2,1 Hz), 6,96-7,05 (3H, m), 7,62 (1H, s), 7,73 (1H, d, J=8,5 Hz).
Eksempel 19
Syntese av 3-[(3-metoksy-4-etoksyfenyl)metylen]-7-hydroksy-4(4H)-benzopyranon Etter at 20 ml av en mettet hydrogenklorid:metanoloppløsning ble satt til 1,0 g 7-hydroksy-4(4H)-benzopyranon og 1,30 g 3-metoksy-4-etoksybenzaldehyd, ble blandingen omrørt i 18 timer, hvorefter 100 ml vann ble tilsatt og de precipiterte krystallene ble filtrert. Krystallene ble satt til 100 ml metanol ved 55°C og blandingen ble omrørt i 15 minutter og filtrert. De resulterende krystaller ble tørket over fosforpentoksyd i 4 timer under redusert trykk og man oppnådde 0,216 g av den ønskede forbindelse.
FAB-masse (M+l): 327
'H-NMR (ppm, i DMSO-de): 1,33 (3H, t), 3,80 (3H, s), 4,05 (2H, q), 5,38 (2H, d), 6,31
(1H, d, J=2,l Hz), 6,53 (1H, dd, J=8,5,2,1 Hz), 6,93-7,03 (3H, m), 7,63 (1H, s), 7,73 (1H, d, J=8,8 Hz).
Eksempel 20
Syntese av 3-[(3,4-dietoksyfenyl)metylen]-7-hydroksy-4(4H)-benzopyranon
Etter at 20 ml av en mettet hydrogenklorid:metanoloppløsning ble satt til 1,0 g 7-hydroksy-4(4H)-benzopyranon og 1,58 g 3,4-dietoksybenzaldehyd, ble blandingen omrørt i 72 timer, hvorefter 100 ml vann ble tilsatt og de precipiterte krystallene ble filtrert. Krystallene ble satt til 60 ml metanol ved 55°C og blandingen ble omrørt i 15 minutter og filtrert. De resulterende krystaller ble tørket over fosforpentoksyd i 4 timer under redusert trykk og man oppnådde 0,762 g av den ønskede forbindelse.
FAB-masse (M+l): 341
'H-NMR (ppm, i DMSO-de): 1,33 (6H, t), 4,07 (4H, q), 5,37 (2H, d), 6,31 (1H, d, J=2,4
Hz), 6,53 (1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz), 6,93-7,02 (3H, m), 7,62 (1H, s), 7,73 (1H, d, J=8,6 Hz).
Eksempel 21
Syntese av 3-[(3-metyl-4-metoksyfenyl)metylen]-7-hydroksy-4(4H)-benzopyranon Etter at 20 ml av en mettet hydrogenklorid:metanoloppløsning ble satt til 1,0 g 7-hydroksy-4(4H)-benzopyranon og 0,87 g 3-metyl-4-metoksybenzaldehyd, ble blandingen omrørt i 72 timer, hvorefter 100 ml vann ble tilsatt og de precipiterte krystallene ble filtrert. Krystallene ble satt til 50 ml metanol ved 55°C og blandingen ble omrørt i 15 minutter og filtrert. De resulterende krystaller ble tørket over fosforpentoksyd i 4 timer under redusert trykk og man oppnådde 0,447 g av den ønskede forbindelse.
FAB-masse (M+l): 297
'H-NMR (ppm, i DMSO-d6): 2,17 (3H, s), 3,83 (3H, s), 5,35 (2H, d), 6,31 (1H, d, J=2,2
Hz), 6,53 (1H, dd, J=8,6, 2,2 Hz), 7,02 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,24 (2H, m), 7,59 (1H, s), 7,73 (1H, d, J=8,6 Hz).
Eksempel 22
Syntese av 2-metoksy[(3-metoksy-4-etoksyfenyl)metylen]-6-metoksy-l-tetraIon
1,0 g 6-metoksy-l-tetralon og 1,27 g 3-metoksy-4-etoksybenzaldehyd ble satt til en blanding av 60 ml konsentrert saltsyre og 50 ml metanol, hvorefter blandingen ble kokt under tilbakeløp i 2Vi time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og det ble tilsatt 100 ml etylacetat. Etylacetatoppløsningen ble vasket to ganger med 100 ml vann og to ganger med 100 ml mettet saltoppløsning. Etylacetatoppløsningen ble dehydratisert med magnesiumsulfat og konsentrert til 20 ml ved 40°C under redusert trykk. De precipiterte krystaller ble filtrert. Krystallene ble tørket over fosforpentoksyd i 4 timer under redusert trykk og man oppnådde den ønskede forbindelse i en mengde av 0,89 g.
FAB-masse (M+l): 339
'H-NMR (ppm, i CDC13): 1,46 (3H, t), 2,89 (2H, m), 3,20 (2H, m), 3,83 (3H, s), 3,86
(3H, s), 4,22 (2H, q, 4 Hz), 6,67 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,83 (1H, dd, J=8,3, 1,9 Hz), 6,85 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,65 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,00 (1H, dd, J=8,5, 2,1 Hz), 7,65 (1H, s), 8,07 (1H, d, J=8,8 Hz).
In vitro 17B-HSD-inhiberingsaktivitetstest
176-HSD-inhiberingsaktiviteten for forbindelsene som oppnådd i eksemplene 1 til 22 (heretter forkortet som testmaterialet) ble utprøvet. Således ble hvert testmateriale opp-løst i etanol under oppnåelse av en oppløsning med 260 nM sluttkonsentrasjon som så ble anbragt i et testrør og fordampet til tørr tilstand under nitrogen. Til dette materialet ble det satt en bufferoppløsning av 10 mM fosfat 590 ul (pH 7,5) inneholdende 100 mM kaliumklorid, 1 mM etylendiamintetraeddiksyre, 0,5 mM nikotinamidademn-dinukleotidfosfat av reduserende type (alle forbindelser var tilgjengelige fra Wako Junyaku Company) og 1 uM [4-<14>C]østron (NEN Research Products Company), og en mikrosomfraksjon 10 ul oppnådd fra humanplacenta i henhold til E.A. Thompson et al., ("J. Biol. Chem.", vol. 249, 5364-5372 (1974)), hvorefter blandingen ble omsatt under rysting i 30 minutter ved 37°C. Efter reaksjonen ble 2 ml diklormetan tilsatt på en gang. Blandingen ble omrørt grundig og sentrifugert i 5 minutter ved 3000 omdr./min. Det resulterende undersjikt (et diklormetansjikt) ble fjernet til et annet testrør og fordampet til tørr tilstand. Til røret ble det satt 100 ul etanol inneholdende 20 ug østron og 20 ug østradiol og 20 ul av blandingen ble spottet på en TLC-plate (silikagel 60 F254, Merck Company). Efter at TLC-platen var fremkalt med benzen:aceton 4:1, ble flekker tilsvarende østron og østradiol kuttet av under ultrafiolett lys, væskescintillasjonscocktail (Filter count (varemerke) for Hewlett Packard Company) ble tilsatt for å bestemme
mengden rest [4-14C] østron og mengden [4-14C] østradiol som var dannet ved 17B-HSD-enzymaktivitet ved bruk av en væskescintillasjonsteller. Videre ble som kontrollgruppe tilsvarende operasjoner gjennomført uten å tilsette testmaterialer. 17B-HSD-enzym-aktiviteten for kontrollgruppen ble bestemt som et 0% inhiberingsforhold og 17B-HSD-enzyminhiberingsforholdet for testmaterialene ble bestemt som prosentandel. Resultatene er vist i figurene 1 til 3.
Industriell anvendelighet
Fra de ovenfor angitte resultater bekreftes det at derivatene ifølge oppfinnelsen (testmaterialene) har utmerket 17B-HSD-inhiberingsaktivitet. Fra oppfinnelsens gjenstand kan det i henhold til dette tilveiebringes nye tetralon- eller benzopyranonderivater samt en fremgangsmåte for fremstilling av disse derivater. Derivatene ifølge oppfinnelsen har inhiberende aktivitet av 17B-HSD og for denne aktivitet kan disse derivater være brukbare i et terapeutisk middel for prevensjon og/eller terapi av androgen- eller østrogen-avhengige sykdommer og særlig prostatacancer, benign prostatahyperplasi, virili, mammærcancer, mastopati, endometrialcancer, endomtriose, ovariecancer og lignende. Videre kan forbindelsene finne anvendelse i fotoresistblandinger av positiv type.

Claims (5)

1. Nye tetralon- eller benzopyranonderivater, karakterisert ved formelen: der Ri betyr en substituent substituert i 6-posisjon på nevnte tetralon- eller 7-posisjon på nevnte benzopyranonderivat, valgt fra gruppen omfattende en hydroksygruppe, en alkoksygruppe eller en aralkyloksygruppe; R2 er en hydrogengruppe, en alkyloksygruppe eller en aralkyloksygruppe; R3-R7 betyr hydrogen, en hydroksy, en rett eller forgrenet alkyl-, alkyloksy- eller aralkyloksy med 1-6 karbonatomer, et halogen, en aminogruppe eller en alkylendioksygruppe forbundet med respektivt R3 og R4, R4 og R5, R5 og R$ eller R$ og R7, og A betyr metylen eller oksygen, forutsatt at når A=CH2 er Ri og R2 6 hydroksy og når A=0 utelukker Ri og R2 6-posisjonen.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av nye tetralon- eller benzopyranonderivater ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter oppløsning av en tetralon- eller benzopyranonforbindelse med formel (11) der Ri og R2 betyr hydrogen, en hydroksygruppe, en alkyloksy- eller aralkyloksygruppe og A betyr metylen eller oksygen, og en benzaldehydforbindelse med formel (IQ) der R3-R7 betyr hydrogen, en hydroksygruppe, en rett eller forgrenet alkyl-, alkyloksy-eller aralkyloksygruppe med 1-6 karbonatomer, et halogen, en aminogruppe, eller en alkylendioksygruppe forbundet med respektivt R3 og R4, R4 og R5, R5 og R$ eller Ré og R7, i et organisk oppløsningsmiddel, tilbakeløpskoking av blandingen under oppvarming under sure betingelser og rensing av den ønskede forbindelse fra reaksjonsblandingen.
3. Medisin, karakterisert ved at den omfatter et nytt tetralon- eller benzopyranon som angitt i krav 1 som aktiv bestanddel.
4. Preventivt middel for hormonavhengige sykdommer, karakterisert ved at det omfatter tetralon- eller benzopyranon som angitt i krav 1 som aktiv bestanddel.
5. Terapeutisk middel for behandling av hormonavhengige sykdommer, karakterisert ved at det omfatter tetralon- eller benzopyranon som angitt i krav 1 som aktiv bestanddel.
NO19984532A 1997-01-29 1998-09-28 Nye tetralon- eller benzopyranonderivater, deres fremstilling samt medisiner og midler inneholdende derivatene NO311715B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2825897 1997-01-29
JP9225564A JPH10273467A (ja) 1997-01-29 1997-08-08 新規テトラロン又はベンゾピラノン誘導体及びその製造方法
PCT/JP1998/000344 WO1998032724A1 (fr) 1997-01-29 1998-01-28 Nouveaux derives de tetralone ou de benzopyranone et procede de fabrication correspondant

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO984532D0 NO984532D0 (no) 1998-09-28
NO984532L NO984532L (no) 1998-10-30
NO311715B1 true NO311715B1 (no) 2002-01-14

Family

ID=26366312

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19984532A NO311715B1 (no) 1997-01-29 1998-09-28 Nye tetralon- eller benzopyranonderivater, deres fremstilling samt medisiner og midler inneholdende derivatene

Country Status (14)

Country Link
US (1) US6080781A (no)
EP (1) EP0902003B1 (no)
JP (1) JPH10273467A (no)
KR (1) KR100304390B1 (no)
CN (1) CN1127470C (no)
AT (1) ATE334110T1 (no)
AU (1) AU717742B2 (no)
DE (1) DE69835322T2 (no)
ES (1) ES2270503T3 (no)
IL (1) IL126138A (no)
NO (1) NO311715B1 (no)
NZ (1) NZ331858A (no)
RU (1) RU2152379C1 (no)
WO (1) WO1998032724A1 (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9929302D0 (en) * 1999-12-11 2000-02-02 Univ Cardiff Benzyl tetralins compositions and uses thereof
KR100436220B1 (ko) * 2001-08-30 2004-06-12 주식회사 네패스 바닥 반사방지막용 유기 중합체, 그의 제조방법 및 그를함유하는 조성물
US7754709B2 (en) 2003-06-10 2010-07-13 Solvay Pharmaceuticals Bv Tetracyclic thiophenepyrimidinone compounds as inhibitors of 17β hydroxysteroid dehydrogenase compounds
US7465739B2 (en) 2003-06-10 2008-12-16 Solvay Pharmaceuticals B.V. Compounds and their use in therapy
GB0513702D0 (en) 2005-07-04 2005-08-10 Sterix Ltd Compound
GEP20115239B (en) * 2006-10-31 2011-06-10 Pfizer Prod Inc Pyrazoline compounds as mineralocorticoid receptor antagonists
JP2009079039A (ja) * 2007-09-05 2009-04-16 Sumitomo Chemical Co Ltd クマリン化合物及びその用途
JP2009084269A (ja) * 2007-09-05 2009-04-23 Sumitomo Chemical Co Ltd クマリン化合物及びその用途
JP2009062300A (ja) * 2007-09-05 2009-03-26 Sumitomo Chemical Co Ltd クマリン化合物及びその用途
GB0722779D0 (en) 2007-11-20 2008-01-02 Sterix Ltd Compound
CN106278857A (zh) * 2016-08-26 2017-01-04 武汉理工大学 α,β‑不饱和羰基四氢萘酮衍生物及其应用
CA3035999C (en) * 2017-09-07 2021-01-05 Syaulan S. YANG Benzene fused heterocyclic derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
CN109574974A (zh) * 2019-01-21 2019-04-05 成都信立诺医药科技有限公司 苏木酮a的制备和纯化方法
CN111978281B (zh) * 2020-09-02 2023-03-28 河南师范大学 一种制备环己酮/色烯并吡喃酮类化合物的方法及其化合物应用
CN114230457B (zh) * 2022-01-04 2023-06-09 中山大学 一类2-亚苄基四氢萘酮衍生物及其制备方法和应用
CN115925665B (zh) * 2022-12-09 2024-06-25 中国药科大学 一种pde4抑制剂及其应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5414457B2 (no) * 1971-08-06 1979-06-07
BE788991A (fr) * 1971-09-20 1973-03-19 Lilly Co Eli Arylidene cyclanones et methode d'utilisation de celles-ci dansl'inhibition de l'action des androgenes
US3833726A (en) * 1971-12-13 1974-09-03 Warner Lambert Co 1-oxo-substituted-tetrahydronaphthalenes (substituted-tetralones)
US3843665A (en) * 1973-04-11 1974-10-22 Sandoz Ag Process for preparing substituted indeno,naphtho and cyclohepta pyrazoles
MX13485A (es) * 1987-10-19 1993-05-01 Pfizer Procedimiento para obtener tetralinas, cromados y compuestos relacionados, sustituidos
GB9203497D0 (en) * 1992-02-19 1992-04-08 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
RU2152379C1 (ru) 2000-07-10
JPH10273467A (ja) 1998-10-13
AU5678498A (en) 1998-08-18
EP0902003A1 (en) 1999-03-17
WO1998032724A1 (fr) 1998-07-30
NO984532L (no) 1998-10-30
AU717742B2 (en) 2000-03-30
DE69835322T2 (de) 2007-07-19
EP0902003B1 (en) 2006-07-26
US6080781A (en) 2000-06-27
KR20000064631A (ko) 2000-11-06
KR100304390B1 (ko) 2001-11-30
NZ331858A (en) 1999-06-29
NO984532D0 (no) 1998-09-28
DE69835322D1 (de) 2006-09-07
IL126138A (en) 2007-12-03
ATE334110T1 (de) 2006-08-15
CN1216036A (zh) 1999-05-05
CN1127470C (zh) 2003-11-12
EP0902003A4 (en) 1999-06-09
ES2270503T3 (es) 2007-04-01
IL126138A0 (en) 1999-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO311715B1 (no) Nye tetralon- eller benzopyranonderivater, deres fremstilling samt medisiner og midler inneholdende derivatene
RU2152391C1 (ru) Производные бензофуранона, способ их получения, лекарственное и терапевтическое средство
JP3285963B2 (ja) 治療剤
HU211741A9 (en) Heterocyclic derivatives
HU199773B (en) Process for production of derivatives of tetrahydronaphtaline and medical compositions containing them
Hartmann et al. Pyridyl-substituted tetrahydrocyclopropa [a] naphthalenes: highly active and selective inhibitors of P450 arom
TAKEUTI et al. Pharmacological activities of the prenylcoumarins, developed from folk usage as a medicine of Peucedanum japonicum THUNB.
CN101247803A (zh) 应用类固醇硫酸酯酶抑制剂抑制雄烯二酮和/或睾酮的合成
JP4166433B2 (ja) ホルモン依存性疾患治療剤
WO2001042181A1 (en) Benzyl tetralins, formulations and uses thereof
US20070021427A1 (en) Novel tricyclic derivatives and their use
JP4647214B2 (ja) エストロゲン受容体に対して選択的に作用させるための、置換１０−アリール−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン及び７−アリール−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ａ］アントラセン
WO2013173707A1 (en) Metabolites of (1r-trans)-n-[[2-(2,3-dihydro-4-benzofuranyl)cyclopropyl]methyl]propanamide
EP1167341A1 (en) Substituted nitrated catechols, their use in the treatment of some central and peripheral nervous system disorders and pharmaceutical compositions containing them
CA2250258C (en) Novel tetralone or benzopyranone derivatives and process for producing the same
MXPA98007955A (en) Novel tetralone or benzopyranone derivatives and process for producing the same
CN113712970B (zh) 芒柄花素衍生物在制备治疗或预防围绝经期综合征的药物中的应用
JP2000038382A (ja) 新規ベンゾフラノン誘導体及びその製造方法
JPH06345752A (ja) クマリン誘導体及びそれらの用途
JPH0368547A (ja) フエニルアルキン酸エステル
EP1802599A2 (en) Heteroaryl-containing isoflavones as aromatase inhibitors