RU2133738C1 - 1,25-диокси-16-ен-24-оксо-холекальциферол или 1,24,25-триокси-16-ен- холекальциферол - Google Patents

1,25-диокси-16-ен-24-оксо-холекальциферол или 1,24,25-триокси-16-ен- холекальциферол Download PDF

Info

Publication number
RU2133738C1
RU2133738C1 RU94035663A RU94035663A RU2133738C1 RU 2133738 C1 RU2133738 C1 RU 2133738C1 RU 94035663 A RU94035663 A RU 94035663A RU 94035663 A RU94035663 A RU 94035663A RU 2133738 C1 RU2133738 C1 RU 2133738C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cells
oxo
ene
cholecalciferol
compounds
Prior art date
Application number
RU94035663A
Other languages
English (en)
Other versions
RU94035663A (ru
Inventor
Артур Маклейн Джон
Дж.Редди Сатайянарайяма
Радоже Ускокович Милан
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU94035663A publication Critical patent/RU94035663A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2133738C1 publication Critical patent/RU2133738C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям 1,25-диокси-16-ен-24-оксо-холекальциферола или 1,24,25-триокси-16-ен-холекальциферола, которые стимулируют дифференциацию клеток НL-60, что придает им ценность как средства для лечения связанных с опухолями заболеваний, таких как лейкемия, и кроме того, снижает пролиферацию человеческих кератиноцитов, что придает им ценность как средство для лечения гиперпролиферативных заболеваний кожи, таких как псориаз. 1 з.п.ф-лы, 5 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям 1,25-диокси- 16-ен-24- оксо-холекальциферола и 1,24,25-триокси-16-ен- холекальциферола, которые могут быть представлены формулой:
Figure 00000001

в которой W представляет собой О или (H, ОН).
Данные соединения ценны как средства для лечения связанных с опухолью заболеваний, для лечения гиперпролиферативных кожных заболеваний и для лечения заболевания сальных желез.
Кроме того, настоящее изобретение касается фармацевтических композиций, содержащих эффективное количество соединения формулы I и фармацевтически пригодного носителя, а также использования соединения формулы I для приготовления лекарственного препарата, служащего для стимуляции дифференциации клеток HL-60 или для снижения пролиферации человеческих кератиноцитов.
Соединения формулы I (далее в описании именуемые также 1,25(OH)2-16-eн-24-оксо-D3 и 1,24,25(OH)3-16-ен-D3) представляют собой метаболиты 1,25-диокси-16-ен-холекальциферола (далее именуемый l,25(OH)2-16-eн-D3). Они могут быть получены путем перфузии l,25(OH)2-16-eн-D3 в почки крысы, экстрагирования перфузата и выделения соединений формулы I. Обнаружено, что 1,25(OH)2-16-ен-24-оксо-D3 и 1,24,25(OH)3-диокси-16-ен-D3 стойки к дальнейшему гидроксилированию, вызванному другими гидроксилазными ферментами.
Соединения формулы I стимулируют дифференциацию клеток HL-60, что придает данным соединениям свойства, позволяющие использовать их в качестве средств для лечения опухолевых заболеваний, например лейкемии. Они снижают также пролиферацию человеческих кератиноцитов, что позволяет использовать данные соединения как средства для лечения гиперпролиферативных кожных заболеваний, например псориаза, рака базальных клеток, нарушений кератинизации и кератоза.
Соединения формулы I могут вводиться в организм хозяина локально для лечения гиперпролиферативных кожных заболеваний, таких как псориаз, рака базальных клеток, нарушения кератинизации и кератоза, при необходимости такого лечения дозами в пределах, например, от 1 до 1000 мкг на г локально вводимого препарата. Соединения формулы I могут вводиться в организм хозяина орально для лечения связанных с опухолью заболеваний, таких как лейкемия, и для лечения гиперпролиферативных кожных заболеваний, таких как псориаз, для лечения рака базальных клеток, нарушений кератинизации и для лечения кератоза при необходимости такого лечения, например, дозами в пределах от 0,1 до 10 мкг в день.
Активность 1,25(OH)2-24- оксо-16-ен-D3 как соединения, вызывающего дифференциацию промиелоцитных клеток человека, которая придает данному соединению ценность как средства для лечения связанных с опухолями заболеваний, демонстрируется на описанных ниже процедурах испытания, уже известных в данной области.
Воздействие 1,25(OH)2-16-ен-24-оксо-D3 на морфологическую дифференциацию клеток HL-60.
(а) Методы. Питательная тканевая среда представляла собой RPMI-1640 (Gibco) с вводом глютамина, антибиотиков и 20% плодной коровьей сыворотки.
1,25(OH)2- 16-ен-D3 и 1,25(OH)2-16-ен-24-оксо-D3 растворяли в этаноле, взятом в достаточном количестве для получения основного раствора в 1 мМ концентрации. При работе с данными соединениями использовалось ослабленное освещение, и основные растворы хранились в темноте при - 20oC в атмосфере аргона. Основные растворы разбавлялись в указанной выше среде тканевой культуры при концентрациях, указанных ниже в таблице 1. Основные растворы вливали в колбы, в которые добавляли этанол в количествах, достаточных для конечной концентрации 0,1%.
Опухолевая клеточная линия HL-60 была первоначально получена от пациента с промиелоцитной лейкемией и была взята из Коллекции Культур Американского типа (АТСС = CCL240). Клетки сохраняли в жидких культурах за счет последовательного двукратного слабого пассирования в среде тканевой культуры. Для получения каждого экспериментального данного клетки выращивались воспроизводимо в колбах. Посев клеток осуществляли со скоростью 106 клеток на колбу, и они выращивались в присутствии данных соединений в течение 4 дней. Этанол, используемый в качестве носителя, имел постоянно концентрацию во всех разбавлениях в каждом эксперименте и не оказывал никакого влияния на клеточную дифференциацию в используемых концентрациях (>0,1%). После четырех дней культивирования при 37oC культуры анализировали на клеточную дифференциацию.
Количественный анализ дифференцированных клеток осуществляли биохимическим методом по восстановлению тетразола нитросинего - восстановления NBT. Из каждой колбы удаляли 1 мл аликвоты клеточной суспензии и эту аликвотную пробу центрифугировали в течение 10 минут и снова суспензировали примерно в 200 мкл рабочего раствора. Рабочий раствор содержал 100 нг тетрадеканоилфорболацетата на миллилитр NBT и находился в пробирке с крышкой, во льду. В день оценки приготавливали свежий NBT до получения концентрации 1 мг/мл в среде выращивания. Клетки культивировались в водяной бане при 37oC в течение 30 минут. Аликвоту помещали в гемоцитомер и определяли общее число черно-синих клеток примерно на 200 клеток. Затем был рассчитан процент дифференцированных клеток.
(b) Результаты. Данные, показывающие концентрацию соединения, индуцирующую дифференциацию 50% клеток (ED50) показаны в табл. 1 (см. в конце описания).
Эти данные показывают, что активность 1,25(OH)2-16-eн-24-оксо- D3 больше активности родственного соединения, 1,25(OH)2-16-ен-D3. Кроме того, эффективная доза, необходимая для индуцирования 50% клеток для дифференциации (ED50), составляет примерно 0,035 мкМ для 1,25(OH)2-16-ен-24-оксо-D3, и составляет примерно 0,08 мкМ для родственного соединения, 1,25(OH)2-16-eн-D3. Из изложенных выше результатов ясно, что 1,25(OH)2-16-eн-24-оксо-D3 индуцирует дифференциацию человеческих промиелоцитных клеток. Таким образом, 1,25(OH)2-16-ен-24-оксо-D3 стимулирует дифференциацию HL-60 клеток, благодаря чему данное соединение пригодно как средство для лечения связанных с опухолями заболеваний, таких как лейкемия.
Полезная активность 1,25(OH)2-16-ен-24-оксо-D3 как средства, снижающего пролиферацию человеческих кератиноцитов, благодаря чему данное соединение пригодно для лечения гиперпролиферативных кожных заболеваний, может быть продемонстрирована с помощью нижеследующих испытательных процедур, которые уже известны в данной области.
Количественная оценка морфологических изменений в ходе пролиферации кератиноцита. Материалы и методы
1. Условия культивации. Человеческую неонатальную крайнюю плоть извлекали путем ее иссечения и помешали в пробирки, содержащие модифицированную Dilbecco среду Eagle (ДМЕМ) с 10% сыворотки. По поступлении в лаборатории ткань механически обрабатывали для удаления избыточной дермы и обрабатывали раствором трипсина\ этилендиаминтетраацетата (ЕДТА) (0,05%/0,02%) при 4oC в течение ночи. Эпидерму отделяли от дермы и перемешивали в буферном солевом растворе, содержащем трипсин сои в качестве ингибитора для удаления базальных кератиноцитов, и слой роговицы удаляли. Отделенные клетки центрифугировали, снова суспензировали в указанной среде, подсчитывали, и эти клетки высевали на пластмассовых пластинах или в чашках культивации с плотностью 25000 клеток/см2 в среде роста кератиноцитов (КGМ). Эти культуры выращивались в увлажненных камерах, содержащих 5% CO2, при 37oC. Данные культуры снова питали свежеприготовленной средой два-три раза в неделю. До достижения слияния клетки снова высевали (одно пассирование) концентрацией 25 000 клеток/ячейка на 6-ячеистых кластерных пластинах в КGМ.
2. Растворы испытываемого соединения. Получали 1-миллиграммовые количества в пробирках из янтарного стекла, которые хранили при температуре -20oC. В пробирки вводили 100% этанол в количестве достаточном для получения миллимолярного раствора, который далее в аликвотных количествах вводили в небольшие пробирки из янтарного стекла, над ними вводили газообразный аргон и хранения осуществляли при температуре 20oC. Каждый основной раствор однократно оттаивали, использовали и сливали. Аликвоты от основных растворов разбавлялись непосредственно в среду и затем последовательно разбавлялись от микромолярных концентраций до концентраций 10-12 М. В разбавленные растворы концентрацией от 10-8 М до 10-12 М вводили этанол до конечной концентрации 0,1%. Основные растворы использовались в течение одного месяца. Контрольные культуры обрабатывались 0,1% этанолом.
3. Пролиферация клеток. Примерно через 24 часа после пассивации клетки снова питали свежеприготовленной КGМ, вводимой в 1,5 мМ CaCl2 (Анализ 1), содержащим испытываемое соединение. Во втором анализе (Анализ 2) клетки выращивались в RGM без ввода кальция для стимулирования большей пролиферации и выращивались в течение 7 дней вместо 5 дней. Соединения обычно испытывались трехкратно в четырех концентрациях в ячейках. При завершении эксперимента до достижения слияния осуществляли подсчет клеток следующим образом. Чашки промывались фосфатным буферным солевым раствором и затем осуществляли культивирование с раствором трипсин/ЕДТА в течение 15 минут. Клетки суспензировали и аликвоту помещали в изотонический буферный солевой раствор и подсчитывали их в электронном счетчике расчета частиц. Счетчик периодически калибровался для коррекции величины кератиноцитов. Расчет для каждой ячейки осуществляли трижды. Число клеток, приходящихся на каждую чашку, рассчитывали в соответствии с факторами разбавления, и полученные результаты, приведенные ниже в таблице 2, даются как процент ингибирования, получаемый в контрольных культурах (см. в конце описания).
Данные анализа 1 показывают, что 1,25(OH)2-16-ен-24-оксо-D3, а также 1,25(OH)2-16-eн-D3 обладают противопролиферативным действием при более низких дозах, хотя эта активность не является зависящей от дозы. Однако данные анализа 2 показывают, что 1,25(OH)2-16-eн-24-оксо-D3 и 1,25(OH)2-16-eн-D3 обладают сильным противопролиферативным действием при более низких дозах. Кроме того, при низкой концентрации кальция и более быстром делении клеток, 1,25(OH)2-16-ен-24-оксо-D3 и 1,25(OH)2-16-eн-D3 имеют кривую, показывающую хорошую реакцию на дозу. Различие между двумя экспериментами может быть связано с влиянием на дифференциацию кератиноцита при высоких внеклеточных концентрациях кальция.
Эти данные показывают, что 1,25(OH)2-16-ен-24-оксо-D3 сохраняет пролиферацию кожных клеток. Согласно этому, 1,25(OH)2-16-ен-24-оксо-D3 является ценным средством для лечения гиперпролиферативных заболеваний кожи, таких как псориаз.
Дозированные формы для орального ввода, включающие соединения формулы I, могут вводиться как капсулы, таблетки и т.д. вместе с фармацевтически пригодными носителями. Примерами таких носителей, которые могут вводиться в капсулы и другие дозированные формы, являются: связующее, такое как смола трагакант, акация, кукурузный крахмал или желатин; эксципиент, такой как вторичный кислый фосфат кальция; дизентегрирующий агент, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал или альгеновая кислота; смазка, такая как стеарат магния; подслащивающий агент, такой как сахароза, лактоза или сахарин; ароматизирующий агент, такой как мята перечная, масло грушанки или вишни. Могут использоваться различные другие материалы как покрытия или другие модификаторы физической формы дозированного препарата. Так, например, на таблетки может быть нанесено покрытие шеллака, сахара или того и другого одновременно. Сироп или эликсир могут содержать активное соединение, сахарозу как подслащивающий агент, метил - и пропилпарабены как предохранительные средства, краситель и ароматизирующие средства, такие как вишневый или апельсиновый аромат.
Соединения формулы I могут вводиться также в парентеральных дозированных формах, например в форме инъекционных растворов и суспезий, предназначенных для данной цели. Данные соединения выпускаются предпочтительно как лиофилизаты или сухие порошки для разведения обычными носителями, такими как вода или изотонический солевой раствор.
Локально вводимые дозированные формы, содержащие 1,25(OH)2-16-ен-24-окс-D3 включают: мази и кремы, заключающие в себе композиции, включающие маслянистые адсорбируемые водорастворимые и эмульсионного типа основания, такие как петролатум, ланолин, полиэтиленгликоль и т.д.
Лосьоны представляют собой жидкие препараты и имеют диапазон от простых растворов до водных или гидроалкогольных препаратов, содержащих тонко измельченные вещества. Лосьоны могут содержать суспензирующие или диспергирующие агенты, например целлюлозные производные, такие как этил или метилцеллюлозу, желатин или смолы, которые включают активный ингредиент в носителе, таком как вода, спирт или желатин. Гели являются полутвердыми препаратами, приготовленными путем желатинирования раствора или суспензии активного ингредиента в носителе. Носители, которые могут быть водными или безводными, желатинируются с использованием желатинирующего агента, такого как карбоксиполиметилен, и нейтрализуются до необходимой консистенции геля с использованием щелочей, таких как гидроксид натрия и амины, например полиэтиленкокоамина.
Под понятием "локальный" имеется в виду использование активного ингредиента, заключаемого в подходящий фармацевтический носитель, который вносится в месте воспаления для локального действия. В связи с этим композиции локального применения включают такие фармацевтические формы, в которых данное соединение наносится снаружи путем прямого контакта с кожей. Локальные дозированные формы включают гели, кремы, лосьоны, мази, порошки, аэрозоли и другие общеизвестные формы для нанесения лекарства на кожу, получаемые путем смешивания соединения формулы I с известными фармацевтическими носителями для препаратов локального нанесения. Кроме нанесения на кожу композиции локального применения, отвечающие данному изобретению, могут использоваться также для лечения воспалений слизистых оболочек, где такие оболочки доступны для нанесения препарата. Так, например, композиция локального применения может наноситься на слизистую полости рта или нижней части толстой кишки.
Пример 1
Кристаллический 1,25(OH)2-16-eн-D3 синтезировали, как описано в патенте США 5087619. В почки крыс осуществляли перфузию 1,25(OH)2-16-ен-D3, как описано в Am.J.Physiol. 1982, 243 E265-271 и в Biochemistry 1987, 26, 324-331. Холодный 1,25(OH)2-16-ен-D3 (400 нмолей) вводили в 100 мл перфузата и перфузия в почку осуществлялась в течение восьми часов. Экстракцию липидов конечного почечного перфузата осуществляли согласно процедуре, описанной в Can. J.Biochem. Physiol., 1959, 37, 911-917. Затем половину порции от общего липидного экстракта от конечного перфузата объемом примерно 100 мл подвергали жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД). Анализ методом ЖХВД осуществляли на липидном экстракте, полученном из 50 мл перфузата при следующих условиях: колонка Zorbax- STL; гексан: 2-пропанол (90:10). Известное количество 25(S), 26(OH)2-D3 вводили в перфузат во время экстракции липида для определения экстракции метаболитов витамина D. Фракции каждого отдельного метаболита от первой ЖХВД собирали и подвергали второй ЖХВД с использованием той же колонки Zorbax-STL, в которой элюирование осуществляли метиленхлоридом: 2-пропанолом (94:5). Каждый метаболит, полученный от второй ЖХВД, подвергали дважды хроматографическому разделению с использованием первой системы ЖХВД. На этот момент времени чистота каждого метаболита соответствовала идентификации его структуры. Контрольная перфузия осуществлялась холодным 1,25(OH)2-D3 аналогичным образом и липидный экстракт конечного перфузата анализировали с использованием тех же систем ЖХВД, что и выше.
Обнаружено, что 1,25(OH)2-16-eн-D3 метаболизируется главным образом в два метаболита. Эти два метаболита обнаруживались с помощью спектров УФ с максимумом поглощения 265 нм и минимумом поглощения 228 нм, и было показано, что оба метаболита заключают в себе не подвергнутый воздействию 5,6-цис-триеновый хромофор. Масс-спектр 1,25(OH)2-16-ен-D3 и его двух метаболитов обнаружил пик при m/z 285, который был обусловлен отцеплением боковой цепи от основного стероидного ядра (расщепление C-17/C-20). Пики при m/z 267 и 249 являлись результатом двух последовательных потерь воды от пика при m/z 285. Пик при m/z 152 показывал A кольцо плюс фрагмент углерода 6 и 7. Потеря воды от пика при m/z 152 давала в результате пик при m/z 134. Суммарное присутствие общих пиков при m/z 285, 267, 249, 152 и 134 в масс-спектре 1,25(OH)2-16-ен-D3 и двух его метаболитах показывает, что секостероидное ядро остается неизменным и что эти два новых метаболита образуются в результате изменений, происходящих только в боковой цепи 1,25(OH)2-16-ен-D3.
Молекулярный ион при m/z 430(М+) в масс-спектре одного из этих двух метаболитов подтверждает, что этот новый метаболит является триоксиметаболитом и образуется в результате ввода оксигруппы в боковую цепь 1,25(OH)2-16-eн-D3. Пик при m/z 59 показывает, что этот метаболит содержит не подвергнутую воздействию в C-25 оксигруппу без гидроксилирования в положении C-26 или C-27. Кроме того, этот метаболит был чувствителен к окислению солью йодной кислоты и это открытие подтверждало, что дополнительная гидроксильная группа в боковой цепи этого нового метаболита была смежна с гидроксильной группой C-25. Таким образом, можно сделать вывод, что дополнительная гидроксильная группа находилась в положении C-24. Этот метаболит был идентифицирован как 1,24,25(OH)3-16-eн-D3.
Молекулярный ион при m/z 428 в масс-спектре другого метаболита подтверждал, что этот новый метаболит образован в результате ввода оксофункциональной группы в боковую цепь 1,25(OH)2-16-ен-D3. Пик при m/z 59 показал, что этот метаболит, как и 1,24,25(OH)3-16-eн-D3, содержал не подвергнутую воздействию гидроксильную группу в C-25 без изменений в положении C-26 или C-27. Этот метаболит восстановления натрийборгидрида был превращен в продукт, который мигрировал совместно с 1,24,25(OH)3-16-ен-D3 при разделении ЖХВД. Этот метаболит был идентифицирован как 1,25(OH)2-16-ен-24-оксо-D3.
Пример 2 (см. табл. 3 в конце описания).
1. Суспензирование BHT и BHA с Myglyol®-812 или в полиэтиленгликоле 400. Нагрев до температуры примерно 50oC и перемешивание до тех пор, пока не происходит растворение.
2. Растворение 1,25(OH)2-16-ен-24-оксо-D3 или 1,24,25(OH)3-16-ен-D3 в растворе из этапа 1.
3. Наполнение мягких желатиновых капсул раствором из этапа 2.
Все этапы осуществляются в атмосфере азота и защищены от воздействия света.
Пример 3 [см. табл. 4 в конце описания).
1. Суспензирование α- токоферола в Myglyol®-812. Нагрев до температуры примерно 50oC и перемешивание до тех пор, пока соединение не растворится.
2. Растворение 1,25(OH)2-16-ен-24-оксо-D3 в растворе из этапа 1.
3. Наполнение мягкой желатиновой капсулы раствором из этапа 2.
Все этапы осуществляются в атмосфере азота и защищены от воздействия света.
Пример 4 (см. табл. 5 в конце описания).
Осуществляются те же этапы, что и в примере 3, с использованием полиэтиленгликоля вместо Myglyol®-812.т

Claims (1)

1. 1,25-диокси-16-ен-24-оксо-холекальциферол или 1,24,25-триокси-16-ен-холекальциферол общей формулы
Figure 00000002

в которой W представляет 0 или
Figure 00000003

2. Соединение по п.1, обладающее стимулирующим действием на дифференциацию клеток HL-60 или способствующее снижению пролиферации человеческих кератиноцитов.
RU94035663A 1993-10-01 1994-09-27 1,25-диокси-16-ен-24-оксо-холекальциферол или 1,24,25-триокси-16-ен- холекальциферол RU2133738C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/131,264 US5401733A (en) 1993-10-01 1993-10-01 Stable and active metabolites of 1,25-dihydroxy-16-ene-cholecalciferol
US131.264 1993-10-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU94035663A RU94035663A (ru) 1996-07-20
RU2133738C1 true RU2133738C1 (ru) 1999-07-27

Family

ID=22448675

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU94035663A RU2133738C1 (ru) 1993-10-01 1994-09-27 1,25-диокси-16-ен-24-оксо-холекальциферол или 1,24,25-триокси-16-ен- холекальциферол

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5401733A (ru)
EP (1) EP0646576B1 (ru)
JP (1) JP2677520B2 (ru)
CN (1) CN1041201C (ru)
AT (1) ATE162786T1 (ru)
AU (1) AU683917B2 (ru)
CA (1) CA2133144C (ru)
DE (1) DE69408244T2 (ru)
DK (1) DK0646576T3 (ru)
ES (1) ES2113020T3 (ru)
GR (1) GR3026154T3 (ru)
NZ (1) NZ264537A (ru)
PH (1) PH31439A (ru)
RU (1) RU2133738C1 (ru)
ZA (1) ZA947453B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9524812D0 (en) * 1995-12-05 1996-02-07 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
GB9625271D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
KR100573234B1 (ko) * 1996-12-20 2006-04-24 쥬가이 세이야쿠 가부시키가이샤 16-엔-비타민 ｄ 유도체
EP0884308B1 (en) * 1997-05-02 2003-04-16 Duphar International Research B.V A method of preparing 16-dehydro vitamin D compounds
EP0981523B1 (en) * 1997-05-16 2005-12-07 Woman & Infants Hospital Cyclic ether vitamin d3 compounds, 1alpha (oh) 3-epi-vitamin d3 compounds and uses thereof
EP0981514B1 (en) * 1997-05-16 2006-04-05 Woman & Infants Hospital 3-epi vitamin d2 compounds and uses thereof
US20020076442A1 (en) * 1997-09-02 2002-06-20 Martin Burke Vitamin d3 analog loaded polymer formulations for cancer and neurodegenerative disorders
US6331642B1 (en) * 1999-07-12 2001-12-18 Hoffmann-La Roche Inc. Vitamin D3 analogs
JP2004292314A (ja) * 2000-12-14 2004-10-21 Chugai Pharmaceut Co Ltd ケラチノサイト増殖抑制剤

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4617297A (en) * 1982-02-12 1986-10-14 Hoffmann-La Roche Inc. Method of treating disease states by the administration of 1α,25,26-trihydroxycholecalciferol
US4594432A (en) * 1983-01-28 1986-06-10 Hoffman-La Roche Inc. Process for the synthesis of 1α,23(S),25-trihydroxycholecalciferol and 1α,23(R),25-trihydroxycholecalciferol
US4501738A (en) * 1983-06-30 1985-02-26 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition containing 24,25-dihydroxycholecalciferol as an active ingredient to treat pain, pyrexia or inflammatory diseases
US4495181A (en) * 1983-10-03 1985-01-22 The Regents Of The University Of California 1,25-Dihydroxy-24-oxo-vitamin D3 and 1,23,25-trihydroxy-24-oxo-vitamin D3
US4719205A (en) * 1984-01-30 1988-01-12 Wisconsin Alumini Research Foundation Side-chain unsaturated 1-hydroxyvitamin D compounds
JPS6144860A (ja) * 1984-08-10 1986-03-04 Taisho Pharmaceut Co Ltd １α．２５−ジヒドロキシ−２６．２７−ジメチルビタミンＤ↓３
JPS61129130A (ja) * 1984-11-27 1986-06-17 Kureha Chem Ind Co Ltd 抗尿毒症剤
US4612308A (en) * 1984-11-29 1986-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. 25,26-Dehydro-1α,23(S,R)-dihydroxycholecalciferol and its epimers
DE3664909D1 (en) * 1985-05-30 1989-09-14 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Vitamin d3 derivatives
WO1987003282A1 (en) * 1985-11-21 1987-06-04 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Vitamin d3 derivative
JPS6391323A (ja) * 1986-10-03 1988-04-22 Kureha Chem Ind Co Ltd 抗尿路結石症剤
US5001118A (en) * 1986-12-29 1991-03-19 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Method for preventing senescence and increasing bone mass
US5087619A (en) * 1988-01-20 1992-02-11 Hoffman-La Roche Inc. Vitamin D3 analogs
US4804502A (en) * 1988-01-20 1989-02-14 Hoffmann-La Roche Inc. Vitamin D compounds
US5145846A (en) * 1988-01-20 1992-09-08 Hoffmann-La Roche Inc. Vitamin D3 analogs
ZA8923B (en) * 1988-01-20 1989-09-27 Hoffmann La Roche 16-dehydro-vitamin d3-derivatives
US4851401A (en) * 1988-07-14 1989-07-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Novel cyclopentano-vitamin D analogs
GB8915770D0 (en) * 1989-07-10 1989-08-31 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
US5260290A (en) * 1990-02-14 1993-11-09 Wisconsin Alumni Research Foundation Homologated vitamin D2 compounds and the corresponding 1α-hydroxylated derivatives
DE4011682A1 (de) * 1990-04-06 1991-10-10 Schering Ag 24-oxa-derivate in der vitamin d-reihe
US5200536A (en) * 1992-02-10 1993-04-06 Daikin Industries Ltd. Fluorine-containing vitamin D3 analogues
US5194431A (en) * 1992-07-08 1993-03-16 Wisconsin Alumni Research Foundation 24-cyclopropane vitamin D derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Тринус Ф.П. Фармакотерапевтический справочник. - Киев, Здоровья, 1989, с.288. *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2113020T3 (es) 1998-04-16
GR3026154T3 (en) 1998-05-29
AU7422594A (en) 1995-04-13
ATE162786T1 (de) 1998-02-15
AU683917B2 (en) 1997-11-27
ZA947453B (en) 1995-04-03
DK0646576T3 (da) 1998-09-23
CN1041201C (zh) 1998-12-16
EP0646576A1 (en) 1995-04-05
NZ264537A (en) 1996-05-28
RU94035663A (ru) 1996-07-20
US5401733A (en) 1995-03-28
JPH07179418A (ja) 1995-07-18
PH31439A (en) 1998-11-03
JP2677520B2 (ja) 1997-11-17
CN1106384A (zh) 1995-08-09
CA2133144C (en) 2005-05-24
DE69408244D1 (de) 1998-03-05
DE69408244T2 (de) 1998-08-27
CA2133144A1 (en) 1995-04-02
EP0646576B1 (en) 1998-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2134260C1 (ru) Аналоги витамина d3, способ их получения и фармацевтический препарат
JP4643275B2 (ja) マデカソサイドおよびターミノロサイドに富むセンテラアシアチカ抽出物を調製するための方法
EP0637299B1 (de) 20-methyl-substituierte vitamin d-derivate
EP0202276B2 (en) Composition for the treatment of psoriasis
CN102316932B (zh) 治疗与毛发相关的病况的方法
EP0244832B1 (de) Ungesättigte Fettsäuren enthaltende Zubereitungen für die Synthese von Prostaglandinen und Hydroxyfettsäuren in biologischen Systemen
EP1859834B1 (en) Anti-inflammatory agent
UA89510C2 (ru) Композиция на растительных экстрактах ajuga reptans для профилактики потери волос, стимулирования роста волос, регулирования секреции сальных желез
RU2133738C1 (ru) 1,25-диокси-16-ен-24-оксо-холекальциферол или 1,24,25-триокси-16-ен- холекальциферол
JPH0459298B2 (ru)
EP0258390A1 (en) Treatment of cutaneous hyperproliferative dermatoses with manoalide
US5021451A (en) Method for inhibiting hyperproliferative diseases
RU2235721C2 (ru) Аналоги витамина d3
US5753638A (en) Method of treating hyperproliferative skin disease with Vitamin D3 fluorinated analogs
KR100360732B1 (ko) 불소화된비타민d3유도체
AU636609B2 (en) Dehydrocholecalciferol derivatives
BR112020002216B1 (pt) Uma composição sinérgica como um promotor de autofagia
CN101967174B (zh) 一种环木菠萝烯醇阿魏酸酯的组合物制剂和纯化工艺
DE4200783C2 (de) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-24-Benzyl-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol, Verfahren zur Herstellung und Pharmazeutische Präparate
WO2000064869A1 (en) Vitamin d analogues and their pharmaceutical use
JPH07109214A (ja) 皮脂分泌促進剤
US8481011B2 (en) Use of polyunsaturated compounds as whitening agents
Ciavatti et al. Oral contraceptive and platelet lipid biosynthesis in female rats: Dose‐response relationship
KR100370597B1 (ko) 산형매립초로부터 분리한 신규한 나프탈렌계 화합물 및이를 유효성분으로 하는 약학적 조성물
CN117050139A (zh) 一类甘草中的化合物及其药物组合物和应用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20060928