RU2073009C1 - Способ получения пента-о-никотината глицирризиновой кислоты - Google Patents

Abstract

Использование: в качестве препарата для лечения ревматоидных полиартритов и анти-ВИЧ средства. Сущность изобретения: пента-О-никотината глицирризиновой кислоты, который получают путем соответствующего превращения солей глицирризиновой кислоты под действием хлорангидрида никотиновой кислоты в среде третичного основания, отличающийся тем, что фармакопейный глицирам (субстанцию) или трикалевую соль глицирризиновой кислоты в смеси трибутиламина и бензола подвергают азеотропной сушке при 69 - 70^oС в вакууме и обрабатывают хлоргидратом хлорангидрида никотиновой кислоты при 75-80^oС в течение 3-4 ч при мольном соотношении реагентов, равном, соответственно, 1/7,4-7,6 с последующей декантацией трибутиламина и отработанной реакционной смеси, при 50^oС.

Description

Предлагаемое изобретение относится к тонкому органическому синтезу, а именно к усовершенствованному способу получения пента-О-никотината глицирризиновой кислоты ниглизина (1), представляющего интерес в качестве средства для лечения ревматоидных полиартритов [1] и анти-ВИЧ средства [2] Препарат успешно прошел 1-ю фазу клинических испытаний в качестве средства для лечения ревматоидных артритов и других коллагенозов и передан для клинической апробации на больных в качестве средства для терапии СПИДа.

Известен способ получения ниглизина пента-О-никотината глицирризиновой кислоты (1) путем обработки глицирризиновой кислоты (IV) (ГК) хлоргидратом хлорангидрида никотиновой кислоты (V) в пиридине при комнатной температуре при мольном соотношении реагентов 1:8 в течение 48 ч (схема I) [3]

Выход пентаникотината ГК (1) составил 88%
Недостатком данного способа является применение в качестве растворителя токсичного пиридина, который после реакционной смеси не удается регенерировать (способ нетехнологичен). Кроме того, для проведения синтеза нужно длительное время 48 ч.

Известен также способ получения пентаникотината ГК [4] заключающийся в обработке трикалиевой соли ГК (III) смесью никотиновой кислоты (VI) с РСl₅ в среде пиридина при мольном соотношении реагентов 1/3-4/1 при температуре 45-50^oC в течение 3 ч (схема 2).

Выход целевого продукта (1) 75%
Недостатками данного способа получения пента-О-никотината ГК являются также применение в качестве растворителя токсичного растворителя пиридина и использование в качестве реагента пятихлористого фосфора, раздражающего органы дыхания.

В связи с проведением клинических испытаний препарата ниглизин нами были начаты работы по разработке технологии получения пентаникотината ГК (I) и наработке опытных партий субстанции ниглизина.

Оба известных способа [3, 4] оказались непригодными для проведения наработочных синтезов с загрузкой сырья более 50 г и нетехнологичными, поскольку после проведения реакции не удается регенерировать растворитель - пиридин, который выбрасывается в слив вместе с водой, необходимой для выделения продукта реакции, что при получении опытных партий препарата приводит к образованию большого количества экологически вредных отходов, которые трудно утилизовать. Кроме того, сырье для получения пента-O-никотината ГК глицирризиновая кислота (IV) и трикалиевая соль (III) промышленностью пока не производятся и получаются только в лабораторных условиях [5, 6] Поэтому актуальной задачей является разработка технологического способа получения субстанции ниглизина на основе доступного промышленного сырья. Все это побудило нас искать новый более технологичный способ получения пента-О-никотината ГК (I), позволяющий получать опытные партии субстанции препарата (≥0,5 кг) с использованием промышленно доступного сырья и с регенерацией растворителя с целью создания в дальнейшем безотходной технологии производства субстанции препарата.

Целью предлагаемого изобретения является разработка экологически чистого и технологического способа получения пента-О-никотината глицирризиновой кислоты (I) на основе промышленно доступного сырья, позволяющего получать опытные партии субстанции препарата.

Поставленная цель достигается тем, что исходное сырье фармакопейный глицирам (II) (ВФС 42-419-75) (моноаммонийная соль глицирризиновой кислоты), выпускаемый Чимкентским химфармзаводом (ПО "Чемкентбиофарм") или трикалиевую соль ГК (III) после азеотропной осушки с бензолом при 69 70^oС в среде трибутиламина (ТБА) подвергают взаимодействию с хлоргидратом хлорангидрида никотиновой кислоты (ХХНК) (V), при температуре 75 80^oС в течение 3-4 ч при мольном соотношении реагентов (II)-(III)/(V), равном 1:(7,4^oC7,5). Полученная смесь после отделения растворителя декантацией при 50^oС обрабатывается избытком ацетона, продукт высаживается водой и трибутиламин регенерируется. Сущность способа заключается в том, что раствор глицирама (II) или трикалиевой соли (III) в трибутиламине подвергают азеотропной осушке с бензолом при 69 70^oС в вакууме, затем обрабатывают хлоргидратом хлорангидрида никотиновой кислоты (V), полученным по способу [7] и выдерживают смесь при этой температуре в течение 3-4 ч при мольном соотношении реагентов, равном, соответственно, 1:(7,4^oC7,5) с последующей декантацией растворителя (трибутиламина), обработки реакционной смеси ацетоном при 50^oС, высаживания продукта водой и регенерацией растворителя путем обработки щелочью. Реакция протекает по схеме 3.

Существенные отличия способа: 1) в отличие от известных способов [3] и [4] в предлагаемом нами способе используется доступное промышленное сырье - субстанция препарата глицирам, соответствующая ВФС 42-419-75, выпускаемый Чимкентским химфармзаводом; 2) используется другой растворитель трибутиламин в качестве реакционной среды; 3) в отличие от известного способа [3] наиболее близкого к предлагаемому способу по схеме проведения синтеза (см. схему 1), синтез пента-О-никотината ГК (I) протекает за сравнительно короткий промежуток времени 3 4 ч вместо 48 ч по способу [3] 4) в отличие от известных способов [3] и [4] предлагаемый способ дает возможность регенерировать раствоpитель ТБА (см. примеры) (потери 2 13%), который после отделения можно снова использовать в синтезе пентаникотината ГК (см. пример 2), т. е. имеются предпосылки для разработки безотходной технологии.

Выход субстанции пента-О-никотината ГК (ниглизина) составил 76 77% в пересчете на исходное сырье глицирам со 100% содержанием основного вещества или 84 85% в пересчете на промышленный глицирам, содержание основного вещества в котором по ВФС равно 90,4% При использовании в качестве исходного сырья трикалиевой соли (III) выход ниглизина 81,7%
Следует отметить также, что в отличие от известных способов [3] и [4] предлагаемый нами способ позволяет проводить наработочные синтезы с загрузкой исходного сырья более 500 г (см. примеры).

Пример 1. Получение ниглизина из фармакопейного глицирама.

а) Азеотропная осушка глицирама и трибутиламина.

В 5-литровую колбу, снабженную механической мешалкой, холодильником и делительным сосудом, поместили 2670 г трибутиламина (ТБА), содержание воды 0,15% 1150 г бензола (% H₂O 0,04) и нагрели смесь до 60^oС. Включили мешалку и прибавили при интенсивном перемешивании 440 г (0,52 моль) глицирама (ВФС-42-419-75, Н₂O 5,61). Нагрели смесь до 69 70^oС и отгоняли азеотропную смесь бензола с водой в вакууме водоструйного насоса (≈300 мм рт.ст.) в течение 3-х часов. Затем температуру подняли до 80^oС и отогнали остаток бензола. Получили 1062 г бензола с содержанием влаги 0,3% и 27 г воды после расслаивания смеси.

б) Синтез пента-O-никотината глицирризиновой кислоты.

В оставшуюся после отгонки бензола смесь при 75 80^oС загрузили при интенсивном перемешивании 695 г (3,9 моль) хлоргидрата хлорангидрида никотиновой кислоты (V), полученной по методике [7] порциями по 40 60 г в течение 1 ч при охлаждении колбы в бане с водой.

Выдерживали реакционную смесь при перемешивании в течение 3,5 ч при 80^oС. Затем отключили мешалку и обогрев, охладили смесь до комнатной температуры и дали отстояться в течение 2-х ч. Слили верхний слой трибутиламина декантацией (563 г), к оставшейся густой темно-коричневой массе прибавили 765 г ацетона при перемешивании, нагрели смесь до 50^oС и размешивали до получения однородного раствора.

Раствор отфильтровывали и вылили в 22,5 л дистиллированной воды при перемешивании. Перемешивание продолжали в течение 30 мин, затем осадок ниглизина отфильтровали. Фильтрат слили в бутыль 21,4 л. Сырой продукт с фильтра растворили в 3000 мл смеси хлороформа метанола (10:1, v/v), перемешивали в течение 30 мин, дали отстояться в течение 1 ч, отделили водную (верхнюю) фазу (1948 мл), а органическую часть (3400 мл) вылили в колбу с 7 л эфира при перемешивании, перемешивали 30 мин, отфильтровали осадок ниглизина, промыли его на фильтре 5 л эфира и сушили в токе азота. Получили 545 г сухого пента-О-никотината глицирризиновой кислоты. Выход 77,1% в пересчете на глицирам со 100% содержанием основного вещества или 85,3% в пересчете на промышленный глицирам (ВФС) с содержанием основного вещества 90,4% R_f 0,61 (хлороформ-метанол-вода 45: 10: 1), [α] $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ = +28^o (с 0,03; диоксан); +33^o (c 0,015; 0,1 NKOH). Найдено, C 64,79; H 6,22; N 4,47; C₇₂H₇₇N₅O₂₁. Вычислено, C 64,13; H 5,76; N 5,19. УФ, λ $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{диоксан}}{\text{max}}$ (lgε): 246 нм (4,35); УФ, λ $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{0,1NKOH}}{\text{max}}$ (lgε): 262 нм (4,41).

Продукт гомогенен по данным ВЭЖХ (ODS-колонка, система СНСl₃-CH₃OH-H₂O 450:100:10, v/v; хроматограф Du Pont; детектор-рефрактометр).

Водную фазу, полученную после фильтрации ниглизина (21,4 л), загрузили в реактор объемом 20 л и при перемешивании обработали 80 100 г NaOH до рН 8 - 9, затем оставили отстаиваться в течение 2-х ч. Нижний (водный) слой слили, а верхний (трибутиламин) (1920 г) использовали без дальнейшей очистки в следующем синтезе.

Всего регенеpировали 1920 + 563 2483 г трибутиламина. Потери трибутиламина составили 2670 2483 187 г (7%).

Пример 2. Получение ниглизина из фармакопейного глицирама.

а) Азеотропная осушка глицирама и трибутиламина.

В 5-литровую колбу, снабженную механической мешалкой, холодильником и делительным сосудом, поместили 2670 г трибутиламина (1890 г свежего и 780 г регенерированного) (Н₂O 0,17%), 1150 г бензола (H₂O 0,09%), нагрели смесь до 60^oС и при интенсивном перемешивании прибавили 440 г (0,52 моль) глицирама (ВФС, H₂O 5,61) и отогнали азеотропную смесь бензола с водой в вакууме водоструйного насоса (≈300 мм рт.ст.) при температуре 69 70^oС в течение 3-х ч. Подняли температуру реакционной смеси до 80^oС и выдержали смесь при этой температуре до прекращения отгонки бензола. Отделили выделившийся бензол (1014 г) и воду (44 г).

В реакционную колбу при температуре 78 80^oС и интенсивном перемешивании загрузили порциями (40 60 г) 685 г (3,85 моль) хлоргидрата хлорангидрида никотиновой кислоты в течение 1 ч и перемешивали смесь при температуре 78 80^oС 4 ч, охладили смесь до комнатной температуры и дали отстояться в течение 2-х ч. Образуется два слоя: верхний трибутиламин и нижний реакционная масса темно-коричневого цвета. Верхний прозрачный слой слили декантацией (выделилось 738 г ТБА). К оставшейся густой массе прибавили 910 г ацетона, нагрели до 50^oС, перемешивали 20 мин до растворения, отфильтровали и вылили в реактор, содержащий 24 л дистиллированной воды, и перемешивали 30 мин. Отфильтровывали осадок ниглизина, затем сырой продукт перенесли с фильтра в смесь 3000 мл хлороформа и метанола (10:1, v/v), перемешивали в течение 30 мин и дали отстояться в течение 1 ч. После разделения слоев слили водный слой, содержащий примесь ТБА, а органическую фазу отфильтровывали и вылили в 8 л эфира при перемешивании, выпавший осадок ниглизина отфильтровали, промыли на фильтре эфиром и высушили в токе азота. Получили 535 г сухого пента-О-никотината (I) в виде порошка серого цвета (75,7% от теории в пересчете на 100% глицирам или 84,2% в пересчете на глицирам с содержанием основного вещества 90,4% по ВФС). R_f 0,60 (хлороформ-метанол-вода 45:10:1); [α] $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ +40^o (с 0,02; 0,1 N KOH), ИК, ν, см^-1: 1810 (С=О); 1740 (COOR); 1660 (C₁₁ 0); 1600 (пиридин). УФ, λ $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{диоксан-метанол}}{\text{max}}$ (lgε): 246 нм (4,50); УФ, λ $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{0,1NKOH}}{\text{max}}$ (lgε): 262 нм (4,73). Найдено, C 64,05; H 6,25; N 4,95; C₇₂H₇₇N₅O₂₁. М.в. 1348,5. Вычислено, C 64,13; H 5,76; N 5,19.

Водную фазу, выделенную после обработки реакционной массы (3475 г), обработали при перемешивании твердой NaOH (≈90 100 г) до рН 8 9, дали отстояться в течение 2-х ч и слили верхний слой ТБА (1592 г). Всего регенерировали 1592 + 738 2330 г ТБА, потери 2670 2330 340 г (13%).

Пример 3. Получение ниглизина из трикалиевой соли глицирризиновой кислоты.

а) Азеотропная осушка сырья и трибутиламина.

В 5-литровую колбу, снабженную механической мешалкой, холодильником и делительным сосудом, поместили 2450 г трибутиламина (0,12% H₂O) и 1570 г бензола (0,04% H₂O) и нагрели смесь до 70^oС. Отгоняли азеотропную смесь бензола с водой в течение 2 ч. Отключили нагрев и загрузили в колбу 600 г (0,64 моль) трикалиевой соли глицирризиновой кислоты (III) (% H₂O 5,67), приготовленной нами из глицирама по методике [5] при температуре 70 - 75^oС при интенсивном перемешивании. Снова включили отогрев колбы и продолжали азеотропную осушку до прекращения выделения воды (4 6 ч при t^o75 80^oС). Затем убрали делительный сосуд, азеотропную смесь бензола и воды после расслаивания разделили. Остаток бензола из колбы отогнали в вакууме при 76 81^oС. Получили 1461 г бензола и 17 г воды. Потери бензола в результате вакуумной отгонки 104 г.

б) Стадия синтеза ниглизина.

В оставшуюся после отгона бензола реакционную смесь при температуре 65 - 70^oС загрузили 840 г (4,71 моль) хлоргидрата хлорангидрида никотиновой кислоты (V) порциями по 40 60 г при охлаждении водой (температура реакционной смеси не должна подниматься выше 70^oС) в течение 2-х ч.

Нагревали смесь при 75 80^oС в течение 3 ч. Отключили обогрев и после отстаивания смеси в течение 2-х ч отделили трибутиламин декантацией (396 г). Реакционную массу разбавили 956 г 1,4-диоксана при перемешивании и вылили смесь в реактор, содержащий 7 л дистиллированной воды и перемешивали в течение 20 мин. Отсосали осадок ниглизина, промыли на фильтре 150 л воды порциями по 25 л под давлением и сушили продукт сначала под током азота, затем в вакуум-сушильном шкафу (40 мм рт.ст.) при t 60^oC. Получили 705 г (81,7%) субстанции ниглизина, гомогенного по ТСХ. R_f 0,61 (хлороформ-метанол-воды 4: 10: 1); [α] $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ = +40^o (с 0,1; 0,1 NKOH), ИК, ν, см^-1: 1815 (C=О), 1730 (СOOR), 1660 (C₁₁ O), 1590 (пиридин); УФ, λ $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{0,1NKOH}}{\text{max}}$ (lgε): 245 нм (4,53). Найдено, C 64,12; H 5,89; N 4,52. C₇₂H₇₇N₅O₂₁. Вычислено, C 64,13; H 5,76; N 5,19. Фильтрат после отделения ниглизина (9080 г) перемешивали с 500 г КОН и оставили расслаиваться на 3 ч. Верхний слой (трибутиламин) отделили, получили 1780 г ТБА. Водный слой (8300 г) упарили до 2000 г, перемешивали еще с 30 г КОН и отстаивали в течение 2-х ч. После расслоения выделили еще 230 г ТБА. Водный слой нейтрализовали соляной кислотой и выбросили в слив.

Всего регенерировали 395 + 1780 + 230 г 2405 г ТБА, который использовали в следующем синтезе ниглизина. Потери ТБА: 2450 2405 45 г (1,8%).

Claims (1)

1. Способ получения пента-О-никотината глицирризиновой кислоты из глицирризиновой кислоты с использованием хлорангидрида никотиновой кислоты в среде азотистого основания, отличающийся тем, что глицирризиновую кислоту переводят в глицирам или трикалиевую соль и подвергают азеотропной сушке в смеси трибутиламина и бензола при 69-70^oС в вакууме и хлорагидрид никотиновой кислоты используют в виде хлоргидрата при температуре 75-80^oC в течение 3-4 ч при молярном соотношении реагентов 1:7,4 7,6 соответственно с последующей декантацией трибутиламина и обработкой реакционной смеси ацетоном при 50^oС.