RU2024106274A - КОМПОЗИЦИИ i-РНК ПРОТИВ ФАКТОРА XII (F12) И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ - Google Patents
КОМПОЗИЦИИ i-РНК ПРОТИВ ФАКТОРА XII (F12) И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2024106274A RU2024106274A RU2024106274A RU2024106274A RU2024106274A RU 2024106274 A RU2024106274 A RU 2024106274A RU 2024106274 A RU2024106274 A RU 2024106274A RU 2024106274 A RU2024106274 A RU 2024106274A RU 2024106274 A RU2024106274 A RU 2024106274A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dsrna agent
- nucleotides
- paragraphs
- nucleotide
- agent according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims 108
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims 80
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 75
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 claims 36
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 26
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 26
- 108091081021 Sense strand Proteins 0.000 claims 23
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 12
- 108700018490 Prekallikrein Deficiency Proteins 0.000 claims 10
- 206010019860 Hereditary angioedema Diseases 0.000 claims 8
- 108010080865 Factor XII Proteins 0.000 claims 6
- 102000000429 Factor XII Human genes 0.000 claims 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims 6
- 108091093094 Glycol nucleic acid Proteins 0.000 claims 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 5
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims 5
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 claims 5
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 claims 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 5
- 201000005856 malignant essential hypertension Diseases 0.000 claims 5
- 201000005857 malignant hypertension Diseases 0.000 claims 5
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical group CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 5
- 208000001000 prekallikrein deficiency Diseases 0.000 claims 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims 4
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 claims 4
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 claims 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims 4
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims 2
- 208000035657 Abasia Diseases 0.000 claims 2
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 claims 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 claims 2
- OVRNDRQMDRJTHS-KEWYIRBNSA-N N-acetyl-D-galactosamine Chemical class CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-KEWYIRBNSA-N 0.000 claims 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 claims 2
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 claims 2
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical group OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical group O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 claims 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 2
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 claims 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 108010011867 ecallantide Proteins 0.000 claims 2
- VBGWSQKGUZHFPS-VGMMZINCSA-N kalbitor Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]2C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC=CC=3)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]3CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=4NC=NC=4)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC3=O)CSSC2)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=2NC=NC=2)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N1)[C@@H](C)CC)[C@H](C)O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 VBGWSQKGUZHFPS-VGMMZINCSA-N 0.000 claims 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 claims 2
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 claims 2
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 claims 2
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 claims 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 2
- HKMZRZUEADSZDQ-DZJWSCHMSA-N (2s)-2-[[(2s,3as,7as)-1-[(3r)-2-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s,4r)-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]-4-hydroxypyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]amino]-3- Chemical compound CC(O)=O.NC(N)=NCCC[C@@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2SC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@H](CC3=CC=CC=C3C2)C(=O)N2[C@@H](C[C@@H]3CCCC[C@@H]32)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C[C@@H](O)C1 HKMZRZUEADSZDQ-DZJWSCHMSA-N 0.000 claims 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 101150072419 F12 gene Proteins 0.000 claims 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 1
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 claims 1
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims 1
- QSLJIVKCVHQPLV-PEMPUTJUSA-N Oxandrin Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)OC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](C)(O)[C@@]2(C)CC1 QSLJIVKCVHQPLV-PEMPUTJUSA-N 0.000 claims 1
- 108090000113 Plasma Kallikrein Proteins 0.000 claims 1
- 206010037884 Rash pruritic Diseases 0.000 claims 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 claims 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims 1
- 229940075791 berinert Drugs 0.000 claims 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims 1
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 claims 1
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 claims 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229960001174 ecallantide Drugs 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229940050762 firazyr Drugs 0.000 claims 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 claims 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 claims 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims 1
- 229940018902 kalbitor Drugs 0.000 claims 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 claims 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 claims 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 claims 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims 1
- 229960000464 oxandrolone Drugs 0.000 claims 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 1
- ZTWTYVWXUKTLCP-UHFFFAOYSA-N vinylphosphonic acid Chemical class OP(O)(=O)C=C ZTWTYVWXUKTLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
Claims (101)
1. Агент в виде двухцепочечной рибонуклеиновой кислоты (дцРНК) для ингибирования экспрессии фактора XII (F12) в клетке, где агент дцРНК содержит смысловую цепь и антисмысловую цепь, образующие двухцепочечную область, где антисмысловая цепь содержит область комплементарности с мРНК, кодирующей F12, и где область комплементарности содержит по меньшей мере 15 нуклеотидов подряд, отличающихся не более чем на 3 нуклеотида от любой из антисмысловых нуклеотидных последовательностей, приведенных в любой из Таблиц 2-3.
2. Агент дцРНК по п. 1, где агент дцРНК содержит смысловую цепь, содержащую по меньшей мере 15 нуклеотидов подряд, отличающихся не более чем на три нуклеотида от любой из нуклеотидных последовательностей смысловых цепей, приведенных в любой из Таблиц 2-3, и антисмысловую цепь, содержащую по меньшей мере 15 нуклеотидов подряд, отличающихся не более чем на три нуклеотида от любой из нуклеотидных последовательностей антисмысловых цепей, приведенных в любой из Таблиц 2-3.
3. Агент дцРНК по п. 1, где агент дцРНК содержит смысловую цепь, содержащую по меньшей мере 15 нуклеотидов подряд, отличающихся не более чем на два нуклеотида от любой из нуклеотидных последовательностей смысловых цепей, приведенных в любой из Таблиц 2-3, и антисмысловую цепь, содержащую по меньшей мере 15 нуклеотидов подряд, отличающихся не более чем на два нуклеотида от любой из нуклеотидных последовательностей антисмысловых цепей, приведенных в любой из Таблиц 2-3.
4. Агент дцРНК по п. 1, где агент дцРНК содержит смысловую цепь, содержащую по меньшей мере 15 нуклеотидов подряд, отличающихся не более чем на один нуклеотид от любой из нуклеотидных последовательностей смысловых цепей, приведенных в любой из Таблиц 2-3, и антисмысловую цепь, содержащую по меньшей мере 15 нуклеотидов подряд, отличающихся не более чем на один нуклеотид от любой из нуклеотидных последовательностей антисмысловых цепей, приведенных в любой из Таблиц 2-3.
5. Агент дцРНК по п. 1, где агент дцРНК содержит смысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из любой из нуклеотидных последовательностей смысловых цепей, приведенных в любой из Таблиц 2-3, и антисмысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из любых нуклеотидных последовательностей антисмысловых цепей, приведенных в любой из Таблиц 2-3.
6. Агент двухцепочечной рибонуклеиновой кислоты (дцРНК) для ингибирования экспрессии фактора XII (F12) в клетке, где указанная дцРНК содержит смысловую цепь и антисмысловую цепь, образующую двухцепочечную область, где смысловая цепь содержит по меньшей мере 15 нуклеотидов подряд, отличающихся не более чем на три нуклеотида от любой из нуклеотидных последовательностей из нуклеотидов 75-97, 76-98, 79-101, 115-137, 117-139, 123-145, 132-154, 135-157, 137-159, 144-166, 201-223 или 1462-1484 SEQ ID NO: 1, и антисмысловая цепь содержит по меньшей мере 15 нуклеотидов подряд, отличающихся не более чем на 3 нуклеотида от соответствующей аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 2.
7. Агент дцРНК по любому из пп. 1-6, где смысловая цепь содержит по меньшей мере 15 нуклеотидов подряд, отличающихся не более чем на 3 нуклеотида от любой из нуклеотидных последовательностей из нуклеотидов 135-157, 144-166 или 201-223 SEQ ID NO: 1, и антисмысловая цепь содержит по меньшей мере 15 нуклеотидов подряд, отличающихся не более чем на 3 нуклеотида от соответствующей аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 2.
8. Агент дцРНК по любому из пп. 1-7, где антисмысловая цепь содержит по меньшей мере 15 нуклеотидов подряд, отличающихся не более чем на три нуклеотида от любой из нуклеотидных последовательностей антисмысловой цепи дуплекса, выбранного из группы, состоящей из AD-1534528, AD-1534479, AD-1534582, AD-1534611, AD-1534506, AD-1631309, AD-1534471, AD-1534555, AD-1534678, AD-1534585, AD-1534502 и AD-1534491.
9. Агент дцРНК по любому из пп. 1-8, где антисмысловая цепи содержит по меньшей мере 15 нуклеотидов подряд, отличающихся не более чем на три нуклеотида от любой из нуклеотидных последовательностей антисмысловой цепи дуплекса, выбранного из группы, состоящей из AD-1534528, AD-1534479 и AD-1534582.
10. Агент дцРНК по любому из пп. 1-9, где смысловая цепь содержит по меньшей мере 15 нуклеотидов подряд, отличающихся не более чем на три нуклеотида от любой из нуклеотидных последовательностей смысловой цепи дуплекса, выбранного из группы, состоящей из AD-1534528, AD-1534479 и AD-1534582, и антисмысловая цепь содержит по меньшей мере 15 нуклеотидов подряд, отличающихся не более чем на три нуклеотида от любой из нуклеотидных последовательностей антисмысловой цепи дуплекса, выбранного из группы, состоящей из AD-1534528, AD-153447 9 и AD-1534582.
11. Агент дцРНК по любому из пп. 1-10, где смысловая цепь содержит по меньшей мере 15 нуклеотидов подряд, отличающихся не более чем на два нуклеотида от любой из нуклеотидных последовательностей смысловой цепи дуплекса, выбранного из группы, состоящей из AD-1534528, AD-1534479 и AD-1534582, и антисмысловая цепь содержит по меньшей мере 15 нуклеотидов подряд, отличающихся не более чем на два нуклеотида от любой из нуклеотидных последовательностей антисмысловой цепи дуплекса, выбранного из группы, состоящей из AD-1534528, AD-153447 9 и AD-1534582.
12. Агент дцРНК по любому из пп. 1-11, где смысловая цепь содержит по меньшей мере 15 нуклеотидов подряд, отличающихся не более чем на один нуклеотид от любой из нуклеотидных последовательностей смысловой цепи дуплекса, выбранного из группы, состоящей из AD-1534528, AD-1534479 и AD-1534582, и антисмысловая цепь содержит по меньшей мере 15 нуклеотидов подряд, отличающихся не более чем на один нуклеотид от любой из нуклеотидных последовательностей антисмысловой цепи дуплекса, выбранного из группы, состоящей из AD-1534528, AD-153447 9 и AD-1534582.
13. Агент дцРНК по любому из пп. 1-12, где смысловая цепь содержит любую из нуклеотидных последовательностей смысловой цепи дуплекса, выбранного из группы, состоящей из AD-1534528, AD-1534479 и AD-1534582, и антисмысловая цепь содержит любую из нуклеотидных последовательностей антисмысловой цепи дуплекса, выбранного из группы, состоящей из AD-1534528, AD-153447 9 и AD-1534582.
14. Агент дцРНК по любому из пп. 1-13, где агент дцРНК содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеотид.
15. Агент дцРНК по любому из пп. 1-14, где по существу все нуклеотиды смысловой цепи представляют собой модифицированные нуклеотиды; по существу все нуклеотиды антисмысловой цепи представляют собой модифицированные нуклеотиды; или по существу все нуклеотиды смысловой цепи и по существу все нуклеотиды антисмысловой цепи представляют собой модифицированные нуклеотиды.
16. Агент дцРНК по любому из пп. 1-15, где все нуклеотиды смысловой цепи представляют собой модифицированные нуклеотиды; все из нуклеотидов антисмысловой цепи представляют собой модифицированные нуклеотиды; или все из нуклеотидов смысловой цепи и все нуклеотиды антисмысловой цепи представляют собой модифицированные нуклеотиды.
17. Агент дцРНК по любому из пп. 14-16, где по меньшей мере один из модифицированных нуклеотидов выбран из группы, состоящей из дезоксинуклеотида, 3'-концевого дезокситимидинового (dT) нуклеотида, 2'-О-метил-модифицированного нуклеотида, 2'-фтор-модифицированного нуклеотида, 2'-дезокси-модифицированного нуклеотида, 2'-5'-связанного рибонуклеотида (3'-РНК), замкнутого нуклеотида, разомкнутого нуклеотида, конформационно ограниченного нуклеотида, ограниченного этилнуклеотида, абазического нуклеотида, 2'-амино-модифицированного нуклеотида, 2'-О-аллил-модифицированного нуклеотида, 2'-С-алкил-модифицированного нуклеотида, 2'-гидрокси-модифицированного нуклеотида, 2'-метоксиэтил-модифицированного нуклеотида, 2'-O-алкил-модифицированного нуклеотида, морфолинонуклеотида, фосфорамидата, содержащего неприродное основание нуклеотида, тетрагидропиран-модифицированного нуклеотида, 1,5-андирогексит-модифицированного нуклеотида, циклогексенил-модифицированного нуклеотида, нуклеотида, содержащего фосфоротиоатную группу, нуклеотида, содержащего метилфосфонатную группу, винилфосфонатного нуклеотида, нуклеотида, содержащего 5'-фосфат, нуклеотида, содержащего миметик 5'-фосфата, термически дестабилизирующего нуклеотида, гликоль-модифицированного нуклеотида (GNA), S-изомера гликолевой нуклеиновой кислоты (S-GNA), нуклеотида, содержащего 2'-фосфат, и 2-O-(N-метилацетамид)-модифицированного нуклеотида; и их комбинаций.
18. Агент дцРНК по любому из пп. 14-16, где по меньшей мере один из модифицированных нуклеотидов выбран из группы, состоящей из LNA, HNA, CeNA, 2'-метоксиэтил-, 2'-O-алкил-, 2'-O-аллил-, 2'-С-аллил-, 2'-фтор-, 2'-дезокси-, 2'-гидроксил- и гликолевого; и их комбинаций.
19. Агент дцРНК по любому из пп. 14-16, где по меньшей мере один из модифицированных нуклеотидов выбран из группы, состоящей из дезоксинуклеотида, 2'-О-метил-модифицированного нуклеотида, 2'-фтор-модифицированного нуклеотида, 2'-дезокси-модифицированного нуклеотида, 2'-5'-связанного рибонуклеотида (3'-РНК), гликоль-модифицированного нуклеотида (GNA), S-изомера гликолевой нуклеиновой кислоты, нуклеотида, содержащего 2' фосфат, и нуклеотида, содержащего фосфоротиоатную группу; и их комбинаций.
20. Агент дцРНК по любому из пп. 14-16, где по меньшей мере один из модифицированных нуклеотидов представляет собой нуклеотид с термически дестабилизирующей нуклеотидной модификацией.
21. Агент дцРНК по п. 20, где термически дестабилизурющая нуклеотидная модификация выбрана из группы, состоящей из абазической модификации; несоответствия с противоположным нуклеотидом в дуплексе; дестабилизирующей модификации сахара, 2'-дезокси-модификации, ациклического нуклеотида, разомкнутой нуклеиновой кислоты (UNA), глицериновой нуклеиновой кислоты (GNA) и S-изомера гликолевой нуклеиновой кислоты (S-GNA).
22. Агент дцРНК по любому из пп. 1-21, где двухцепочечная область имеет длину 19-30 пар нуклеотидов.
23. Агент дцРНК по п. 22, где двухцепочечная область имеет длину 19-25 пар нуклеотидов.
24. Агент дцРНК по п. 22, где двухцепочечная область имеет длину 19-23 нуклеотида.
25. Агент дцРНК по п. 22, где двухцепочечная область имеет длину 23-27 нуклеотидов.
26. Агент дцРНК по п. 22, где двухцепочечная область имеет длину 21-23 нуклеотида.
27. Агент дцРНК по любому из пп. 1-26, где каждая цепь независимо имеет длину не более 30 нуклеотидов.
28. Агент дцРНК по любому из пп. 1-27, где смысловая цепь имеет длину 21 нуклеотид и антисмысловая цепь имеет длину 23 нуклеотида.
29. Агент дцРНК по любому из пп. 1-28 где область комплементарности имеет длину по меньшей мере 17 нуклеотидов.
30. Агент дцРНК по любому из пп. 1-29, где область комплементарности имеет длину от 19 до 23 нуклеотидов.
31. Агент дцРНК по любому из пп. 1-30, где область комплементарности имеет длину 19 нуклеотидов.
32. Агент дцРНК по любому из пп. 1-31, где по меньшей мере одна цепь содержит 3'-выступающий конец по меньшей мере из 1 нуклеотида.
33. Агент дцРНК по любому из пп. 1-31, где по меньшей мере одна цепь содержит 3'-выступающий конец по меньшей мере из 2 нуклеотидов.
34. Агент дцРНК по любому из пп. 1-33, дополнительно содержащий лиганд.
35. Агент дцРНК по п. 34, где лиганд конъюгирован с 3 ' -концом смысловой цепи агента дцРНК.
36. Агент дцРНК по п. 34 или 35, где лиганд представляет собой производное N-ацетилгалактозамина (GalNAc).
37. Агент дцРНК по любому из пп. 34-3 6, где лиганд представляет собой одно или несколько производных GalNAc, присоединенных через одновалентный, двухалентный или трехвалентный разветвленный линкер.
38. Агент дцРНК по любому из пп. 34-37, где лиганд представляет собой
39. Агент дцРНК по п. 38, где агент дцРНК конъюгирован с лигандом, как показано на схеме ниже
,
и где X представляет собой О или S.
40. Агент дцРНК по п. 39, где X представляет собой О.
41. Агент дцРНК по любому из пп. 1-40, где агент дцРНК дополнительно содержит по меньшей мере одну фосфоротиоатную или метилфосфонатную межнуклеотидную связь.
42. Агент дцРНК по п. 41, где фосфоротиоатная или метилфосфонатная межнуклеотидная связь находится на 3'-конце одной цепи.
43. Агент дцРНК по п. 42, где цепь представляет собой антисмысловую цепь.
44. Агент дцРНК по п. 42, где цепь представляет собой смысловую цепь.
45. Агент дцРНК по п. 41, где фосфоротиоатная или метилфосфонатная межнуклеотидная связь находится на 5'-конце одной цепи.
46. Агент дцРНК по п. 45, где цепь представляет собой антисмысловую цепь.
47. Агент дцРНК по п. 45, где цепь представляет собой смысловую цепь.
48. Агент дцРНК по п. 41, где фосфоротиоатная или метилфосфонатная межнуклеотидная связь находится как на 5'-конце, так и на 3'-конце одной цепи.
49. Агент дцРНК по п. 48, где цепь представляет собой антисмысловую цепь.
50. Агент дцРНК по любому из пп. 1-4 9, где пара оснований в 1 положении с 5'-конца антисмысловой цепи дуплекса представляет собой пару оснований AU.
51. Клетка, содержащая агент дцРНК по любому из пп. 1-50.
52. Фармацевтическая композиция для ингибирования экспрессии гена, кодирующего фактор XII (F12), содержащая агент дцРНК по любому из пп. 1-50 и фармацевтически приемлемый носитель.
53. Фармацевтическая композиция по п. 52, где агент дцРНК находится в небуферизованном растворе.
54. Фармацевтическая композиция по п. 53, где небуферизованный раствор представляет собой солевой раствор или воду.
55. Фармацевтическая композиция по п. 52, где указанный агент дцРНК находится в буферном растворе.
56. Фармацевтическая композиция по п. 55, где буферный раствор содержит ацетат, цитрат, проламин, карбонат или фосфат, или любую их комбинацию.
57. Фармацевтическая композиция по п. 56, где буферный раствор представляет собой фосфатно-солевой буфер (PBS).
58. Способ ингибирования экспрессии гена фактора XII (F12) в клетке, причем способ включает приведение клетки в контакт с агентом дцРНК по любому из пп. 1-50 или фармацевтической композицией по любому из пп. 52-57, тем самым ингибируя экспрессию гена F12 в клетке.
59. Способ по п. 58, где клетка находится внутри индивидуума.
60. Способ по п. 59, где индивидуумом является человек.
61. Способ по п. 59 или 60, где индивидуум имеет ассоциированное с F12 нарушение.
62. Способ по п. 61, где ассоциированное с F12 нарушение выбрано из группы, состоящей из наследственного ангионевротического отека (НАЕ), дефицита прекалликреина, злокачественной эссенциальной гипертензии, гипертензии, терминальной стадии почечной недостаточности, дефицита фактора Флетчера и тромбоэмболического заболевания, воспалительного заболевания, или болезни Альцгеймера.
63. Способ по п. 62, где ассоциированное с F12 нарушение представляет собой наследственный ангионевротический отек (НАЕ).
64. Способ по п. 62, где ассоциированное с F12 нарушение представляет собой дефицит прекалликреина.
65. Способ по п. 62, где ассоциированное с F12 нарушение представляет собой злокачественную эссенциальную гипертензию.
66. Способ по п. 62, где ассоциированное с F12 нарушение представляет собой терминальную стадию почечной недостаточности.
67. Способ по п. 62, где ассоциированное с F12 нарушение представляет собой дефицит фактора Флетчера.
68. Способ по п. 62, где ассоциированное с F12 нарушение представляет собой тромбоэмболическое заболевание.
69. Способ по п. 62, где ассоциированное с F12 нарушение представляет собой воспалительное заболевание.
70. Способ по п. 62, где ассоциированное с F12 нарушение представляет собой болезнь Альцгеймера.
71. Способ по любому из пп. 58-70, где приведение клетки в контакт с агентом дцРНК ингибирует экспрессию F12 по меньшей мере на 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 95%.
72. Способ по любому из пп. 58-71, где ингибирование экспрессии F12 снижает уровень белка F12 в сыворотке индивидуума по меньшей мере на 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 95%.
73. Способ лечения индивидуума, имеющего нарушение, при котором было бы полезным снижение экспрессии фактора XII (F12), включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества агента дцРНК по любому из пп. 1-50 или фармацевтической композиции по любому из пп. 52-57, тем самым осуществляя лечение индивидуума, имеющего нарушение, при котором было бы полезным снижение экспрессии F12.
74. Способ предупреждения по меньшей мере одного симптома у индивидуума, имеющего нарушение, при котором было бы полезным снижение экспрессии фактора XII (F12), включающий введение индивидууму профилактически эффективного количества агента дцРНК по любому из пп. 1-50 или фармацевтической композиции по любому из пп. 52-57, тем самым предупреждая по меньшей мере один симптом у индивидуума, имеющего нарушение, при котором было бы полезным снижение экспрессии F12.
75. Способ по п. 73 или 74, где нарушение представляет собой ассоциированное с F12 нарушение.
76. Способ по п. 75, где ассоциированное с F12 нарушение выбрано из группы, состоящей из наследственного ангионевротического отека (НАЕ), дефицита прекалликреина, злокачественной эссенциальной гипертензии, гипертензии, терминальной стадии почечной недостаточности, дефицита фактора Флетчера, тромбоэмболического заболевания, воспалительного заболевания или болезни Альцгеймера.
77. Способ по п. 76, где ассоциированное с F12 нарушение представляет собой наследственный ангионевротический отек (НАЕ).
78. Способ по п. 76, где ассоциированное с F12 нарушение представляет собой дефицит прекалликреина.
79. Способ по п. 76, где ассоциированное с F12 нарушение представляет собой злокачественную эссенциальную гипертензию.
80. Способ по п. 76, где ассоциированное с F12 нарушение представляет собой терминальную стадию почечной недостаточности.
81. Способ по п. 76, где ассоциированное с F12 нарушение представляет собой дефицит фактора Флетчера.
82. Способ по п. 76, где ассоциированное с F12 нарушение представляет собой тромбоэмболическое заболевание.
83. Способ по п. 76, где ассоциированное с F12 нарушение представляет собой воспалительное заболевание.
84. Способ по п. 76, где ассоциированное с F12 нарушение представляет собой болезнь Альцгеймера.
85. Способ по любому из пп. 73-84, где индивидуумом является человек.
86. Способ по любому из пп. 73-85, где введение агента дцРНК индивидууму вызывает снижение накопления белка F12 у индивидуума.
87. Способ по любому из пп. 73-86, где введение агента дцРНК индивидууму вызывает снижение одного или нескольких из повышенного брадикинина, дефицита прекалликреина, злокачественной эссенциальной гипертензии, гипертензии, терминальной стадии почечной недостаточности, дефицита фактора Флетчера, воспаления, тромбоза, опухания в результате отека конечностей, лица, гортани, верхних дыхательных путей, живота, туловища, гениталий, или продромального состояния; ларингеального опухания; незудящей сыпи; тошноты; рвоты или боли в животе.
88. Способ по любому из пп. 73-87, где агент дцРНК вводят индивидууму в дозе от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг.
89. Способ по любому из пп. 73-88, где агент дцРНК вводят индивидууму подкожно.
90. Способ по любому из пп. 73-8 9, дополнительно включающий определение уровня F12 в образце(ах) индивидуума.
91. Способ по п. 90, где уровень F12 в образце(ах) индивидуума представляет собой уровень белка F12 в крови или сыворотке, или образце(ах) ткани печени.
92. Способ по любому из пп. 73-91, дополнительно включающий определение уровня брадикинина, прекалликреина или кровяного давления у индивидуума.
93. Способ по любому из пп. 73-92, дополнительно включающий введение индивидууму дополнительного терапевтического средства для лечения ассоциированного с F12 нарушения.
94. Способ по п. 93, где дополнительное терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из андрогена, даназола или оксандролона, Berinert®, Cinryze™, Rhuconest®, Ecallantide, Firazyr®, Kalbitor® или комбинации любого из вышеуказанных.
95. Набор, содержащий агент дцРНК по любому из пп. 1-45 или фармацевтическую композицию по любому из пп. 52-57.
96. Флакон, содержащий агент дцРНК по любому из пп. 1-45 или фармацевтическую композицию по любому из пп. 52-57.
97. Шприц, содержащий агент дцРНК по любому из пп. 1-45 или фармацевтическую композицию по любому из пп. 52-57.
98. Комплекс РНК-индуцируемого сайленсинга (RISC), содержащий антисмысловую цепь любого из агентов дцРНК по пп. 1-50.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63/232,840 | 2021-08-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2024106274A true RU2024106274A (ru) | 2024-05-07 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2020204161B2 (en) | Complement component C5 iRNA compositions and methods of use thereof | |
| JP6933670B2 (ja) | Ｓｅｒｐｉｎｃ１ ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法 | |
| US10934544B2 (en) | Factor XII (hageman factor) (F12), kallikrein B, plasma (fletcher factor) 1 (KLKB1), and kininogen 1 (KNG1) iRNA compositions and methods of use thereof | |
| EA038478B1 (ru) | Композиции и способы для ингибирования генной экспрессии лпа | |
| RU2015154738A (ru) | КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ iRNA TMPRSS6 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | |
| CA3078971A1 (en) | Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof | |
| TW201718855A (zh) | 甲狀腺素運載蛋白（ＴＴＲ）ｉＲＮＡ組成物及其治療或預防ＴＴＲ相關疾病之使用方法 | |
| MX2014012215A (es) | Composiciones y metodos para inhibir la expresion del gen alas1. | |
| RU2015154721A (ru) | КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ RNAi SERPINA1 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | |
| ES2804510T3 (es) | Composiciones y métodos para inhibir la expresión del gen ALAS1 | |
| WO2017214518A1 (en) | COMPLETMENT COMPONENT C5 iRNA COMPOSTIONS AND METHODS OF USE THEREOF FOR TREATING PAROXYSMAL NOCTURNAL HEMOGLOBINURIA (PNH) | |
| JP2018088923A (ja) | 線維症予防又は治療剤 | |
| EP2723861A2 (en) | Compositions and methods for inhibiting hepcidin antimicrobial peptide (hamp) or hamp-related gene expression | |
| JP2024516356A (ja) | ケトヘキソキナーゼ（ｋｈｋ）を阻害するための組成物及び方法 | |
| RU2024106274A (ru) | КОМПОЗИЦИИ i-РНК ПРОТИВ ФАКТОРА XII (F12) И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | |
| RU2024104089A (ru) | КОМПОЗИЦИИ иРНК К БЕТА-КАТЕНИНУ (CTNNB1) И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | |
| JPWO2021167841A5 (ru) | ||
| RU2024104264A (ru) | КОМПОЗИЦИИ иРНК К ГЕНУ-МИШЕНИ, АССОЦИИРОВАННОМУ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ НАРУШЕНИЕМ, И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | |
| RU2023124568A (ru) | КОМПОЗИЦИИ иРНК ПРОТИВ КЕТОГЕКСОКИНАЗЫ (KHK) И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | |
| RU2024105391A (ru) | КОМПОЗИЦИИ иРНК И СПОСОБЫ САЙЛЕНСИНГА АНГИОТЕНЗИНОГЕНА (AGT) | |
| JP2024521907A (ja) | ヒト９番染色体オープンリーディングフレーム７２（Ｃ９ＯＲＦ７２）ｉＲＮＡ剤組成物及びその使用方法 | |
| RU2774448C2 (ru) | Композиции и способы ингибирования экспрессии генов аполипопротеина c-iii (apoc3) | |
| EA045013B1 (ru) | Композиции на основе irna для фактора xii (фактора хагемана) (f12), плазменного калликреина b (фактора флетчера) 1 (klkb1) и кининогена 1 (kng1) и способы их применения | |
| KR20190098748A (ko) | 알파-1 항트립신 (AAT) RNAi 작용제, AAT RNAi 작용제를 포함하는 조성물, 및 사용 방법 | |
| JPWO2021046122A5 (ru) |