RU2024104264A - КОМПОЗИЦИИ иРНК К ГЕНУ-МИШЕНИ, АССОЦИИРОВАННОМУ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ НАРУШЕНИЕМ, И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ - Google Patents

КОМПОЗИЦИИ иРНК К ГЕНУ-МИШЕНИ, АССОЦИИРОВАННОМУ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ НАРУШЕНИЕМ, И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ Download PDF

Info

Publication number
RU2024104264A
RU2024104264A RU2024104264A RU2024104264A RU2024104264A RU 2024104264 A RU2024104264 A RU 2024104264A RU 2024104264 A RU2024104264 A RU 2024104264A RU 2024104264 A RU2024104264 A RU 2024104264A RU 2024104264 A RU2024104264 A RU 2024104264A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dsrna
agent
paragraphs
nucleotides
nucleotide
Prior art date
Application number
RU2024104264A
Other languages
English (en)
Inventor
Эйми М. ДИТОН
Джеффри ЗУБЕР
Original Assignee
Элнилэм Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Элнилэм Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Элнилэм Фармасьютикалз, Инк.
Publication of RU2024104264A publication Critical patent/RU2024104264A/ru

Links

Claims (241)

1. Агент на основе двухцепочечной рибонуклеиновой кислоты (дцРНК) для ингибирования экспрессии гена-мишени, ассоциированного с метаболическим нарушением, выбранного из группы, состоящей из субъединицы ингибина бета Е (INHBE), рецептора активина А типа 1С (ACVR1C), перилипина-1 (PLIN1), фосфодиэстеразы 3B (PDE3B) и субъединицы ингибина бета С (INHBC), в клетке, где агент на основе дцРНК содержит смысловую цепь и антисмысловую цепь, образующие двухцепочечную область, где смысловая цепь содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на 3 нуклеотида от любой из нуклеотидных последовательностей SEQ ID NO: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53 или 55, и антисмысловая цепь содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на 3 нуклеотида от соответствующей части любой из нуклеотидных последовательностей SEQ ID NO: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54 или 56.
2. Агент на основе двухцепочечной рибонуклеиновой кислоты (дцРНК) для ингибирования экспрессии гена-мишени, ассоциированного с метаболическим нарушением, выбранного из группы, состоящей из субъединицы ингибина бета Е (INHBE), рецептора активина А типа 1С (ACVR1C), перилипина-1 (PLIN1), фосфодиэстеразы 3B (PDE3B) и субъединицы ингибина бета С (INHBC), в клетке, где агент на основе дцРНК содержит смысловую цепь и антисмысловую цепь, образующие двухцепочечную область, где антисмысловая цепь содержит область комплементарности мРНК, кодирующей ген-мишень, и где указанная область комплементарности содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на 3 нуклеотида от любой из антисмысловых нуклеотидных последовательностей в любой из таблиц 2-17, 19 и 20.
3. Агент на основе дцРНК по п. 1, где агент на основе дцРНК содержит смысловую цепь, содержащую по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на три нуклеотида от любой из нуклеотидных последовательностей смысловых цепей в любой из таблиц 2-17, 19 и 20, и антисмысловую цепь, содержащую по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на три нуклеотида от любой из нуклеотидных последовательностей антисмысловых цепей в любой из таблиц 2-17, 19 и 20.
4. Агент на основе дцРНК по п. 1, где агент на основе дцРНК содержит смысловую цепь, содержащую по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающиеся не более чем на два нуклеотида от любой из нуклеотидных последовательностей смысловых цепей в любой из таблиц 2-17, 19 и 20, и антисмысловую цепь, содержащую по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на два нуклеотида от любой из нуклеотидных последовательностей антисмысловых цепей в любой из таблиц 2-17, 19 и 20.
5. Агент на основе дцРНК по п. 1, где агент на основе дцРНК содержит смысловую цепь, содержащую по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на один нуклеотид от любой из нуклеотидных последовательностей смысловых цепей в любой из таблиц 2-17, 19 и 20, и антисмысловую цепь, содержащую по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на один нуклеотид от любой из нуклеотидных последовательностей антисмысловых цепей в любой из таблиц 2-17, 19 и 20.
6. Агент на основе дцРНК по п. 1, где агент на основе дцРНК содержит смысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из любой из нуклеотидных последовательностей смысловых цепей в любой из таблиц 2-17, 19 и 20, и антисмысловую цепь, содержащую нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из любой из нуклеотидных последовательностей антисмысловых цепей в любой из таблиц 2-17, 19 и 20.
7. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-6, где ген-мишень представляет собой INHBE.
8. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-6, где ген-мишень представляет собой ACVR1C.
9. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-6, где ген-мишень представляет собой PLIN1.
10. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-6, где ген-мишень представляет собой PDE3B.
11. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-6, где ген-мишень представляет собой INHBC.
12. Агент на основе двухцепочечной рибонуклеиновой кислоты (дцРНК) для ингибирования экспрессии субъединицы ингибина бета Е (INHBE) в клетке, где указанный агент на основе дцРНК содержит смысловую цепь и антисмысловую цепь, образующие двухцепочечную область, где смысловая цепь содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на три нуклеотида от любой из нуклеотидных последовательностей нуклеотидов 400-422, 410-432, 518-540, 519-541, 640-662, 1430-1452, 1863-1885 или 1864-1886 SEQ ID NO: 1, и антисмысловая цепь содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов из соответствующей нуклеотидной последовательности SEQ ID NO: 2.
13. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-7 и 12, где антисмысловая цепь содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на три нуклеотида от любой из нуклеотидных последовательностей антисмысловой цепи агента, выбранного из группы, состоящей из AD-1706583, AD-1711744, AD-1706593, AD-1708473, AD-1706662, AD-1706761, AD-1707306, AD-1707639 и AD-1707640.
14. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-7 и 12, где антисмысловая цепь содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на два нуклеотида от любой из нуклеотидных последовательностей антисмысловой цепи агента, выбранного из группы, состоящей из AD-1706583, AD-1711744, AD-1706593, AD-1708473, AD-1706662, AD-1706761, AD-1707306, AD-1707639 и AD-1707640.
15. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-7 и 12, где антисмысловая цепь содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на один нуклеотид от любой из нуклеотидных последовательностей антисмысловой цепи агента, выбранного из группы, состоящей из AD-1706583, AD-1711744, AD-1706593, AD-1708473, AD-1706662, AD-1706761, AD-1707306, AD-1707639 и AD-1707640.
16. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-7 и 12, где смысловая и антисмысловая цепь содержат по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на три нуклеотида от любой из нуклеотидных последовательностей смысловой и антисмысловой цепи агента, выбранного из группы, состоящей из AD-1706583, AD-1711744, AD-1706593, AD-1708473, AD-1706662, AD-1706761, AD-1707306, AD-1707639 и AD-1707640.
17. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-7 и 12, где смысловая и антисмысловая цепь содержат по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на два нуклеотида от любой из нуклеотидных последовательностей смысловой и антисмысловой цепи агента, выбранного из группы, состоящей из AD-1706583, AD-1711744, AD-1706593, AD-1708473, AD-1706662, AD-1706761, AD-1707306, AD-1707639 и AD-1707640.
18. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-7 и 12, где смысловая и антисмысловая цепь содержат по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на один нуклеотид от любой из нуклеотидных последовательностей смысловой и антисмысловой цепи агента, выбранного из группы, состоящей из AD-1706583, AD-1711744, AD-1706593, AD-1708473, AD-1706662, AD-1706761, AD-1707306, AD-1707639 и AD-1707640.
19. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-7 и 12, где смысловая и антисмысловая цепь содержат нуклеотидные последовательности смысловой и антисмысловой цепи агента, выбранного из группы, состоящей из AD-1706583, AD-1711744, AD-1706593, AD-1708473, AD-1706662, AD-1706761, AD-1707306, AD-1707639 и AD-1707640.
20. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-7 и 12, где смысловая и антисмысловая цепь состоит из нуклеотидных последовательностей смысловой и антисмысловой цепи агента, выбранного из группы, состоящей из AD-1706583, AD-1711744, AD-1706593, AD-1708473, AD-1706662, AD-1706761, AD-1707306, AD-1707639 и AD-1707640.
21. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-7 и 12-20, где антисмысловая цепь содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на три нуклеотида от любой из нуклеотидных последовательностей антисмысловой цепи, выбранных из группы, состоящей из
(a) 5' - AGUUAUTCUGGGACGACUGGUCA - 3';
(b) 5' - AGUUAUTCUGGGACGACUGGUCU - 3';
(c) 5' - ATGGAGGAUGAGUUAUUCUGGGA - 3';
(d) 5' - AUGAAGTGGAGUCUGUGACAGUA - 3';
(e) 5' - ACUGAAGUGGAGUCUGUGACAGU - 3';
(f) 5' - ACGGAAGAUCCTCAAGCAAAGAG - 3';
(g) 5' - ACAGACAAGAAAGUGCCCAUUUG - 3';
(h) 5' - AAGAAAGUAUAAAUGCUUGUCUC - 3'; и
(i) 5' - AAAGAAAGUAUAAAUGCUUGUCU - 3'.
22. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-7 и 12-21, где смысловая цепь содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на три нуклеотида, и антисмысловая цепь содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на три нуклеотида от любой из нуклеотидных последовательностей смысловой и антисмысловой цепи, выбранных из группы, состоящей из
(a) 5' - ACCAGUCGUCCCAGAAUAACU - 3' и
5' - AGUUAUTCUGGGACGACUGGUCA - 3';
(b) 5' - ACCAGUCGUCCCAGAAUAACU - 3' и
5' - AGUUAUTCUGGGACGACUGGUCU - 3';
(c) 5' - CCAGAAUAACUCAUCCUCCAU - 3' и
5' - ATGGAGGAUGAGUUAUUCUGGGA - 3';
(d) 5' - CUGUCACAGACUCCACUUCAU - 3' и
5' - AUGAAGTGGAGUCUGUGACAGUA - 3';
(e) 5' - UGUCACAGACUCCACUUCAGU - 3' и
5' - ACUGAAGUGGAGUCUGUGACAGU - 3';
(f) 5' - CUUUGCUUGAGGAUCUUCCGU - 3' и
5' - ACGGAAGAUCCTCAAGCAAAGAG - 3';
(g) 5' - AAUGGGCACUUUCUUGUCUGU - 3' и
5' - ACAGACAAGAAAGUGCCCAUUUG - 3';
(h) 5' - GACAAGCAUUUAUACUUUCUU - 3' и
5' - AAGAAAGUAUAAAUGCUUGUCUC - 3'; и
(i) 5' - ACAAGCAUUUAUACUUUCUUU - 3' и
5' - AAAGAAAGUAUAAAUGCUUGUCU - 3'.
23. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-22, где агент на основе дцРНК содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеотид.
24. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-23, где по существу все нуклеотиды смысловой цепи представляют собой модифицированные нуклеотиды; по существу все нуклеотиды антисмысловой цепи представляют собой модифицированные нуклеотиды; или по существу все нуклеотиды смысловой цепи и по существу все нуклеотиды антисмысловой цепи представляют собой модифицированные нуклеотиды.
25. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-24, где все нуклеотиды смысловой цепи представляют собой модифицированные нуклеотиды; все нуклеотиды антисмысловой цепи представляют собой модифицированные нуклеотиды; или все нуклеотиды смысловой цепи и все нуклеотиды антисмысловой цепи представляют собой модифицированные нуклеотиды.
26. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 23-25, где по меньшей мере один из модифицированных нуклеотидов выбран из группы, состоящей из дезоксинуклеотида, 3'-концевого дезокситимидинового (dT) нуклеотида, 2'-О-метил-модифицированного нуклеотида, 2'-фтор-модифицированного нуклеотида, 2'-дезокси-модифицированного нуклеотида, замкнутого нуклеотида, незамкнутого (разомкнутого) нуклеотида, конформационно ограниченного нуклеотида, конформационно ограниченного этилом нуклеотида, нуклеотида с удаленным азотистым основанием, 2'-амино-модифицированного нуклеотида, 2'-О-аллил-модифицированного нуклеотида, 2'-С-алкил-модифицированного нуклеотида, 2'-гидрокси-модифицированного нуклеотида, 2'-метоксиэтил-модифицированного нуклеотида, 2'-O-алкил-модифицированного нуклеотида, морфолинового нуклеотида, фосфорамидата, нуклеотида, содержащего неприродное основание, тетрагидропиран-модифицированного нуклеотида, 1,5-ангидрогексит-модифицированного нуклеотида, циклогексенил-модифицированного нуклеотида, нуклеотида, содержащего фосфоротиоатную группу, нуклеотида, содержащего метилфосфонатную группу, нуклеотида, содержащего 5' - фосфат, нуклеотида, содержащего миметик 5'-фосфата, термически дестабилизирующего нуклеотида, гликоль-модифицированного нуклеотида (GNA), нуклеотида, содержащего 2'-фосфат, и 2-О-(N-метилацетамид)-модифицированного нуклеотида; и их комбинаций.
27. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 23-25, где по меньшей мере один из модифицированных нуклеотидов выбран из группы, состоящей из LNA, HNA, CeNA, 21-метоксиэтила, 2'-O-алкила, 2'-O-аллила, 2'-С-аллила, 2'-фтора, 2'-дезокси, 2'-гидроксила и гликоля; и их комбинаций.
28. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 23-25, где по меньшей мере один из модифицированных нуклеотидов выбран из группы, состоящей из дезоксинуклеотида, 2'-О-метил-модифицированного нуклеотида, 2'-фтор-модифицированного нуклеотида, 2'-дезокси-модифицированного нуклеотида, гликоль-модифицированного нуклеотида (GNA), нуклеотида, содержащего 2'-фосфат, нуклеотида, содержащего фосфоротиоатную группу, и винилфосфонатного нуклеотида; и их комбинаций.
29. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 23-25, где по меньшей мере один из модифицированных нуклеотидов представляет собой нуклеотид, модифицированный термически дестабилизирующей нуклеотидной модификацией.
30. Агент на основе дцРНК по п. 29, где термически дестабилизирующая нуклеотидная модификация выбрана из группы, состоящей из модификации с удаленным азотистым основанием; ошибки спаривания с противоположным нуклеотидом в дуплексе; дестабилизирующей модификации сахара, 2'-дезокси-модификации, ациклического нуклеотида, незамкнутой нуклеиновой кислоты (UNA) и глицериновой нуклеиновой кислоты (GNA).
31. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-30, дополнительно содержащий фосфат или миметик фосфата на 5'-конце антисмысловой цепи.
32. Агент на основе дцРНК по п. 31, где миметик фосфата представляет собой 5'-винилфосфонат (VP).
33. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-32, где 3'-конец смысловой цепи защищен посредством концевого кэпа, который представляет собой циклическую группу, содержащую амин, где указанная циклическая группа выбрана из группы, состоящей из пирролидинила, пиразолинила, пиразолидинила, имидазолинила, имидазолидинила, пиперидинила, пиперазинила, [1,3]диоксоланила, оксазолидинила, изоксазолидинила, морфолинила, тиазолидинила, изотиазолидинила, хиноксалинила, пиридазинонила, тетрагидрофуранила и декалинила.
34. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-33, где двухцепочечная область имеет длину 19-30 пар нуклеотидов.
35. Агент на основе дцРНК по п. 34, где двухцепочечная область имеет длину 19-25 пар нуклеотидов.
36. Агент на основе дцРНК по п. 34, где двухцепочечная область имеет длину 19-23 пары нуклеотидов.
37. Агент на основе дцРНК по п. 34, где двухцепочечная область имеет длину 23-27 пар нуклеотидов.
38. Агент на основе дцРНК по п. 34, где двухцепочечная область имеет длину 21-23 пары нуклеотидов.
39. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-38, где каждая цепь независимо имеет длину не более 30 нуклеотидов.
40. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-39, где смысловая цепь имеет длину 21 нуклеотид, а антисмысловая цепь имеет длину 23 нуклеотида.
41. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-40, где область комплементарности имеет длину по меньшей мере 17 нуклеотидов.
42. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-41, где область комплементарности имеет длину от 19 до 23 нуклеотидов.
43. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-42, где область комплементарности имеет длину 19 нуклеотидов.
44. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-43, где по меньшей мере одна цепь содержит 3'-выступающий конец из по меньшей мере 1 нуклеотида.
45. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-43, где по меньшей мере одна цепь содержит 3'-выступающий конец из по меньшей мере 2 нуклеотидов.
46. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-45, где одна или более С22-углеводородных цепей конъюгированы с одним или более внутренними положениями на по меньшей мере одной цепи.
47. Агент на основе дцРНК по п. 46, где С22-углеводородная цепь является насыщенной или ненасыщенной.
48. Агент на основе дцРНК по п. 46 или 47, где С22-углеводородная цепь является линейной или разветвленной.
49. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 46-48, где внутренние положения включают все положения, за исключением двух или трех концевых положений с каждого конца по меньшей мере одной цепи.
50. Агент на основе дцРНК по п. 49, где внутренние положения исключают область сайта расщепления смысловой цепи.
51. Агент на основе дцРНК по п. 50, где внутренние положения исключают положения 9-12 или положения 11-13, считая с 5'-конца смысловой цепи.
52. Агент на основе дцРНК по п. 49, где внутренние положения исключают область сайта расщепления антисмысловой цепи.
53. Агент на основе дцРНК по п. 52, где внутренние положения исключают положения 12-14, считая с 5'-конца антисмысловой цепи.
54. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 46-53, где одна или более С22-углеводородных цепей конъюгированы с одним или более из следующих внутренних положений: положения 4-8 и 13-18 на смысловой цепи, и положения 6-10 и 15-18 на антисмысловой цепи, считая с 5'-конца каждой цепи.
55. Агент на основе дцРНК по п. 54, где одна или более С22-углеводородных цепей конъюгированы с одним или более из следующих внутренних положений: положения 5, 6, 7, 15 и 17 на смысловой цепи, и положения 15 и 17 на антисмысловой цепи, считая с 5'-конца каждой цепи.
56. Агент на основе дцРНК по п. 55, где одна или более С22-углеводородных цепей конъюгированы с положением 6 на смысловой цепи, считая с 5'-конца смысловой цепи.
57. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 46-56, где одна или более С22-углеводородных цепей представляют собой алифатическое, алициклическое или полиалициклическое соединение.
58. Агент на основе дцРНК по п. 57, где одна или более С22-углеводородных цепей содержат функциональную группу, выбранную из группы, состоящей из гидроксила, амина, карбоновой кислоты, сульфоната, фосфата, тиола, азида и алкина.
59. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 46-58, где одна или более С22-углеводородных цепей представляют собой С22-кислоту.
60. Агент на основе дцРНК по п. 59, где С22-кислота выбрана из группы, состоящей из докозановой кислоты, 6-октилтетрадекановой кислоты, 10-гексилгексадекановой кислоты, полностью-цис-7,10,13,16,19-докозапентаеновой кислоты, полностью-цис-4,7,10,13,16,19-докозагексаеновой кислоты, полностью-цис-13,16-докозадиеновой кислоты, полностью-цис-7,10,13,16-докозатетраеновой кислоты, полностью-цис-4,7,10,13,16-докозапентаеновой кислоты и цис-13-докозеновой кислоты.
61. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 46-58, где одна или более С22-углеводородных цепей представляют собой С22-спирт.
62. Агент на основе дцРНК по п. 61, где С22-спирт выбран из группы, состоящей из 1-докозанола, 6-октилтетрадекан-1-ола, 10-гексилгексадекан-1-ола, цис-13-докозен-1-ола, докозан-9-ола, докозан-2-ола, докозан-10-ола, докозан-11-ола и цис-4,7,10,13,16,19-докозагексанола.
63. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 46-58, где одна или более С22-углеводородных цепей представляют собой С22-амид.
64. Агент на основе дцРНК по п. 63, где С22-амид выбран из группы, состоящей из (Е)-докоз-4-енамида, (Е)-докоз-5-енамида, (Z)-докоз-9-енамида, (Е)-докоз-11-енамида,12-докозенамида, (Z)-докоз-13-енамида, (Z)-N-гидрокси-13-докозенамида, (Е)-докоз-14-енамида, 6-цис-докозенамида, 14-докозенамида, докоз-11-енамида, (4Е,13Е)-докоза-4,13-диенамида и (5Е,13Е)-докоза-5,13-диенамида.
65. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 46-64, где одна или более С22-углеводородных цепей конъюгированы посредством носителя, который заменяет один или более нуклеотидов во внутреннем положении (положениях).
66. Агент на основе дцРНК по п. 65, где носитель представляет собой циклическую группу, выбранную из группы, состоящей из пирролидинила, пиразолинила, пиразолидинила, имидазолинила, имидазолидинила, пиперидинила, пиперазинила, [1,3]диоксоланила, оксазолидинила, изоксазолидинила, морфолинила, тиазолидинила, изотиазолидинила, хиноксалинила, пиридазинонила, тетрагидрофуранила и декалинила; или представляет собой ациклический фрагмент на основе серинолового остова или диэтаноламинового остова.
67. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 46-66, где одна или более С22-углеводородных цепей конъюгированы с агентом на основе дцРНК посредством линкера, содержащего простой эфир, простой тиоэфир, мочевину, карбонат, амин, амид, малеимид-простой тиоэфир, дисульфид, сложный фосфодиэфир, сульфонамидную связь, продукт клик-реакции или карбамат.
68. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 46-67, где одна или более С22-углеводородных цепей конъюгированы с агентом на основе дцРНК посредством линкера или носителя, или посредством межнуклеотидной фосфатной связи.
69. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 46-68, где одна или более С22-углеводородных цепей конъюгированы с азотистым основанием, сахарным фрагментом или межнуклеозидной фосфатной связью.
70. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-69, дополнительно содержащий нацеливающий лиганд, который нацелен на рецептор, который опосредует доставку в жировую ткань.
71. Агент на основе дцРНК по п. 70, где нацеливающий лиганд выбран из группы, состоящей из Angiopep-2, лиганда белка, родственного рецептору липопротеинов (LRP), лиганда, связывающего клетки bEnd.3, лиганда рецептора трансферрина (TfR), лиганда рецептора маннозы, белка-переносчика глюкозы, лиганда рецептора ЛПНП, транс-ретинола, пептида RGD, лиганда рецептора ЛПНП, лиганда CD63 и лиганда на основе углевода.
72. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-71, дополнительно содержащий нацеливающий лиганд, который нацелен на ткань печени.
73. Агент на основе дцРНК по п. 72, где нацеливающий лиганд конъюгирован с 3'-концом смысловой цепи агента на основе дцРНК.
74. Агент на основе дцРНК по п. 72 или 73, где нацеливающий лиганд представляет собой производное N-ацетилгалактозамина (GalNAc).
75. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 72-74, где нацеливающий лиганд представляет собой одно или более производных GalNAc, присоединенных посредством одновалентного, двухвалентного или трехвалентного разветвленного линкера.
76. Агент на основе дцРНК по пп. 12-75, где нацеливающий лиганд представляет собой
77. Агент на основе дцРНК по п. 76, где агент на основе дцРНК конъюгирован с нацеливающим лигандом, как показано на следующем схематическом изображении
и где X представляет собой О или S.
78. Агент на основе дцРНК по п. 77, где X представляет собой О.
79. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 46-78, где одна или более С22-углеводородных цепей или нацеливающий лиганд конъюгированы посредством биорасщепляемого линкера, выбранного из группы, состоящей из ДНК, РНК, дисульфида, амида, функционализированных моносахаридов или олигосахаридов галактозамина, глюкозамина, глюкозы, галактозы, маннозы и их комбинаций.
80. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-79, где агент на основе дцРНК дополнительно содержит по меньшей мере одну фосфоротиоатную или метилфосфонатную межнуклеотидную связь.
81. Агент на основе дцРНК по п. 80, где фосфоротиоатная или метилфосфонатная межнуклеотидная связь находится на 3'-конце одной цепи.
82. Агент на основе дцРНК по п. 81, где указанная цепь представляет собой антисмысловую цепь.
83. Агент на основе дцРНК по п. 81, где указанная цепь представляет собой смысловую цепь.
84. Агент на основе дцРНК по п. 80, где фосфоротиоатная или метилфосфонатная межнуклеотидная связь находится на 5'-конце одной цепи.
85. Агент на основе дцРНК по п. 84, где указанная цепь представляет собой антисмысловую цепь.
86. Агент на основе дцРНК по п. 84, где указанная цепь представляет собой смысловую цепь.
87. Агент на основе дцРНК по п. 80, где фосфоротиоатная или метилфосфонатная межнуклеотидная связь находится как на 5'-, так и на 3'-конце одной цепи.
88. Агент на основе дцРНК по п. 87, где указанная цепь представляет собой антисмысловую цепь.
89. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-88, где пара оснований в положении 1 5'-конца антисмысловой цепи дуплекса представляет собой пару оснований AU.
90. Агент на основе двухцепочечной рибонуклеиновой кислоты (дцРНК) для ингибирования экспрессии субъединицы ингибина бета Е (INHBE), где указанный агент на основе дцРНК содержит смысловую цепь и антисмысловую цепь, образующие двухцепочечную область,
где смысловая цепь содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на 4 нуклеотида от нуклеотидной последовательности ascscagucgUfCfCfcagaauaacu (SEQ ID NO:),
где антисмысловая цепь содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на 4 нуклеотида от нуклеотидной последовательности asdGsuudAudTcuggdGaCfgacugguscsa (SEQ ID NO:),
где a, g, с и u представляют собой 2'-О-метил-(2'-ОМе-) А, G, С и U; Af, Gf, Cf и Uf представляют собой 2'-фтор- A, G, С и U; dA, dG, dC и dT представляют собой 2'-дезокси- A, G, С и Т; s
представляет собой фосфоротиоатную связь; и
где дцРНК содержит одну или более С22-углеводородных цепей, конъюгированных с одним или более внутренними положениями на по меньшей мере одной цепи агента на основе дцРНК.
91. Агент на основе двухцепочечной рибонуклеиновой кислоты (дцРНК) для ингибирования экспрессии субъединицы ингибина бета Е (INHBE), где указанный агент на основе дцРНК содержит смысловую цепь и антисмысловую цепь, образующие двухцепочечную область,
где смысловая цепь содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на 4 нуклеотида от нуклеотидной последовательности ascscagucgUfCfCfcagaauaacu (SEQ ID NO:),
где антисмысловая цепь содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на 4 нуклеотида от нуклеотидной последовательности asdGsuudAudTcuggdGaCfgacugguscsu (SEQ ID NO:),
где a, g, с и u представляют собой 2'-О-метил-(2'-OMe-) А, G, С и U; Af, Gf, Cf и Uf представляют собой 2'-фтор- A, G, С и U; dA, dG, dC и dT представляют собой 2'-дезокси- A, G, С и Т; s представляет собой фосфоротиоатную связь; и
где дцРНК содержит одну или более С22-углеводородных цепей, конъюгированных с одним или более внутренними положениями на по меньшей мере одной цепи агента на основе дцРНК.
92. Агент на основе двухцепочечной рибонуклеиновой кислоты (дцРНК) для ингибирования экспрессии субъединицы ингибина бета Е (INHBE), где указанный агент на основе дцРНК содержит смысловую цепь и антисмысловую цепь, образующие двухцепочечную область,
где смысловая цепь содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на 4 нуклеотида от нуклеотидной последовательности cscsagaauaAfCfUfcauccuccau (SEQ ID NO:),
где антисмысловая цепь содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на 4 нуклеотида от нуклеотидной последовательности asdTsggdAgdGaugadGuUfauucuggsgsa (SEQ ID NO:),
где a, g, с и u представляют собой 2'-О-метил-(2'-OMe-) А, G, С и U; Af, Gf, Cf и Uf представляют собой 2'-фтор- A, G, С и U; dA, dG, dC и dT представляют собой 2'-дезокси- A, G, С и Т; s представляет собой фосфоротиоатную связь; и
где дцРНК содержит одну или более С22-углеводородных цепей, конъюгированных с одним или более внутренними положениями на по меньшей мере одной цепи агента на основе дцРНК.
93. Агент на основе двухцепочечной рибонуклеиновой кислоты (дцРНК) для ингибирования экспрессии субъединицы ингибина бета Е (INHBE), где указанный агент на основе дцРНК содержит смысловую цепь и антисмысловую цепь, образующие двухцепочечную область,
где смысловая цепь содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на 4 нуклеотида от нуклеотидной последовательности csusgucaCfaGfAfCfuccacuucau (SEQ ID NO:),
где антисмысловая цепь содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на 4 нуклеотида от нуклеотидной последовательности asUfsgadAg(Tgn)ggagucUfgUfgacagsusa (SEQ ID NO:),
где a, g, с и u представляют собой 2'-О-метил (2'-ОМе) А, G, С и U; Af, Gf, Cf и Uf представляют собой 2'-фтор A, G, С и U; dA, dG, dC и dT представляют собой 2'-дезокси A, G, С и Т; Tgn представляет собой S-изомер тимидин-гликолевой нуклеиновой кислоты; s представляет собой фосфоротиоатную связь; и
где дцРНК содержит одну или более С22-углеводородных цепей, конъюгированных с одним или более внутренними положениями на по меньшей мере одной цепи агента на основе дцРНК.
94. Агент на основе двухцепочечной рибонуклеиновой кислоты (дцРНК) для ингибирования экспрессии субъединицы ингибина бета Е (INHBE), где указанный агент на основе дцРНК содержит смысловую цепь и антисмысловую цепь, образующие двухцепочечную область,
где смысловая цепь содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на 4 нуклеотида от нуклеотидной последовательности usgsucacagAfCfUfccacuucagu (SEQ ID NO:),
где антисмысловая цепь содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на 4 нуклеотида от нуклеотидной последовательности asdCsugdAadGuggadGuCfugugacasgsu (SEQ ID NO:),
где a, g, с и u представляют собой 2'-О-метил-(2'-ОМе-) А, G, С и U; Af, Gf, Cf и Uf представляют собой 2'-фтор- A, G, С и U; dA, dG, dC и dT представляют собой 2'-дезокси- A, G, С и Т; s представляет собой фосфоротиоатную связь; и
где дцРНК содержит одну или более С22-углеводородных цепей, конъюгированных с одним или более внутренними положениями на по меньшей мере одной цепи агента на основе дцРНК.
95. Агент на основе двухцепочечной рибонуклеиновой кислоты (дцРНК) для ингибирования экспрессии субъединицы ингибина бета Е (INHBE), где указанный агент на основе дцРНК содержит смысловую цепь и антисмысловую цепь, образующие двухцепочечную область,
где смысловая цепь содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на 4 нуклеотида от нуклеотидной последовательности csusuugcuuGfAfGfgaucuuccgu (SEQ ID NO:),
где антисмысловая цепь содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на 4 нуклеотида от нуклеотидной последовательности asdCsggdAadGauccdTcAfagcaaagsasg (SEQ ID NO:),
где a, g, с и u представляют собой 2'-О-метил-(2'-ОМе-) А, G, С и U; Af, Gf, Cf и Uf представляют собой 2'-фтор- A, G, С и U; dA, dG, dC и dT представляют собой 2'-дезокси- A, G, С и Т; s представляет собой фосфоротиоатную связь; и
где дцРНК содержит одну или более С22-углеводородных цепей, конъюгированных с одним или более внутренними положениями на по меньшей мере одной цепи агента на основе дцРНК.
96. Агент на основе двухцепочечной рибонуклеиновой кислоты (дцРНК) для ингибирования экспрессии субъединицы ингибина бета Е (INHBE), где указанный агент на основе дцРНК содержит смысловую цепь и антисмысловую цепь, образующие двухцепочечную область,
где смысловая цепь содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на 4 нуклеотида от нуклеотидной последовательности asasugggcaCfUfUfucuugucugu (SEQ ID NO:),
где антисмысловая цепь содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на 4 нуклеотида от нуклеотидной последовательности asdCsagdAcdAagaadAgUfgcccauususg (SEQ ID NO:),
где a, g, с и u представляют собой 2'-О-метил-(2'-ОМе-) А, G, С и U; Af, Gf, Cf и Uf представляют собой 2'-фтор- A, G, С и U; dA, dG, dC и dT представляют собой 2'-дезокси- A, G, С и Т; s
представляет собой фосфоротиоатную связь; и
где дцРНК содержит одну или более С22-углеводородных цепей, конъюгированных с одним или более внутренними положениями на по меньшей мере одной цепи агента на основе дцРНК.
97. Агент на основе двухцепочечной рибонуклеиновой кислоты (дцРНК) для ингибирования экспрессии субъединицы ингибина бета Е (INHBE), где указанный агент на основе дцРНК содержит смысловую цепь и антисмысловую цепь, образующие двухцепочечную область,
где смысловая цепь содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на 4 нуклеотида от нуклеотидной последовательности gsascaagcaUfUfUfauacuuucuu (SEQ ID NO:),
где антисмысловая цепь содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на 4 нуклеотида от нуклеотидной последовательности asdAsgadAadGuauadAaUfgcuugucsusc (SEQ ID NO:),
где a, g, с и u представляют собой 2'-О-метил-(2'-ОМе-) А, G, С и U; Af, Gf, Cf и Uf представляют собой 2'-фтор- A, G, С и U; dA, dG, dC и dT представляют собой 2'-дезокси- A, G, С и Т; s представляет собой фосфоротиоатную связь; и
где дцРНК содержит одну или более С22-углеводородных цепей, конъюгированных с одним или более положениями на по меньшей мере одной цепи агента на основе дцРНК.
98. Агент на основе двухцепочечной рибонуклеиновой кислоты (дцРНК) для ингибирования экспрессии субъединицы ингибина бета Е (INHBE), где указанный агент на основе дцРНК содержит смысловую цепь и антисмысловую цепь, образующие двухцепочечную область,
где смысловая цепь содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на 4 нуклеотида от нуклеотидной последовательности ascsaagcauUfUfAfuacuuucuuu (SEQ ID NO:),
где антисмысловая цепь содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем на 4 нуклеотида от нуклеотидной последовательности asdAsagdAadAguaudAaAfugcuuguscsu (SEQ ID NO:),
где a, g, с и u представляют собой 2'-О-метил-(2'-ОМе-) А, G, С и U; Af, Gf, Cf и Uf представляют собой 2'-фтор- A, G, С и U; dA, dG, dC и dT представляют собой 2'-дезокси- A, G, С и Т; s представляет собой фосфоротиоатную связь; и
где дцРНК содержит одну или более С22-углеводородных цепей, конъюгированных с одним или более внутренними положениями на по меньшей мере одной цепи агента на основе дцРНК.
99. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 90-98, где С22-углеводородная цепь является насыщенной или ненасыщенной.
100. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 90-99, где С22-углеводородная цепь является линейной или разветвленной.
101. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 90-100, где внутренние положения включают все положения, за исключением двух или трех концевых положений с каждого конца по меньшей мере одной цепи.
102. Агент на основе дцРНК по п. 101, где внутренние положения исключают область сайта расщепления смысловой цепи.
103. Агент на основе дцРНК по п. 102, где внутренние положения исключают положения 9-12 или положения 11-13, считая с 5'-конца смысловой цепи.
104. Агент на основе дцРНК по п. 101, где внутренние положения исключают область сайта расщепления антисмысловой цепи.
105. Агент на основе дцРНК по п. 104, где внутренние положения исключают положения 12-14, считая с 5'-конца антисмысловой цепи.
106. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 90-105, где одна или более С22-углеводородных цепей конъюгированы с одним или более из следующих внутренних положений: положения 4-8 и 13-18 на смысловой цепи, и положения 6-10 и 15-18 на антисмысловой цепи, считая с 5'-конца каждой цепи.
107. Агент на основе дцРНК по п. 106, где одна или более С22-углеводородных цепей конъюгированы с одним или более из следующих внутренних положений: положения 5, 6, 7, 15 и 17 на смысловой цепи, и положения 15 и 17 на антисмысловой цепи, считая с 5'-конца каждой цепи.
108. Агент на основе дцРНК по п. 107, где одна или более С22-углеводородных цепей конъюгированы с положением 6 на смысловой цепи, считая с 5'-конца смысловой цепи.
109. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 90-108, где одна или более С22-углеводородных цепей представляют собой алифатическое, алициклическое или полиалициклическое соединение.
110. Агент на основе дцРНК по п. 109, где одна или более С22-углеводородных цепей содержат функциональную группу, выбранную из группы, состоящей из гидроксила, амина, карбоновой кислоты, сульфоната, фосфата, тиола, азида и алкина.
111. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 90-110, где одна или более С22-углеводородных цепей представляют собой С22-кислоту.
112. Агент на основе дцРНК по п. 111, где С22-кислота выбрана из группы, состоящей из докозановой кислоты, 6-октилтетрадекановой кислоты, 10-гексилгексадекановой кислоты, полностью-цис-7,10,13,16,19-докозапентаеновой кислоты, полностью-цис-4,7,10,13,16,19-докозагексаеновой кислоты, полностью-цис-13,16-докозадиеновой кислоты, полностью-цис-7,10,13,16-докозатетраеновой кислоты, полностью-цис-4,7,10,13,16-докозапентаеновой кислоты и цис-13-докозеновой кислоты.
113. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 90-110, где одна или более С22-углеводородных цепей представляют собой С22-спирт.
114. Агент на основе дцРНК по п. 113, где С22-спирт выбран из группы, состоящей из 1-докозанола, 6-октилтетрадекан-1-ола, 10-гексилгексадекан-1-ола, цис-13-докозен-1-ола, докозан-9-ола, докозан-2-ола, докозан-10-ола, докозан-11-ола и цис-4,7,10,13,16,19-докозагексанола.
115. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 90-110, где одна или более С22-углеводородных цепей представляют собой С22-амид.
116. Агент на основе дцРНК по п. 115, где С22-амид выбран из группы, состоящей из (Е)-докоз-4-енамида, (Е)-докоз-5-енамида, (Z)-докоз-9-енамида, (Е)-докоз-11-енамида,12-докозенамида, (Z)-докоз-13-енамида, (Z)-N-гидрокси-13-докозенамида, (Е)-докоз-14-енамида, 6-цис-докозенамида, 14-докозенамида, докоз-11-енамида, (4Е,13Е)-докоза-4,13-диенамида и (5Е,13Е)-докоза-5,13-диенамида.
117. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 109-116, где одна или более С22-углеводородных цепей конъюгированы посредством носителя, который заменяет один или более нуклеотидов во внутреннем положении (положениях).
118. Агент на основе дцРНК по п. 117, где носитель представляет собой циклическую группу, выбранную из группы, состоящей из пирролидинила, пиразолинила, пиразолидинила, имидазолинила, имидазолидинила, пиперидинила, пиперазинила, [1,3]диоксоланила, оксазолидинила, изоксазолидинила, морфолинила, тиазолидинила, изотиазолидинила, хиноксалинила, пиридазинонила, тетрагидрофуранила и декалинила; или представляет собой ациклический фрагмент на основе серинолового остова или диэтаноламинового остова.
119. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 90-118, где одна или более С22-углеводородных цепей конъюгированы с агентом на основе дцРНК посредством линкера, содержащего простой эфир, простой тиоэфир, мочевину, карбонат, амин, амид, малеимид-простой тиоэфир, дисульфид, сложный фосфодиэфир, сульфонамидную связь, продукт клик-реакции или карбамат.
120. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 90-119, где одна или более С22-углеводородных цепей конъюгированы с агентом на основе дцРНК посредством линкера или носителя, или посредством межнуклеотидной фосфатной связи.
121. Агент на основе дцРНК по любому из пп. 90-120, где одна или более С22-углеводородных цепей конъюгированы с азотистым основанием, сахарным фрагментом или межнуклеозидной фосфатной связью.
122. Клетка, содержащая агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-121.
123. Фармацевтическая композиция для ингибирования экспрессии гена-мишени, ассоциированного с метаболическим нарушением, выбранного из группы, состоящей из субъединицы ингибина бета Е (INHBE), рецептора активина А типа 1С (ACVR1C), перилипина-1 (PLIN1), фосфодиэстеразы 3B (PDE3B) и субъединицы ингибина бета С (INHBC), содержащая агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-121 и фармацевтически приемлемый носитель.
124. Фармацевтическая композиция по п. 123, где агент на основе дцРНК находится в незабуференном растворе.
125. Фармацевтическая композиция по п. 124, где незабуференный раствор представляет собой солевой раствор или воду.
126. Фармацевтическая композиция по п. 123, где указанный агент на основе дцРНК находится в буферном растворе.
127. Фармацевтическая композиция по п. 126, где буферный раствор содержит ацетат, цитрат, проламин, карбонат или фосфат, или любую их комбинацию.
128. Фармацевтическая композиция по п. 127, где буферный раствор представляет собой натрий-фосфатный буфер (PBS).
129. Способ ингибирования экспрессии гена-мишени, ассоциированного с метаболическим нарушением, выбранного из группы, состоящей из субъединицы ингибина бета Е (INHBE), рецептора активина А типа 1С (ACVR1C), перилипина-1 (PLIN1), фосфодиэстеразы 3B (PDE3B) и субъединицы ингибина бета С (INHBC), в клетке, включающий приведение указанной клетки в контакт с агентом на основе дцРНК по любому из пп. 1-121 или фармацевтической композицией по любому из пп. 123-128, с осуществлением, таким образом, ингибирования экспрессии гена-мишени, ассоциированного с метаболическим нарушением, в указанной клетке.
130. Способ по п. 129, где ген-мишень представляет собой INHBE.
131. Способ по п. 129, где ген-мишень представляет собой ACVR1C.
132. Способ по п. 129, где ген-мишень представляет собой PLIN1.
133. Способ по п. 129, где ген-мишень представляет собой PDE3B.
134. Способ по п. 129, где ген-мишень представляет собой INHBC.
135. Способ по любому из пп. 129-134, где клетка представляет собой адипоцит.
136. Способ по любому из пп. 129-134, где клетка представляет собой гепатоцит.
137. Способ по любому из пп. 129-136, где клетка находится в организме субъекта.
138. Способ по п. 137, где субъект представляет собой человека.
139. Способ по п. 138, где субъект имеет метаболическое нарушение.
140. Способ по п. 139, где метаболическое нарушение представляет собой метаболический синдром.
141. Способ по п. 139, где метаболическое нарушение представляет собой сердечно-сосудистое заболевание.
142. Способ по п. 139, где метаболическое нарушение представляет собой гипертензию.
143. Способ по любому из пп. 129-142, где приведение клетки в контакт с агентом на основе дцРНК ингибирует экспрессию гена-мишени, ассоциированного с метаболическим нарушением, на по меньшей мере 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 95%.
144. Способ по любому из пп. 129-143, где ингибирование экспрессии гена-мишени, ассоциированного с метаболическим нарушением, снижает уровень белка гена-мишени, ассоциированного с метаболическим нарушением, в сыворотке крови субъекта на по меньшей мере 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 95%.
145. Способ лечения субъекта, имеющего метаболическое нарушение, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества агента на основе дцРНК по любому из пп. 1-121 или фармацевтической композиции по любому из пп. 123-128, с осуществлением, таким образом, лечения указанного субъекта, имеющего метаболическое нарушение.
146. Способ предотвращения по меньшей мере одного симптома у субъекта, имеющего метаболическое нарушение, включающий введение указанному субъекту профилактически эффективного количества агента на основе дцРНК по любому из пп. 1-121 или фармацевтической композиции по любому из пп. 123-128, с осуществлением, таким образом, предотвращения по меньшей мере одного симптома у указанного субъекта, имеющего метаболическое нарушение.
147. Способ по п. 145 или 146, где метаболическое нарушение представляет собой метаболический синдром.
148. Способ по п. 145 или 146, где метаболическое нарушение представляет собой диабет 2 типа.
149. Способ по п. 145 или 146, где метаболическое нарушение представляет собой ожирение.
150. Способ по п. 145 или 146, где метаболическое нарушение представляет собой повышенный уровень триглицеридов.
151. Способ по п. 145 или 146, где метаболическое нарушение представляет собой липодистрофию.
152. Способ по п. 145 или 146, где метаболическое нарушение представляет собой воспаление печени.
153. Способ по п. 145 или 146, где метаболическое нарушение представляет собой жировую болезнь печени.
154. Способ по п. 145 или 146, где метаболическое нарушение представляет собой гиперхолестеринемию.
155. Способ по п. 145 или 146, где метаболическое нарушение представляет собой нарушение, ассоциированное с повышенными уровнями печеночных ферментов.
156. Способ по п. 145 или 146, где метаболическое нарушение представляет собой неалкогольный стеатогепатит (НАСГ).
157. Способ по п. 145 или 146, где метаболическое нарушение представляет собой сердечно-сосудистое заболевание.
158. Способ по п. 145 или 146, где метаболическое нарушение представляет собой гипертензию.
159. Способ по п. 145 или 146, где метаболическое нарушение представляет собой кардиомиопатию.
160. Способ по п. 145 или 146, где метаболическое нарушение представляет собой сердечную недостаточность.
161. Способ по п. 145 или 146, где метаболическое нарушение представляет собой заболевание почек.
162. Способ по любому из пп. 145-161, где субъект представляет собой человека.
163. Способ по любому из пп. 145-162, где введение агента на основе дцРНК субъекту вызывает снижение накопления белка гена-мишени, ассоциированного с метаболическим нарушением, у субъекта.
164. Способ по любому из пп. 145-163, где агент на основе дцРНК вводят субъекту в дозе от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг.
165. Способ по любому из пп. 145-164, где агент на основе дцРНК вводят субъекту подкожно.
166. Способ по любому из пп. 145-165, дополнительно включающий определение уровня INHBE в образце (образцах), полученном от субъекта.
167. Способ по п. 166, где уровень гена-мишени, ассоциированного с метаболическим нарушением, в образце (образцах) субъекта представляет собой уровень белка гена-мишени, ассоциированного с метаболическим нарушением, в образце (образцах) крови, или сыворотки крови, или ткани печени.
168. Способ по любому из пп. 145-167, дополнительно включающий введение субъекту дополнительного терапевтического агента для лечения метаболического нарушения.
169. Способ по п. 168, где дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из инсулина, агониста глюкагоноподобного пептида 1, сульфонилмочевины, сеглитинида, бигуанида, тиазолидиндиона, ингибитора альфа-глюкозидазы, ингибитора SGLT2, ингибитора DPP-4, ингибитора ГМГ-KoA-редуктазы, статина и комбинации любых из вышеуказанных.
170. Набор, содержащий агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-121 или фармацевтическую композицию по любому из пп. 123-128.
171. Флакон, содержащий агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-121 или фармацевтическую композицию по любому из пп. 123-128.
172. Шприц, содержащий агент на основе дцРНК по любому из пп. 1-121 или фармацевтическую композицию по любому из пп. 123-128.
173. РНК-индуцированный комплекс сайленсинга (RISC), содержащий антисмысловую цепь любого из агентов на основе дцРНК по пп. 1-121.
RU2024104264A 2021-07-21 2022-07-20 КОМПОЗИЦИИ иРНК К ГЕНУ-МИШЕНИ, АССОЦИИРОВАННОМУ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ НАРУШЕНИЕМ, И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ RU2024104264A (ru)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63/223,995 2021-07-21
US63/278,126 2021-11-11
US63/285,143 2021-12-02
US63/287,578 2021-12-09
US63/321,799 2022-03-21
US63/323,543 2022-03-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2024104264A true RU2024104264A (ru) 2024-05-07

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10793862B2 (en) Compositions and methods for modulating growth hormone receptor expression
US9957292B2 (en) Compositions and methods for modulating angiopoietin-like 3 expression
JP2020058370A (ja) 組成物および方法
TW202024324A (zh) 用於抑制17β-HSD第13型(HSD17B13)表現之RNAi藥劑、其組合物及使用方法
JP6487913B2 (ja) 成長ホルモン受容体のモジュレータ
JP7398007B2 (ja) Ａｎｇｐｔｌ３発現を阻害する組成物及び方法
TW202202153A (zh) 用於抑制ＰＮＰＬＡ３表現之ＲＮＡｉ劑、其醫藥組成物及使用方法
EP3516062A1 (en) Myostatin irna compositions and methods of use thereof
RU2024104264A (ru) КОМПОЗИЦИИ иРНК К ГЕНУ-МИШЕНИ, АССОЦИИРОВАННОМУ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ НАРУШЕНИЕМ, И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
US11634715B2 (en) Methods and compositions for treating bile duct paucity-associated conditions
US20240150768A1 (en) Methods for the treatment of nash with advanced fibrosis and/or cirrhosis
JPWO2021167841A5 (ru)
RU2024104089A (ru) КОМПОЗИЦИИ иРНК К БЕТА-КАТЕНИНУ (CTNNB1) И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
US20240139230A1 (en) Dosage regimen for the treatment of nash
US20240052348A1 (en) Double stranded rna targeting angiotensinogen (agt) and methods of use thereof
RU2024106274A (ru) КОМПОЗИЦИИ i-РНК ПРОТИВ ФАКТОРА XII (F12) И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
RU2024101876A (ru) АГЕНТ иРНК, ДЕЙСТВУЮЩИЙ НА КИНАЗУ 2 ОБОГАЩЕННОГО ЛЕЙЦИНОМ ПОВТОРА (LRRK2), СОДЕРЖАЩИЕ ЕГО КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ
WO2023208109A1 (zh) 用于抑制HSD17B13表达的siRNA、其缀合物和药物组合物及其用途
JP2024519293A (ja) シグナル伝達兼転写活性化因子６（ＳＴＡＴ６）ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
JP2024522068A (ja) ナトリウム－グルコース共輸送体２（ｓｇｌｔ２）ｉｒｎａ組成物およびその使用方法
CN117561334A (zh) 人染色体9开放阅读框72（C9ORF72）iRNA药剂组合物和其使用方法
EP2505649A1 (en) Compounds and methods for modulating expression of GCGR
JPWO2021046122A5 (ru)
JPWO2021150969A5 (ru)