RU2019143684A

RU2019143684A - Полипептиды, связывающиеся с adamts5, mmp13 и аггреканом

Info

Publication number: RU2019143684A
Application number: RU2019143684A
Authority: RU
Inventors: Сорен Стеффенсен; Геральд Бесте; Ханс Гюринг; Ларс ТОЛЯЙКИС; Кристоф ЛАДЕЛЬ; Свен ЛИНДЕМАНН; Роланд КЕЛЛЬНЕР; Ральф ГЮНТЕР
Original assignee: Мерк Патент Гмбх; Аблинкс Н.В.
Priority date: 2017-06-02
Filing date: 2018-06-04
Publication date: 2021-07-13
Also published as: MX2019014397A; EP3630817A1; US20210008160A1; BR112019025147A2; AU2018277102A1; CN110997717A; JP2020523986A; JP7249961B2; CA3064318A1; KR20200015912A; US11813307B2; RU2019143684A3; TWI826376B; IL270951A; TW201920291A; WO2018220236A1

Claims

1. Полипептид, выбранный из группы, состоящей из

(a) полипептида, включающего по меньшей мере 2 одиночных вариабельных домена иммуноглобулина (ISVD), в котором первый ISVD специфически связывается с матриксной металлопротеиназой (MMP), а второй ISVD специфически связывается с Аггреканом, и необязательно включающего третий ISVD, специфически связывающийся с Аггреканом;

(b) полипептида, включающего по меньшей мере 2 ISVD, в котором первый ISVD специфически связывается с А дезинтегрином и металлопротеиназой с мотивами тромбоспондина (ADAMTS), а второй ISVD специфически связывается с Аггреканом, и необязательно включающего третий ISVD, специфически связывающийся с Аггреканом; и

(c) полипептида, включающего по меньшей мере 3 ISVD, в котором первый ISVD специфически связывается с матриксной металлопротеиназой (MMP), второй ISVD специфически связывается с ADAMTS, а третий ISVD специфически связывается с Аггреканом, и необязательно включающего четвертый ISVD, специфически связывающийся с Аггреканом.

2. Полипептид по п. 1, в котором первый ISVD специфически связывается с MMP, второй ISVD специфически связывается с ADAMTS, третий ISVD специфически связывается с Аггреканом и четвертый ISVD специфически связывается с Аггреканом.

3. Полипептид по п. 1 или 2, где указанный MMP представляет собой MMP13.

4. Полипептид по п. 3, где указанный ISVD, специфически связывающийся с MMP13, включает 3 определяющие комплементарность области (CDR1–CDR3, соответственно), в котором

(i) CDR1 представляет собой SEQ ID NO: 8 или

аминокислотную последовательность, которая имеет 1, 2 или 3 аминокислотных отличия от SEQ ID NO: 8;

(ii) CDR2 представляет собой SEQ ID NO: 10 или

аминокислотную последовательность, которая имеет 1, 2 или 3 аминокислотных отличия от SEQ ID NO: 10;

и

(iii) CDR3 представляет собой SEQ ID NO: 12 или

аминокислотную последовательность, которая имеет 1, 2 или 3 аминокислотных отличия от SEQ ID NO: 12.

5. Полипептид по п. 4, в котором CDR1 представляет собой SEQ ID NO: 8, CDR2 представляет собой SEQ ID NO: 10 и CDR3 представляет собой SEQ ID NO: 12.

6. Полипептид по п. 4 или 5, где указанный ISVD, специфически связывающийся с MMP13, включает или состоит из SEQ ID NO: 2.

7. Полипептид по любому из пп. 1–6, где указанный ADAMTS представляет собой ADAMTS5.

8. Полипептид по п. 7, где указанный ISVD, специфически связывающийся с ADAMTS5, включает 3 определяющие комплементарность области (CDR1–CDR3, соответственно), в котором

(i) CDR1 представляет собой SEQ ID NO: 14 [GRTVSSYAMG] или

аминокислотную последовательность, которая имеет 1, 2 или 3 аминокислотных отличия от SEQ ID NO: 14;

(ii) CDR2 представляет собой SEQ ID NO: 16 [GISRSAERTY] или

аминокислотную последовательность, которая имеет 1, 2 или 3 аминокислотных отличия от SEQ ID NO: 16;

и

(iii) CDR3 представляет собой SEQ ID NO: 18 [DLDPNRIFSREEYAY] или

аминокислотную последовательность, которая имеет 1, 2 или 3 аминокислотных отличия от SEQ ID NO: 18.

9. Полипептид по п. 8, в котором CDR1 представляет собой SEQ ID NO: 14, CDR2 представляет собой SEQ ID NO: 16 и CDR3 представляет собой SEQ ID NO: 18.

10. Полипептид по п. 8 или 9, где указанный ISVD, специфически связывающийся с ADAMTS5, включает или состоит из SEQ ID NO: 3.

11. Полипептид по п. 3, где указанный ISVD, специфически связывающийся с Аггреканом, включает 3 определяющие комплементарность области (CDR1–CDR3, соответственно), в котором

(i) CDR1 представляет собой SEQ ID NO: 19 или

аминокислотную последовательность, которая имеет 1, 2 или 3 аминокислотных отличия от SEQ ID NO: 19;

(ii) CDR2 представляет собой SEQ ID NO: 21 или

аминокислотную последовательность, которая имеет 1, 2 или 3 аминокислотных отличия от SEQ ID NO: 21; и

(iii) CDR3 представляет собой SEQ ID NO: 23 или

аминокислотную последовательность, которая имеет 1, 2 или 3 аминокислотных отличия от SEQ ID NO: 23.

12. Полипептид по п. 11, в котором CDR1 представляет собой SEQ ID NO: 19, CDR2 представляет собой SEQ ID NO: 21 и CDR3 представляет собой SEQ ID NO: 23.

13. Полипептид по п. 11 или 12, где указанный ISVD, специфически связывающийся с Аггреканом, включает или состоит из SEQ ID NO: 4.

14. Полипептид по любому из пп. 1–13, где указанные ISVD связаны друг с другом через линкер.

15. Полипептид по п. 14, где указанный линкер выбран из группы, состоящей из SEQ ID NO: 24–40, предпочтительно SEQ ID NO: 28 [9GS] или SEQ ID NO: 35 [35GS]

16. Полипептид по п. 1, в котором указанный первый ISVD специфически связывается с MMP13, указанный второй ISVD специфически связывается с ADAMTS5, указанный третий ISVD специфически связывается с Аггреканом и указанный четвертый ISVD специфически связывается с Аггреканом, и где указанный полипептид предпочтительно включает или состоит из SEQ ID NO: 1 или 62, или включает или состоит из полипептида, который имеет по меньшей мере 95% идентичности последовательности с SEQ ID NO: 1 или 62.

17. Полипептид по п. 1, в котором указанный первый ISVD специфически связывается с MMP13, указанный второй ISVD специфически связывается с Аггреканом и указанный третий ISVD специфически связывается с Аггреканом, предпочтительно включает или состоит из SEQ ID NO: 5 или 63.

18. Полипептид по п. 1, в котором указанный первый ISVD специфически связывается с ADAMTS5, указанный второй ISVD специфически связывается с Аггреканом и указанный третий ISVD специфически связывается с Аггреканом, предпочтительно включает или состоит из SEQ ID NO: 6 или 64.

19. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, где

(i) указанный ISVD, специфически связывающийся с MMP13, по существу состоит из 4 каркасных областей (FR1–FR4, соответственно) и указанных 3 определяющих комплементарность областей CDR1–CDR3; и/или

(ii) указанный ISVD, специфически связывающийся с ADAMTS5, по существу состоит из 4 каркасных областей (FR1–FR4, соответственно) и указанных 3 определяющих комплементарность областей CDR1–CDR3; и/или

(iii) указанный ISVD, специфически связывающийся с Аггреканом, по существу состоит из 4 каркасных областей (FR1–FR4, соответственно) и указанных 3 определяющих комплементарность областей CDR1–CDR3.

20. Конструкция, которая включает или по существу состоит из полипептида по любому из предшествующих пунктов и которая дополнительно включает одну или более других групп, остатков, фрагментов или связывающих элементов, необязательно связанных через один или более пептидных линкеров.

21. Нуклеиновая кислота, кодирующая полипептид по любому из пп. 1–19 или конструкцию по п. 20.

22. Вектор экспрессии, включающий нуклеиновую кислоту по п. 21.

23. Хозяин или клетка–хозяин, включающий нуклеиновую кислоту по п. 21 или вектор экспрессии по п. 22.

24. Композиция, включающая полипептид по любому из пп. 1-19 или конструкцию по п. 20 или нуклеиновую кислоту по п. 21.

25. Способ получения полипептида по любому из пп. 1–19, по меньшей мере включающий стадии:

a) экспрессии в подходящей клетке–хозяине, организме–хозяине или подходящей системе экспрессии нуклеиновой кислоты по п. 21; необязательно с последующим

b) выделением и/или очисткой полипептида по любому из пп. 1–19.

26. Композиция по п. 24, которая представляет собой фармацевтическую композицию.

27. Композиция по п. 26, которая дополнительно включает по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент и/или адъювант, и необязательно включает один или более дополнительных фармацевтически активных полипептидов и/или соединений.

28. Композиция по п. 26 или 27, полипептид по любому из пп. 1–19 или конструкция по п. 20 для применения в качестве лекарственного средства.

29. Композиция по п. 26 или 27, полипептид по любому из пп. 1–19 или конструкция по п. 20 для применения для профилактики симптома или лечения артропатий и хондродистрофий, артритного заболевания, такого как остеоартрит, ревматоидный артрит, подагрический артрит, псориатический артрит, травматического разрыва или отслоения, ахондроплазии, реберного хондрита, спондилоэпиметафизарной дисплазии, межпозвоночной грыжи, дегенерации поясничного диска, дегенеративного заболевания суставов, рецидивирующего полихондрита, рассекающего остеохондрита, аггреканопатий, NASH, хронического периодонтита и аневризм брюшной аорты.

30. Способ профилактики симптома или лечения заболевания или расстройства у индивидуума, включающий введение полипептида по любому из пп. 1–19, конструкции по п. 20 или композиции по любому из пп. 26 или 27 указанному индивидууму в количестве, эффективном для лечения или профилактики симптома артропатий и хондродистрофий, артритного заболевания, такого как остеоартрит, ревматоидный артрит, подагрический артрит, псориатический артрит, травматического разрыва или отслоения, ахондроплазии, реберного хондрита, спондилоэпиметафизарной дисплазии, межпозвоночной грыжи, дегенерации поясничного диска, дегенеративного заболевания суставов, рецидивирующего полихондрита, рассекающего остеохондрита, аггреканопатий, NASH, хронического периодонтита и аневризм брюшной аорты.