RU2018135066A - Новые конъюгаты полисахарида с белком и способ их получения - Google Patents

Новые конъюгаты полисахарида с белком и способ их получения Download PDF

Info

Publication number
RU2018135066A
RU2018135066A RU2018135066A RU2018135066A RU2018135066A RU 2018135066 A RU2018135066 A RU 2018135066A RU 2018135066 A RU2018135066 A RU 2018135066A RU 2018135066 A RU2018135066 A RU 2018135066A RU 2018135066 A RU2018135066 A RU 2018135066A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
polysaccharide
conjugates
protein
range
novel
Prior art date
Application number
RU2018135066A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018135066A3 (ru
RU2758090C2 (ru
Inventor
Ракеш РАНА
Джунед ДАЛАЛ
Манодж Кумар ЧХИКАРА
Девиндер Джилл
Original Assignee
Мсд Уэлком Траст Хиллеман Лабораторис Пвт. Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мсд Уэлком Траст Хиллеман Лабораторис Пвт. Лтд. filed Critical Мсд Уэлком Траст Хиллеман Лабораторис Пвт. Лтд.
Publication of RU2018135066A publication Critical patent/RU2018135066A/ru
Publication of RU2018135066A3 publication Critical patent/RU2018135066A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2758090C2 publication Critical patent/RU2758090C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/646—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent the entire peptide or protein drug conjugate elicits an immune response, e.g. conjugate vaccines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/385—Haptens or antigens, bound to carriers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/6415—Toxins or lectins, e.g. clostridial toxins or Pseudomonas exotoxins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6031—Proteins
    • A61K2039/6068—Other bacterial proteins, e.g. OMP
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/62—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the link between antigen and carrier
    • A61K2039/627—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the link between antigen and carrier characterised by the linker

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Claims (38)

1. Новые конъюгаты полисахарида с белком с высокой иммуногенностью, причем указанные конъюгаты полисахарида с белком содержат следующее:
по меньшей мере один полисахарид, полученный из группы грамотрицательных бактерий, включая в себя без ограничения Haemophilus influenzae типа b (Hib), Neisseria meningitidis (Men), Streptococcus pneumoniae;
по меньшей мере один белок-носитель, причем
указанные конъюгаты полисахарида с белком характеризуются стабильной карбаматной связью -О- (C=O)-N-,
формула указанных конъюгатов представляет собой PS-L1-L2-CR, где PS представляет собой полисахарид, L1 представляет собой карбаматную связь, L2 представляет собой гидразидную связь, и CR представляет собой белок-носитель.
2. Новые конъюгаты полисахарида с белком по п. 1, где указанный полисахарид представляет собой предпочтительно капсульный полисахарид Neisseria meningitides, более предпочтительно капсульный полисахарид Neisseria meningitides серогруппы А, С, Y, W или X.
3. Новые конъюгаты полисахарида с белком по п. 2, где указанный полисахарид представляет собой капсульный полисахарид Neisseria meningitidis серогруппы X.
4. Новые конъюгаты полисахарида с белком по п. 1, где указанный белок-носитель выбран без ограничения из следующего: ТТ (столбнячный анатоксин), DT (дифтерийный анатоксин), CRM 197 (нетоксический мутант DT), OMPV (везикулы из белков наружной мембраны).
5. Новые конъюгаты полисахарида с белком по п. 1, где указанные конъюгаты являются стабильными и их можно использовать в качестве кандидата вакцины либо отдельно, либо в комбинации.
6. Новые конъюгаты полисахарида с белком по п. 1, причем указанные конъюгаты являются стабильными при комнатных температурах.
7. Новые конъюгаты полисахарида с белком по п. 1, причем указанные конъюгаты характеризуются постепенным увеличением содержания свободного полисахарида, составляющим меньше чем 10,5%, при хранении при 37°С в течение 28 дней.
8. Новые конъюгаты полисахарида с белком по п. 1, где указанная высокая иммуногенность указанных конъюгатов находится в диапазоне от 100-кратного до 150-кратного увеличения в значении титра после трех доз по сравнению с отрицательным контролем.
9. Новые конъюгаты полисахарида с белком по п. 1, причем указанные конъюгаты показывают титры в сывороточном бактерицидном тесте в диапазоне от 32-кратного до 128-кратного после двух доз и от 118-кратного до 198-кратного после трех доз по сравнению с контролем носителем.
10. Способ получения новых конъюгатов полисахарида с белком с высокой иммуногенностью, причем указанный способ предусматривает стадии, на которых:
(a) разлагают указанный по меньшей мере один капсульный полисахарид до оптимального диапазона размеров,
(b) растворяют указанный разложенный полисахарид согласно стадии (а) в сильных электролитных солях и обеспечивают правильное смешивание полученной смеси в течение заданного периода времени, причем указанный заданный период времени находится в диапазоне от 30 мин до 90 мин,
(c) удаляют влагу из полученной смеси, полученной на стадии (b), с помощью известных техник, включая в себя без ограничения лиофилизацию, роторное испарение или вакуумную сушку, для получения высушенного полисахарида,
(d) растворяют указанный высушенный полисахарид согласно стадии (с) по меньшей мере в одном из неводных апротонных растворителей,
(e) проводят реакцию полученного раствора согласно стадии (d) с заданной концентрацией по меньшей мере одного не содержащего влаги активирующего средства,
(f) выдерживают полученную смесь согласно стадии (е) в течение заданного периода времени по меньшей мере с одним линкером для получения полисахарида, который представляет собой активированный полисахарид, причем указанный заданный период времени находится в диапазоне от 2 ч до 3 ч,
(g) очищают указанный активированный полисахарид согласно стадии (f) с помощью известных способов, включая в себя без ограничения осаждение сульфатом аммония, диафильтрацию, гель-фильтрацию и/или их комбинацию,
(h) проводят реакцию указанного очищенного активированного полисахарида согласно стадии (g) по меньшей мере с одним активированным белком-носителем, имеющим по меньшей мере один встроенный линкер, в течение заданного периода времени при широком диапазоне рН, причем указанный заданный период времени находится в диапазоне от 2 ч до 20 ч.
11. Способ получения новых конъюгатов полисахарида с белком по п. 10, где указанный диапазон оптимальных размеров указанного разложенного полисахарида находится в диапазоне коэффициента распределения, составляющего 0,38+0,06 kD.
12. Способ получения новых конъюгатов полисахарида с белком по п. 10, где указанные неводные апротонные растворители выбраны без ограничения из безводного диметилсульфоксида (DMSO), диметилформамида (DMF), N-метилпирролидона (NMP) или диметилацетамида.
13. Способ получения новых конъюгатов полисахарида с белком по п. 10, где указанное по меньшей мере одно не содержащее влаги активирующее средство представляет собой N,N'-карбонилдиимидазол (CDI), N,N'-дисукцинимидилкарбонат (DSC) или N,N'-дисукцинимидилоксалат (DSO).
14. Способ получения новых конъюгатов полисахарида с белком по п. 10, где указанный по меньшей мере один активированный белок-носитель выбран без ограничения из следующего: ТТ (столбнячный анатоксин), DT (дифтерийный анатоксин), CRM197 (нетоксический мутант DT), OMPV (везикулы из белков наружной оболочки).
15. Способ получения новых конъюгатов полисахарида с белком по п. 10, где указанная заданная концентрация по меньшей мере одного не содержащего влаги активирующего средства находится в диапазоне от 5 до 50 молярного избытка, предпочтительно составляет 30 молярный избыток.
16. Способ получения новых конъюгатов полисахарида с белком по п. 10, где указанный широкий диапазон рН составляет от рН 6 до рН 10.
17. Способ получения новых конъюгатов полисахарида с белком по п. 10, где указанные конъюгаты полисахарида с белком характеризуются стабильной карбаматной связью -О- (C=O)-N-.
18. Способ получения новых конъюгатов полисахарида с белком по п. 10, где указанный способ дает на выходе конъюгаты согласно формуле PS-L1-L2-CR, где PS представляет собой полисахарид, L1 представляет собой карбаматную связь, L2 представляет собой гидразидную связь, и CR представляет собой белок-носитель.
19. Способ получения новых конъюгатов полисахарида с белком по п. 10, где указанный по меньшей мере один линкер на активированном полисахариде представляет собой карбамат.
20. Способ получения новых конъюгатов полисахарида с белком по п. 10, где указанный по меньшей мере один линкер на активированном белке-носителе представляет собой гидразид.
21. Способ получения новых конъюгатов полисахарида с белком по п. 10, где указанный разложенный и активированный полисахарид и указанный активированный белок-носитель смешивают в пропорции, находящейся в диапазоне от 0,5:1 до 1:0,5 масс/масс, более предпочтительно 1:1 масс/масс, в буфере с рН 7,0-10,0, предпочтительно рН 9,0.
22. Способ получения новых конъюгатов полисахарида с белком по п. 21, где указанный буфер выбирают без ограничения из карбонатного буфера, боратного буфера.
23. Способ получения новых конъюгатов полисахарида с белком по п. 10, где соотношение полисахарида к белку в указанном конъюгате находится в диапазоне от 0,3 до 1,0 (масс/масс).
24. Способ получения новых конъюгатов полисахарида с белком по п. 10, где указанные конъюгаты характеризуются свободным полисахаридом, составляющим меньше чем 10% в очищенных конъюгатах.
25. Способ получения новых конъюгатов полисахарида с белком по п. 10, где выход конъюгата, полученного с помощью указанного способа конъюгирования, составляет вплоть до 60%.
26. Способ получения новых конъюгатов полисахарида с белком по п. 10, где средний выход конъюгата, полученного с помощью указанного способа конъюгирования, составляет 30±5%.
RU2018135066A 2016-03-15 2017-03-10 Новые конъюгаты полисахарида с белком и способ их получения RU2758090C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201611008901 2016-03-15
IN201611008901 2016-03-15
PCT/IB2017/051408 WO2017158480A1 (en) 2016-03-15 2017-03-10 Novel polysaccharide-protein conjugates and process to obtain thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018135066A true RU2018135066A (ru) 2020-04-06
RU2018135066A3 RU2018135066A3 (ru) 2020-11-10
RU2758090C2 RU2758090C2 (ru) 2021-10-26

Family

ID=59851687

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018135066A RU2758090C2 (ru) 2016-03-15 2017-03-10 Новые конъюгаты полисахарида с белком и способ их получения

Country Status (9)

Country Link
JP (1) JP2019508468A (ru)
KR (1) KR102428253B1 (ru)
CN (1) CN108883192A (ru)
AU (1) AU2017234319B2 (ru)
BR (1) BR112018068523A2 (ru)
MX (1) MX2018010920A (ru)
RU (1) RU2758090C2 (ru)
WO (1) WO2017158480A1 (ru)
ZA (1) ZA201806043B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4309670A3 (en) 2016-09-02 2024-07-17 Sanofi Pasteur, Inc. Neisseria meningitidis vaccine
SG11201911757WA (en) * 2017-06-27 2020-01-30 Msd Wellcome Trust Hilleman Laboratories Pvt Ltd Novel multivalent polysaccharide - protein conjugate vaccine composition and formulation thereof
CN110652585B (zh) * 2018-10-26 2023-05-26 武汉博沃生物科技有限公司 多糖-蛋白缀合物免疫制剂及其制备与应用
CN110302375A (zh) * 2019-06-27 2019-10-08 康希诺生物股份公司 一种糖缀合物及其用途
RU2770877C1 (ru) * 2021-04-08 2022-04-22 Федеральное бюджетное учреждение науки "Ростовский научно-исследовательский институт микробиологии и паразитологии" Способ получения антигенной конъюгированной субстанции гемофильного типа b микроба для создания вакцинных препаратов
CN114965784B (zh) * 2022-06-01 2023-10-27 艾美探索者生命科学研发有限公司 多糖活化度的测定方法
CN116087363A (zh) * 2023-02-15 2023-05-09 北京生物制品研究所有限责任公司 一种吸附型疫苗中羧甲基葡聚糖含量的检测方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030157129A1 (en) * 1995-06-23 2003-08-21 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Vaccine comprising a polysaccharide antigen - carrier protein conjugate and free carrier protein
RU2233172C2 (ru) * 1997-07-17 2004-07-27 Бакстэ Хелскеа С.А. Иммуногенный коньюгат полисахарид h. influenzae - порин менингококка группы b (варианты), способ его получения, фармацевтическая композиция и способ индукции иммунного ответа у животного в отношении h.influenzae
GB0220198D0 (en) * 2002-08-30 2002-10-09 Chiron Spa Modified saccharides,conjugates thereof and their manufacture
PT1896065E (pt) * 2005-06-27 2011-08-31 Glaxosmithkline Biolog Sa Processo para a preparação de vacinas
CN1709505B (zh) * 2005-07-13 2010-06-16 北京绿竹生物制药有限公司 多价细菌荚膜多糖-蛋白质结合物联合疫苗
EP3461496B1 (en) * 2009-06-22 2023-08-23 Wyeth LLC Compositions and methods for preparing staphylococcus aureus serotype 5 and 8 capsular polysaccharide conjugate immunogenic compositions
CN104302315B (zh) * 2012-01-30 2018-02-06 印度血清研究所私人有限公司 免疫原性组合物及其制备方法
EP2870974A1 (en) * 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines

Also Published As

Publication number Publication date
CN108883192A (zh) 2018-11-23
RU2018135066A3 (ru) 2020-11-10
AU2017234319B2 (en) 2021-11-04
JP2019508468A (ja) 2019-03-28
AU2017234319A1 (en) 2018-09-27
WO2017158480A1 (en) 2017-09-21
MX2018010920A (es) 2019-03-06
RU2758090C2 (ru) 2021-10-26
KR102428253B1 (ko) 2022-08-02
KR20180121564A (ko) 2018-11-07
BR112018068523A2 (pt) 2019-01-22
ZA201806043B (en) 2019-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2018135066A (ru) Новые конъюгаты полисахарида с белком и способ их получения
ES2157447T5 (es) Una composición de vacuna que comprende un antígeno conjugado de polisacárido de haemofilus influenzae tipo b adsorbido en fosfato de aluminio.
ES2649048T3 (es) Procedimiento de secado
CL2017002029A1 (es) Proceso para extraer exceso de proteina soluble e impurezas a partir de lisados celulares de serotipos de streptococcus pneumoniae utilizados en la producción de polisacaridos neumococales (divisional de sol. n°831-08).
PT1490409E (pt) Sacáridos modificados possuindo uma estabilidade melhorada em água
RU2005125832A (ru) Способ очистки бактериального цитолизина
JP2018516962A5 (ru)
RU2009125216A (ru) Мультивалентная композиция на основе конъюгата пневмококковый полисахарид-белок
CA2674007A1 (en) Process for manufacturing vaccines
ES2293002T5 (es) Vacunas de polisacárido y glucoconjugado mejoradas
KR102112663B1 (ko) 살모넬라 컨쥬게이트 백신
RU2006101764A (ru) Термостойкий кристаллический гидрохлорид эпирубицина и способ его получения
JP2017531662A (ja) 改善されたコンジュゲーション方法及びそれから得られる合成オリゴ糖／タンパク質のコンジュゲート
US20130142822A1 (en) Conjugated vi saccharides
RU2008145859A (ru) Вакцина против никотиновой зависимости
WO2015052684A3 (en) Polysaccharide-protein conjugates with enhanced immunogenicity and rapid high yielding process of preparation thereof
RU2008112497A (ru) Коньюгат для иммунизации и вакцинации и способ повышения иммуногенности
WO2014208611A1 (ja) ポリアミノ酸の製造方法
JPS61180789A (ja) セフブペラゾンの結晶性トリエチルアミン塩
RU2020133440A (ru) КАПСУЛЬНЫЙ ПОЛИСАХАРИД Streptococcus pneumoniae И ЕГО ИММУНОГЕННЫЙ КОНЪЮГАТ
ES2229336T3 (es) Procedimiento de precipitacion de polisacaridos.
ES2263370B1 (es) Atorvastatina calcica amorfa estabilizada y procedimiento para su obtencion.
JPS60169457A (ja) 新規リジン塩結晶及びその製造法
RU2017145825A (ru) Способы пэгилирования по аминогруппе для получения сайт-специфичных конъюгатов белков и полиэтиленгликоля
RU2187497C1 (ru) Смесевой пластификатор и способ его получения