RU2017145014A - Усеченные полипептиды фактора фон виллебранда для лечения гемофилии - Google Patents

Claims (28)

1. Применение полипептида, который содержит усеченный фактор фон Виллебранда (VWF), для лечения нарушения свертывания крови, причем указанное лечение включает введение субъекту, имеющему эндогенный VWF, полипептида и фактора VIII (FVIII), где полипептид способен связываться с указанным FVIII и где молярное соотношение полипептида, подлежащего введению, и FVIII, подлежащего введению, составляет больше чем 50.

2. Применение по п. 1, где полипептид содержит продлевающий время полужизни фрагмент.

3. Применение полипептида, который содержит усеченный фактор фон Виллебранда (VWF), для лечения нарушения свертывания крови, причем указанное лечение включает введение субъекту, имеющему эндогенный VWF, полипептида и фактора VIII (FVIII), где полипептид способен связываться с указанным FVIII, где молярное соотношение вводимого полипептида и эндогенного VWF составляет больше чем 0,5 и где указанное молярное соотношение представляет собой молярную концентрацию в плазме полипептида субъекта, которого подвергают лечению, незамедлительно после введения полипептида, деленную на молярную концентрацию эндогенного VWF в плазме субъекта, которого подвергают лечению.

4. Применение по п. 3, где полипептид содержит продлевающий время полужизни фрагмент.

5. Применение по пп. 3 и 4, где концентрацию эндогенного VWF определяют как концентрацию в нормальной плазме человека (NHP).

6. Применение по любому из пп. 1-5, где субъектом является человек.

7. Применение по любому из пп. 1-6, где полипептид вводят внутривенно.

8. Применение по любому из предыдущих пунктов, где усеченный VWF содержит аминокислоты с 764 до 1242 из SEQ ID NO: 4.

9. Применение по любому из предыдущих пунктов, где усеченный VWF не содержит аминокислоты с 1243 до 2813 из SEQ ID NO: 4.

10. Применение по любому из предыдущих пунктов, где усеченный VWF состоит из (a) аминокислот с 764 до 1242 из SEQ ID NO: 4, (b) аминокислотной последовательности, обладающей идентичностью последовательностей по меньшей мере 90% с аминокислотами с 764 до 1242 из SEQ ID NO: 4, или (c) фрагмента из (a) или (b).

11. Применение по п. 2 и 4-10, где продлевающий время полужизни фрагмент представляет собой гетерологичную аминокислотную последовательность, слитую с усеченным VWF.

12. Применение по п. 11, где указанная гетерологичная аминокислотная последовательность содержит или состоит из полипептида, выбранного из группы, состоящей из константных областей иммуноглобулинов и их частей, например, Fc-фрагмента, трансферрина и его фрагментов, C-концевого пептида хорионического гонадотропина человека, сольватированных случайных цепей с большим гидродинамическим объемом, известных как XTEN, гомоаминокислотных повторов (HAP), повторов пролин-аланин-серин (PAS), альбумина, афамина, α-фетопротеина, связывающего витамин D белка, полипептидов, способных к связыванию при физиологических условиях с альбумином или константными областями иммуноглобулинов, и их сочетаний.

13. Применение по п. 2 и 4-10, где продлевающий время полужизни фрагмент конъюгируют с полипептидом.

14. Применение по п. 13, где указанный продлевающий время полужизни фрагмент выбирают из группы, состоящей из гидроксиэтилкрахмала (HES), полиэтиленгликоля (PEG), полисиаловых кислот (PSA), эластиноподобных полипептидов, полимеров гепаросана, гиалуроновой кислоты и альбуминсвязывающих лигандов, например, цепей жирных кислот, и их сочетаний.

15. Применение по любому из предыдущих пунктов, где полипептид представляет собой гликопротеин, содержащий N-гликаны, и где по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 85% указанных N-гликанов содержат, усредненно, по меньшей мере один фрагмент сиаловой кислоты.

16. Применение по любому из предыдущих пунктов, где полипептид является димером.

17. Применение по любому из предыдущих пунктов, где среднее время удержания (MRT) FVIII увеличивают посредством совместного введения полипептида, по сравнению с эталонным лечением, где указанное эталонное лечение идентично указанному лечению, за исключением того, что полипептид и FVIII вводят в эквимолярных количествах в указанном эталонном лечении.

18. Применение по любому из предыдущих пунктов, где частоту введения FVIII снижают по сравнению с лечением с использованием только FVIII.

19. Применение по любому из предыдущих пунктов, где время полужизни полипептида в плазме составляет больше такового у эндогенного VWF.

20. Применение по п. 17, где время полужизни полипептида в плазме составляет по меньшей мере на 25% больше такового у эндогенного VWF.

21. Фармацевтическая композиция, которая содержит (i) FVIII и (ii) полипептид, как определено в любом из пп. 1-20, где молярное соотношение полипептида и FVIII в композиции больше 50.

22. Фармацевтический набор, который содержит (i) FVIII и (ii) полипептид, как определено в любом из пп. 1-20, для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении нарушения свертывания крови, причем указанное лечение включает введение субъекту, имеющему эндогенный VWF, полипептида и FVIII, где

(i) молярное соотношение вводимого полипептида и эндогенного VWF составляет больше чем 0,5, где указанное молярное соотношение представляет собой молярную концентрацию полипептида в плазме субъекта, которого подвергают лечению, незамедлительно после введения полипептида, деленную на молярную концентрацию эндогенного VWF в плазме субъекта, которого подвергают лечению, и/или

(ii) молярное соотношение полипептида, подлежащего введению, и FVIII, подлежащего введению, составляет больше чем 50.

23. Применение полипептида, как определено в любом из пп. 1-20, для улучшения времени полужизни FVIII в плазме и/или для снижения частоты введения FVIII.

24. Способ лечения нарушения свертывания крови, который включает введение пациенту, имеющему эндогенный VWF, эффективного количества полипептида, как определено в любом из пп. 1-20, и FVIII, где

(i) молярное соотношение вводимого полипептида и эндогенного VWF составляет больше чем 0,5, где указанное молярное соотношение представляет собой молярную концентрацию полипептида в плазме субъекта, которого подвергают лечению, незамедлительно после введения полипептида, деленную на молярную концентрацию эндогенного VWF в плазме субъекта, которого подвергают лечению, и/или

(ii) где молярное соотношение полипептида, подлежащего введению, и FVIII, подлежащего введению, составляет больше 50.