RU2017110880A

RU2017110880A - Способ получения замещенных имидазопиридазинов

Info

Publication number: RU2017110880A
Application number: RU2017110880A
Authority: RU
Inventors: Хольгер Паульсен; Уве Мюнстер; Николас ГУИМОНД
Original assignee: Байер Фарма Акциенгезельшафт
Priority date: 2014-09-01
Filing date: 2015-08-28
Publication date: 2018-10-03
Also published as: WO2016034507A1; TW201613927A; CO2017002070A2; PE20170447A1; JP2017525725A; CA2959224A1; CN106795164A; EP3189055A1; AU2015311011A1; BR112017003916A2; MX2017002749A; US20170305912A1; KR20170044166A; IL250264A0; UY36284A; ZA201702297B; SG11201700818XA; AR101730A1

Claims

1. Способ получения соединения общей формулы (I):

в которой:

R¹ представляет собой фенильную или гетероарильную группу, причем указанная фенильная или гетероарильная группа необязательно замещена, идентично или различно, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из: галогена, -CN, C₁-С₃-алкила-, C₁-С₃-алкокси-, гало-С₁-С₃-алкила-, гало- C₁-С₃-алкокси-;

R² представляет собой фенильную группу, которая необязательно замещена, идентично или различно, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из: C₁-С₃-алкила-, -C(=O)N(H)R⁴, -C(=S)N(H)R⁴;

R^3a представляет собой C₁-С₆-алкильную группу, которая необязательно замещена, идентично или различно, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из: галогена, -CN, C₁-С₃-алкокси-, гало-С₁-С₃-алкила-, гало- C₁-С₃-алкокси-, 3-7-членного гетероциклоалкила;

R^3b представляет собой атом водорода или C₁-С₆-алкильную группу, которая необязательно замещена, идентично или различно, 1, 2 или 3

заместителями, выбранными из: галогена, -CN, C₁-С₃-алкокси-, гало-С₁-С₃-алкила-, гало-С₁-С₃-алкокси-, 3 - 7-членного гетероциклоалкила;

R⁴ представляет собой метальную, этильную или циклопропильную группу; где указанная метальная или этильная группа необязательно замещена, идентично или различно, 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из: галогена, -ОН, -CN, C₁-С₃-алкокси-; и где циклопропильная группа необязательно замещена, идентично или различно, 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из: галогена, -ОН, -CN, C₁-С₃-алкокси-;

причем способ включает следующие стадии:

(а) обеспечение реакции соединения общей формулы (II):

в которой LG¹ представляет собой уходящую группу, предпочтительно атом брома;

LG² представляет собой уходящую группу, предпочтительно атом брома или атом хлора;

и LG³ представляет собой уходящую группу, предпочтительно атом иода;

с соединением общей формулы (III):

в которой R¹ имеет значение, как определено в формуле (I);

таким образом, обеспечивая соединение общей формулы (IV):

(b) обеспечение реакции соединения общей формулы (IV):

с соединением общей формулы (V):

в которой R² имеет значение, как определено в формуле (I), и Y представляет собой группу, обеспечивающую реакции сочетания, катализируемые палладием, включая группу бороновой кислоты, сложный эфир группы бороновой кислоты, MIDA боронат и фторборат калия;

таким образом, обеспечивая соединение общей формулы (VI):

(с) обеспечение реакции соединения общей формулы (VI):

с соединением общей формулы (VII):

в которой R^3a и R^3b имеют значения, как определено для общей формулы (I);

таким образом, обеспечивая соединение общей формулы (I).

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что

LG¹ представляет собой атом брома;

LG² представляет собой атом брома или атом хлора; и

LG³ представляет собой атом иода.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что стадию (а) осуществляют в N-метилпирролидоне в качестве растворителя, применяя карбонат цезия в качестве основания без какого-либо дополнительного катализатора и лиганда.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что стадию (а) осуществляют в диметилсульфоксиде в качестве растворителя, применяя карбонат калия или карбонат цезия в качестве основания без какого-либо дополнительного катализатора и лиганда.

5. Способ по п. 2, отличающийся тем, что стадию (b) осуществляют в смеси ТГФ/вода, применяя бис(дибензилиденацетон)палладий(0) в качестве катализатора, без фосфинового лиганда, и с фосфатом калия в качестве основания.

6. Способ по п. 2, отличающийся тем, что стадию (b) осуществляют в смеси ТГФ/вода, применяя Pd(η³-1-PhC₃H₄)(η⁵-C₅H₅) в качестве катализатора и K₃PO₄ в качестве основания, при температуре в интервале от 60°С до 90°С, более предпочтительно в интервале от 65°С до 75°С.

7. Способ по п. 2, отличающийся тем, что стадию (b) осуществляют в смеси ТГФ/вода, применяя дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий дихлорметан аддукт в качестве катализатора и K₃PO₄ в качестве основания, при температуре в интервале от 60°С до 90°С, более предпочтительно в интервале от 65°С до 75°С.

8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что стадию (с) осуществляют в диметилсульфоксиде, применяя от 1.3 до 2.5 мольных эквивалентов соединения формулы (VII) относительно количества соединения формулы (VI).

9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что R¹ представляет собой группу, выбранную из:

где * означает точку присоединения указанных групп к остатку молекулы.

10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что R² представляет собой

где * означает точку присоединения указанной группы к остатку молекулы.

11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что R^3a представляет собой группу, выбранную из:

где * означает точку присоединения указанных групп к остатку молекулы; и

R^3b представляет собой атом водорода.

12. Способ по любому из п.п. 1-11, отличающийся тем, что R²-Y представляет собой

13. Способ по любому из п.п. 1-8, включающий следующие стадии:

(a) обеспечение реакции 8-бром-6-хлор-3-иодимидазо[1,2-b]пиридазина или 6,8-дибром-3-иодимидазо[1,2-b]пиридазина с 2,3-дифтор-4-метоксифенолом; таким образом, получая 6,8-бис(2,3-дифтор-4-метоксифенокси)-3-иодимидазо[1,2-b]пиридазин;

(b) обеспечение реакции 6,8-бис(2,3-дифтор-4-метоксифенокси)-3-иодимидазо[1,2-b]пиридазина с [4-(циклопропилкарбамоил)-3-метилфенил]бороновой кислотой; таким образом, получая 4-[6,8-бис(2,3-дифтор-4-метоксифенокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N-циклопропил-2-метилбензамид;

(c) обеспечение реакции 4-[6,8-бис(2,3-дифтор-4-метоксифенокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N-циклопропил-2-метилбензамида с 3,3,3-трифторпропан-1-

амином; таким образом, получая N-циклопропил-4-{6-(2,3-дифтор-4-метоксифенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид.

14. Способ по п. 13, дополнительно включающий следующие стадии:

(d) добавление продукта N-циклопропил-4-{6-(2,3-дифтор-4-метоксифенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамида, полученного на стадии (с), в воду, чтобы осадить продукт;

(e) необязательно сушка осажденного продукта, полученного на стадии (d), в вакууме;

(f) суспендирование осажденного продукта, полученного на стадии (d) или (е), в толуоле и нагревание суспензии до точки кипения суспензии;

(g) охлаждение суспензии, полученной на стадии (f), до температуры ниже 50°С, предпочтительно до температуры в интервале от 19°С до 26°С; таким образом, получая N-циклопропил-4-{6-(2,3-дифтор-4-метоксифенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид в кристаллической форме.

15. N-циклопропил-4-{6-(2,3-дифтор-4-метоксифенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид, полученный способом по п. 13.

16. N-циклопропил-4-{6-(2,3-дифтор-4-метоксифенокси)-8-[(3,3,3-трифторпропил)амино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил}-2-метилбензамид в кристаллической форме, отличающийся тем, что рентгеновская дифрактограмма показывает максимумы пиков угла 2 тета при около 3.7, 17.4, 21.3, и 23.9.

17. Соединение общей формулы (IV):

в которой R¹ имеет значения, как определено в любом из п.п. 1, 8, 9, 10, 11 и 12.

18. Соединение по п. 16, которое представляет собой 6,8-бис(2,3-дифтор-4-метоксифенокси)-3-иодимидазо[1,2-b]пиридазин.

19. Соединение общей формулы (VI):

в которой R¹ и R² имеют значения, как определено в любом из п.п. 1, 9, 10, 11, 12 и 13.

20. Соединение по п. 19, которое представляет собой 4-[6,8-бис(2,3-дифтор-4-метоксифенокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N-циклопропил-2-метилбензамид.

21. Применение соединения по любому из п.п. 17-19 для получения соединения общей формулы (I), как определено по п. 1.