RU2016145449A

RU2016145449A - Низкомолекулярные ингибиторы функционального антигена лейкоцитов- lfa-1

Info

Publication number: RU2016145449A
Application number: RU2016145449A
Authority: RU
Inventors: Вернер Брайтенштайн; Марианна ХЮРЦЕЛЕР; Терренс КЕЛЛИ; Риккардо МАНКУЗО; Гизберт ШНАЙДЕР; Габриэле ВАЙЦ-ШМИДТ
Original assignee: Аллосайт Фармасьютикалз Аг
Priority date: 2014-06-12
Filing date: 2015-06-10
Publication date: 2018-07-17
Also published as: MX2016016202A; BR112016028801A2; AU2015273578B2; IL248936A0; US20190040008A1; CA2949934A1; AU2015273578A1; WO2015189265A1; RU2016145449A3; JP2017518378A; JP6774403B2; CN106470973B; EP3154941B1; US10077238B2; CN106470973A; US20170121284A1; EP3154941A1; SG11201609664RA; SG10202006105XA; KR20170012360A

Claims

1. Соединение, соответствующее формуле (Ia)

или соответствующее формуле (Ib)

его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты или пролекарства, где:

X₁ выбран из Н, галогена или CF₃,

Х₂ выбран из Н, галогена или CF₃,

причем по меньшей мере один из X₁ и Х₂ представляет собой галоген или CF₃;

А представляет собой N или CR₅, где R₅ выбран из Н, галогена, разветвленного или неразветвленного алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, разветвленного или неразветвленного алкенила, содержащего от 2 до 6 атомов углерода, CF₃, CCl₃, CN, NO₂, О-алкила с разветвленным или неразветвленным алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, S-алкила с разветвленным или неразветвленным алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, арила, замещенного арила, гетероарила или замещенного гетероарила;

R₁ выбран из Н, разветвленного или неразветвленного алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, разветвленного или неразветвленного алкенила, содержащего от 2 до 6 атомов углерода, или циклоалкила, содержащего от 3 до 6 атомов углерода;

R₂ и R₄ независимо выбраны из

(A) Н,

(B) разветвленного или неразветвленного алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкила, содержащего от 3 до 6 атомов углерода, причем указанная алкильная или циклоалкильная группа может быть необязательно замещена:

(a) группой формулы -OR₈, где R₈ представляет собой алкильную или ацильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или

(b) группой формулы -NR₉R₁₀, где R₉ и R₁₀ каждый независимо представляет собой алкильную или ацильную группу, содержащую от 1 до 2 атомов углерода,

(С) (СН₂)_n-арила, замещенного (СН₂)_n-арила, (СН₂)_n-гетероарила или замещенного (СН₂)_n-гетероарила,

причем один или больше атомов водорода арильной группы указанной замещенной (СН₂)_n-арильной группы или один или больше атомов водорода гетероарильной группы указанной замещенной (СН₂)_n-гетероарильной группы могут быть необязательно и независимо заменены на

(i) R₁₁, который представляет собой арил или гетероарил, выбранный из фенила, 2-нафтила, 2-, 3-, 5- или 6-индолила, 2- или 3-тиофенила, 2-, 3- или 4-пиридила, 2-, 4- или 5-пиримидинила, 2- или 3-фурила, 1-, 2- или 3-пирролила, 2-, 4- или 5-оксазолила, 2-, 4- или 5-тиазолила, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолила, 3-, 4- или 5-изоксазолила, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолила, 3-, 4- или 5-изотиазолила, 4- или 5-оксадиазолила, 1-, 4- или 5-триазолила, 2-тиадиазолила, 3- или 4-пиридазинила, 2-пиразинила, 2-триазинила, 2-, 3-, 6-или 7-индолизинила, 2-, 3-, 5- или 6-изоиндолила, 2-, 3-, 5- или 6-бензо[b]фуранила, 2-, 3-, 5- или 6-бензо[b]тиофенила, 3-, 5- или 6-индазолила, 2-, 5- или 6-бензотиазолила, 2-, 5- или 6-бензимидазолила, 2-, 3-, 6- или 7-хинолинила, 3-, 6- или 7-изохинолинила, 2- или 8-пуринила, 2-, 3-, 7- или 8-хинолизинила, 3-, 6- или 7-циннолинила, 6- или 7-фталазинила, 2-, 3-, 6- или 7-хиноксалинила, 2-, 3-, 6- или 7-нафтиридинила, 2-, 6- или 7-птеридинила или 2-, 6- или 7-хиназолинила,

причем один или больше атомов водорода указанной арильной или гетероарильной группы могут быть необязательно и независимо заменены на

(а) разветвленный или неразветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, причем указанная алкильная или циклоалкильная группа может быть монозамещенной или полизамещенной галогеном или оксо,

(b) -СООН,

(c) -SO₂OH,

(d) -РО(ОН)₂,

(e) группу формулы -COOR₁₂, где R₁₂ представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода,

(f) группу формулы -NR₁₃R₁₄, где R₁₃ и R₁₄ каждый, независимо представляет собой Н, алкил или фторалкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, или ацил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или

где R₁₃ и R₁₄ образуют насыщенный углеводородный мостик, содержащий от 3 до 5 атомов углерода, которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо,

(g) группу формулы -CONR₁₅R₁₆, где R₁₅ и R₁₆ каждый независимо представляет собой Н, алкил или фторалкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, или где R₁₅ и R₁₆ образуют насыщенный углеводородный мостик, содержащий от 3 до 5 атомов углерода, которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо,

(h) группу формулы -OR₁₇, где R₁₇ представляет собой Н, алкил или фторалкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или ацил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода,

(i) группу формулы -SR₁₈, где R₁₈ представляет собой Н, алкил или фторалкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или ацил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода,

(j) циано,

(k) нитро,

(l) амидино-группу формулы -C(NR₁₉)-NR₂₀R₂₁,

где R₁₉, R₂₀ и R₂₁ каждый независимо представляет собой Н или алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, и при этом два из R₁₉, R₂₀ и R₂₁ могут дополнительно образовывать насыщенный углеводородный мостик, содержащий от 3 до 5 атомов углерода, которые вместе с атомом(атомами) азота между ними образуют гетероциклическое кольцо, или

(m) галоген,

(ii) метил, который может быть монозамещенным или полизамещенным атомами фтора и дополнительно может быть монозамещенным группой R₁₁,

(iii) разветвленный или неразветвленный алкил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, причем указанная алкильная или циклоалкильная группа может быть монозамещенной или полизамещенной галогеном или оксо,

(iv) группу формулы -COOR₂₂, где R₂₂ представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода,

(v) группу формулы -NR₂₃R₂₄, где R₂₃ и R₂₄ каждый независимо представляет собой Н, алкил или фторалкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, или ацил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или где R₂₃ и R₂₄ образуют насыщенный углеводородный мостик, содержащий от 3 до 5 атомов углерода, которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо, или где один из R₂₃ и R₂₄ представляет собой группу R₁₁,

(vi) группу формулы -CONR₂₅ R₂₆, где R₂₅ и R₂₆ каждый независимо представляет собой Н, алкил или фторалкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, или где R₂₅ и R₂₆ образуют насыщенный углеводородный мостик, содержащий от 3 до 5 атомов углерода, которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо, или где один из R₂₅ и R₂₆ представляет собой группу R₁₁,

(vii) группу формулы -COR₂₇, где R₂₇ представляет собой Н, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, или R₁₁,

(viii) группу формулы -OR₂₈, где R₂₈ представляет собой Н, алкил или фторалкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или ацил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или R₁₁,

(ix) группу формулы -SR₂₉, где R₂₉ представляет собой Н, алкил или фторалкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или ацил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или R₁₁,

(x) циано,

(xi) нитро, или

(xii) галоген, или

(D) заместителя, выбранного из

(i) группы формулы -(СН₂)_nCOOR₃₀, где R₃₀ независимо представляет собой Н, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, и при этом указанный неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, может быть необязательно и независимо замещен группой -CH₂OR₃₁, -COOR₃₁, -CON(R₃₁)₂, -CH₂NHCOR₃₁, -SO₂N(R₃₁)₂, -CH₂NHSO₂R₃₁, -CH₂N(R₃₁)₂, -SO₂OH, -РО(ОН)₂, где R₃₁ независимо выбран из Н, неразветвленного или разветвленного алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода,

(ii) группы формулы -(CH₂)_nCONR₃₂R₃₃, где R₃₂ и R₃₃ каждый независимо представляет собой Н, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, и при этом указанный неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, может быть необязательно и независимо замещен группой -CH₂OR₃₁, -COOR₃₁, -CON(R₃₁)₂, -CH₂NHCOR₃₁, -SO₂N(R₃₁)₂, -CH₂NHSO₂R₃₁, -CH₂N(R₃₁)₂, -SO₂OH, -РО(ОН)₂, где R₃₁ независимо выбран из Н, неразветвленного или разветвленного алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, или где NR₃₂ представляет собой N-алкил-4-пиперидиниламино, N-карбоксиметил-4-пиперидиниламино, пиридин-4-илметиламино, 4-амидинобензиламино, 4-карбоксибензиламино или 4-гидроксибензиламино, и R₃₃ представляет собой Н, или где NR₃₂R₃₃ образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из 4-алкил-1-пиперазинила, в котором алкил представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или 1-морфолинила,

(iii) группы формулы -(CH₂)_nNHR₃₄, где R₃₄ представляет собой Н, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, или ацильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и при этом указанный неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, может быть необязательно и независимо замещен группой -CH₂OR₃₁, -COOR₃₁, -CON(R₃₁)₂, -CH₂NHCOR₃₁, -SO₂N(R₃₁)₂, -CH₂NHSO₂R₃₁, -CH₂N(R₃₁)₂, -SO₂OH, -РО(ОН)₂, где R₃₁ независимо выбран из Н, неразветвленного или разветвленного алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, или где R₃₄ представляет собой -COR₃₆, где R₃₆ представляет собой 1-алкил-4-пиперидил, в котором алкил представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или -(CH₂)_nCOR₃₆ где R₃₆ представляет собой 4-пиридил или 4-гидроксифенил,

(iv) группы формулы -(CH₂)_nPO(OH)₂, -(CH₂)_nSO₂OH, -(СН₂)_nOR₃₁, -(CH₂)_nSO₂N(R₃₁)₂, или -(CH₂)_nNHSO₂R₃₁, где R₃₁ независимо выбран из Н, неразветвленного или разветвленного алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода,

(v) (СН₂)_n-арила, замещенного (СН₂)_n-арила, (СН₂)_n-гетероарила или замещенного (СН₂)_n-гетероарила, причем один или больше атомов водорода арильной группы указанной замещенной (СН₂)_n-арильной группы или один или больше атомов водорода гетероарильной группы указанной замещенной (СН₂)_n-гетероарильной группы могут быть необязательно и независимо заменены на

(а) группу формулы -COOR₃₀, где R₃₀ независимо представляет собой Н, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, и при этом указанный неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, может быть необязательно и независимо замещен группой -CH₂OR₃₁, -COOR₃₁, -CON(R₃₁)₂, -CH₂NHCOR₃₁, -SO₂N(R₃₁)₂, -CH₂NHSO₂R₃₁, -CH₂N(R₃₁)₂, -SO₂OH, -PO(OH)₂, где R₃₁ независимо выбран из H, неразветвленного или разветвленного алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода,

(b) группу формулы -CONR₃₂R₃₃, где R₃₂ и R₃₃ каждый независимо представляет собой Н, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, и при этом указанный неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, может быть необязательно и независимо замещен группой -CH₂OR₃₁, -COOR₃₁, -CON(R₃₁)₂, -CH₂NHCOR₃₁, -SO₂N(R₃₁)₂, -CH₂NHSO₂R₃₁, -CH₂N(R₃₁)₂, -SO₂OH, -РО(ОН)₂, где R₃₁ независимо выбран из Н, неразветвленного или разветвленного алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, или где NR₃₂ представляет собой N-алкил-4-пиперидиниламино, N-карбоксиметил-4-пиперидиниламино, пиридин-4-илметиламино, 4-амидинобензиламино, 4-карбоксибензиламино или 4-гидроксибензиламино, и R₃₃ представляет собой Н, или где NR₃₂R₃₃ образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из 4-алкил-1-пиперазинила, в котором алкил представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или 1-морфолинила,

(c) группу формулы -NHR₃₅, где R₃₅ представляет собой Н, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, или ацильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и при этом указанный неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, может быть необязательно и независимо замещен группой -CH₂OR₃₁, -COOR₃₁, -CON(R₃₁)₂, -CH₂NHCOR₃₁, -SO₂N(R₃₁)₂, -CH₂NHSO₂R₃₁, -CH₂N(R₃₁)₂, -SO₂OH, -РО(ОН)₂, где R₃₁ независимо выбран из Н, неразветвленного или разветвленного алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, или где R₃₅ представляет собой -COR₃₆, где R₃₆ представляет собой 1-алкил-4-пиперидил, где алкил представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или -(СН₂)_nCOR₃₆, где R₃₆ представляет собой 4-пиридил или 4-гидроксифенил,

(d) группу формулы -(CH₂)_nPO(ОН)₂, -(CH₂)_nSO₂OH, -(CH₂)_nOR₃₁, -(CH₂)_nSO₂N(R₃₁)₂, или -(CH₂)_nNHSO₂R₃₁, где R₃₁ независимо выбран из Н, неразветвленного или разветвленного алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода;

R₃ выбран из

(A) Н,

(B) разветвленного или неразветвленного алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкила, содержащего от 3 до 6 атомов углерода, причем указанная алкильная или циклоалкильная группа может быть необязательно замещена группой формулы -OR₈, где R₈ представляет собой алкильную или ацильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода,

(C) (СН₂)_n-арила, замещенного (СН₂)_n-арила, (СН₂)_n-гетероарила или замещенного (СН₂)_n-гетероарила, причем один или больше атомов водорода арильной группы указанной замещенной (СН₂)_n-арильной группы или один или больше атомов водорода гетероарильной группы указанной замещенной (СН₂)_n-гетероарильной группы могут быть необязательно и независимо заменены на

(i) R₁₁, который представляет собой арил или гетероарил, выбранный из фенила, 2-нафтила, 2-, 3-, 5- или 6-индолила, 2- или 3-тиофенила, 2-, 3- или 4-пиридила, 2-, 4- или 5-пиримидинила, 2- или 3-фурила, 1-, 2- или 3-пирролила, 2-, 4- или 5-оксазолила, 2-, 4- или 5-тиазолила, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолила, 3-, 4- или 5-изоксазолила, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолила, 3-, 4- или 5-изотиазолила, 4- или 5-оксадиазолила, 1-, 4- или 5-триазолила, 2-тиадиазолила, 3- или 4-пиридазинила, 2-пиразинила, 2-триазинила, 2-, 3-, 6- или 7-индолизинила, 2-, 3-, 5- или 6-изоиндолила, 2-, 3-, 5- или 6-бензо[b]фуранила, 2-, 3-, 5- или 6-бензо[b]тиофенила, 3-, 5- или 6-индазолила, 2-, 5- или 6-бензотиазолила, 2-, 5- или 6-бензимидазолила, 2-, 3-, 6- или 7-хинолинила, 3-, 6- или 7-изохинолинила, 2- или 8-пуринила, 2-, 3-, 7- или 8-хинолизинила, 3-, 6- или 7-циннолинила, 6- или 7-фталазинила, 2-, 3-, 6- или 7-хиноксалинила, 2-, 3-, 6- или 7-нафтиридинила, 2-, 6- или 7-птеридинила или 2-, 6- или 7-хиназолинила, причем один или больше атомов водорода указанной арильной или гетероарильной группы могут быть необязательно и независимо заменены на

(a) разветвленный или неразветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, причем указанная алкильная или циклоалкильная группа может быть монозамещенной или полизамещенной галогеном или оксо,

(b) группу формулы -COOR₁₂, где R₁₂ представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода,

(c) группу формулы -NR₁₃R₁₄, где R₁₃ и R₁₄ каждый независимо представляет собой Н, алкил или фторалкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, или ацил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или где

R₁₃ и R₁₄ образуют насыщенный углеводородный мостик, содержащий от 3 до 5 атомов углерода, которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо,

(d) группу формулы -CONR₁₅R₁₆, где R₁₅ и R₁₆ каждый независимо представляет собой Н, алкил или фторалкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, или где R₁₅ и R₁₆ образуют насыщенный углеводородный мостик, содержащий от 3 до 5 атомов углерода, которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо,

(e) группу формулы -OR₁₇, где R₁₇ представляет собой Н, алкил или фторалкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или ацил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода,

(f) группу формулы -SR₁₈, где R₁₈ представляет собой Н, алкил или фторалкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или ацил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода,

(g) циано,

(h) нитро,

(i) амидино-группу формулы -C(NR₁₉)-NR₂₀R₂₁, где R₁₉, R₂₀ и R₂₁ каждый независимо представляет собой Н или алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, и при этом два из R₁₉, R₂₀ и R₂₁ могут дополнительно образовывать насыщенный углеводородный мостик, содержащий от 3 до 5 атомов углерода, которые вместе с атомом(атомами) азота между ними образуют гетероциклическое кольцо, или

(j) галоген,

(vi) группу формулы -CONR₂₅R₂₆, где R₂₅ и R₂₆ каждый независимо представляет собой Н, алкил или фторалкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, или где R₂₅ и R₂₆ образуют насыщенный углеводородный мостик, содержащий от 3 до 5 атомов углерода, которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо, или где один из R₂₅ и R₂₆ представляет собой группу R₁₁,

(x) циано,

(xi) нитро, или

(xii) галоген,

причем по меньшей мере один из R₂ и R₃ представляет собой (СН₂)_n-арил, замещенный (СН₂)_n-арил, (СН₂)_n-гетероарил или замещенный (СН₂)_n-гетероарил, и при этом R₁ и R₂ отличаются друг от друга; R₆ и R₇ независимо выбраны из Н, разветвленного или неразветвленного алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкила, содержащего от 3 до 6 атомов углерода, причем указанная алкильная или циклоалкильная группа может быть необязательно замещена:

(b) группой формулы -NR₉R₁₀, где R₉ и R₁₀ каждый независимо представляет собой алкильную или ацильную группу, содержащую от 1 до 2 атомов углерода; n равен 0, 1, 2 или 3.

2. Соединение, соответствующее формуле (Ia)

и/или соответствующее формуле (Ib),

рацематы соединения, соответствующего формуле (Ia), и соединения, соответствующего формуле (Ib), диастереомеры соединения, соответствующего формуле (Ia), или соединения, соответствующего формуле (Ib), диастереомерные мезоформы соединения, соответствующего формуле (Ia), где R₁ и R₂ являются одинаковыми, их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты или пролекарства, где:

X₁ выбран из Н, галогена или CF₃,

Х₂ выбран из Н, галогена или CF₃, причем по меньшей мере один из X₁ и Х₂ представляет собой галоген или CF₃;

R₂ и R₄ независимо выбраны из

(A) Н,

(b) -СООН,

(c) -SO₂OH,

(d) -РО(ОН)₂,

(f) группу формулы -NR₁₃R₁₄, где R₁₃ и R₁₄ каждый независимо представляет собой Н, алкил или фторалкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, или ацил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или

(j) циано,

(k) нитро,

(l) амидино-группу формулы -C(NR₁₉)-NR₂₀R₂₁, где R₁₉, R₂₀ и R₂₁ каждый независимо представляет собой Н или алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, и при этом два из R₁₉, R₂₀ и R₂₁ могут дополнительно образовывать насыщенный углеводородный мостик, содержащий от 3 до 5 атомов углерода, которые вместе с атомом(атомами) азота между ними образуют гетероциклическое кольцо, или

(m) галоген,

(x) циано,

(xi) нитро, или

(xii) галоген, или

(D) заместителя, выбранного из

(i) группы формулы -(CH₂)nCOOR₃₀, где R₃₀ независимо представляет собой Н, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, и при этом указанный неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, может быть необязательно и независимо замещен группой -CH₂OR₃₁, -COOR₃₁, -CON(R₃₁)₂, -CH₂NHCOR₃₁, -SO₂N(R₃₁)₂, -CH₂NHSO₂R₃₁, -CH₂N(R₃₁)₂, -SO₂OH, -РО(ОН)₂, где R₃₁ независимо выбран из Н, неразветвленного или разветвленного алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода,

(ii) группы формулы -(CH₂)_nCONR₃₂R₃₃, где R₃₂ и R₃₃ каждый независимо представляет собой Н, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, и при этом указанный неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, может быть необязательно и независимо замещен группой -CH₂OR₃₁, -COOR₃₁, -CON(R₃₁)₂, -CH₂NHCOR₃₁, -SO₂N(R₃₁)₂, -CH₂NHSO₂R₃₁, -CH₂N(R₃₁)₂, -SO₂OH, -PO(OH)₂, где R₃₁ независимо выбран из H, неразветвленного или разветвленного алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, или где NR₃₂ представляет собой N-алкил-4-пиперидиниламино, N-карбоксиметил-4-пиперидиниламино, пиридин-4-илметиламино, 4-амидинобензиламино, 4-карбоксибензиламино или 4-гидроксибензиламино, и R₃₃ представляет собой Н, или где NR₃₂R₃₃ образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из 4-алкил-1-пиперазинила, в котором алкил представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или 1-морфолинила,

(iii) группы формулы -(CH₂)_nNHR₃₄, где R₃₄ представляет собой Н, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, или ацильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и при этом указанный неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, может быть необязательно и независимо замещен группой -CH₂OR₃₁, -COOR₃₁, -CON(R₃₁)₂, -CH₂NHCOR₃₁, -SO₂N(R₃₁)₂, -CH₂NHSO₂R₃₁, -CH₂N(R₃₁)₂, -SO₂OH, -РО(ОН)₂, где R₃₁ независимо выбран из Н, неразветвленного или разветвленного алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, или где R₃₄ представляет собой -COR₃₆, где R₃₆ представляет 1-алкил-4-пиперидил, в котором алкил представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или -(CH₂)_nCOR₃₆, где R₃₆ представляет собой 4-пиридил или 4-гидроксифенил,

(iv) группы формулы -(CH₂)_nPO(OH)₂, -(CH₂)_nSO₂OH, -(CH₂)_nOR₃₁, -(CH₂)_nSO₂N(R₃₁)₂, или -(CH₂)_nNHSO₂R₃₁, где R₃₁ независимо выбран из Н, неразветвленного или разветвленного алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода,

(a) группу формулы -COOR₃₀, где R₃₀ независимо представляет собой Н, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, и при этом указанный неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, может быть необязательно и независимо замещен группой -CH₂OR₃₁, -COOR₃₁, -CON(R₃₁)₂, -CH₂NHCOR₃₁, -SO₂N(R₃₁)₂, -CH₂NHSO₂R₃₁, -CH₂N(R₃₁)₂, -SO₂OH, -PO(OH)₂, где R₃₁ независимо выбран из Н, неразветвленного или разветвленного алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода,

(b) группу формулы -CONR₃₂R₃₃, где R₃₂ и R₃₃ каждый независимо представляет собой Н, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, и при этом указанный неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, может быть необязательно и независимо замещен группой -CH₂OR₃₁, -COOR₃₁, -CON(R₃₁)₂, -CH₂NHCOR₃₁, -SO₂N(R₃₁)₂, -CH₂NHSO₂R₃₁, -CH₂N(R₃₁)₂, -SO₂OH, -PO(OH)₂, где R₃₁ независимо выбран из Н, неразветвленного или разветвленного алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, или где NR₃₂ представляет собой N-алкил-4-пиперидиниламино, N-карбоксиметил-4-пиперидиниламино, пиридин-4-илметиламино, 4-амидинобензиламино, 4-карбоксибензиламино или 4-гидроксибензиламино, и R₃₃ представляет собой Н, или где NR₃₂R₃₃ образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из 4-алкил-1-пиперазинила, в котором алкил представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или 1-морфолинила,

(c) группу формулы -NHR₃₅, где R₃₅ представляет собой Н, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, или ацильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и при этом указанный неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, может быть необязательно и независимо замещен группой -CH₂OR₃₁, -COOR₃₁, -CON(R₃₁)₂, -CH₂NHCOR₃₁, -SO₂N(R₃₁)₂, -CH₂NHSO₂R₃₁, -CH₂N(R₃₁)₂, -SO₂OH, -PO(OH)₂, где R₃₁ независимо выбран из H, неразветвленного или разветвленного алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода или где R₃₅ представляет собой -COR₃₆, где R₃₆ представляет собой 1-алкил-4-пиперидил, в котором алкил представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или -(СН₂)_nCOR₃₆, где R₃₆ представляет собой 4-пиридил или 4-гидроксифенил,

(d) группу формулы -(CH₂)_nPO(OH)₂, -(CH₂)_nSO₂OH, -(CH₂)_nOR₃₁, -(CH₂)_nSO₂N(R₃₁)₂, или -(CH₂)_nNHSO₂R₃₁, где R₃₁ независимо выбран из Н, неразветвленного или разветвленного алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода;

R₃ выбран из

(A) Н,

(С) (СН₂)_n-арила, замещенного (СН₂)_n-арила, (СН₂)_n-гетероарила или замещенного (СН₂)_n-гетероарила, причем один или больше атомов водорода арильной группы указанной замещенной (СН₂)_n-арильной группы или один или больше атомов водорода гетероарильной группы указанной замещенной (СН₂)_n-гетероарильной группы могут быть необязательно и независимо заменены на

(g) циано,

(h) нитро,

(j) галоген,

(x) циано,

(xi) нитро, или

(xii) галоген,

где по меньшей мере один из R₂ и R₃ представляет собой (СН₂)_n-арил, замещенный (СН₂)_n-арил, (СН₂)_n-гетероарил или замещенный (СН₂)_n-гетероарил; R₆ и R₇ независимо выбраны из Н, разветвленного или неразветвленного алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкила, содержащего от 3 до 6 атомов углерода, причем указанная алкильная или циклоалкильная группа может быть необязательно замещена:

(b) группой формулы -NR₉R₁₀, где R₉ и R₁₀ каждый независимо представляет собой алкильную или ацильную группу, содержащую от 1 до 2 атомов углерода;

n равен 0, 1, 2 или 3;

при условии, что из объема изобретения исключены следующие соединения:

этил-3-(3-хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат,

3-(3-хлорфенил)-6,6-дифенил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион,

3-(3-бромфенил)-6,6-дифенил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион,

3-(3-хлорфенил)-1-метил-6,6-дифенил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион,

3-(3,5-дихлорфенил)-6,6-дифенил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион,

3-(3,5-дихлорфенил)-1-метил-6,6-дифенил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион,

3-(3,4-дихлорфенил)-1-метил-6,6-дифенил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион,

3-(3-бромфенил)-1-метил-6,6-дифенил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион,

1-метил-6,6-дифенил-3-(3-(трифторметил)фенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион,

3-(3-хлорфенил)-1,6,6-трифенил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион,

3-(3,4-дихлорфенил)-1,6,6-трифенил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион,

1,6,6-Трифенил-3-(3-(трифторметил)фенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион,

3-(3-бромфенил)-1,6,6-трифенил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион,

3-(3-хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)-6,6-дифенил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион,

1-(4-хлорфенил)-3-(3,5-дихлорфенил)-6,6-дифенил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион,

3-(3,5-дихлорфенил)-1-(4-нитрофенил)-6,6-дифенил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион,

3-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-нитрофенил)-6,6-дифенил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион,

1-(4-нитрофенил)-6,6-дифенил-3-[3-(трифторметил)фенил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион,

1-(4-нитрофенил)-6,6-дифенил-3-(3-хлор-4-метил-фенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион,

3-(3-хлор-6-метокси-фенил)-6,6-дифенил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион.

3. Диастереомерные мезоформы соединения, соответствующего формуле (Ia)

их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты или пролекарства, где:

X₁ выбран из Н, галогена или CF₃,

Х₂ выбран из Н, галогена или CF₃,

R₁ и R₂ являются одинаковыми и выбраны из Н, разветвленного или неразветвленного алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкила, содержащего от 3 до 6 атомов углерода;

R₄ представляет собой Н;

R₃ выбран из (СН₂)_n-арила, замещенного (СН₂)_n-арила, (СН₂)_n-гетероарила или замещенного (СН₂)_n-гетероарила, причем один или больше атомов водорода арильной группы указанной замещенной (СН₂)_n-арильной группы или один или больше атомов водорода гетероарильной группы указанной замещенной (СН₂)_n-гетероарильной группы могут быть необязательно и независимо заменены на

(e) группу формулы -OR₁₇, где R₁₇ представляет собой Н, алкил или фторалкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или ацил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, (f) группу формулы -SR₁₈, где R₁₈ представляет собой Н, алкил или фторалкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или ацил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода,

(g) циано,

(h) нитро,

(j) галоген,

(x) циано,

(xi) нитро, или

(xii) галоген;

R₆ и R₇ независимо выбраны из Н, разветвленного или неразветвленного алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкила, содержащего от 3 до 6 атомов углерода, причем указанная алкильная или циклоалкильная группа может быть необязательно замещена:

n равен 0, 1, 2 или 3.

4. Соединение согласно любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что А представляет собой CR₅, и R₅ представляет собой Н или галоген.

5. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что R₃ выбран из (СН₂)_n-арила, замещенного (СН₂)_n-арила, (СН₂)_n-гетероарила или замещенного (СН₂)_n-гетероарила, причем один или больше атомов водорода арильной группы указанной замещенной (СН₂)_n-арильной группы или один или больше атомов водорода гетероарильной группы указанной замещенной (СН₂)_n-гетероарильной группы могут быть необязательно и независимо заменены на

(c) группу формулы -NR₁₃R₁₄, где R₁₁ и R₁₂ каждый независимо представляет собой Н, алкил или фторалкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, или ацил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или где

R₁₁ и R₁₂ образуют насыщенный углеводородный мостик, содержащий от 3 до 5 атомов углерода, которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо,

(e) группу формулы -OR₁₅, где R₁₇ представляет собой Н, алкил или фторалкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или ацил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода,

(g) циано,

(h) нитро,

(m) галоген,

(x) циано,

(xi) нитро, или

(xii) галоген;

и

R₄ выбран из (СН₂)_n-арила, замещенного (СН₂)_n-арила, (СН₂)_n-гетероарила или замещенного (СН₂)_n-гетероарила, причем один или больше атомов водорода арильной группы указанной замещенной (СН₂)_n-арильной группы или один или больше атомов водорода гетероарильной группы указанной замещенной (СН₂)_n-гетероарильной группы могут быть необязательно и независимо заменены на

(b) -СООН,

(c) -SO₂OH,

(d) -РО(ОН)₂,

(g) группу формулы -CONR₁₅R₁₆, где R₁₅ и R₁₆ каждый независимо представляет собой Н, алкил или фторалкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, или где R₁₅ и R₁₆

образуют насыщенный углеводородный мостик, содержащий от 3 до 5 атомов углерода, которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо,

(h) группу формулы -OR₁₅, где R₁₇ представляет собой Н, алкил или фторалкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или ацил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода,

(j) циано,

(k) нитро,

(m) галоген,

(x) циано,

(xi) нитро, или

(xii) галоген, или

выбран из заместителя, определенного в (D).

6. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что R₃ выбран из (СН₂)_n-арила, замещенного (СН₂)_n-арила, (СН₂)_n-гетероарила или замещенного (СН₂)_n-гетероарила, причем один или больше атомов водорода арильной группы указанной замещенной (СН₂)_n-арильной группы или один или больше атомов водорода гетероарильной группы указанной замещенной (СН₂)_n-гетероарильной группы могут быть необязательно и независимо заменены на

(i) R₁₁, который представляет собой арил или гетероарил, выбранный из фенила, 2-нафтила, 2-, 3-, 5- или 6-индолила, 2- или 3-тиофенила, 2-, 3- или 4-пиридила, 2-, 4- или 5-пиримидинила, 2- или 3-фурила, 1-, 2- или 3-пирролила, 2-, 4- или 5-оксазолила, 2-, 4- или 5-тиазолила, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолила, 3-, 4- или 5-изоксазолила, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолила, 3-, 4- или 5-изотиазолила, 4- или 5-оксадиазолила, 1-, 4- или 5-триазолила, 2-тиадиазолила, 3- или 4-пиридазинила, 2-пиразинила, 2-триазинила, 2-, 3-, 6- или 7-индолизинила, 2-, 3-, 5- или 6-изоиндолила, 2-, 3-, 5- или 6-бензо[b]фуранила, 2-, 3-, 5- или 6-бензо[b]тиофенила, 3-, 5- или 6-индазолила, 2-, 5- или 6-бензотиазолила, 2-, 5- или 6-бензимидазолила, 2-, 3-, 6- или 7-хинолинила, 3-, 6- или 7-изохинолинила, 2- или 8-пуринила, 2-, 3-, 7- или 8-хинолизинила, 3-, 6- или 7-циннолинила, 6- или 7-фталазинила, 2-, 3-, 6- или 7-хиноксалинила, 2-, 3-, 6- или 7-нафтиридинила, 2-, 6- или 7-птеридинила или 2-, 6- или 7-хиназолинила,

(g) циано,

(h) нитро,

(m) галоген,

(ix) группу формулы -SR₂₉, где R₂₉ представляет собой Н, алкил или фторалкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода или ацил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или R₁₁,

(x) циано,

(xi) нитро, или

(xii) галоген;

и R₄ представляет собой Н.

7. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что

А представляет собой CR₅, где R₅ представляет собой Н или галоген;

R₁ выбран из Н, разветвленного или неразветвленного алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода;

R₂ и R₄ независимо выбраны из Н, (СН₂)_n-арила, замещенного (СН₂)_n-арила или (СН₂)_n-гетероарила, причем один или больше атомов водорода арильной группы указанной замещенной (СН₂)_n-арильной группы могут быть необязательно заменены на:

(iv) группу формулы -OR₂₈, где R₂₈ представляет собой Н, алкил или фторалкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или ацил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или R₁₁,

(v) циано,

(vi) галоген, или

из заместителя (D), выбранного из

(i) группы формулы -(CH₂)_nCOOR₃₀, где R₃₀ независимо представляет собой Н, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, и при этом указанный неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, может быть необязательно и независимо замещен группой -CH₂OR₃₁, -COOR₃₁, -CON(R₃₁)₂, -CH₂NHCOR₃₁, -SO₂N(R₃₁)₂, -CH₂NHSO₂R₃₁, -CH₂N(R₃₁)₂, -SO₂OH, -РО(ОН)₂, где R₃₁ независимо выбран из Н, неразветвленного или разветвленного алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода; или

(ii) группы формулы -(CH₂)_nCONR₃₂R₃₃, где R₃₂ и R₃₃ каждый независимо представляет собой Н, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, и при этом указанный неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, может быть необязательно и независимо замещен группой -CH₂OR₃₁, -COOR₃₁, -CON(R₃₁)₂, -CH₂NHCOR₃₁, -SO₂N(R₃₁)₂, -CH₂NHSO₂R₃₁, -CH₂N(R₃₁)₂, -SO₂OH, -PO(OH)₂, где R₃₁ независимо выбран из H, неразветвленного или разветвленного алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, или где NR₃₂ представляет собой N-алкил-4-пиперидиниламино, N-карбоксиметил-4-пиперидиниламино, пиридин-4-илметиламино, 4-амидинобензиламино, 4-карбоксибензиламино или 4-гидроксибензиламино, и R₃₃ представляет собой Н, или где NR₃₂R₃₃ образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из 4-алкил-1-пиперазинила, в котором алкил представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или 1-морфолинила;

R₃ выбран из Н, (СН₂)_n-арила, замещенного (СН₂)_n-арила, (СН₂)_n-гетероарила и замещенного (СН₂)_n-гетероарила, причем один или больше атомов водорода арильной группы указанной замещенной (СН₂)_n-арильной группы или один или больше атомов водорода гетероарильной группы указанной замещенной (СН₂)_n-гетероарильной группы могут быть необязательно и независимо заменены на

(v) циано, или

(vi) галоген;

R₆ и R₇ оба представляют собой Н;

и n равен 0, 1 или 2.

8. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что

R₂ и R₄ независимо выбраны из Н, (СН₂)_n-арила или замещенного (СН₂)_n-арила, причем один или больше атомов водорода арильной группы указанной замещенной (СН₂)_n-арильной группы могут быть необязательно заменены на:

(v) циано,

(vi) галоген, или

из заместителя (D), выбранного из

(i) группы формулы -(СН₂)_nCOOR₃₀, где R₃₀ независимо представляет собой Н, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, и при этом указанный неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, может быть необязательно и независимо замещен группой -CH₂OR₃₁, -COOR₃₁, -CON(R₃₁)₂, -CH₂NHCOR₃₁, -SO₂N(R₃₁)₂, -CH₂NHSO₂R₃₁, -CH₂N(R₃₁)₂, -SO₂OH, -РО(ОН)₂, где R₃₁ независимо выбран из Н, неразветвленного или разветвленного алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода; или

(ii) группы формулы -(CH₂)_nCONR₃₂R₃₃, где R₃₂ и R₃₃ каждый независимо представляет собой Н, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, и при этом указанный неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, может быть необязательно и независимо замещен группой -CH₂OR₃₁, -COOR₃₁, -CON(R₃₁)₂, -CH₂NHCOR₃₁, -SO₂N(R₃₁)₂, -CH₂NHSO₂R₃₁, -CH₂N(R₃₁)2, -SO₂OH, -РО(ОН)₂, где R₃₁ независимо выбран из Н, неразветвленного или разветвленного алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, или где NR₃₂ представляет собой N-алкил-4-пиперидиниламино, N-карбоксиметил-4-пиперидиниламино, пиридин-4-илметиламино, 4-амидинобензиламино, 4-карбоксибензиламино или 4-гидроксибензиламино, и R₃₃ представляет собой Н, или где NR₃₂R₃₃ образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из 4-алкил-1-пиперазинила, в котором алкил представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или 1-морфолинила;

R₃ выбран из Н, (СН₂)_n-арила, замещенного (СН₂)_n-арила, (СН₂)_n-гетероарила и замещенного (СН₂)_n-гетероарила, причем один или больше атомов водорода арильной группы указанной замещенной (СН₂)_n-арильной группы или один или больше атомов водорода гетероарильной группы указанной замещенной (CH₂)_n-гетероарильной группы могут быть необязательно и независимо заменены на

(v) циано, или

(vi) галоген;

R₆ и R₇ оба представляют собой Н;

и n равен 0, 1 или 2.

9. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что

R₂ выбран из Н, разветвленного или неразветвленного алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода;

R₄ выбран из Н, (СН₂)_n-арила, замещенного (СН₂)_n-арила или (СН₂)_n-гетероарила, причем один или больше атомов водорода арильной группы указанной замещенной (СН₂)_n-арильной группы могут быть необязательно заменены на:

(i) метил, который может быть монозамещенным или полизамещенным атомами фтора,

(ii) разветвленный или неразветвленный алкил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, причем указанная алкильная или циклоалкильная группа может быть монозамещенной или полизамещенной галогеном или оксо,

(iii) группу формулы -OR₂₈, где R₂₈ представляет собой Н, алкил или фторалкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или ацил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода,

(iv) циано, или

(v) галоген, или

из заместителей (D), выбранных из

i) группы формулы -(СН₂)_nCOOR₃₀, где R₃₀ независимо представляет собой Н, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, и при этом указанный неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, может быть необязательно и независимо замещен группой -CH₂OR₃₁, -COOR₃₁, -CON(R₃₁)₂, -CH₂NHCOR₃₁, -SO₂N(R₃₁)₂, -CH₂NHSO₂R₃₁, -CH₂N(R₃₁)₂, -SO₂OH, -РО(ОН)₂, где R₃₁ независимо выбран из Н, неразветвленного или разветвленного алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода,

ii) группы формулы -(CH₂)_nCONR₃₂R₃₃, где NR₃₂R₃₃ образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из 4-алкил-1-пиперазинила, в котором алкил представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или 1-морфолинила;

R₃ выбран из Н, (СН₂)_n-арила, замещенного (СН₂)_n-арила, (СН₂)_n-гетероарила или замещенного (СН₂)_n-гетероарила, причем один или больше атомов водорода арильной группы указанной замещенной (СН₂)_n-арильной группы или один или больше атомов водорода гетероарильной группы указанной замещенной (СН₂)_n-гетероарильной группы могут быть необязательно и независимо заменены на

(i) метил, который может быть монозамещенным или полизамещенным атомами фтора и дополнительно может быть монозамещенным группой R₁₁,

(iii) группу формулы -OR₂₈, где R₂₈ представляет собой Н, алкил или фторалкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или ацил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или R₁₁,

(iv) циано, или

(v) галоген;

R₆ м R₇ оба представляют собой Н;

и n равен 0 или 1.

10. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что А представляет собой CR₅, где R₅ представляет собой Н или галоген;

R₁ выбран из Н, разветвленного или неразветвленного алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода; R₂ выбран из Н, разветвленного или неразветвленного алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода;

R₄ выбран из Н, (СН₂)_n-арила или замещенного (СН₂)_n-арила, причем один или больше атомов водорода арильной группы указанной замещенной (СН₂)_n-арильной группы могут быть необязательно заменены на:

(iv) циано, или

(v) галоген, или

из заместителя (D), выбранного из группы формулы -(СН₂)_nCOOR₃₀, где R₃₀ независимо представляет собой Н, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, и при этом указанный неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, может быть необязательно и независимо замещен группой -CH₂OR₃₁, -COOR₃₁, -CON(R₃₁)₂, -CH₂NHCOR₃₁, -SO₂N(R₃₁)₂, -CH₂NHSO₂R₃₁, -CH₂N(R₃₁)₂, -SO₂OH, -PO(OH)₂, где R₃₁ независимо выбран из Н, неразветвленного или разветвленного алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода;

(iv) циано, или

(v) галоген;

R₆ и R₇ оба представляют собой Н;

и n равен 0 или 1.

11. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что

X₁ и Х₂ представляют собой галоген;

А представляет собой CR₅, и при этом R₅ представляет собой Н;

(iv) циано, или

(v) галоген, или

из заместителя (D), выбранного из

(i) группы формулы -(СН₂)_nCOOR₃₀, где R₃₀ независимо представляет собой Н, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода,

R₃ выбран из Н, (СН₂)_n-арила, замещенного (СН₂)_n-арила или (СН₂)_n-гетероарила, причем один или больше атомов водорода арильной группы указанной замещенной (СН₂)_n-арильной группы могут быть необязательно и независимо заменены на:

(iv) циано, или

(v) галоген;

R₆ и R₇ оба представляют собой Н;

и n равен 0.

12. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что

X₁ и Х₂ представляют собой галоген;

R₄ выбран из Н, (СН₂)_n-арила или замещенного (СН₂)_n-арила, причем один или больше атомов водорода арильной группы указанной замещенной (CH₂)_n-арильной группы могут быть необязательно заменены на:

(iv) циано, или

(v) галоген, или

из заместителя (D), выбранного из

группы формулы -(СН₂)_nCOOR₃₀, где R₃₀ независимо представляет собой Н, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода;

R₃ выбран из Н, (СН₂)_n-арила или замещенного (СН₂)_n-арила, причем один или больше атомов водорода арильной группы указанной замещенной (СН₂)_n-арильной группы могут быть необязательно и независимо заменены на:

(i) метил, который может быть монозамещенным или полизамещенным атомами фтора и

дополнительно может быть монозамещенным группой R₁₁,

(iv) циано, или

(v) галоген;

R₆ и R₇ оба представляют собой Н;

и n равен 0.

13. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:

14. Соединение, соответствующее формуле (Ia)

и/или соответствующее формуле (Ib),

X₁ выбран из Н, галогена или CF₃,

Х₂ выбран из Н, галогена или CF₃,

R₁ выбран из Н, разветвленного или неразветвленного алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, разветвленного или неразветвленного алкенила, содержащего от 2 до 6 атомов углерода, или циклоалкила, содержащий от 3 до 6 атомов углерода;

R₂ и R₄ независимо выбраны из

(A) Н,

(C) (СН₂)_n-арила, замещенного (СН₂)_n-арила, (СН₂)_n-гетероарила или замещенного (СН₂)_n-гетероарила,

(b) -СООН,

(c) -SO₂OH,

(d) -РО(ОН)₂,

(f) группу формулы -NR₁₃R₁₄, где R₁₃ и R₁₄ каждый независимо представляет собой Н, алкил или фторалкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, или ацил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или где R₁₃ и R₁₄ образуют насыщенный углеводородный мостик, содержащий от 3 до 5 атомов углерода, которые вместе с атомом азота между ними образуют гетероциклическое кольцо,

(j) циано,

(k) нитро,

(m) галоген,

(x) циано,

(xi) нитро, или

(xii) галоген, или

(D) заместителя, выбранного из

(iii) группы формулы -(CH₂)_nNHR₃₄, где R₃₄ представляет собой Н, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, или ацильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и при этом указанный неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, может быть необязательно и независимо замещен группой -CH₂OR₃₁, -COOR₃₁, -CON(R₃₁)₂, -CH₂NHCOR₃₁, -SO₂N(R₃₁)₂, -CH₂NHSO₂R₃₁, -CH₂N(R₃₁)₂, -SO₂OH, -PO(OH)₂, где R₃₁ независимо выбран из H, неразветвленного или разветвленного алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, или где R₃₄ представляет собой -COR₃₆, где R₃₆ представляет собой 1-алкил-4-пиперидил, в котором алкил представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или -(CH₂)_nCOR₃₆, где R₃₆ представляет собой 4-пиридил или 4-гидроксифенил,

(c) группу формулы -NHR₃₅, где R₃₅ представляет собой Н, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, или ацильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и при этом указанный неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, может быть необязательно и независимо замещен группой -CH₂OR₃₁, -COOR₃₁, -CON(R₃₁)₂, -CH₂NHCOR₃₁, -SO₂N(R₃₁)₂, -CH₂NHSO₂R₃₁, -CH₂N(R₃₁)₂, -SO₂OH, -PO(OH)₂, где R₃₁ независимо выбран из Н, неразветвленного или разветвленного алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода или

где R₃₅ представляет собой -COR₃₆, где R₃₆ представляет собой 1-алкил-4-пиперидил, в котором алкил представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или -(CH₂)_nCOR₃₆, где R₃₆ представляет собой 4-пиридил или 4-гидроксифенил,

R₃ выбран из

(A) Н,

(g) циано,

(h) нитро,

(j) галоген,

(x) циано,

(xi) нитро, или

(xii) галоген,

где по меньшей мере один из R₂ и R₃ представляет собой (СН₂)_n-арил, замещенный (СН₂)_n-арил, (СН₂)_n-гетероарил или замещенный (СН₂)_n-гетероарил;

n равен 0, 1, 2 или 3; или

соединение согласно любому из пп. 1 и 3-10

i) для применения в качестве лекарственного средства;

ii) для применения в способе предотвращения или лечения состояния, связанного с функциональных антигеном лейкоцитов 1 (LFA-1) или его противолигандами, у субъекта;

iii) для применения в способе предотвращения или лечения воспалительных, иммуноопосредованных, инфекционных или злокачественных заболеваний или для индукции иммунной толерантности;

iv) для применения в диагностике и/или прогнозировании состояния, связанного с LFA-1 или его противолигандами;

v) для применения в мобилизации клеток, несущих LFA-1;

vi) для применения в in vitro, ex vivo и in vivo манипуляциях с клетками, несущими LFA-1, в условиях клеточной терапии;

vii) для применения в способе предотвращения и лечения состояния, связанного с LFA-1 или его противолигандами для повышения эффективности комбинированных режимов;

viii) для применения в качестве вспомогательного средства для минимизации токсичности комбинированных режимов; или

ix) для применения в качестве носителей, направляющих лекарственные средства и молекулы-маркеры к клеткам, несущим LFA-1.

15. Соединение для применения в способе предотвращения или лечения состояния, связанного с функциональных антигеном лейкоцитов 1 (LFA-1) или его противолигандом, у субъекта по п. 14, причем состояние выбрано из острого респираторного дистресс-синдрома, шока, кислородного отравления, сепсиса, синдромов мультиорганного поражения, вторичных по отношению к септицемии или травме, реперфузионного повреждения в условиях искусственного кровообращения, инфаркта миокарда, инсульта или применения тромболитических средств, теплового повреждения, повреждения, связанного с переливанием крови, гемодиализа, воспалительных и иммуноопосредованных заболеваний кожи, включая псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит, кожную красную волчанку, витилиго, розацеа, акне, красный плоский лишай, обыкновенную пузырчатку, буллезный пемфигоид, склеродермию и нейтрофильные дерматозы, хронической крапивницы, алопеции, воспалительных заболеваний парадонта и слизистых оболочек, воспалительных и иммуноопосредованных заболеваний, поражающих глаза, включая конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит, диабетический макулярный отек, болезнь Бехчета, синдром Шегрена, увеит, васкулита, миозита и дерматомиозита, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, псориатического артрита, реактивных форм артрита, остеоартритртрита, остеопороза, рассеянного склероза, острого и хронического гломерулонефрита, сахарного диабета, панкреатита, вирусного и аутоиммунного гепатита, гастрита, воспалительных заболеваний кишечника, включая болезнь Крона и язвенный колит, некротизирующий энтероколит, системной красной волчанки, системного склероза, аутоиммунных ревматических заболеваний и других системных или органо-/тканеспецифических аутоиммунных заболеваний, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), эмфиземы, фиброза легких, хронического бронхита, астмы, аллергического ринита, атопических и аллергических заболеваний, аутоиммунных плюригландулярных заболеваний, болезни Аддисона, болезни Граве, аутоиммунного тиреоидита, острого и хронического отторжения органа/ткани (например, почки, сердца, легкого, печени, островковых клеток, тонкого кишечника, роговицы, кожи, костного мозга, стволовых клеток и/или других клеток, происходящих из таких органов/тканей) и реакции трансплантат против хозяина, режимов индукции толерантности при трансплантации и иммуноопосредованных заболеваниях, показаний к клеточной терапии с применением популяций клеток, обработанных ингибиторами LFA-1, in vitro, ex vivo, in vivo, болезни Альцгеймера, атеросклероза и хронических сердечно-сосудистых заболеваний, заживления раны, малярии, ВИЧ-инфекции и инфекции лейкотоксин-продуцирующими бактериями, множественной миеломы, лимфомы, лейкоза или других злокачественных заболеваний, связанных с клетками, экспрессирующими LFA-1.

16. Соединение для применения в способе предотвращения или лечения состояния, связанного с LFA-1 или его противолигандами у субъекта по п. 14, причем состояние, связанное с LFA-или ICAM-1, выбрано из неинфекционного увеита, сухого кератоконъюнктивита, диабетического макулярного отека, воспалительных и иммуноопосредованных заболеваний, поражающих глаз, кожной красной волчанки, псориаза, атопического дерматита, красного плоского лишая, пузырчатки, пемфигоида, нейтрофильных дерматозов, воспалительных и иммуноопосредованных заболеваний кожи, системной красной волчанки, васкулита, миозита, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, псориатического артрита, артрита, показаний к трансплантации, показаний, являющихся кандидатами для индукции популяций регуляторных клеток и/или иммунной толерантности, рассеянного склероза, сахарного диабета I типа, аутоиммунного гепатита, астмы и аллергических заболеваний, иммуноопосредованных заболеваний, для которых известны вызывающие заболевание антигены и аллергены, показаний к клеточной терапии с применением популяций клеток, обработанных ингибиторами LFA-1, in vitro, ex vivo, in vivo, или и злокачественных заболеваний, связанных с клетками, экспрессирующими LFA-1.

17. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно любому из пп. 1-13 и фармацевтически приемлемый носитель.

18. Фармацевтическая композиция по п. 17, дополнительно содержащая другой фармацевтически активный агент.