KR20170012360A - 소분자 lfa-1 억제제 - Google Patents

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KR20170012360A
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branched
cycloalkyl
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베르너 브라이텐스타인
마리안느 후어젤러
테렌스 켈리
리까르도 만쿠소
기스버트 슈나이더
가브리엘 바이쯔-슈미트
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알로사이트 파마수티컬스 아게
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Abstract

본 발명은 LFA-1과 이의 카운터 리간드와의 상호작용을 억제할 수 있는 신규한 화합물들에 관한 것이다.

Description

소분자 LFA-1 억제제 {SMALL MOLECULE LFA-1 INHIBITORS}
발명의 분야
본 발명은 LFA-1와 이의 카운터 리간드의 상호작용을 억제할 수 있는 신규한 화합물들 및 인간 및 수의학에서 진단, 예방 및 치료 용도로 유용한 이러한 화합물들의 제약상 조성물에 관한 것이다.
발명의 배경
림프구 기능-관련 항원-1 (LFA-1) (알파L베타2, CD11a/CD18)인, 본 발명의 표적 수용체는 지금까지 알려진 24개 구성원으로 이루어진 인테그린 수퍼패밀리의 한 구성원이다. 인테그린은 하나의 알파 서브유닛 및 하나의 베타 서브유닛 각각으로 이루어진 이종이량체 세포-표면 수용체들이다. 기능적으로, 인테그린은 광범위한 세포-세포, 세포-세포외 기질 및 세포-병원체 상호작용들을 매개하는 세포 부착성 분자들이다. 인테그린 수퍼패밀리 중에서, LFA-1은 베타 2 인테그린 서브패밀리에 속하며, 이는 통상의 베타 2 사슬 및 특이적(unique) 알파 사슬들에 의해 정의된다. 베타2 인테그린 서브패밀리의 4개 구성원들은 알파L베타2 (LFA-1, CD11a/CD18), 알파M베타2 (Mac-1, CD11b/CD18), 알파X베타2 (gp 150, CD11c/CD18) 및 알파D베타2 (CD11d/CD18) [Tan 2012]이다. "백혈구 부착 결핍-I" (LAD-I)으로 명명되는 상태는 베타2 (CD18) 인테그린 결핍을 가지는 환자들에서 확인되었다. LAD-I은 심각한 세균 및 진균 감염으로 특징된다.
LFA-1의 발현은 T-세포, B-세포, 호중구, 단핵구, 대식세포, 수지상 세포, 비만 세포, 호산구, 및 NK 세포를 비롯한 백혈구에 제한된다. 발현 수준은 세포 유형 및 분화 상태에 따라 달라진다. LFA-1은 특정한 림프종 및 백혈병에서 발현된다 [Poria 2006, Chittasupho 2010]. 지금까지 확인된 LFA-1의 주요 리간드들은 면역글로불린 (Ig) 수퍼패밀리에 속한다. 이들은 세포간 부착 분자들 ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, ICAM-5 및 연접 부착분자 JAM-A (previously JAM-1)이다. 이들 리간드들은 혈관 벽을 라이닝하는 내피 세포, 상피 및 조직 정주 세포 (예컨대, 각질형성세포, 수지상 세포) 및 백혈구를 비롯한 다양한 세포 유형들에서 발현된다 [Tan 2012].
LFA-1은 내재성 및 적응성 면역 반응에서 중추적인 역할을 한다. 먼저, 세포 부착 분자로서 LFA-1은 염증이 생긴 혈관 벽에 대한 백혈구의 견고한 부착 및 염증이 생긴 조직들로의 백혈구의 혈관외유출을 매개한다. 두번째로, LFA-1은 면역 세포들의 활성화에 결정적이다. 이와 관련해서, LFA-1은 면역학적 시냅스의 형성에 필수적이고 T 세포 활성화 및 증식을 제어하는 공동-자극 수용체로서 잘 특징지어진다. 면역 반응에서 LFA-1의 중추적인 역할은 LFA-1 활성화의 엄격한 제어를 필요로한다. 일반적으로, LFA-1은 비활성화 상태로 세포 표면에 상주한다. 세포내 신호전달 (소위 "세포내-외" 신호전달)시 LFA-1은 비활성에서 활성인 리간드-결합 상태로 전환된다. 이러한 전환은 수용체 내에서의 주요 형태 변환과 연관된다. 리간드 결합시, LFA-1은 신호들을 다시 세포들로 전달하고 (소위 "세포외-내" 신호전달), 이는 세포 유형에 따라 달라지는 후속 단계들을 촉발한다 [Hogg 2011].
LFA-1의 면역능 세포들에서의 광범위한 분포를 고려할 때, LFA-1은 면역-매개된 그리고 염증성 질환에서 중추적인 역할을 한다. 이는 대부분 녹-아웃 마우스 및 항-LFA-1 항체들을 이용한 동물들에서의 실험 질환들에서 광범위하게 규명되어 왔다. 항-LFA-1 요법은 (심장, 섬 및 각막 이식을 비롯한) 다양한 동종이식편 이식 모델에서 이식편 생존 지연을 가져왔다. 더욱이, 몇몇 이식 모델에서는, 항-LFA-1 요법을 단독으로 사용하거나 그 외 양상들과 병용하여 사용한 두가지 경우 모두에서 내성이 유도될 수 있었다 [Nicolls 2006, Arefanian 2010]. 그 외 실험 질환 모델들에서, 예를 들면, 포도막염, 관절염, 다발성 경화증, 당뇨병, 천식 및 루푸스-유사 질환에서, 유전적으로 LFA-1 결핍이거나 항-LFA-1 제제들로 처리된 동물들은 질환들에 대해 보호됨이 밝혀졌다 [Giblin 2006, Ke 2007, Glawe 2009, Lee 2008, Suchard 2010]. LFA-1은 또한 HIV 감염을 비롯한 감염성 질환에 대한 치료 표적으로서 인정되어왔다 [Kapp 2013].
이후, LFA-1은 림프종 및 백혈병 세포들로의 약물 전달을 위한 또는 표지 분자, 가령, 조영제 (진단 용도)의 전달을 위한 표적 수용체로서 기재되어 왔다 [Chittasupho 2010, Poria 2006].
또한, LFA-1은 림프구 집단의 분화에 결정적인 역할을 하며 [Verma 2012] 시험관내에서, 체외에서 및 체내에서.구별되는 림프구 집단의 선택 또는 팽창을 가능하게 하는 표적으로서 사용될 수 있다. 항-LFA-1 항체들로 처리한 환자들에서 조절 림프구 집단의 증가가 관찰되어왔다 [Faia 2011, Posselt 2010].
LFA-1 표적 요법들을 이용한 임상 경험들은, 주로, 그 외 자가면역 적응증들에서의 소형 파일럿 연구와 함께 대부분 모노클로날 항-LFA-1 항체들, 즉, 이식편 대 숙주 질환의 치료에 사용되는 오둘리무맙(odulimumab) [Jabado 1996], 판상 건선의 치료에 사용되는 에팔리주맙 [Lebwohl 2003]을 이용하여 얻는다[예컨대, Usmani 2007, Navarini 2010, Faia 2011]. 에팔리주맙은, 드물지만, 종종 치명적인 뇌의 바이러스 감염 (진행성 다초점 백질뇌병증) 사례가 4번 발생함으로 인해 판매 중단되었다 [Seminara 2010].
몇가지 소분자 억제제들은 그 리간드들과 LFA-1의 상호작용에 영향을 미치는 것으로 특허 출원 또는 과학적 문헌들에서 기재되었다 [Giblin 2006]. 지금까지, 이러한 화합물들은 이들이 LFA-1에 결합하는 방법 및 이들이 LFA-1 형태에 영향을 미치는 방법에 기초하여 두 개의 주요 클래스로 그룹화될 수 있다. 알파 I 알로스테릭 억제제로 명명되는 하나의 억제제 클래스는 LFA-1 알파 사슬 상의 그러나 리간드 결합 부위 (알파 L I 알로스테릭 부위로 명명됨)에 대하여 원위 부위에 있는 리간드 결합 도메인 (I 도메인으로 명명됨)에 결합한다. 이들 억제제는 LFA-1을 휘어진 이의 비활성화 상태로 안정화시켜, 확장된 활성 상태로의 LFA-1의 스위치블레이드-유사 개방 그리고 활성화 에피토프의 노출을 저해한다 [Giblin 2006]. 더욱이, 알파 I 알로스테릭 억제제의 LFA-1에 대한 결합은 mAb R7.1 에피토프의 손실에 의해 간결하게 검출될 수 있다 [Weitz-Schmidt 2004]. 현재까지 알파 I 알로스테릭 억제제의 주요 화학물질 클래스들로 기재되었던 것들에는 히단토인 유도체, 스타틴 (또는 "메비놀린")-계 유도체, 치환된 디아제판 및 아릴티오 신나미드(arylthio cinnamide) 유사체가 포함된다 [검토를 위해 Giblin 2006 및 Kapp 2013를 보라]. 이러한 화합물들 중 어느 것도 현재 임상 개발 중에 있는 것으로 보고되지 않았다.
알파/베타 I 알로스테릭 억제제로 명명되는 또다른 억제제 그룹들은 리간드 모방체인데, 즉, 이들은 ICAM의 LFA-1 결합 영역의 아미노산으로부터 유도된다 [Giblin 2010, Kapp 2013]. 예상외로, 이들 리간드 모방체는 알파 사슬 상에 위치된 LFA-1의 리간드 결합 부위에 결합하지 않는다. 대신, 이들은 내부 리간드의 상호작용과 경쟁함으로써 LFA-1 베타 사슬을 통해 작용한다. 결과적으로 LFA-1의 결합 도메인은 낮은 친화도 상태로 유지되는 반면, LFA-1의 잔부는 활성화 에피토프들을 노출시키는 확장된, 활성 형태로 조정된다 [Giblin 2010]. 이들 억제제로 처리된 세포들은 모순적인 활성들을 나타내는데, 즉, 이들은 알파 L I 알로스테릭 억제제로 처리된 세포들과는 대조적으로 "구름 부착(rolling adhesion)"을 유도한다 [Salas 2004]. 모순적인 작용성은 또한 알파 IIb/베타3를 비롯한 그 외 인테그린군 구성원들을 표적하는 리간드 모방체에서도 관찰되어 왔다 [Ahrens 2008]. 현재, 하나의 리간드 모방체 LFA-1 억제제는 안구 건조 질환의 치료를 위해 임상 개발 중에 있다[Sheppard 2014, Kapp 2013].
종합하면, LFA-1은 염증성의, 면역-매개된 감염성 질환과 관련된 수용체이며 특정한 악성 질환에서 과발현되는 것으로 이해된다. 이들 질환은 종종 일생의 치료를 필요로하는 심각한 만성 장애이다. 임상적 관점에서, 병태들을 예방하거나 질병의 활성을 제어하고 현재 이용가능한 치료요법들보다 우수한 장기적인 이점/위험 프로파일들을 제공하는 효과적인 치료요법들에 대한 수요가 여전히 높다. 또한 개선된 약리학적 프로파일을 가지며 이전의 LFA-1 억제제에서 관찰되는 부작용이 없는 신규한 LFA-1 억제제는 치료상의 발전을 이룰 것으로 생각된다.
결론적으로, 선행 기술의 상황에 비추어 볼 때, 이전에 기술된 토대(scaffolds)와 상이한 화학적 토대에 기반한 신규하고 개선된 LFA-1 억제제에 대한 수요가 여전히 존재한다. 이러한 억제제의 가용성은, 상이한 화학적 구조들은 상이한 약리학적 프로파일과 연관될 것임을 전제로, LFA-1이 약물 전달을 위한 표적으로서 관여되거나 이용될 수 있는 스펙트럼의 질환 전반에 걸쳐 추가적인 치료적 및 진단적 선택권들을 제공할 것이다. 더욱이, LFA-1의 기능은 서로 다른 방식으로 조절될 수 있으며 현존하는 특정 LFA-1 억제제 클래스들, 가령, 항-LFA-1 모노클로날 항체들에서 관찰되는 원치않은 효과들/부작용들은 신규한 유형의 LFA-1 억제제에서는 관찰되지 않을 수 있을 것으로 생각된다.
발명의 요약
본 발명은 구조식 (Ia) 및/또는 (Ib)에 따른 신규한 화합물들에 관한 것인데, 이 화합물들은 LFA-1과 이의 카운터 리간드의 상호작용을 선택적으로 그리고 잠재적으로 억제할 수 있다. 본 발명은 하기 구조식 (Ia)에 따른
Figure pct00001
또는 하기 구조식 (Ib)에 따른 신규한 화합물,
Figure pct00002
이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 또는 전구약물을 제공하는데, 여기서 치환체들은 하기와 같은 의미를 가진다.
본 발명은 또한 하기 구조식 (Ia)에 따른
Figure pct00003
및/또는 하기 구조식 (Ib)에 따른 신규한 화합물,
Figure pct00004
구조식 (Ia)에 따른 화합물 및 구조식 (Ib)에 따른 화합물의 라세미체, 구조식 (Ia)에 따른 화합물 또는 구조식 (Ib)에 따른 화합물의 부분입체이성질체, R1 및 R2가 동일한 구조식 (Ia)에 따른 화합물의 부분입체이성질성 메조 형태, 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 또는 전구약물을 제공하며, 치환체들은 하기와 같은 의미를 가진다.
본 발명은 또한 하기 구조식 (Ia)에 따른 화합물의 신규한 부분입체이성질성 메조형태,
Figure pct00005
이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 또는 전구약물을 제공하는데, 여기서 치환체들은 하기와 같은 의미를 가진다.
본 발명은 또한 구조식 (Ia) 및/또는 (Ib)의 화합물들, 이의 라세미체, 부분입체이성질체, 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 또는 전구약물을 포함하는, 인간 의학 및 수의학에서 진단, 예방 및 치료적 사용에 유용한 제약상 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 LFA-1을 통해 매개되는 임의의 장애를 진단, 예방 및 치료하는 방법들에서 유용하다.
발명의 상세한 설명
하기 내용은 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 용어들에 관한 정의이다. 본 출원에서 그룹 또는 용어에 관하여 제공되는 최초의 정의는 달리 언급이 없는 한 명세서 및 청구범위 전체에 걸친 그룹 또는 용어에 개별적으로 또는 또다른 그룹의 일부로서 적용된다.
본 출원에서 사용되는 용어 "아실"은 유기 라디칼에 연결된 카르보닐 그룹, 보다 구체적으로는, C (=O) R 그룹, 뿐만 아니라 이가 그룹 -C (=O)- 또는 -C (=O) R-을 의미하며, 이는 구조식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물들에서 유기 라디칼 또는 고리에 연결된다.
본 출원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자들 및 최소한 하나의 이중 결합을 가지는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 의미한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "알킬"은 알칸으로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 1-6개 탄소 원자들의 포화된 직쇄 또는 측쇄 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 또는 n-헥실을 의미한다. 본 발명의 알킬 그룹은 선택적으로 치환될 수 있다.
본 출원에서 사용되는 용어 "아릴"은 1 또는 2개의 방향족 고리를 가지는 모노- 또는 바이사이클릭 카르보사이클릭 고리계를 의미한다. 아릴 그룹은 또한 사이클로헥산, 사이클로헥센, 사이클로펜탄 또는 사이클로펜텐 고리로 융합될 수 있다. 본 발명의 아릴 그룹은 선택적으로 치환될 수 있다. 본 발명의 바람직한 아릴 그룹 그리고 선택적으로 치환된 아릴 그룹은, 각각 페닐 그룹 또는 치환된 페닐 그룹이다.
본 출원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 사이클로알칸으로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 통상 3-6개 탄소의 일원자가 포화 사이클릭 또는 바이사이클릭 탄화수소 그룹을 의미한다. 본 발명의 사이클로알킬 그룹은 선택적으로 치환될 수 있다.
본 출원에서 사용되는 용어 "플루오로알킬"은 하나의 탄소 원자의 수소 원자들 중 하나, 둘 또는 모두가, 바람직하게는 하나의 탄소 원자의 수소 원자들 모두가 플루오르 원자로 대체되어 있는 1-6개 탄소 원자들, 바람직하게는 1개 탄소 원자의 알킬 그룹을 의미한다. 본 출원에서 사용되는 용어 "트리플루오로알킬"은 하나의 탄소 원자의 수소 원자들 모두가 have been replaced by 플루오르 원자로 대체되어 있는 1 내지 6개 탄소 원자들, 바람직하게는 1개 탄소 원자의 알킬 그룹을 의미한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 고리들 중 최소한 하나에 최소한 하나의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 가지는 치환된 및 비치환된 방향족 5-, 또는 6- 원의 모노사이클릭 그룹, 9- 또는 10-원의 바이사이클릭 그룹, 및 11- 내지 14-원의 트리사이클릭 그룹을 의미한다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 그룹의 각 고리는 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자들 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자들을 함유할 수 있으며, 각 고리에서 헤테로원자의 총 개수가 4 또는 그 미만이고 각 고리가 최소한 하나의 탄소 원자를 가짐을 조건으로 한다. 바이사이클릭 및 트리사이클릭 그룹을 완결시키는 융합 고리는 탄소 원자들만을 함유할 수 있으며, 포화, 부분 포화 또는 불포화일 수 있다. 질소 및 황 원자들은 선택적으로 산화될 수 있으며, 질소 원자들은 선택적으로 4차화 될 수 있다. 바이사이클릭 또는 트리사이클릭인 헤테로아릴 그룹은 최소한 하나의 완전한 방향족 고리를 포함하여야 하지만, 그 외 융합 고리 또는 고리들은 방향족 또는 비-방향족일 수 있다. 헤테로아릴 그룹은 임의의 고리의 임의의 가용 질소 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 본 발명의 헤테로아릴 그룹은 선택적으로 치환될 수 있다. 본 발명의 헤테로아릴 그룹은 예컨대, 알킬 또는 할로겐, 바람직하게는 메틸 및/또는 플루오르로 치환될 수 있다. 보통, 본 발명의 헤테로아릴 그룹 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴 그룹 각각은 치환된 및/또는 비치환된 방향족의 5-, 또는 6- 원의 모노사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹에서 선택되며, 이 그룹들은 고리에 최소한 하나의 헤테로원자 (O, S 또는 N), 바람직하게는 하나의 헤테로원자 (O, S 또는 N), 더욱 바람직하게는 하나의 O 또는 N을 가진다. 바람직한 본 발명의 헤테로아릴 그룹 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴 그룹 각각은 피리디닐 그룹, 치환된 피리디닐 그룹, 퓨라닐 그룹 및 치환된 퓨라닐 그룹으로 이루어진 그룹에서 선택된다. 치환된 피리디닐 그룹 및 치환된 퓨라닐 그룹은 각각 예컨대, 플루오르화된 또는 메틸화된 퓨라닐 및 피리디닐, 예컨대, 5-플루오로퓨란-2-일, 5-메틸퓨란-2-일, 3-플루오로-4-피리딜, 3,5-디플루오로-4-피리딜, 2-메틸-4-피리딜, 2,6-디메틸-4-피리딜이다. 가장 바람직하게는 비치환된 헤테로아릴 그룹, 특히 비치환된 피리디닐 그룹 또는 비치환된 퓨라닐 그룹이 본 발명에서 헤테로아릴 그룹으로 사용된다.
본 발명의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 치환체들은 다음을 포함한다:(i) R11, 이것은 페닐, 2-나프틸, 2-, 3-, 5- 또는 6-인돌릴, 2- 또는 3-티오페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2- 또는 3-퓨릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 4- 또는 5-옥사디아졸릴, 1-, 4- 또는 5-트리아졸릴, 2-티아디아졸릴, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 2- 트리아지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-인돌리지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이소인돌릴, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]퓨라닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]티오페닐, 3-, 5- 또는 6-인다졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈티아졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈이미다졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴놀리닐, 3-, 6- 또는 7-이소퀴놀리닐, 2- 또는 8- 퓨리닐, 2-, 3-, 7- 또는 8-퀴놀리지닐, 3-, 6- 또는 7-신놀리닐, 6- 또는 7-프탈라지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-나프티리디닐, 2-, 6- 또는 7-프테리디닐 또는 2-, 6- 또는 7-퀴나졸리닐에서 선택된 아릴 또는 헤테로아릴이고,여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 치환될 수 있다:
(a) 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개의 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일 또는 다치환될 수 있고,
(b) -COOH,
(c) -SO2OH,
(d) -PO(OH)2,
(e) 구조식 -COOR12의 그룹, 여기서 R12는 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고,
(f) 구조식 -NR13R14의 그룹, 여기서 R13 및 R14는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고, 또는 R13 및 R14는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여, 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
(g) 구조식 -CONR15R16의 그룹, 여기서 R15 및 R16은 각각, 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고, 또는 R15 및 R16 은 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여, 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
(h) 구조식 -OR17의 그룹, 여기서 R17은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
(i) 구조식 -SR18의 그룹, 여기서 R18은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
(j) 시아노,
(k) 니트로,
(l) 구조식 -C(NR19)-NR20R21의 아미디노 그룹, 여기서 R19, R20 및 R21은 각각 독립적으로 H 또는 1 내지 3개 탄소 원자들의 알킬이고, R19, R20 및 R21 중 두 개는 그들 사이의 질소 원자(들)과 함께 3 내지 5개 탄화수소의 포화 탄화수소 가교를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 또는
(m) 할로겐,
(ii) 메틸, 이것은 플루오르 원자들로 단일- 또는 다치환될 수 있고 추가적으로 R11로 단일치환 될 수 있으며,
(iii) 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
(iv) 구조식 -COOR22의 그룹, 여기서 R22는 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고,
(v) 구조식 -NR23R24의 그룹, 여기서 R23 및 R24는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로 알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이거나, R23 및 R24는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, R23 및 R24 중 하나는 그룹 R11이고,
(vi) 구조식 -CONR25 R26의 그룹, 여기서 R25 및 R26는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이거나, R25 및 R26는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, R25 및 R26중 하나는 그룹 R11이고,
(vii) 구조식 -COR27의 그룹, 여기서 R27은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 R11이고,
(viii) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
(ix) 구조식 -SR29의 그룹, 여기서 R29는 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
(x) 시아노, (xi) 니트로, 또는 (xii) 할로겐.
본 출원에서 사용되는 용어 "LFA-1 억제제"는 LFA-1와 그의 카운터 리간드와의 상호작용을 억제할 수 있는 화합물을 포함한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "LFA-1 또는 그의 카운터 리간드와 연관된 병태"는 임의의 염증성인, 면역-매개된, 감염성 또는 악성 병태들을 포함하며, LFA-1 보유 세포들은 진단, 예방, 치료 또는 약물 전달을 위한 표적으로서 사용될 수 있다.
본 출원에서 사용되는 용어 "LFA-1 카운터 리간드" 또는 "카운터 리간드"는 ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, ICAM-4, ICAM-5 및 JAM-1을 포함한다.
화합물들
첫번째 양태에서, 본 발명은 하기 구조식 (Ia)에 따른
Figure pct00006
또는 하기 구조식 (Ib)에 따른 화합물,
Figure pct00007
이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 또는 전구약물을 제공하는데, 여기서:
X1은 H, 할로겐 또는 CF3에서 선택되고,
X2는 H, 할로겐 또는 CF3에서 선택되고,여기서 X1 및 X2 중 최소한 하나는 할로겐 또는 CF3이고;A는 N 또는 CR5이고, 여기서 R5는 H, 할로겐, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬, 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알케닐, CF3, CCl3, CN, NO2, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬을 보유한 O-알킬, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬을 보유한 S-알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴에서 선택되고;R1은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬, 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알케닐, 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬에서 선택되며;
R2 및 R4는 독립적으로 다음에서 선택되고:
(A) H,
(B) 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 다음으로 선택적으로 치환될 수 있고: (a) 구조식 -OR8의 그룹, 여기서 R8은 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 아실그룹이고, 또는 (b) 구조식 -NR9R10의 그룹, 여기서 R9 및 R10은 각각, 독립적으로, 1 내지 2개 탄소 원자들의 알킬 또는 아실 그룹이고,
(C) (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 치환된 (CH2)n-헤테로아릴, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상 또는 상기 치환된 (CH2)n-헤테로아릴 그룹의 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 대체될 수 있고: (i) R11, 이것은 페닐, 2-나프틸, 2-, 3-, 5- 또는 6-인돌릴, 2- 또는 3-티오페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2- 또는 3-퓨릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 4- 또는 5-옥사디아졸릴, 1-, 4- 또는 5-트리아졸릴, 2-티아디아졸릴, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 2- 트리아지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-인돌리지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이소인돌릴, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]퓨라닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]티오페닐, 3-, 5- 또는 6-인다졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈티아졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈이미다졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴놀리닐, 3-, 6- 또는 7-이소퀴놀리닐, 2- 또는 8- 퓨리닐, 2-, 3-, 7- 또는 8-퀴놀리지닐, 3-, 6- 또는 7-신놀리닐, 6- 또는 7-프탈라지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-나프티리디닐, 2-, 6- 또는 7-프테리디닐 또는 2-, 6- 또는 7-퀴나졸리닐에서 선택된 아릴 또는 헤테로아릴이고,여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 치환될 수 있고:
(a) 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개의 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일 또는 다치환될 수 있고,
(b) -COOH,
(c) -SO2OH,
(d) -PO(OH)2,
(e) 구조식 -COOR12의 그룹, 여기서 R12는 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄
알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고,
(f) 구조식 -NR13R14의 그룹, 여기서 R13 및 R14는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고, 또는, R13 및 R14는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여, 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
(g) 구조식 -CONR15R16의 그룹, 여기서 R15 및 R16은 각각, 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고, 또는 R15 및 R16 은 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여, 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
(h) 구조식 -OR17의 그룹, 여기서 R17은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
(i) 구조식 -SR18의 그룹, 여기서 R18은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
(j) 시아노,
(k) 니트로,
(l) 구조식 -C(NR19)-NR20R21의 아미디노 그룹, 여기서 R19, R20 및 R21은 각각 독립적으로 H 또는 1 내지 3개 탄소 원자들의 알킬이고, R19, R20 및 R21 중 두 개는 그들 사이의 질소 원자(들)과 함께 3 내지 5개 탄화수소의 포화 탄화수소 가교를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 또는
(m) 할로겐,
(ii) 메틸, 이것은 플루오르 원자들로 단일- 또는 다치환될 수 있고
추가적으로 R11로 단일치환 될 수 있으며,
(iii) 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
(iv) 구조식 -COOR22의 그룹, 여기서 R22는 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고,
(v) 구조식 -NR23R24의 그룹, 여기서 R23 및 R24는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로 알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이거나, R23 및 R24는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, R23 및 R24 중 하나는 그룹 R11이고,
(vi) 구조식 -CONR25 R26의 그룹, 여기서 R25 및 R26는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이거나, R25 및 R26는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, R25 및 R26중 하나는 그룹 R11이고,
(vii) 구조식 -COR27의 그룹, 여기서 R27은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 R11이고,
(viii) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
(ix) 구조식 -SR29의 그룹, 여기서 R29는 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
(x) 시아노,
(xi) 니트로, 또는
(xii) 할로겐, 또는,
(D) 다음에서 선택된 치환체 (i) 구조식 -(CH2)nCOOR30의 그룹, 여기서 R30은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고, 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있으며, R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고,(ii) 구조식 -(CH2)nCONR32R33의 그룹, 여기서 R32 및 R33은 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고 이때 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있고 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되며, 또는, 여기서 NR32는 N-알킬-4-피페리디닐아미노, N-카르복시메틸-4-피페리디닐아미노, 피리딘-4-일메틸아미노, 4-아미디노벤질아미노, 4-카르복시벤질아미노, 또는 4-하이드록시벤질아미노이고 R33은 H이며, 또는, 여기서 NR32R33은 4-알킬-1-피페라지닐 또는 1-모르폴리닐에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 구성하고 이 때 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고 , (iii) 구조식 -(CH2)nNHR34의 그룹, 여기서 R34는 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실 그룹이고 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있고 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고, 또는, 여기서 R34는 -COR36이고 이 때 R36은 1-알킬-4-피페리딜 또는 -(CH2)nCOR36이고, 여기서 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고 R36은 4-피리딜 또는 4-하이드록시페닐이고 ,
(iv) 구조식 -(CH2)nPO(OH)2, -(CH2)nSO2OH, -(CH2)nOR31, -(CH2)nSO2N(R31)2, 또는 -(CH2)nNHSO2R31 의 그룹, 여기서 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고,(v) (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 치환된 (CH2)n-헤테로아릴, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상 또는 상기 치환된 (CH2)n-헤테로아릴 그룹의 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 대체될 수 있고:
(a) 구조식 -COOR30의 그룹, 여기서 R30은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있으며 이 때 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고,(b) 구조식 -CONR32R33,의 그룹, 여기서 R32 및 R33은 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고 이때 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있고 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되며, 또는, 여기서 NR32는 N-알킬-4-피페리디닐아미노, N-카르복시메틸-4-피페리디닐아미노, 피리딘-4-일메틸아미노, 4-아미디노벤질아미노, 4-카르복시벤질아미노, 또는 4-하이드록시벤질아미노이고 R33은 H이며, 또는, 여기서 NR32R33은 4-알킬-1-피페라지닐 또는 1-모르폴리닐에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 구성하고 이 때 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고,
(c) 구조식 -NHR35의 그룹, 여기서 R35는 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 , 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실 그룹이고 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있으며 이 때 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고, 또는, 여기서 R35는 -COR36이고 이 때 R36은 1-알킬-4-피페리딜 또는 -(CH2)nCOR36 이며 여기서 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고, R36은 4-피리딜 또는 4-하이드록시페닐이고,(d) 구조식 -(CH2)nPO(OH)2, -(CH2)nSO2OH, -(CH2)nOR31, -(CH2)nSO2N(R31)2, 또는 -(CH2)nNHSO2R31의 그룹, 여기서 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고,
R3은 다음에서 선택되며
(A) H,
(B) 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 구조식 -OR8의 그룹으로 선택적으로 치환될 수 있으며 여기서 R8은 알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실 그룹이고,
(C) (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 치환된 (CH2)n-헤테로아릴, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상 또는 상기 치환된 (CH2)n-헤테로아릴 그룹의 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 대체될 수 있고:
(i) R11, 이것은 페닐, 2-나프틸, 2-, 3-, 5- 또는 6-인돌릴, 2- 또는 3-티오페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2- 또는 3-퓨릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 4- 또는 5-옥사디아졸릴, 1-, 4- 또는 5-트리아졸릴, 2-티아디아졸릴, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 2- 트리아지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-인돌리지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이소인돌릴, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]퓨라닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]티오페닐, 3-, 5- 또는 6-인다졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈티아졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈이미다졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴놀리닐, 3-, 6- 또는 7-이소퀴놀리닐, 2- 또는 8- 퓨리닐, 2-, 3-, 7- 또는 8-퀴놀리지닐, 3-, 6- 또는 7-신놀리닐, 6- 또는 7-프탈라지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-나프티리디닐, 2-, 6- 또는 7-프테리디닐 또는 2-, 6- 또는 7-퀴나졸리닐에서 선택된 아릴 또는 헤테로아릴이고,여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 치환될 수 있고:
(a) 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개의 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일 또는 다치환될 수 있고,
(b) 구조식 -COOR12의 그룹, 여기서 R12는 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄
알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고,
(c) 구조식 -NR13R14의 그룹, 여기서 R13 및 R14는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고, 또는 R13 및 R14는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여, 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
(d) 구조식 -CONR15R16의 그룹, 여기서 R15 및 R16은 각각, 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고, 또는 R15 및 R16 은 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여, 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
(e) 구조식 -OR17의 그룹, 여기서 R17은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
(f) 구조식 -SR18의 그룹, 여기서 R18은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
(g) 시아노,
(h) 니트로,
(i) 구조식 -C(NR19)-NR20R21의 아미디노 그룹
여기서 R19, R20 및 R21은 각각 독립적으로 H 또는 1 내지 3개 탄소 원자들의 알킬이고, R19, R20 및 R21 중 두 개는 그들 사이의 질소 원자(들)과 함께 3 내지 5개 탄화수소의 포화 탄화수소 가교를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 또는
(j) 할로겐,
(ii) 메틸, 이것은 플루오르 원자들로 단일- 또는 다치환될 수 있고
추가적으로 R11로 단일치환 될 수 있으며,
(iii) 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
(iv) 구조식 -COOR22의 그룹, 여기서 R22는 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고,
(v) 구조식 -NR23R24의 그룹, 여기서 R23 및 R24는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로 알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이거나, R23 및 R24는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, R23 및 R24 중 하나는 그룹 R11이고,
(vi) 구조식 -CONR25 R26의 그룹, 여기서 R25 및 R26는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이거나, R25 및 R26는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, R25 및 R26중 하나는 그룹 R11이고,
(vii) 구조식 -COR27의 그룹, 여기서 R27은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 R11이고,
(viii) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
(ix) 구조식 -SR29의 그룹, 여기서 R29는 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
(x) 시아노,
(xi) 니트로, 또는
(xii) 할로겐,
여기서 R2 및 R3 중 최소한 하나는 (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 치환된 (CH2)n-헤테로아릴이고 R1 및 R2는 서로 상이하며;R6 및 R7은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬에서 선택되고, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 다음으로 선택적으로 치환될 수 있고: (a) 구조식 -OR8의 그룹, 여기서 R8은 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 아실그룹이고, 또는 (b) 구조식 -NR9R10의 그룹, 여기서 R9 및 R10은 각각, 독립적으로, 1 내지 2개 탄소 원자들의 알킬 또는 아실 그룹이고,n은 0, 1, 2 또는 3이다.
또다른 양태에서 본 발명은 하기 구조식 (Ia)에 따른 화합물
Figure pct00008
이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 또는 전구약물을 제공하는데, 여기서:
X1은 H, 할로겐 또는 CF3에서 선택되고,
X2는 H, 할로겐 또는 CF3에서 선택되고,여기서 X1 및 X2 중 최소한 하나는 할로겐 또는 CF3이고;A는 N 또는 CR5이고, 여기서 R5는 H, 할로겐, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬, 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알케닐, CF3, CCl3, CN, NO2, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬을 보유한 O-알킬, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬을 보유한 S-알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴에서 선택되고;R1은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬, 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알케닐, 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬에서 선택되며;
R2 및 R4는 독립적으로 다음에서 선택되고
(A) H,
(B) 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬에서 선택되고, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 다음으로 선택적으로 치환될 수 있고: (a) 구조식 -OR8의 그룹, 여기서 R8은 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 아실그룹이고, 또는 (b) 구조식 -NR9R10의 그룹, 여기서 R9 및 R10은 각각, 독립적으로, 1 내지 2개 탄소 원자들의 알킬 또는 아실 그룹이고,
(C) (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 치환된 (CH2)n-헤테로아릴, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상 또는 상기 치환된 (CH2)n-헤테로아릴 그룹의 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 대체될 수 있고: (i) R11, 이것은 페닐, 2-나프틸, 2-, 3-, 5- 또는 6-인돌릴, 2- 또는 3-티오페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2- 또는 3-퓨릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 4- 또는 5-옥사디아졸릴, 1-, 4- 또는 5-트리아졸릴, 2-티아디아졸릴, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 2- 트리아지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-인돌리지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이소인돌릴, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]퓨라닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]티오페닐, 3-, 5- 또는 6-인다졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈티아졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈이미다졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴놀리닐, 3-, 6- 또는 7-이소퀴놀리닐, 2- 또는 8- 퓨리닐, 2-, 3-, 7- 또는 8-퀴놀리지닐, 3-, 6- 또는 7-신놀리닐, 6- 또는 7-프탈라지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-나프티리디닐, 2-, 6- 또는 7-프테리디닐 또는 2-, 6- 또는 7-퀴나졸리닐에서 선택된 아릴 또는 헤테로아릴이고,여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 치환될 수 있고:
(a) 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개의 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일 또는 다치환될 수 있고,
(b) -COOH,
(c) -SO2OH,
(d) -PO(OH)2,
(e) 구조식 -COOR12의 그룹, 여기서 R12는 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고,
(f) 구조식 -NR13R14의 그룹, 여기서 R13 및 R14는 각각,
독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬,
3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고, 또는
R13 및 R14는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여, 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
(g) 구조식 -CONR15R16의 그룹, 여기서 R15 및 R16은 각각, 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고, 또는 R15 및 R16 은 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여, 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
(h) 구조식 -OR17의 그룹, 여기서 R17은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
(i) 구조식 -SR18의 그룹, 여기서 R18은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
(j) 시아노,
(k) 니트로,
(l) 구조식 -C(NR19)-NR20R21의 아미디노 그룹
여기서 R19, R20 및 R21은 각각 독립적으로 H 또는 1 내지 3개 탄소 원자들의 알킬이고, R19, R20 및 R21 중 두 개는 그들 사이의 질소 원자(들)과 함께 3 내지 5개 탄화수소의 포화 탄화수소 가교를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 또는
(m) 할로겐,
(ii) 메틸, 이것은 플루오르 원자들로 단일- 또는 다치환될 수 있고
추가적으로 R11로 단일치환 될 수 있으며,
(iii) 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
(iv) 구조식 -COOR22의 그룹, 여기서 R22는 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고,
(v) 구조식 -NR23R24의 그룹, 여기서 R23 및 R24는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로 알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이거나, R23 및 R24는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, R23 및 R24 중 하나는 그룹 R11이고,
(vi) 구조식 -CONR25 R26의 그룹, 여기서 R25 및 R26는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이거나, R25 및 R26는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, R25 및 R26중 하나는 그룹 R11이고,
(vii) 구조식 -COR27의 그룹, 여기서 R27은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 R11이고,
(viii) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
(ix) 구조식 -SR29의 그룹, 여기서 R29는 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
(x) 시아노,
(xi) 니트로, 또는
(xii) 할로겐, 또는,
(D) 다음에서 선택된 치환체 (i) 구조식 -(CH2)nCOOR30의 그룹, 여기서 R30은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고, 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있으며, R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고,(ii) 구조식 -(CH2)nCONR32R33의 그룹, 여기서 R32 및 R33은 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고 이때 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있고 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되며, 또는, 여기서 NR32는 N-알킬-4-피페리디닐아미노, N-카르복시메틸-4-피페리디닐아미노, 피리딘-4-일메틸아미노, 4-아미디노벤질아미노, 4-카르복시벤질아미노, 또는 4-하이드록시벤질아미노이고 R33은 H이며, 또는, 여기서 NR32R33은 4-알킬-1-피페라지닐 또는 1-모르폴리닐에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 구성하고 이 때 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고 , (iii) 구조식 -(CH2)nNHR34의 그룹, 여기서 R34는 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실 그룹이고 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있고 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고, 또는, 여기서 R34는 -COR36이고 이 때 R36은 1-알킬-4-피페리딜 또는 -(CH2)nCOR36이고, 여기서 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고 R36은 4-피리딜 또는 4-하이드록시페닐이고 ,
(iv) 구조식 -(CH2)nPO(OH)2, -(CH2)nSO2OH, -(CH2)nOR31, -(CH2)nSO2N(R31)2, 또는 -(CH2)nNHSO2R31 의 그룹, 여기서 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고,(v) (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 치환된 (CH2)n-헤테로아릴, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상 또는 상기 치환된 (CH2)n-헤테로아릴 그룹의 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 대체될 수 있고:
(a) 구조식 -COOR30의 그룹, 여기서 R30은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있으며 이 때 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고,(b) 구조식 -CONR32R33,의 그룹, 여기서 R32 및 R33은 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고 이때 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있고 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되며, 또는, 여기서 NR32는 N-알킬-4-피페리디닐아미노, N-카르복시메틸-4-피페리디닐아미노, 피리딘-4-일메틸아미노, 4-아미디노벤질아미노, 4-카르복시벤질아미노, 또는 4-하이드록시벤질아미노이고 R33은 H이며, 또는, 여기서 NR32R33은 4-알킬-1-피페라지닐 또는 1-모르폴리닐에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 구성하고 이 때 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고,
(c) 구조식 -NHR35의 그룹, 여기서 R35는 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 , 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실 그룹이고 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있으며 이 때 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고, 또는, 여기서 R35는 -COR36이고 이 때 R36은 1-알킬-4-피페리딜 또는 -(CH2)nCOR36 이며 여기서 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고, R36은 4-피리딜 또는 4-하이드록시페닐이고,(d) 구조식 -(CH2)nPO(OH)2, -(CH2)nSO2OH, -(CH2)nOR31, -(CH2)nSO2N(R31)2, 또는 -(CH2)nNHSO2R31의 그룹, 여기서 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고,
R3은 다음에서 선택되며
(A) H,
(B) 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 구조식 -OR8의 그룹으로 선택적으로 치환될 수 있으며 여기서 R8은 알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실 그룹이고,
(C) (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 치환된 (CH2)n-헤테로아릴, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상 또는 상기 치환된 (CH2)n-헤테로아릴 그룹의 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 대체될 수 있고: (i) R11, 이것은 페닐, 2-나프틸, 2-, 3-, 5- 또는 6-인돌릴, 2- 또는 3-티오페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2- 또는 3-퓨릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 4- 또는 5-옥사디아졸릴, 1-, 4- 또는 5-트리아졸릴, 2-티아디아졸릴, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 2- 트리아지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-인돌리지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이소인돌릴, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]퓨라닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]티오페닐, 3-, 5- 또는 6-인다졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈티아졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈이미다졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴놀리닐, 3-, 6- 또는 7-이소퀴놀리닐, 2- 또는 8- 퓨리닐, 2-, 3-, 7- 또는 8-퀴놀리지닐, 3-, 6- 또는 7-신놀리닐, 6- 또는 7-프탈라지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-나프티리디닐, 2-, 6- 또는 7-프테리디닐 또는 2-, 6- 또는 7-퀴나졸리닐에서 선택된 아릴 또는 헤테로아릴이고,여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 치환될 수 있고:
(a) 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개의 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일 또는 다치환될 수 있고,
(b) 구조식 -COOR12의 그룹, 여기서 R12는 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고,
(c) 구조식 -NR13R14의 그룹, 여기서 R13 및 R14는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고, 또는 R13 및 R14는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여, 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
(d) 구조식 -CONR15R16의 그룹, 여기서 R15 및 R16은 각각, 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고, 또는 R15 및 R16 은 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여, 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
(e) 구조식 -OR17의 그룹, 여기서 R17은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
(f) 구조식 -SR18의 그룹, 여기서 R18은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
(g) 시아노,
(h) 니트로,
(i) 구조식 -C(NR19)-NR20R21의 아미디노 그룹
여기서 R19, R20 및 R21은 각각 독립적으로 H 또는 1 내지 3개 탄소 원자들의 알킬이고, R19, R20 및 R21 중 두 개는 그들 사이의 질소 원자(들)과 함께 3 내지 5개 탄화수소의 포화 탄화수소 가교를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 또는
(j) 할로겐,
(ii) 메틸, 이것은 플루오르 원자들로 단일- 또는 다치환될 수 있고 추가적으로 R11로 단일치환 될 수 있으며,
(iii) 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
(iv) 구조식 -COOR22의 그룹, 여기서 R22는 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고,
(v) 구조식 -NR23R24의 그룹, 여기서 R23 및 R24는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로 알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이거나, R23 및 R24는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, R23 및 R24 중 하나는 그룹 R11이고,
(vi) 구조식 -CONR25 R26의 그룹, 여기서 R25 및 R26는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이거나, R25 및 R26는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, R25 및 R26중 하나는 그룹 R11이고,
(vii) 구조식 -COR27의 그룹, 여기서 R27은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 R11이고,
(viii) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
(ix) 구조식 -SR29의 그룹, 여기서 R29는 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
(x) 시아노,
(xi) 니트로, 또는
(xii) 할로겐,
여기서 R2 및 R3 중 최소한 하나는 (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 치환된 (CH2)n-헤테로아릴이고 R1 및 R2는 서로 상이하며;R6 및 R7은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬에서 선택되고, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 다음으로 선택적으로 치환될 수 있고: (a) 구조식 -OR8의 그룹, 여기서 R8은 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 아실그룹이고, 또는 (b) 구조식 -NR9R10의 그룹, 여기서 R9 및 R10은 각각, 독립적으로, 1 내지 2개 탄소 원자들의 알킬 또는 아실 그룹이고,n은 0, 1, 2 또는 3이다.또다른 양태에서 본 발명은 하기 구조식 (Ib)에 따른 화합물
Figure pct00009
이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 또는 전구약물을 제공하는데, 여기서:
X1은 H, 할로겐 또는 CF3에서 선택되고,
X2는 H, 할로겐 또는 CF3에서 선택되고,여기서 X1 및 X2 중 최소한 하나는 할로겐 또는 CF3이고;A는 N 또는 CR5이고, 여기서 R5는 H, 할로겐, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬, 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알케닐, CF3, CCl3, CN, NO2, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬을 보유한 O-알킬, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬을 보유한 S-알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴에서 선택되고;R1은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬, 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알케닐, 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬에서 선택되며;
R2 및 R4는 독립적으로 다음에서 선택되고
(A) H,
(B) 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬에서 선택되고, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 다음으로 선택적으로 치환될 수 있고: (a) 구조식 -OR8의 그룹, 여기서 R8은 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 아실그룹이고, 또는 (b) 구조식 -NR9R10의 그룹, 여기서 R9 및 R10은 각각, 독립적으로, 1 내지 2개 탄소 원자들의 알킬 또는 아실 그룹이고,
(C) (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 치환된 (CH2)n-헤테로아릴, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상 또는 상기 치환된 (CH2)n-헤테로아릴 그룹의 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 대체될 수 있고: (i) R11, 이것은 페닐, 2-나프틸, 2-, 3-, 5- 또는 6-인돌릴, 2- 또는 3-티오페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2- 또는 3-퓨릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 4- 또는 5-옥사디아졸릴, 1-, 4- 또는 5-트리아졸릴, 2-티아디아졸릴, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 2- 트리아지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-인돌리지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이소인돌릴, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]퓨라닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]티오페닐, 3-, 5- 또는 6-인다졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈티아졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈이미다졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴놀리닐, 3-, 6- 또는 7-이소퀴놀리닐, 2- 또는 8- 퓨리닐, 2-, 3-, 7- 또는 8-퀴놀리지닐, 3-, 6- 또는 7-신놀리닐, 6- 또는 7-프탈라지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-나프티리디닐, 2-, 6- 또는 7-프테리디닐 또는 2-, 6- 또는 7-퀴나졸리닐에서 선택된 아릴 또는 헤테로아릴이고,여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 치환될 수 있고:
(a) 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개의 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일 또는 다치환될 수 있고,
(b) -COOH,
(c) -SO2OH,
(d) -PO(OH)2,
(e) 구조식 -COOR12의 그룹, 여기서 R12는 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고,
(f) 구조식 -NR13R14의 그룹, 여기서 R13 및 R14는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고, 또는, R13 및 R14는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여, 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
(g) 구조식 -CONR15R16의 그룹, 여기서 R15 및 R16은 각각, 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고, 또는 R15 및 R16 은 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여, 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
(h) 구조식 -OR17의 그룹, 여기서 R17은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
(i) 구조식 -SR18의 그룹, 여기서 R18은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
(j) 시아노,
(k) 니트로,
(l) 구조식 -C(NR19)-NR20R21의 아미디노 그룹
여기서 R19, R20 및 R21은 각각 독립적으로 H 또는 1 내지 3개 탄소 원자들의 알킬이고, R19, R20 및 R21 중 두 개는 그들 사이의 질소 원자(들)과 함께 3 내지 5개 탄화수소의 포화 탄화수소 가교를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 또는
(m) 할로겐,
(ii) 메틸, 이것은 플루오르 원자들로 단일- 또는 다치환될 수 있고 추가적으로 R11로 단일치환 될 수 있으며,
(iii) 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
(iv) 구조식 -COOR22의 그룹, 여기서 R22는 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고,
(v) 구조식 -NR23R24의 그룹, 여기서 R23 및 R24는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로 알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이거나, R23 및 R24는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, R23 및 R24 중 하나는 그룹 R11이고,
(vi) 구조식 -CONR25 R26의 그룹, 여기서 R25 및 R26는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이거나, R25 및 R26는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, R25 및 R26중 하나는 그룹 R11이고,
(vii) 구조식 -COR27의 그룹, 여기서 R27은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 R11이고,
(viii) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
(ix) 구조식 -SR29의 그룹, 여기서 R29는 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
(x) 시아노,
(xi) 니트로, 또는
(xii) 할로겐, 또는,
(D) 다음에서 선택된 치환체 (i) 구조식 -(CH2)nCOOR30의 그룹, 여기서 R30은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고, 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있으며, R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고,(ii) 구조식 -(CH2)nCONR32R33의 그룹, 여기서 R32 및 R33은 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고 이때 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있고 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되며, 또는, 여기서 NR32는 N-알킬-4-피페리디닐아미노, N-카르복시메틸-4-피페리디닐아미노, 피리딘-4-일메틸아미노, 4-아미디노벤질아미노, 4-카르복시벤질아미노, 또는 4-하이드록시벤질아미노이고 R33은 H이며, 또는, 여기서 NR32R33은 4-알킬-1-피페라지닐 또는 1-모르폴리닐에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 구성하고 이 때 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고 , (iii) 구조식 -(CH2)nNHR34의 그룹, 여기서 R34는 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실 그룹이고 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있고 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고, 또는, 여기서 R34는 -COR36이고 이 때 R36은 1-알킬-4-피페리딜 또는 -(CH2)nCOR36이고, 여기서 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고 R36은 4-피리딜 또는 4-하이드록시페닐이고 ,
(iv) 구조식 -(CH2)nPO(OH)2, -(CH2)nSO2OH, -(CH2)nOR31, -(CH2)nSO2N(R31)2, 또는 -(CH2)nNHSO2R31 의 그룹, 여기서 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고,(v) (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 치환된 (CH2)n-헤테로아릴, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상 또는 상기 치환된 (CH2)n-헤테로아릴 그룹의 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 대체될 수 있고:
(a) 구조식 -COOR30의 그룹, 여기서 R30은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있으며 이 때 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고,(b) 구조식 -CONR32R33,의 그룹, 여기서 R32 및 R33은 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고 이때 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있고 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되며, 또는, 여기서 NR32는 N-알킬-4-피페리디닐아미노, N-카르복시메틸-4-피페리디닐아미노, 피리딘-4-일메틸아미노, 4-아미디노벤질아미노, 4-카르복시벤질아미노, 또는 4-하이드록시벤질아미노이고 R33은 H이며, 또는, 여기서 NR32R33은 4-알킬-1-피페라지닐 또는 1-모르폴리닐에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 구성하고 이 때 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고,
(c) 구조식 -NHR35의 그룹, 여기서 R35는 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 , 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실 그룹이고 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있으며 이 때 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고, 또는, 여기서 R35는 -COR36이고 이 때 R36은 1-알킬-4-피페리딜 또는 -(CH2)nCOR36 이며 여기서 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고, R36은 4-피리딜 또는 4-하이드록시페닐이고,(d) 구조식 -(CH2)nPO(OH)2, -(CH2)nSO2OH, -(CH2)nOR31, -(CH2)nSO2N(R31)2, 또는 -(CH2)nNHSO2R31의 그룹, 여기서 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고,
R3은 다음에서 선택되며
(A) H,
(B) 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 구조식 -OR8의 그룹으로 선택적으로 치환될 수 있으며 여기서 R8은 알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실 그룹이고,
(C) (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 치환된 (CH2)n-헤테로아릴, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상 또는 상기 치환된 (CH2)n-헤테로아릴 그룹의 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 대체될 수 있고: (i) R11, 이것은 페닐, 2-나프틸, 2-, 3-, 5- 또는 6-인돌릴, 2- 또는 3-티오페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2- 또는 3-퓨릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 4- 또는 5-옥사디아졸릴, 1-, 4- 또는 5-트리아졸릴, 2-티아디아졸릴, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 2- 트리아지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-인돌리지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이소인돌릴, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]퓨라닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]티오페닐, 3-, 5- 또는 6-인다졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈티아졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈이미다졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴놀리닐, 3-, 6- 또는 7-이소퀴놀리닐, 2- 또는 8- 퓨리닐, 2-, 3-, 7- 또는 8-퀴놀리지닐, 3-, 6- 또는 7-신놀리닐, 6- 또는 7-프탈라지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-나프티리디닐, 2-, 6- 또는 7-프테리디닐 또는 2-, 6- 또는 7-퀴나졸리닐에서 선택된 아릴 또는 헤테로아릴이고,여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 치환될 수 있고:
(a) 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개의 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일 또는 다치환될 수 있고,
(b) 구조식 -COOR12의 그룹, 여기서 R12는 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고,
(c) 구조식 -NR13R14의 그룹, 여기서 R13 및 R14는 각각,
독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고, 또는 여기서 R13 및 R14는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여, 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
(d) 구조식 -CONR15R16의 그룹, 여기서 R15 및 R16은 각각, 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고, 또는 R15 및 R16 은 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여, 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
(e) 구조식 -OR17의 그룹, 여기서 R17은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
(f) 구조식 -SR18의 그룹, 여기서 R18은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
(g) 시아노,
(h) 니트로,
(i) 구조식 -C(NR19)-NR20R21의 아미디노 그룹
여기서 R19, R20 및 R21은 각각 독립적으로 H 또는 1 내지 3개 탄소 원자들의 알킬이고, R19, R20 및 R21 중 두 개는 그들 사이의 질소 원자(들)과 함께 3 내지 5개 탄화수소의 포화 탄화수소 가교를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 또는
(j) 할로겐,
(ii) 메틸, 이것은 플루오르 원자들로 단일- 또는 다치환될 수 있고 추가적으로 R11로 단일치환 될 수 있으며,
(iii) 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
(iv) 구조식 -COOR22의 그룹, 여기서 R22는 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고,
(v) 구조식 -NR23R24의 그룹, 여기서 R23 및 R24는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로 알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이거나, R23 및 R24는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, R23 및 R24 중 하나는 그룹 R11이고,
(vi) 구조식 -CONR25 R26의 그룹, 여기서 R25 및 R26는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이거나, R25 및 R26는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, R25 및 R26중 하나는 그룹 R11이고,
(vii) 구조식 -COR27의 그룹, 여기서 R27은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 R11이고,
(viii) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
(ix) 구조식 -SR29의 그룹, 여기서 R29는 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
(x) 시아노,
(xi) 니트로, 또는
(xii) 할로겐,
여기서 R2 및 R3 중 최소한 하나는 (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 치환된 (CH2)n-헤테로아릴이고 R1 및 R2는 서로 상이하며;R6 및 R7은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬에서 선택되고, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 다음으로 선택적으로 치환될 수 있고: (a) 구조식 -OR8의 그룹, 여기서 R8은 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 아실그룹이고, 또는 (b) 구조식 -NR9R10의 그룹, 여기서 R9 및 R10은 각각, 독립적으로, 1 내지 2개 탄소 원자들의 알킬 또는 아실 그룹이고,n은 0, 1, 2 또는 3이다.
또다른 양태에서 본 발명은 하기 구조식 (Ia)에 따른 화합물
Figure pct00010
및/또는 하기 구조식 (Ib)에 따른 화합물,
Figure pct00011
구조식 (Ia)에 따른 화합물 및 구조식 (Ib)에 따른 화합물의 라세미체, 구조식 (Ia)에 따른 화합물 또는 구조식 (Ib)에 따른 화합물의 부분입체이성질체, R1 및 R2가 동일한 구조식 (Ia)에 따른 화합물의 부분입체이성질성 메조 형태, 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 또는 전구약물을 제공하며, 여기서:X1은 H, 할로겐 또는 CF3에서 선택되고,
X2는 H, 할로겐 또는 CF3에서 선택되고,여기서 X1 및 X2 중 최소한 하나는 할로겐 또는 CF3이고;A는 N 또는 CR5이고, 여기서 R5는 H, 할로겐, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬, 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알케닐, CF3, CCl3, CN, NO2, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬을 보유한 O-알킬, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬을 보유한 S-알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴에서 선택되고;R1은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬, 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알케닐, 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬에서 선택되며;
R2 및 R4는 독립적으로 다음에서 선택되고
(A) H,
(B) 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬에서 선택되고, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 다음으로 선택적으로 치환될 수 있고: (a) 구조식 -OR8의 그룹, 여기서 R8은 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 아실그룹이고, 또는 (b) 구조식 -NR9R10의 그룹, 여기서 R9 및 R10은 각각, 독립적으로, 1 내지 2개 탄소 원자들의 알킬 또는 아실 그룹이고,
(C) (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 치환된 (CH2)n-헤테로아릴, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상 또는 상기 치환된 (CH2)n-헤테로아릴 그룹의 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 대체될 수 있고: (i) R11, 이것은 페닐, 2-나프틸, 2-, 3-, 5- 또는 6-인돌릴, 2- 또는 3-티오페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2- 또는 3-퓨릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 4- 또는 5-옥사디아졸릴, 1-, 4- 또는 5-트리아졸릴, 2-티아디아졸릴, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 2- 트리아지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-인돌리지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이소인돌릴, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]퓨라닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]티오페닐, 3-, 5- 또는 6-인다졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈티아졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈이미다졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴놀리닐, 3-, 6- 또는 7-이소퀴놀리닐, 2- 또는 8- 퓨리닐, 2-, 3-, 7- 또는 8-퀴놀리지닐, 3-, 6- 또는 7-신놀리닐, 6- 또는 7-프탈라지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-나프티리디닐, 2-, 6- 또는 7-프테리디닐 또는 2-, 6- 또는 7-퀴나졸리닐에서 선택된 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 치환될 수 있고:
(a) 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개의 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일 또는 다치환될 수 있고,
(b) -COOH,
(c) -SO2OH,
(d) -PO(OH)2,
(e) 구조식 -COOR12의 그룹, 여기서 R12는 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고,
(f) 구조식 -NR13R14의 그룹, 여기서 R13 및 R14는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고, 또는, R13 및 R14는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여, 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
(g) 구조식 -CONR15R16의 그룹, 여기서 R15 및 R16은 각각, 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고, 또는 R15 및 R16 은 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여, 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
(h) 구조식 -OR17의 그룹, 여기서 R17은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
(i) 구조식 -SR18의 그룹, 여기서 R18은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
(j) 시아노,
(k) 니트로,
(l) 구조식 -C(NR19)-NR20R21의 아미디노 그룹
여기서 R19, R20 및 R21은 각각 독립적으로 H 또는 1 내지 3개 탄소 원자들의 알킬이고, R19, R20 및 R21 중 두 개는 그들 사이의 질소 원자(들)과 함께 3 내지 5개 탄화수소의 포화 탄화수소 가교를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 또는
(m) 할로겐,
(ii) 메틸, 이것은 플루오르 원자들로 단일- 또는 다치환될 수 있고 추가적으로 R11로 단일치환 될 수 있으며,
(iii) 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
(iv) 구조식 -COOR22의 그룹, 여기서 R22는 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고,
(v) 구조식 -NR23R24의 그룹, 여기서 R23 및 R24는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로 알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이거나, R23 및 R24는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, R23 및 R24 중 하나는 그룹 R11이고,
(vi) 구조식 -CONR25 R26의 그룹, 여기서 R25 및 R26는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이거나, R25 및 R26는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, R25 및 R26중 하나는 그룹 R11이고,
(vii) 구조식 -COR27의 그룹, 여기서 R27은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 R11이고,
(viii) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
(ix) 구조식 -SR29의 그룹, 여기서 R29는 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
(x) 시아노,
(xi) 니트로, 또는
(xii) 할로겐, 또는,
(D) 다음에서 선택된 치환체 (i) 구조식 -(CH2)nCOOR30의 그룹, 여기서 R30은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고, 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있으며, R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고,(ii) 구조식 -(CH2)nCONR32R33의 그룹, 여기서 R32 및 R33은 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고 이때 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있고 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되며, 또는, 여기서 NR32는 N-알킬-4-피페리디닐아미노, N-카르복시메틸-4-피페리디닐아미노, 피리딘-4-일메틸아미노, 4-아미디노벤질아미노, 4-카르복시벤질아미노, 또는 4-하이드록시벤질아미노이고 R33은 H이며, 또는, 여기서 NR32R33은 4-알킬-1-피페라지닐 또는 1-모르폴리닐에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 구성하고 이 때 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고 , (iii) 구조식 -(CH2)nNHR34의 그룹, 여기서 R34는 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실 그룹이고 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있고 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고, 또는, 여기서 R34는 -COR36이고 이 때 R36은 1-알킬-4-피페리딜 또는 -(CH2)nCOR36이고, 여기서 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고 R36은 4-피리딜 또는 4-하이드록시페닐이고 ,
(iv) 구조식 -(CH2)nPO(OH)2, -(CH2)nSO2OH, -(CH2)nOR31, -(CH2)nSO2N(R31)2, 또는 -(CH2)nNHSO2R31 의 그룹, 여기서 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고,(v) (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 치환된 (CH2)n-헤테로아릴, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상 또는 상기 치환된 (CH2)n-헤테로아릴 그룹의 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 대체될 수 있고:
(a) 구조식 -COOR30의 그룹, 여기서 R30은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있으며 이 때 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고,(b) 구조식 -CONR32R33,의 그룹, 여기서 R32 및 R33은 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고 이때 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있고 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되며, 또는, 여기서 NR32는 N-알킬-4-피페리디닐아미노, N-카르복시메틸-4-피페리디닐아미노, 피리딘-4-일메틸아미노, 4-아미디노벤질아미노, 4-카르복시벤질아미노, 또는 4-하이드록시벤질아미노이고 R33은 H이며, 또는, 여기서 NR32R33은 4-알킬-1-피페라지닐 또는 1-모르폴리닐에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 구성하고 이 때 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고,
(c) 구조식 -NHR35의 그룹, 여기서 R35는 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 , 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실 그룹이고 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있으며 이 때 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고, 또는, 여기서 R35는 -COR36이고 이 때 R36은 1-알킬-4-피페리딜 또는 -(CH2)nCOR36 이며 여기서 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고, R36은 4-피리딜 또는 4-하이드록시페닐이고,(d) 구조식 -(CH2)nPO(OH)2, -(CH2)nSO2OH, -(CH2)nOR31, -(CH2)nSO2N(R31)2, 또는 -(CH2)nNHSO2R31의 그룹, 여기서 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고,
R3은 다음에서 선택되며
(A) H,
(B) 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 구조식 -OR8의 그룹으로 선택적으로 치환될 수 있으며 여기서 R8은 알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실 그룹이고,
(C) (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 치환된 (CH2)n-헤테로아릴, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상 또는 상기 치환된 (CH2)n-헤테로아릴 그룹의 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 대체될 수 있고: (i) R11, 이것은 페닐, 2-나프틸, 2-, 3-, 5- 또는 6-인돌릴, 2- 또는 3-티오페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2- 또는 3-퓨릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 4- 또는 5-옥사디아졸릴, 1-, 4- 또는 5-트리아졸릴, 2-티아디아졸릴, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 2- 트리아지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-인돌리지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이소인돌릴, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]퓨라닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]티오페닐, 3-, 5- 또는 6-인다졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈티아졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈이미다졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴놀리닐, 3-, 6- 또는 7-이소퀴놀리닐, 2- 또는 8- 퓨리닐, 2-, 3-, 7- 또는 8-퀴놀리지닐, 3-, 6- 또는 7-신놀리닐, 6- 또는 7-프탈라지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-나프티리디닐, 2-, 6- 또는 7-프테리디닐 또는 2-, 6- 또는 7-퀴나졸리닐에서 선택된 아릴 또는 헤테로아릴이고,여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 치환될 수 있고:
(a) 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개의 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일 또는 다치환될 수 있고,
(b) 구조식 -COOR12의 그룹, 여기서 R12는 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고,
(c) 구조식 -NR13R14의 그룹, 여기서 R13 및 R14는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고, 또는 R13 및 R14는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여, 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
(d) 구조식 -CONR15R16의 그룹, 여기서 R15 및 R16은 각각, 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고, 또는 R15 및 R16 은 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여, 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
(e) 구조식 -OR17의 그룹, 여기서 R17은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
(f) 구조식 -SR18의 그룹, 여기서 R18은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
(g) 시아노,
(h) 니트로,
(i) 구조식 -C(NR19)-NR20R21의 아미디노 그룹
여기서 R19, R20 및 R21은 각각 독립적으로 H 또는 1 내지 3개 탄소 원자들의 알킬이고, R19, R20 및 R21 중 두 개는 그들 사이의 질소 원자(들)과 함께 3 내지 5개 탄화수소의 포화 탄화수소 가교를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 또는
(j) 할로겐,
(ii) 메틸, 이것은 플루오르 원자들로 단일- 또는 다치환될 수 있고 추가적으로 R11로 단일치환 될 수 있으며,
(iii) 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
(iv) 구조식 -COOR22의 그룹, 여기서 R22는 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고,
(v) 구조식 -NR23R24의 그룹, 여기서 R23 및 R24는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로 알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이거나, R23 및 R24는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, R23 및 R24 중 하나는 그룹 R11이고,
(vi) 구조식 -CONR25 R26의 그룹, 여기서 R25 및 R26는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이거나, R25 및 R26는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, R25 및 R26중 하나는 그룹 R11이고,
(vii) 구조식 -COR27의 그룹, 여기서 R27은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 R11이고,
(viii) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
(ix) 구조식 -SR29의 그룹, 여기서 R29는 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
(x) 시아노,
(xi) 니트로, 또는
(xii)할로겐,
여기서 R2 및 R3 중 최소한 하나는 (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 치환된 (CH2)n-헤테로아릴이고;R6 및 R7은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬에서 선택되고, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 다음으로 선택적으로 치환될 수 있고: (a) 구조식 -OR8의 그룹, 여기서 R8은 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 아실그룹이고, 또는 (b) 구조식 -NR9R10의 그룹, 여기서 R9 및 R10은 각각, 독립적으로, 1 내지 2개 탄소 원자들의 알킬 또는 아실 그룹이고,n은 0, 1, 2 또는 3이다.
또다른 양태에서 본 발명은 하기 구조식 (Ia)에 따른 화합물의 부분입체이성질성 메조형태,
Figure pct00012
이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 또는 전구약물을 제공하는데, 여기서:
X1은 H, 할로겐 또는 CF3에서 선택되고,
X2는 H, 할로겐 또는 CF3에서 선택되고,여기서 X1 및 X2 중 최소한 하나는 할로겐 또는 CF3이고;A는 N 또는 CR5이고, 여기서 R5는 H, 할로겐, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬, 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알케닐, CF3, CCl3, CN, NO2, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬을 보유한 O-알킬, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬을 보유한 S-알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴에서 선택되고;R1 및 R2는 동일하며 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬, 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬에서 선택되고;
R4는 H이고;
R3은 (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 치환된 (CH2)n-헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상 또는 상기 치환된 (CH2)n-헤테로아릴 그룹의 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 대체될 수 있고: (i) R11, 이것은 페닐, 2-나프틸, 2-, 3-, 5- 또는 6-인돌릴, 2- 또는 3-티오페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2- 또는 3-퓨릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 4- 또는 5-옥사디아졸릴, 1-, 4- 또는 5-트리아졸릴, 2-티아디아졸릴, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 2- 트리아지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-인돌리지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이소인돌릴, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]퓨라닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]티오페닐, 3-, 5- 또는 6-인다졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈티아졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈이미다졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴놀리닐, 3-, 6- 또는 7-이소퀴놀리닐, 2- 또는 8- 퓨리닐, 2-, 3-, 7- 또는 8-퀴놀리지닐, 3-, 6- 또는 7-신놀리닐, 6- 또는 7-프탈라지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-나프티리디닐, 2-, 6- 또는 7-프테리디닐 또는 2-, 6- 또는 7-퀴나졸리닐에서 선택된 아릴 또는 헤테로아릴이고,여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 치환될 수 있고:
(a) 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개의 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일 또는 다치환될 수 있고,
(b) 구조식 -COOR12의 그룹, 여기서 R12는 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고,
(c) 구조식 -NR13R14의 그룹, 여기서 R13 및 R14는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고, 또는 R13 및 R14는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여, 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
(d) 구조식 -CONR15R16의 그룹, 여기서 R15 및 R16은 각각, 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고, 또는 R15 및 R16 은 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여, 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
(e) 구조식 -OR17의 그룹, 여기서 R17은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
(f) 구조식 -SR18의 그룹, 여기서 R18은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
(g) 시아노,
(h) 니트로,
(i) 구조식 -C(NR19)-NR20R21의 아미디노 그룹
여기서 R19, R20 및 R21은 각각 독립적으로 H 또는 1 내지 3개 탄소 원자들의 알킬이고, R19, R20 및 R21 중 두 개는 그들 사이의 질소 원자(들)과 함께 3 내지 5개 탄화수소의 포화 탄화수소 가교를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 또는
(j) 할로겐,
(ii) 메틸, 이것은 플루오르 원자들로 단일- 또는 다치환될 수 있고 추가적으로 R11로 단일치환 될 수 있으며,
(iii) 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
(iv) 구조식 -COOR22의 그룹, 여기서 R22는 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고,
(v) 구조식 -NR23R24의 그룹, 여기서 R23 및 R24는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로 알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이거나, R23 및 R24는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, R23 및 R24 중 하나는 그룹 R11이고,
(vi) 구조식 -CONR25 R26의 그룹, 여기서 R25 및 R26는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이거나, R25 및 R26는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, R25 및 R26중 하나는 그룹 R11이고,
(vii) 구조식 -COR27의 그룹, 여기서 R27은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 R11이고,
(viii) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
(ix) 구조식 -SR29의 그룹, 여기서 R29는 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
(x) 시아노,
(xi) 니트로, 또는
(xii) 할로겐;
R6 및 R7은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬에서 선택되고, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 다음으로 선택적으로 치환될 수 있고: (a) 구조식 -OR8의 그룹, 여기서 R8은 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 아실그룹이고, 또는 (b) 구조식 -NR9R10의 그룹, 여기서 R9 및 R10은 각각, 독립적으로, 1 내지 2개 탄소 원자들의 알킬 또는 아실 그룹이고,n은 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 구체예들에서 하기 화합물들은 본 발명에서 제외된다:
에틸 3-(3-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-2,4-디옥소-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
3-(3-클로로페닐)-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
3-(3-브로모페닐)-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
3-(3-클로로페닐)-1-메틸-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
3-(3,5-디클로로페닐)-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
3-(3,4-디클로로페닐)-1-메틸-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
3-(3-브로모페닐)-1-메틸-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
1-메틸-6,6-디페닐-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
3-(3-클로로페닐)-1,6,6-트리페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
3-(3,4-디클로로페닐)-1,6,6-트리페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
1,6,6-트리페닐-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
3-(3-브로모페닐)-1,6,6-트리페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
3-(3-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
1-(4-클로로페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
3-(3,5-디클로로페닐)-1-(4-니트로페닐)-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
3-(3,4-디클로로페닐)-1-(4-니트로페닐)-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
1-(4-니트로페닐)-6,6-디페닐-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
1-(4-니트로페닐)-6,6-디페닐-3-(3-클로로-4-메틸-페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
3-(3-클로로-6-메톡시-페닐)-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온. 일부 구체예들에서 프로시미돈 (3-(3,5-디클로로페닐)-1,5-디메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온)은 본 발명에서 단독으로 제외되거나 상기한 바와 같은 제외되는 화합물들에 추가로 제외된다.
본 발명으로부터 제외되는 화합물들은 일반적으로 상기 언급된 제외되는 화합물들의 라세미체, 부분입체이성질체, 및/또는 부분입체이성질성 메조형태를 포함한다.바람직하게는 A는 CR5이고 R5는 H 또는 할로겐이다. 더욱 바람직하게는 A는 CR5이고 X1 및 X2 및 R5 중 최소한 두개는 할로겐이다.바람직하게는 X1 및 X2 모두는 할로겐 또는 CF3이고, 더욱 바람직하게는 모두 할로겐이다.바람직하게는 R1은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬에서 선택된다. 더욱 바람직하게는 R1은 H, 1 내지 3개 탄소 원자들을 가지는 비측쇄 알킬 그룹에서 선택된다. 특히 바람직하게는 R1은 H 또는 메틸에서 선택된다.
바람직하게는 R2는 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬에서 또는 다음에서 선택된 치환체 (D)에서 선택된다
(i) 구조식 -(CH2)nCOOR30의 그룹, 여기서 R30은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고, 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있으며, R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고, 또는
(ii) 구조식 -(CH2)nCONR32R33의 그룹, 여기서 R32 및 R33은 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고 이때 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있고 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되며, 또는, 여기서 NR32는 N-알킬-4-피페리디닐아미노, N-카르복시메틸-4-피페리디닐아미노, 피리딘-4-일메틸아미노, 4-아미디노벤질아미노, 4-카르복시벤질아미노, 또는 4-하이드록시벤질아미노이고 R33은 H이며, 또는, 여기서 NR32R33은 4-알킬-1-피페라지닐 또는 1-모르폴리닐에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 구성하고 이 때 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이다.
더욱 바람직하게는 R2는 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬에서 또는 다음에서 선택된 치환체 (D)에서 선택된다
구조식 -(CH2)nCOOR30의 그룹, 여기서 R30은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고, 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있으며, R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택된다.
더더욱 바람직하게는 R2는 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬에서 선택된다. 가장 바람직하게는 R2는 H 또는 1 내지 3개 탄소 원자들을 가지는 비측쇄 알킬 그룹에서 선택된다. 특히 바람직하게는 R2는 H 또는 메틸에서 선택된다.
바람직하게는 R3은 H, (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 치환된 (CH2)n-헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상 또는 상기 치환된 (CH2)n-헤테로아릴 그룹의 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 대체될 수 있다:
(i) R11, 이것은 페닐, 2-나프틸, 2-, 3-, 5- 또는 6-인돌릴, 2- 또는 3-티오페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2- 또는 3-퓨릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 4- 또는 5-옥사디아졸릴, 1-, 4- 또는 5-트리아졸릴, 2-티아디아졸릴, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 2- 트리아지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-인돌리지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이소인돌릴, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]퓨라닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]티오페닐, 3-, 5- 또는 6-인다졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈티아졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈이미다졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴놀리닐, 3-, 6- 또는 7-이소퀴놀리닐, 2- 또는 8- 퓨리닐, 2-, 3-, 7- 또는 8-퀴놀리지닐, 3-, 6- 또는 7-신놀리닐, 6- 또는 7-프탈라지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-나프티리디닐, 2-, 6- 또는 7-프테리디닐 또는 2-, 6- 또는 7-퀴나졸리닐에서 선택된 아릴 또는 헤테로아릴이고,(ii) 메틸, 이것은 플루오르 원자들로 단일- 또는 다치환될 수 있고 추가적으로 R11로 단일치환 될 수 있으며,
(iii) 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
(iv) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
(v) 시아노, 또는
(vi) 할로겐.
더욱 바람직하게는 R3은 H, (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 치환된 (CH2)n-헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상 또는 상기 치환된 (CH2)n-헤테로아릴 그룹의 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 대체될 수 있다:
(i) 메틸, 이것은 플루오르 원자들로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
(ii) 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
(iii) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
(iv) 시아노, 또는
(v) 할로겐.
더욱 바람직하게는 R3은 H, (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴에서 선택되며, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 대체될 수 있다:
(i) 메틸, 이것은 플루오르 원자들로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
(ii) 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
(iii) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
(iv) 시아노, 또는
(v) 할로겐.
더욱 바람직하게는 R3은 H, (CH2)n-아릴, 또는 치환된 (CH2)n-아릴에서 선택되고, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 다음으로 대체될 수 있다:
(i) 메틸, 이것은 플루오르 원자들로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
(ii) 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
(iii) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
(iv) 시아노, 또는
(v) 할로겐,
여기서 (CH2)n-아릴 또는 치환된 (CH2)n-아릴의 n은 0 또는 1이고, 더욱 바람직하게는 0이다.바람직하게는 R4는, H, (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 치환된 (CH2)n-헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상 또는 상기 치환된 (CH2)n-헤테로아릴 그룹의 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 대체될 수 있고:
(i) R11, 이것은 페닐, 2-나프틸, 2-, 3-, 5- 또는 6-인돌릴, 2- 또는 3-티오페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2- 또는 3-퓨릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 4- 또는 5-옥사디아졸릴, 1-, 4- 또는 5-트리아졸릴, 2-티아디아졸릴, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 2- 트리아지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-인돌리지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이소인돌릴, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]퓨라닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]티오페닐, 3-, 5- 또는 6-인다졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈티아졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈이미다졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴놀리닐, 3-, 6- 또는 7-이소퀴놀리닐, 2- 또는 8- 퓨리닐, 2-, 3-, 7- 또는 8-퀴놀리지닐, 3-, 6- 또는 7-신놀리닐, 6- 또는 7-프탈라지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-나프티리디닐, 2-, 6- 또는 7-프테리디닐 또는 2-, 6- 또는 7-퀴나졸리닐에서 선택된 아릴 또는 헤테로아릴이고,(ii) 메틸, 이것은 플루오르 원자들로 단일- 또는 다치환될 수 있고 추가적으로 R11로 단일치환 될 수 있으며,
(iii) 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
(iv) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
(v) 시아노, 또는
(vi) 할로겐, 또는,
R4는 다음에서 선택된 치환체 (D)에서 선택된다:
(i) 구조식 -(CH2)nCOOR30의 그룹, 여기서 R30은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고, 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있으며, R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고; 또는(ii) 구조식 -(CH2)nCONR32R33의 그룹, 여기서 R32 및 R33은 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고 이때 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있고 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되며, 또는, 여기서 NR32는 N-알킬-4-피페리디닐아미노, N-카르복시메틸-4-피페리디닐아미노, 피리딘-4-일메틸아미노, 4-아미디노벤질아미노, 4-카르복시벤질아미노, 또는 4-하이드록시벤질아미노이고 R33은 H이며, 또는, 여기서 NR32R33은 4-알킬-1-피페라지닐 또는 1-모르폴리닐에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 구성하고 이 때 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고,(iii) 구조식 -(CH2)nNHR34의 그룹, 여기서 R34는 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실 그룹이고 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있고 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고, 또는, 여기서 R34는 -COR36이고 이 때 R36은 1-알킬-4-피페리딜 또는 -(CH2)nCOR36이고, 여기서 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고 R36은 4-피리딜 또는 4-하이드록시페닐이고 ,
(iv) 구조식 -(CH2)nPO(OH)2, -(CH2)nSO2OH, -(CH2)nOR31, -(CH2)nSO2N(R31)2, 또는 -(CH2)nNHSO2R31 의 그룹, 여기서 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택된다.
더욱 바람직하게는 R4는 H, (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, 또는 (CH2)n-헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 다음으로 치환될 수 있고:
(i) 메틸, 이것은 플루오르 원자들로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
(ii) 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
(iii) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
(iv) 시아노,
(v) 할로겐, 또는
R4는 다음에서 선택된 치환체 (D)에서 선택된다: (i) 구조식 -(CH2)nCOOR30의 그룹, 여기서 R30은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고, 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있으며, R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고,(ii) 구조식 -(CH2)nCONR32R33의 그룹, 여기서 R32 및 R33은 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고 이때 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있고 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되며, 또는, 여기서 NR32는 N-알킬-4-피페리디닐아미노, N-카르복시메틸-4-피페리디닐아미노, 피리딘-4-일메틸아미노, 4-아미디노벤질아미노, 4-카르복시벤질아미노, 또는 4-하이드록시벤질아미노이고 R33은 H이며, 또는, 여기서 NR32R33은 4-알킬-1-피페라지닐 또는 1-모르폴리닐에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 구성하고 이 때 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고, 특히 구조식 -(CH2)nCONR32R33의 그룹, 여기서 NR32R33 은 4-알킬-1-피페라지닐 또는 1-모르폴리닐에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 구성하며, 이 때 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이다.
동일하게 더욱 바람직하게는 R4는 H, (CH2)n-아릴, 또는 치환된 (CH2)n-아릴에서 선택되고, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 다음으로 대체될 수 있고:
(i) 메틸, 이것은 플루오르 원자들로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
(ii) 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
(iii) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
(iv) 시아노,
(v) 할로겐, 또는
R4는 다음에서 선택된 치환체 (D)에서 선택된다: (i) 구조식 -(CH2)nCOOR30의 그룹, 여기서 R30은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고, 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있으며, R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고,(ii) 구조식 -(CH2)nCONR32R33의 그룹, 여기서 R32 및 R33은 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고 이때 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있고 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되며, 또는, 여기서 NR32는 N-알킬-4-피페리디닐아미노, N-카르복시메틸-4-피페리디닐아미노, 피리딘-4-일메틸아미노, 4-아미디노벤질아미노, 4-카르복시벤질아미노, 또는 4-하이드록시벤질아미노이고 R33은 H이며, 또는, 여기서 NR32R33은 4-알킬-1-피페라지닐 또는 1-모르폴리닐에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 구성하고 이 때 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이다.
더더욱 바람직하게는 R4는 H, (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, 또는 (CH2)n-헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 다음으로 치환될 수 있고:
(i) 메틸, 이것은 플루오르 원자들로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
(ii) 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
(iii) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
(iv) 시아노,
(v) 할로겐, 또는
R4는 다음에서 선택된 치환체 (D)에서 선택된다: (i) 구조식 -(CH2)nCOOR30의 그룹, 여기서 R30은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고, (ii) 구조식 -(CH2)nCONR32R33의 그룹, 여기서 NR32R33은 4-알킬-1-피페라지닐 또는 1-모르폴리닐에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 구성하고, 이 때 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고, (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, 또는 (CH2)n-헤테로아릴의 n은 0 또는 1이고, 더욱 바람직하게는 0이다. 동일하게 더더욱 바람직하게는 R4 는 H, (CH2)n-아릴, 또는 치환된 (CH2)n-아릴에서 선택되고, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 다음으로 대체될 수 있고:
(i) 메틸, 이것은 플루오르 원자들로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
(ii) 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
(iii) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
(iv) 시아노,
(v) 할로겐, 또는
R4는 구조식 -(CH2)nCOOR30의 그룹에서 선택된 치환체 (D)에서 선택되며, 여기서 R30은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고, (CH2)n-아릴 또는 치환된 (CH2)n-아릴의 n은 0 또는 1, 더욱 바람직하게는 0이다.특히 R4는 H, 또는 구조식 -(CH2)nCOOR30,의 그룹에서 선택된 치환체 (D)이고, 여기서 R30은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이다. 동일하게 특히 R4는 다음에서 선택된 치환체 (D)에서 선택된다: (i) 구조식 -(CH2)nCOOR30의 그룹, 여기서 R30은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고, 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있으며, R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고,(ii) 구조식 -(CH2)nCONR32R33의 그룹, 여기서 R32 및 R33은 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고 이때 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있고 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되며, 또는, 여기서 NR32는 N-알킬-4-피페리디닐아미노, N-카르복시메틸-4-피페리디닐아미노, 피리딘-4-일메틸아미노, 4-아미디노벤질아미노, 4-카르복시벤질아미노, 또는 4-하이드록시벤질아미노이고 R33은 H이며, 또는, 여기서 NR32R33은 4-알킬-1-피페라지닐 또는 1-모르폴리닐에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 구성하고 이 때 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고 , (iii) 구조식 -(CH2)nNHR34의 그룹, 여기서 R34는 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실 그룹이고 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있고 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고, 또는, 여기서 R34는 -COR36이고 이 때 R36은 1-알킬-4-피페리딜 또는 -(CH2)nCOR36이고, 여기서 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고 R36은 4-피리딜 또는 4-하이드록시페닐이고,(iv) 구조식 -(CH2)nPO(OH)2, -(CH2)nSO2OH, -(CH2)nOR31, -(CH2)nSO2N(R31)2, 또는 -(CH2)nNHSO2R31 의 그룹, 여기서 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택된다.바람직하게는 R2 및 R4 중 최소한 하나, 더욱 바람직하게는 단 하나가 (D)에 의해 정의된다.바람직하게는 치환체 (D)는 다음에서 선택된다 (i) 구조식 -(CH2)nCOOR30의 그룹, 여기서 R30은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고, 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있으며, R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고,(ii) 구조식 -(CH2)nCONR32R33의 그룹, 여기서 R32 및 R33은 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고 이때 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있고 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되며, 또는, 여기서 NR32는 N-알킬-4-피페리디닐아미노, N-카르복시메틸-4-피페리디닐아미노, 피리딘-4-일메틸아미노, 4-아미디노벤질아미노, 4-카르복시벤질아미노, 또는 4-하이드록시벤질아미노이고 R33은 H이며, 또는, 여기서 NR32R33은 4-알킬-1-피페라지닐 또는 1-모르폴리닐에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 구성하고 이 때 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고 , (iii) 구조식 -(CH2)nNHR34의 그룹, 여기서 R34는 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실 그룹이고 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있고 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고, 또는, 여기서 R34는 -COR36이고 이 때 R36은 1-알킬-4-피페리딜 또는 -(CH2)nCOR36이고, 여기서 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고 R36은 4-피리딜 또는 4-하이드록시페닐이고 ,
(iv) 구조식 -(CH2)nPO(OH)2, -(CH2)nSO2OH, -(CH2)nOR31, -(CH2)nSO2N(R31)2, 또는 -(CH2)nNHSO2R31 의 그룹, 여기서 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택된다.바람직하게는 R6 및 R7은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬에서 선택된다. 더욱 바람직하게는 R6 및 R7은 독립적으로 H, 1 내지 3개 탄소 원자들을 가지는 비측쇄 알킬 그룹에서 선택된다. 특히 바람직하게는 R6 및 R7은 독립적으로 H 및 메틸에서 선택되고, 가장 바람직하게는 R6 및 R7은 모두 H이다.바람직하게는 n은 0 또는 1, 더욱 바람직하게는 0이다.
바람직하게는 R2 및 R3 중 하나만, 더욱 바람직하게는 R2 및 R3 중 R3만이 (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 치환된 (CH2)n-헤테로아릴이고, 더더욱 바람직하게는 R2 및 R3 중 R3만 (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 치환된 (CH2)n-헤테로아릴이고, 여기서 n은 0 또는 1, 더욱 바람직하게는 0이다. 바람직하게는 R3 및 R4,중 최소한 하나, 더욱 바람직하게는 R3 및 R4 모두는 독립적으로 치환된 (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 치환된 (CH2)n-헤테로아릴이다. 더욱 바람직하게는 R3 및 R4중 최소한 하나, 특히 R3 및 R4 모두는 독립적으로 치환된 (CH2)n-아릴 또는 치환된 (CH2)n-헤테로아릴이고, 더욱 특히 R3 및 R4 모두는 독립적으로 치환된 (CH2)n-아릴이다.바람직하게는 R3 및 R1의 그룹들 그리고 R3 및 R2의 그룹들은 서로 트랜스 위치에 있다.구조식 (Ia) 또는 구조식 (Ib)의 더욱 바람직한 화합물들, 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 또는 전구약물은 A는 CR5,이고 이때 R5는 H 또는 할로겐이고;R1은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬에서 선택되고;R2 및 R4는 독립적으로 H, (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, 또는 (CH2)n-헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 다음으로 치환될 수 있고:
(i) R11, 이것은 페닐, 2-나프틸, 2-, 3-, 5- 또는 6-인돌릴, 2- 또는 3-티오페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2- 또는 3-퓨릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 4- 또는 5-옥사디아졸릴, 1-, 4- 또는 5-트리아졸릴, 2-티아디아졸릴, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 2- 트리아지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-인돌리지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이소인돌릴, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]퓨라닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]티오페닐, 3-, 5- 또는 6-인다졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈티아졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈이미다졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴놀리닐, 3-, 6- 또는 7-이소퀴놀리닐, 2- 또는 8- 퓨리닐, 2-, 3-, 7- 또는 8-퀴놀리지닐, 3-, 6- 또는 7-신놀리닐, 6- 또는 7-프탈라지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-나프티리디닐, 2-, 6- 또는 7-프테리디닐 또는 2-, 6- 또는 7-퀴나졸리닐에서 선택된 아릴 또는 헤테로아릴이고,(ii) 메틸, 이것은 플루오르 원자들로 단일- 또는 다치환될 수 있고 추가적으로 R11로 단일치환 될 수 있으며,
(iii) 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
(iv) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
(v) 시아노,
(vi) 할로겐, 또는,
R2 및 R4는 다음에서 선택된 치환체 (D)에서 선택되고
(i) 구조식 -(CH2)nCOOR30의 그룹, 여기서 R30은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고, 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있으며, R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고; 또는(ii) 구조식 -(CH2)nCONR32R33의 그룹, 여기서 R32 및 R33은 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고 이때 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있고 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되며, 또는, 여기서 NR32는 N-알킬-4-피페리디닐아미노, N-카르복시메틸-4-피페리디닐아미노, 피리딘-4-일메틸아미노, 4-아미디노벤질아미노, 4-카르복시벤질아미노, 또는 4-하이드록시벤질아미노이고 R33은 H이며, 또는, 여기서 NR32R33은 4-알킬-1-피페라지닐 또는 1-모르폴리닐에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 구성하고 이 때 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고;R3은 H, (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2) n -아릴, (CH2) n -헤테로아릴 및 치환된 (CH2)n -헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 치환된 (CH2)n -아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상 또는 상기 치환된 (CH2)n -헤테로아릴 그룹의 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 치환될 수 있고:
(i) R11, 이것은 페닐, 2-나프틸, 2-, 3-, 5- 또는 6-인돌릴, 2- 또는 3-티오페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2- 또는 3-퓨릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 4- 또는 5-옥사디아졸릴, 1-, 4- 또는 5-트리아졸릴, 2-티아디아졸릴, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 2- 트리아지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-인돌리지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이소인돌릴, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]퓨라닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]티오페닐, 3-, 5- 또는 6-인다졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈티아졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈이미다졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴놀리닐, 3-, 6- 또는 7-이소퀴놀리닐, 2- 또는 8- 퓨리닐, 2-, 3-, 7- 또는 8-퀴놀리지닐, 3-, 6- 또는 7-신놀리닐, 6- 또는 7-프탈라지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-나프티리디닐, 2-, 6- 또는 7-프테리디닐 또는 2-, 6- 또는 7-퀴나졸리닐에서 선택된 아릴 또는 헤테로아릴이고,(ii) 메틸, 이것은 플루오르 원자들로 단일- 또는 다치환될 수 있고 추가적으로 R11로 단일치환 될 수 있으며,
(iii) 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
(iv) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
(v) 시아노, 또는
(vi) 할로겐;
R6 및 R7은 모두 H이고;그리고 n은 0, 1 또는 2인 것들이다. 바람직하게는 R2 및 R3 중 최소한 하나는 (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 치환된 (CH2)n-헤테로아릴이고 R1 및 R2는 서로 상이하다.보다 바람직한, 구조식 (Ia) 및/또는 구조식 (Ib)의 화합물들, 구조식 (Ia)에 따른 화합물 및 구조식 (Ib)에 따른 화합물의 라세미체, 구조식 (Ia)에 따른 화합물 또는 구조식 (Ib)에 따른 화합물의 부분입체이성질체, 및 R1 및 R2가 동일한 구조식 (Ia)에 따른 화합물의 부분입체이성질성 메조 형태, 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 또는 전구약물은
A는 CR5이고 이때 R5는 H 또는 할로겐이고;R1은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬에서 선택되고;R2 및 R4는 독립적으로 H, (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, 또는 (CH2)n-헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 다음으로 치환될 수 있고:
(i) R11, 이것은 페닐, 2-나프틸, 2-, 3-, 5- 또는 6-인돌릴, 2- 또는 3-티오페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2- 또는 3-퓨릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 4- 또는 5-옥사디아졸릴, 1-, 4- 또는 5-트리아졸릴, 2-티아디아졸릴, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 2- 트리아지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-인돌리지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이소인돌릴, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]퓨라닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]티오페닐, 3-, 5- 또는 6-인다졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈티아졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈이미다졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴놀리닐, 3-, 6- 또는 7-이소퀴놀리닐, 2- 또는 8- 퓨리닐, 2-, 3-, 7- 또는 8-퀴놀리지닐, 3-, 6- 또는 7-신놀리닐, 6- 또는 7-프탈라지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-나프티리디닐, 2-, 6- 또는 7-프테리디닐 또는 2-, 6- 또는 7-퀴나졸리닐에서 선택된 아릴 또는 헤테로아릴이고,(ii) 메틸, 이것은 플루오르 원자들로 단일- 또는 다치환될 수 있고 추가적으로 R11로 단일치환 될 수 있으며,
(iii) 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
(iv) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
(v) 시아노,
(vi) 할로겐, 또는,
R2 및 R4는 독립적으로 다음에서 선택된 치환체 (D)에서 선택되며
(i) 구조식 -(CH2)nCOOR30의 그룹, 여기서 R30은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고, 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있으며, R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고; 또는(ii) 구조식 -(CH2)nCONR32R33의 그룹, 여기서 R32 및 R33은 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고 이때 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있고 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되며, 또는, 여기서 NR32는 N-알킬-4-피페리디닐아미노, N-카르복시메틸-4-피페리디닐아미노, 피리딘-4-일메틸아미노, 4-아미디노벤질아미노, 4-카르복시벤질아미노, 또는 4-하이드록시벤질아미노이고 R33은 H이며, 또는, 여기서 NR32R33은 4-알킬-1-피페라지닐 또는 1-모르폴리닐에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 구성하고 이 때 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고;R3은 H, (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2) n -아릴, (CH2) n -헤테로아릴 및 치환된 (CH2)n -헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 치환된 (CH2)n -아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상 또는 상기 치환된 (CH2)n -헤테로아릴 그룹의 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 치환될 수 있고:
(i) R11, 이것은 페닐, 2-나프틸, 2-, 3-, 5- 또는 6-인돌릴, 2- 또는 3-티오페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2- 또는 3-퓨릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 4- 또는 5-옥사디아졸릴, 1-, 4- 또는 5-트리아졸릴, 2-티아디아졸릴, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 2- 트리아지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-인돌리지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이소인돌릴, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]퓨라닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]티오페닐, 3-, 5- 또는 6-인다졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈티아졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈이미다졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴놀리닐, 3-, 6- 또는 7-이소퀴놀리닐, 2- 또는 8- 퓨리닐, 2-, 3-, 7- 또는 8-퀴놀리지닐, 3-, 6- 또는 7-신놀리닐, 6- 또는 7-프탈라지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-나프티리디닐, 2-, 6- 또는 7-프테리디닐 또는 2-, 6- 또는 7-퀴나졸리닐에서 선택된 아릴 또는 헤테로아릴이고,(ii) 메틸, 이것은 플루오르 원자들로 단일- 또는 다치환될 수 있고 추가적으로 R11로 단일치환 될 수 있으며,
(iii) 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
(iv) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
(v) 시아노, 또는
(vi) 할로겐;
R6 및 R7은 모두 H이고;그리고 n은 0, 1 또는 2인 것들이며,여기서 R3 및 R4중 최소한 하나, 바람직하게는 R3는 (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴 또는 (CH2)n-헤테로아릴이고 이 때 하기 화합물들은 제외된다:
3-(3-클로로페닐)-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
3-(3-브로모페닐)-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
3-(3-클로로페닐)-1-메틸-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
3-(3,5-디클로로페닐)-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
3-(3,4-디클로로페닐)-1-메틸-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
3-(3-브로모페닐)-1-메틸-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
1-메틸-6,6-디페닐-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온.
구조식 (Ia) 또는 구조식 (Ib)의 가장 바람직한 화합물들, 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 또는 전구약물은 X1 및 X2는 할로겐이고;A는 CR5이고 이때 R5는 H 또는 할로겐이고;R1은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬에서 선택되고;R2는 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬에서 선택되고;R4는 H, (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, 또는 (CH2)n-헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 다음으로 치환될 수 있고:
(i) 메틸, 이것은 플루오르 원자들로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
(ii) 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
(iii) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
(iv) 시아노, 또는
(v) 할로겐, 또는
R4는 다음에서 선택된 치환체 (D)에서 선택되며 (i) 구조식 -(CH2)nCOOR30의 그룹, 여기서 R30은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고,(ii) 구조식 -(CH2)nCONR32R33의 그룹, 여기서 NR32R33은 4-알킬-1-피페라지닐 또는 1-모르폴리닐에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 구성하고, 이 때 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고;R3은 H, (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴에서 선택되며, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 대체될 수 있고:
(i) 메틸, 이것은 플루오르 원자들로 단일- 또는 다치환될 수 있고 추가적으로 R11로 단일치환 될 수 있으며,
(ii) 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
(iii) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
(iv) 시아노, 또는
(v) 할로겐;
R6 및 R7은 모두 H이고;그리고 n은 0인 것들이다. 바람직하게는 R2 및 R3 중 최소한 하나는 (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 치환된 (CH2)n-헤테로아릴이고 R1 및 R2는 서로 상이하다.구조식 (Ia) 또는 구조식 (Ib)의 특히 바람직한 화합물들, 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 또는 전구약물은 1) A는 CR5이고 R5는 H 또는 할로겐, 바람직하게는 H이고,2) X1 및 X2 모두는 할로겐 또는 CF3이고, 더욱 바람직하게는 모두 할로겐이고,3) R1은 H 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬, 바람직하게는 메틸이고,4) R2는 H 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬, 바람직하게는 H이고,5) R3은 H, (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴 또는 (CH2)n-헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 (CH2)n-아릴 또는 치환된 (CH2)n-아릴의 아릴은 바람직하게는 페닐이고 (CH2)n-헤테로아릴의 헤테로아릴은 바람직하게는 피리디닐 또는 퓨라닐이고, 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 대체될 수 있고:
(i) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸이고
(ii) 시아노, 또는
(iii) 할로겐,
6) R4는 H, (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴 또는 (CH2)n-헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 (CH2)n-아릴 또는 치환된 (CH2)n-아릴의 아릴은 바람직하게는 페닐이고 (CH2)n-헤테로아릴의 헤테로아릴은 바람직하게는 피리디닐이고, 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 다음으로 대체될 수 있으며:
(i) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸이고
(ii) 시아노, 또는
(iii) 할로겐, 또는,
R4는 다음에서 선택된 치환체 (D)이고(i) 구조식 -(CH2)nCOOR30의 그룹, 여기서 R30은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 바람직하게는 H이고, (ii) 구조식 -(CH2)nCONR32R33의 그룹, 여기서 NR32R33은 4-알킬-1-피페라지닐 또는 1-모르폴리닐에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 구성하고, 이 때 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고,
여기서 (CH2)n-아릴 또는 치환된 (CH2)n-아릴의 n은 0 또는 1, 더욱 바람직하게는 0이고, 그리고
7) R6 및 R7은 독립적으로 H 및 메틸에서 선택되고, 가장 바람직하게는 R6 및 R7은 모두 H이고;여기서 R3 및 R4중 최소한 하나, 바람직하게는 R3은 (CH2)n-아릴 또는 치환된 (CH2)n-아릴인 것들이다. 바람직하게는 R2 및 R3 중 최소한 하나는 (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 치환된 (CH2)n-헤테로아릴이고 R1 및 R2는 서로 상이하다.구조식 (Ia) 또는 구조식 (Ib)의 특히 바람직한 화합물들, 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 또는 전구약물은 1) A는 CR5이고 R5는 H 또는 할로겐, 바람직하게는 H이고,2) X1 및 X2 모두는 할로겐 또는 CF3이고, 더욱 바람직하게는 모두 할로겐이고,3) R1은 H 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬, 바람직하게는 메틸이고,4) R2는 H 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬, 바람직하게는 H이고,5) R3은 H, (CH2)n-아릴 또는 치환된 (CH2)n-아릴에서 선택되고, 여기서 (CH2)n-아릴 또는 치환된 (CH2)n-아릴의 아릴은 바람직하게는 페닐이고, 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 대체될 수 있고:
(i) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸이고
(ii) 시아노, 또는
(iii) 할로겐,
6) R4는 H, (CH2)n-아릴 또는 치환된 (CH2)n-아릴에서 선택되고, 여기서 (CH2)n-아릴 또는 치환된 (CH2)n-아릴의 아릴은 바람직하게는 페닐이고, 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 다음으로 대체될 수 있고:
(i) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸이고
(ii) 시아노, 또는
(iii) 할로겐, 또는,
R4는 구조식 -(CH2)nCOOR30의 그룹인 치환체 (D)이고 여기서 R30은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 바람직하게는 H이고, 이 때 (CH2)n-아릴 또는 치환된 (CH2)n-아릴의 n은 0 또는 1, 더욱 바람직하게는 0이고, 그리고
7) R6 및 R7은 독립적으로 H 및 메틸에서 선택되고, 가장 바람직하게는 R6 및 R7은 모두 H이고;여기서 R3 및 R4중 최소한 하나, 바람직하게는 R3은 (CH2)n-아릴 또는 치환된 (CH2)n-아릴인 것들이며, 이 때 R1 및 R2는 서로 상이하다.
특히 바람직한, 구조식 (Ia) 및/또는 구조식 (Ib)의 화합물들, 구조식 (Ia)에 따른 화합물 및 구조식 (Ib)에 따른 화합물의 라세미체, 구조식 (Ia)에 따른 화합물 또는 구조식 (Ib)에 따른 화합물의 부분입체이성질체, 및 R1 및 R2가 동일한 구조식 (Ia)에 따른 화합물의 부분입체이성질성 메조 형태, 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 또는 전구약물은 1) A는 CR5이고 R5는 H 또는 할로겐, 바람직하게는 H이고,
2) X1 및 X2 모두는 할로겐 또는 CF3이고, 더욱 바람직하게는 모두 할로겐이고,
3) R1은 H 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬, 바람직하게는 메틸이고,
4) R2는 H 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬, 바람직하게는 H이고,
5) R3은 H, (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴 또는 (CH2)n-헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 (CH2)n-아릴 또는 치환된 (CH2)n-아릴의 아릴은 바람직하게는 페닐이고 (CH2)n-헤테로아릴의 헤테로아릴은 바람직하게는 피리디닐 또는 퓨라닐이고, 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 대체될 수 있고:
(i) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸이고
(ii) 시아노, 또는
(iii) 할로겐,
6) R4는 H, (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴 또는 (CH2)n-헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 (CH2)n-아릴 또는 치환된 (CH2)n-아릴의 아릴은 바람직하게는 페닐이고 (CH2)n-헤테로아릴의 헤테로아릴은 바람직하게는 피리디닐이고, 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 다음으로 대체될 수 있으며:
(i) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸이고
(ii) 시아노, 또는
(iii) 할로겐, 또는,
R4는 다음에서 선택된 치환체 (D)이고
(i) 구조식 -(CH2)nCOOR30의 그룹, 여기서 R30은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 바람직하게는 H이고, (ii) 구조식 -(CH2)nCONR32R33의 그룹, 여기서 NR32R33은 4-알킬-1-피페라지닐 또는 1-모르폴리닐에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 구성하고, 이 때 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고,
여기서 (CH2)n-아릴 또는 치환된 (CH2)n-아릴의 n은 0 또는 1, 더욱 바람직하게는 0이고, 그리고
7) R6 및 R7은 독립적으로 H 및 메틸에서 선택되고, 가장 바람직하게는 R6 및 R7은 모두 H이고;
여기서 R3 및 R4중 최소한 하나, 바람직하게는 R3는 (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴 또는 (CH2)n-헤테로아릴인 것들이며, 이 때 하기 화합물들은 제외된다:
3-(3-클로로페닐)-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
3-(3-브로모페닐)-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
3-(3-클로로페닐)-1-메틸-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
3-(3,5-디클로로페닐)-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
3-(3,4-디클로로페닐)-1-메틸-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
3-(3-브로모페닐)-1-메틸-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
1-메틸-6,6-디페닐-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온.
특히 바람직한, 구조식 (Ia) 및/또는 구조식 (Ib)의 화합물들, 구조식 (Ia)에 따른 화합물 및 구조식 (Ib)에 따른 화합물의 라세미체, 구조식 (Ia)에 따른 화합물 또는 구조식 (Ib)에 따른 화합물의 부분입체이성질체, 및 R1 및 R2가 동일한 구조식 (Ia)에 따른 화합물의 부분입체이성질성 메조 형태, 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 또는 전구약물은 1) A는 CR5이고 R5는 H 또는 할로겐, 바람직하게는 H이고, 2) X1 및 X2 모두는 할로겐 또는 CF3이고, 더욱 바람직하게는 모두 할로겐이고,3) R1은 H 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬, 바람직하게는 메틸이고,4) R2는 H 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬, 바람직하게는 H이고,5) R3은 H, (CH2)n-아릴 또는 치환된 (CH2)n-아릴에서 선택되고, 여기서 (CH2)n-아릴 또는 치환된 (CH2)n-아릴의 아릴은 바람직하게는 페닐이고, 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 대체될 수 있고:
(i) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸이고
(ii) 시아노, 또는
(iii) 할로겐,
6) R4는 H, (CH2)n-아릴 또는 치환된 (CH2)n-아릴에서 선택되고, 여기서 (CH2)n-아릴 또는 치환된 (CH2)n-아릴의 아릴은 바람직하게는 페닐이고, 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 다음으로 대체될 수 있고:
(i) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸이고
(ii) 시아노, 또는
(iii) 할로겐, 또는,
R4는 구조식 -(CH2)nCOOR30의 그룹인 치환체 (D)이고 여기서 R30은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 바람직하게는 H이고, 이 때 (CH2)n-아릴 또는 치환된 (CH2)n-아릴의 n은 0 또는 1, 더욱 바람직하게는 0이고, 그리고
7) R6 및 R7은 독립적으로 H 및 메틸에서 선택되고, 가장 바람직하게는 R6 및 R7은 모두 H이고;
여기서 R3 및 R4중 최소한 하나, 바람직하게는 R3는 (CH2)n-아릴 또는 치환된 (CH2)n-아릴인 것들이며, 이 때 하기 화합물들은 제외된다:
3-(3-클로로페닐)-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
3-(3-브로모페닐)-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
3-(3-클로로페닐)-1-메틸-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
3-(3,5-디클로로페닐)-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
3-(3,4-디클로로페닐)-1-메틸-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
3-(3-브로모페닐)-1-메틸-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
1-메틸-6,6-디페닐-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온.
구조식 (Ia)에 따른 화합물의 부분입체이성질성 메조형태의 특히 바람직한 화합물들, 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 또는 전구약물은 1) A는 CR5이고 R5는 H 또는 할로겐, 바람직하게는 H이고, 2) X1 및 X2 모두는 할로겐 또는 CF3이고, 더욱 바람직하게는 모두 할로겐이고,3) R1 및 R2는 동일하고, H 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬, 바람직하게는 H이고,4) R3은 (CH2)n-아릴 또는 치환된 (CH2)n-아릴에서 선택되고, 여기서 (CH2)n-아릴 또는 치환된 (CH2)n-아릴의 아릴은 바람직하게는 페닐이고, 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 대체될 수 있고:
(i) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸이고
(ii) 시아노, 또는
(iii) 할로겐,
5) R4는 H이고;
6) R6 및 R7은 독립적으로 H 및 메틸에서 선택되고, 가장 바람직하게는 R6 및 R7은 모두 H인 것들이다.
더욱 특히 바람직한 화합물들은 하기 화합물들이며, 이러한 화합물들에는 적용가능한 경우 이들의 라세미체, 부분입체이성질체, 및/또는 부분입체이성질성 메조형태가 포함된다:
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
동일하게 더욱 특히 바람직한 화합물들은 하기 화합물들이며, 이러한 화합물들에는 적용가능한 경우 이들의 라세미체, 부분입체이성질체, 및/또는 부분입체이성질성 메조형태가 포함된다:
Figure pct00020
Figure pct00021
더더욱 특히 바람직한 화합물들은 하기 화합물들이다:
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
동일하게 더더욱 특히 바람직한 화합물들은 하기 화합물들이다:
Figure pct00029
Figure pct00030
가장 특히 바람직한 화합물들은 하기 화합물들이다:
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
동일하게 가장 특히 바람직한 화합물들은 하기 화합물들이다:
Figure pct00035
Figure pct00036
본 발명의 화합물들은 비대칭 또는 키랄 중심이 존재하는 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 이러한 화합물들은 키랄 탄소 원자 주위의 치환체들의 배치에 따라 기호 "R"또는"S"로 표기된다. 본 발명은 다양한 입체이성질체 및 이의 혼합물을 고려한다. 입체이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 그리고 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물들의 개개의 입체이성질체는 비대칭 또는 키랄 중심을 내포하는 상업적으로 이용가능한 출발 물질들로부터 합성하여 제조되거나 라세미 혼합물을 제조한 후 해당 기술 분야의 숙련된 기술자에게 널리 공지된 분할법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 분할 방법들은 거울상이성질체의 혼합물의 키랄 보조체에 대한 부착, 생성된 부분입체이성질체 혼합물의 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 분리 및 보조체로부터 광학적으로 순수한 산물의 분리, (2) 광학적 활성 분할 시약을 이용한 염 형성, 또는 (3) 키랄 크로마토그래피 컬럼들에서의 광학적 거울상이성질체 혼합물의 직접 분리에 의해 예시된다.
기하 이성질체 또한 본 발명의 화합물에 존재할 수 있다. 본 발명은 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환체들의 배열 또는 카르보사이클릭 고리 주위의 치환체들의 배열로부터 생성된 다양한 기하 이성질체 및 이의 혼합물들을 고려한다. 본 발명의 화합물들은 또한 라세미체로서 존재할 수 있으며 이는 기재어 "rac"으로 주어진다. 본 출원에서 사용되는 용어 라세미체는 한 쌍의 거울상이성질체의 등몰 혼합물을 의미한다. 라세미체는 일반적으로 합성이 입체중심을 생성하게 될 경우 형성된다. 본 출원에서 사용되는 용어 라세미 혼합물은 라세미체를 의미한다. 본 발명의 화합물들은 또한 부분입체이성질성 메조형태로서 존재할 수 있으며 이는 기재어 "rel"로 주어진다. 본 출원에서 사용되는 용어 부분입체이성질성 메조형태는 유사입체(pseudostereogenic) C-원자를 가진 키랄 형태를 의미하며, 이는 각각 기재어 "r" 또는 "s"로 주어진다.
염
본 발명의 화합물들은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 제약상 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. "제약상 허용가능한 염"은 적절한 의학적 판단의 범위내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물들의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 타당한 유익/유해 비율에 상응하는 염들을 의미한다. 제약상 허용가능한 염들은 해당 기술분야에 널리 공지이다. 이러한 염들은 본 발명의 화합물들을 최종 분리 및 정제하는 동안 그 자리에서 제조되거나 자유 염기 작용기를 적합한 산과 반응시켜 별도로 제조될 수 있다.
대표적인 산 부가 염들에는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 바이술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시에탄술포네이트 (이세티오네이트), 락테이트, 말레이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카보네이트, p-톨루엔술포네이트 및 운데카노에이트가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 염기성 질소-함유 그룹들은 저급 알킬 할로겐화물, 가령, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트와 같은 디알킬 술페이트; 장쇄 할로겐화물, 가령, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 벤질 및 펜에틸 브로마이드와 같은 아릴알킬 할로겐화물 및 기타와 같은 제제들로 4차화 될 수 있다. 그에 의해 수용성 또는 유용성 또는 분산성 산물이 수득된다. 제약상 허용가능한 산 부가 염들을 형성하기 위하여 사용될 수 산의 예에는 염산, 브롬산, 황산 및 인산과 같은 무기산 및 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기산이 포함된다.
염기 부가염은 본 발명의 화합물들의 최종 분리 및 정제 동안 카르복실산-함유 모이어티를 적합한 염기, 가령, 제약상 허용가능한 금속 양이온의 하이드록사이드, 카보네이트 또는 바이카보네이트와 또는 암모니아 또는 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 반응시켜 그 자리에서 제조될 수 있다. 제약상 허용가능한 염기 부가염에는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속에 기초한 양이온들, 가령, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등 및 비독성 4차 암모니아 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민 등을 비롯한 아민 양이온이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 염기 부가염의 형성에 유용한 그 외 대표적인 유기 아민에는 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 피페라진 등이 포함된다.
전구약물/용매화합물/수화물
구조식 I의 화합물들은 전구약물 형태들을 가질 수 있다. 예를 들면, 혈액에서의 가수분해에 의해 체내에서 전환되어 생물활성제를 제공하게 되는 임의의 화합물, 예컨대, 구조식 (Ia) 및/또는 (Ib)에 따른 화합물은 본 발명의 범위에 속하는 전구약물이다. 다양한 형태들의 전구약물들은 해당 기술분야에서 널리 공지이다. 구조식 (Ia) 및 또는 (Ib)에 따른 화합물의 용매화합물 및 수화물 또한 본 출원의 범위에 속함을 이해하여야 한다. 용매화 방법들은 일반적으로 해당 기술분야에 공지이다.
본 발명의 또다른 구체예는 구조식 (Ia) 및/또는 (Ib)의 화합물과 동일하지만, 하나 또는 그 이상의 원자들이 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량수 또는 질량과 상이한 원자 질량수 또는 질량을 가지는 원자에 의해 대체되는 화합물들, 예컨대, 2H (D), 3H, 13C, 127I 등이 농후한 화합물들을 포함할 수 있다. 이러한 동위원소 유사체들 및 이들의 제약상 염 및 제제들은 치료 및/또는 진단에서, 예를 들어, 체내에서 반감기 시간의 미세한 조정이 최적화된 투여 요법을 가져올 수 있는 치료 및/또는 진단에서 유용한 제제들로 고려된다.
화합물의 제조
본 발명의 화합물들은 하기 반응 도식에 기재된 예시적 절차 또는 하기 실시예에 기재된 절차에 의해 제조될 수 있다. 이들 반응들에 관한 예시적인 시약들 및 절차들을 이하에 나타낸다. 출발 물질들은 구매하거나 해당 기술 분야의 숙련된 기술자에 의하여 용이하게 제조될 수 있다.
도식 A
Figure pct00037
상대적 입체화학
도식 A의 방법
아세트산 중의 무수물 1 (1 당량) 용액에 아민 (1 당량)이 첨가될 수 있다. 반응 혼합물을 2-10 h 동안 끓일 수 있다. 용매는 감압에서 제거될 수 있다. 잔부를 DCM에 용해시켰으며 sat. aq. NaHCO3, aq. 1N HCl 및 sat. aq. NaCl로 세척하였고, Na2SO4를 통해 건조시켰으며 용매를 감압에서 제거할 수 있다. 미정제 생성물은 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제될 수 있다. [Shults 2005]
DCM 또는 톨루엔 중의 말레이미드 2 (1 당량) 용액에 DCM 또는 톨루엔 중의 디아조 화합물 용액이 첨가될 수 있다. 혼합물은 디아조 색상이 사라질 때까지 2-10일간 실온에서 교반될 수 있다. 침전물은 여과되어 에탄올로 세척될 수 있다 [Molchanov 2002]. 침전물이 없는 경우, 상기 용액은 다음 단계에서 곧바로 사용될 수 있다.
피라졸린-중간체 3 및 톨루엔의 혼합물은 100℃에서 1-2시간 동안 100℃까지 가열될 수 있다. 용매는 감압에서 제거될 수 있고 미정제 생성물은 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제될 수 있다. [Molchanov 2002]
도식 B
Figure pct00038
도식 B의 방법들
DCM 중의 하이드라존 8 (1 당량)에 MnO2가 첨가될 수 있다. 현탁액은 실온에서 15분간 교반될 수 있다. 혼합물은 여과될 수 있고 보라색 5 용액은 다음 단계에서 곧바로 사용될 수 있다 [Kotera 2005].
4-톨루엔술포노하이드라지드 (1 당량) 및 MeOH의 교반된 현탁액에 알데히드 또는 케톤 6 (1 당량)이 첨가될 수 있다. 상이한 온도들 (실온에서 60℃까지)에서 1-14시간 교반 후, 반응은 완결될 수 있고 현탁액은 여과되거나 원심분리되어, 소량의 MeOH로 세척되어 고체 7을 제공할 수 있다. [Aggarwal 2003]
하이드라존 7 (1 당량) 및 TEBAC (0.25 당량)는 aq. NaOH (15%, 10 당량) 및 톨루엔에서 질소하에 교반될 수 있다. 70℃에서 1-2시간 강한 교반 후 반응은 일반적으로 완결된다. 진한 적색/보라색 유기층은 sat. aq. NH4Cl, sat. aq. NaCl로 세척되고 Na2SO4.를 이용하여 건조될 수 있다. 이러한 5 용액은 다음 단계에서 곧바로 사용될 수 있다 [Zhou 2009].
0 ℃의 10 mL 건조 CH3CN 중의 에스테르 9 (1 당량) 및 p-ABSA (1.5 당량) 용액에, DBU (1.5 당량)가 30분에 걸쳐 첨가될 수 있다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, 혼합물은 물과 EtOAc 사이에 분획될 수 있다. 조합된 유기 추출물은 건조되어 농축될 수 있다. 잔부는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어 5를 제공할 수 있다 [Taber 2005].
에탄올 중의 케톤 6 (1 당량)에 하이드라진 (14 당량)이 첨가될 수 있다. 혼합물은 10시간 동안 환류될 수 있다. 하이드라존은 추출에 의해 분리될 수 있다 [Reimlinger 1964].
도식 C
Figure pct00039
도식 C의 방법
78℃의 THF중의 치환된 브로모벤젠 (1 당량)에 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 1 당량)이 적가될 수 있고 혼합물은 -78℃에서 1 시간 동안 교반될 수 있다 [WO2008/64057 A1 2008]. 에테르 (1 당량) 중의 치환된 페닐리튬 용액에 에테르 중의 벤조니트릴 (1 당량)이 0℃에서 첨가될 수 있으며 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반될 수 있다. 반응 혼합물을 얼음에 부을 수 있다(일부 경우에서 산성화됨). 생성된 혼합물은 실온으로 데워지고, 에테르로 추출되고, 건조되어, 감압에서 농축될 수 있다. 미정제 생성물은 알루미나 상에서 크로마토그래피로 정제될 수 있다 [Cook 1980].
1.3 M i-PrMgClㅇLiCl 용액 (1 당량)에 THF 중의 방향족 브로마이드 (1.05 당량)가 0℃에서 첨가될 수 있다. 2 시간 후 알데히드 (1.05 당량)가 -10℃에서 첨가될 수 있다. 20분 후 혼합물은 포화 NH4Cl 수용액으로 퀀칭되고, 추출로 워크 업 (work up)되고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어 알콜 10을 제공할 수 있다 [Krasovskiy 2004].
메틸렌 클로라이드 중의 알콜 10 (1 당량)에 MnO2 (10 당량)가 첨가될 수 있다. 현탁액은 실온에서 1시간 동안 교반되고, 여과에 의해 워크업되고 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어 케톤 6 을 제공할 수 있다[Nakayama 2006].
DMF/DCM (1:5)중의 산 (1 당량) 용액에 옥살릴 클로라이드 (1.4 당량)가 첨가될 수 있다. 45℃에서 5시간 후 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.5 당량) 및 피리딘 (2 당량)이 0℃에서 첨가될 수 있다. 실온에서 2시간 후 반응 혼합물은 추출로 워크업되고 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어 와인렙 아마이드(Weinreb amide) 12를 제공할 수 있다 [Aidhen 2013].
진단 및 치료 용도
상기 기재된 본 발명에 따른 화합물들은 백혈구 인테그린 LFA-1을 이의 비활성화 상태로 안정화시켜, 활성화된 LFA-1의 이의 자연 카운터 리간드에 대한 결합을 저해한다. 이들 분자들은 LFA-1 보유 세포들에 의해 매개되는 인간 및 수의학 질환에서 진단, 예방 및 치료 유용성을 가지며, 이러한 세포들에는 림프구, 단핵구/대식세포, 수지상 세포, 호중구, 호산구, 호염기, 비만 세포, 그 외 백혈구 집단 중에서도 플라즈마 세포들을 포함하며, 또한 악성 백혈구 집단을 포함한다. LFA-1 보유 세포들에 의해 매개되는 질환은 염증성, 면역-매개된, 감염성 그리고 악성 병태들 뿐만 아니라 재관류 손상에 의해 매개되는 병태들도 포함한다. 면역-매개된 병태들에는 자가면역 질환, 이식 적응증 및 알러지 질환이 포함된다. 이식 적응증들에는 장기, 조직 및/또는 세포들의 동종- 및 이종-이식이 포함된다. 감염성 질환들은 병원성 미생물, 예컨대, 세균, 바이러스, 진균, 연충 또는 원생동물에 의해 유발되는 질환이다. 악성 질환은 통제할 수 없게 분열하고 정상적인 신체 조직에 침투하여 파괴할 수 있는 능력을 가진 이상 세포들, 예컨대, 암종, 육종, 흑색종, 백혈병, 다발골수종, 림프종으로 특징된다. 자가면역 질환은 신체 세포들 또는 조직들이 면역계에 의해 공격받는 질환들, 예컨대, 전신성 및 피부성 홍반 루푸스 (systemic and cutaneous lupus erythematosus), 비-감염성 후방 포도막염, 크론병, 류마티스 관절염, 건선, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 제1형 당뇨병, 다발성 경화증, 근육염, 피부근육염, 자가면역 간염, 혈관염이다. 이식 적응증들은 예컨대, 신장, 심장, 간, 폐, 이자, 섬 세포, 소장, 각막, 중이, 피부, 뼈, 골수, 심장 판막, 결합 조직, 줄기 세포 및 전구 세포 이식이 있다. 알러지 질환들은 예컨대, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 천식, 식품 알러지, 곤충독 알러지, 접촉성 피부염 및 습진 (아토피성 피부염)이 있다.
패혈증 또는 외상에 2차적인 다발성 장기 손상 증후군들은 예컨대, 패혈증 또는 외상-유도된 다발성 장기 기능이상 또는 기능상실; 급성 호흡 곤란 증후군 ; 패혈증-관련 뇌병증; 경구, 비강, 부비강 및 위장관 점막 내층, 예컨대, 구내염, 치주염, 점막염, 비부비동염, 식도염, 위염 및 장 점막 병변 질환 (intestinal mucosal lesional diseases)에 영향을 미치는 점막 염증성 질환; 예컨대, 예르시니아-, 캄필로박터-, 살모넬라-, 시겔라- 및 클라미디아 트라코마티스-관련 관절염인 관절염의 반응성 형태들; 예컨대, 류마티스 관절염, 전신성 홍반 루푸스, 쇼그렌 증후군, 전신성 혈관염, 피부경화증, 혼합 결합 조직병, 피부근육염 및 항-인지질 증후군인 자가면역 류마티스 질환; 예컨대, 아그레가티벡터 악티노마이세텀코미탄스, 만헤이미아 헤모라이티카(Mannheimia haemolytica)에 의해 유발되는 감염인 류코톡신-생성 세균 감염; 예컨대, 흑색종, 폐암, 콩팥 세포 암종, 간세포암종인 LFA-1 또는 이의 리간드들을 발현시키는 그 외 악성종양 관련 세포들; 예컨대, 자가면역 질환, 알러지 및 이식 적응증들인 조절 세포 집단 및/또는 면역 내성의 유도에 관한 후보군인 적응증들, 즉, 면역 내성의 유도를 모색하는 적응증들이다. 면역 내성의 유도에 관한 후보군인 적응증들은 예컨대, 질환을 일으키는 항원들 또는 알러지항원들이 공지되어 있는 면역-매개된 질환이다.
이식 및 면역-매개된 질환에서 내성을 유도하는 요법들은 예컨대, 단일 제제로서의 사용 또는 면역학적 내성을 유도하는 그 외 면역조절 모달리티와 병용한 사용, 예컨대, 면역학적 내성을 유도하기 위하여 체내에서, 체외에서 또는 시험관내에서 조절 T-세포 집단의 생성을 위한 사용 또는 이식 적응증들의 맥락에서 보조적 세포 치료요법에 속하는 사용이 있다.
본 발명에 따른 화합물들로 치료될 수 있는 병태들에는, 급성 호흡 곤란 증후군, 쇼크, 산소 독성, 패혈증, 패혈증 또는 외상에 2차적인 다발성 장기 손상 증후군; 심폐우회술, 심근경색증, 뇌졸중 또는 혈전용해제의 사용으로 인한 조직들의 재관류 손상; 열손상; 수혈 관련 손상; 혈액투석; 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 피부 홍반 루푸스, 백반증, 장미증, 여드름, 편평태선, 보통 천포창, 물집유사 천포창, 피부경화증 및 호중구성 피부병을 비롯한 염증성 및 면역-매개된 피부 질환; 만성 두드러기, 탈모; 치주염 및 점막 염증성 질환; 결막염, 안구건조증, 당뇨 황반 부종, 베체트병, 쇼그렌 증후군, 포도막염을 비롯한 눈에 병을 일으키는 염증성 및 면역-매개 질환; 혈관염; 근육염 및 피부근육염; 류마티스 관절염, 강직척추염, 건선 관절염, 관절염의 반응성 형태들; 골관절염, 골다공증; 다발성 경화증, 급성 및 만성 사구체신염, 당뇨병, 이자염, 바이러스 및 자가면역 간염, 위염, 크론병 및 궤양성 대장염을 비롯한 염증성 장 질환, 괴사 소장대장염; 전신성 홍반 루푸스, 전신 경화증, 자가면역 류마티스 질환 및 그 외 전신성 또는 장기/조직 특이적 자가면역 질환; 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 폐기종; 폐 섬유증; 만성 기관지염; 천식, 알러지성 비염, 아토피성 및 알러지성 질환; 자가면역성 다선 질환, 애디슨병, 그레이브스 병, 자가면역성 갑상선염; 장기/조직 이식조직 (예컨대, 신장, 심장, 폐, 간, 섬 세포, 소장, 각막, 피부, 골수, 줄기 세포들 및/또는 이러한 장기/조직들로부터 유래한 그 외 세포들)의 급성 및 만성 거부 및 이식편대숙주 병; 이식 및 면역-매개된 질환에서의 내성 유도 요법들; 시험관내에서, 체외에서, 체내에서 LFA-1 억제제로 치료된 세포 집단 관련 세포 치료에 관한 적응증들; 알츠하이머병; 죽상경화증 및 만성 심혈관 질환; 상처치유; 말라리아, HIV 감염 및 류코톡신-생성 세균 감염, 다발골수종, 림프종, 백혈병 또는 LFA-1 또는 그의 리간드들을 발현시키는 세포들과 관련된 악성종양을 비롯한 LFA-1 발현 세포들과 관련된 그 외 악성종양들이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 시험관내에서, 체외에서, 체내에서 LFA-1 억제제로 치료된 세포 집단 관련 세포 치료에 관한 적응증들은 예컨대, 시험관내에서, 체외에서, 체내에서 LFA-1 억제제를 이용한 세포 치료 관련 세포 치료에 관한 적응증들이다.본 발명에 따른 화합물들로 치료될 수 있는 바람직한 병태들은 비-감염성 포도막염, 안구건조증, 당뇨 황반 부종, 눈에 병을 일으키는 염증성 및 면역-매개된 질환; 피부 홍반 루푸스, 건선, 아토피성 피부염, 편평태선, 천포창, 유사천포창, 호중구 피부염, 염증성 및 면역-매개된 피부 질환; 전신성 홍반 루푸스; 혈관염; 근육염; 류마티스 관절염, 강직척추염, 건선 관절염, 관절염; 이식 적응증들; 조절 세포 집단 및/또는 면역 내성의 유도에 관한 후보군들인 적응증들; 다발성 경화증; 제1형 당뇨병; 자가면역 간염; 천식 및 알러지성 질환; 질병을 일으키는 항원들 또는 알러지항원들이 공지되어 있는 면역-매개된 질환; 시험관내에서, 체외에서, 체내에서 LFA-1 억제제로 치료된 세포 집단 관련 세포 치료에 관한 적응증들; 및 LFA-1 또는 그의 리간드들을 발현시키는 세포들과 관련된 악성종양을 비롯한 LFA-1 발현 세포들 관련 악성종양으로 이루어진 그룹에서 선택된다.본 발명에 따른 화합물들로 치료될 수 있는 더욱 바람직한 병태들은 비-감염성 포도막염, 안구건조증, 당뇨 황반 부종, 눈에 병을 일으키는 염증성 및 면역-매개된 질환; 피부 홍반 루푸스, 건선, 아토피성 피부염, 편평태선, 천포창, 유사천포창, 호중구 피부염, 염증성 및 면역-매개된 피부 질환; 전신성 홍반 루푸스; 혈관염; 근육염; 류마티스 관절염, 강직척추염, 건선 관절염, 관절염; 이식 적응증들; 조절 세포 집단 및/또는 면역 내성의 유도에 관한 후보군들인 적응증들; 다발성 경화증; 제1형 당뇨병; 자가면역 간염; 천식 및 알러지성 질환; 질병을 일으키는 항원들 또는 알러지항원들이 공지되어 있는 면역-매개된 질환; 시험관내에서, 체외에서, 체내에서 LFA-1 억제제로 치료된 세포 집단 관련 세포 치료에 관한 적응증들; LFA-1 또는 그의 리간드들을 발현시키는 세포들과 관련된 악성종양을 비롯한 LFA-1 발현 세포들 관련 악성종양, 크론병 및 궤양성 대장염을 비롯한 염증성 장 질환, 상처치유, 및 HIV 감염으로 이루어진 그룹에서 선택된다.
본 발명에 따른 화합물로 치료될 수 있는 가장 바람직한 병태들은 비-감염성 포도막염, 결막염, 안구건조증, 당뇨 황반 부종, 피부 홍반 루푸스, 건선, 아토피성 피부염, 편평태선, 천포창, 유사천포창, 호중구 피부염; 전신성 홍반 루푸스; 혈관염, 근육염, 류마티스 관절염, 강직척추염, 건선 관절염, 관절염, 다발성 경화증, 제1형 당뇨병; 자가면역 간염, 천식, 알러지 질환, 크론병 및 궤양성 대장염을 비롯한 염증성 장 질환, 상처치유, 및 HIV 감염, 특히, 비-감염성 포도막염, 결막염, 안구건조증, 당뇨 황반 부종, 피부 홍반 루푸스, 건선, 아토피성 피부염, 편평태선, 천포창, 유사천포창, 호중구 피부염, 전신성 홍반 루푸스; 혈관염, 근육염, 류마티스 관절염, 강직척추염, 건선 관절염, 관절염, 다발성 경화증, 제1형 당뇨병; 자가면역 간염, 천식 및 알러지 질환으로 이루어진 그룹에서 선택된다.그러므로, 본 발명의 또다른 양태는 진단, 예방 및/또는 치료 목적을 위한 상기 기재된 화합물들의 용도 및 하기 기재된 제약상 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 한 구체예에서, 상기 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 화합물들은 바람직하게는 인간 의학 및/또는 수의학에서 사용하기 위한 약제로서 사용될 수 있다.
또다른 구체예에서, 상기 기재된 본 발명에 따른 화합물들은 개체에서 LFA-1 또는 이의 카운터- 리간드들과 연관된 병태를 예방 또는 치료하기 위한 방법에 사용될 수 있다.
또다른 구체예에서, 상기 기재된 본 발명에 따른 화합물들은 이상 면역 반응들 (예컨대, 면역-매개된 질환 및 이식에서)을 예방 또는 치료하기 위한 및/또는 면역 내성을 유도하기 위한 방법에 사용될 수 있다.
또다른 구체예에서, 상기 기재된 본 발명에 따른 화합물들은 LFA-1 또는 이의 카운터 리간드와 관련된 병태의 진단 및/또는 예측에 사용될 수 있다.
또다른 구체예에서, 상기 기재된 본 발명에 따른 화합물들은 예컨대, 줄기 또는 전구 세포 이식과 관련해서 LFA-1 보유 세포들의 가동화 또는 악성 질환, 예컨대, 백혈병의 치료 또는 예컨대, 세포들을 수집 또는 감작화를 위하여 사용될 수 있다.
또다른 구체예에서, 상기 기재된 본 발명에 따른 화합물들은 예컨대, 면역-매개된 질환, 이식 적응증들 및 악성 질환의 치료에 사용되는 병용 요법들의 독성을 최소화하기 위한 보조약으로서 사용될 수 있다.
또다른 구체예에서, 상기 기재된 본 발명에 따른 화합물들은 시험관내에서, 체외에서 및 체내에서 백혈구 집단을 치료하기 위하여 세포 치료, 즉, 세포에 기반한 치료와 관련하여 사용될 수 있는데, 예컨대, 자가면역 또는 알러지 질환 또는 이식 적응증들의 치료에서 조절 T-세포 집단의 체외 또는 시험관내에서의 생성을 위해 또는 조절 세포 집단 관련 세포 치료 요법들 내에서 사용될 수 있다.
또다른 구체예에서, 상기 기재된 본 발명에 따른 화합물들은 병용 요법들, 예컨대, 부가적 또는 상승작용적 치료 효과를 제공하는 그 외 모달리티와 병용하여 사용하기 위한 병용 요법들, 예컨대, 면역-매개된 질환을 위한 면역조절 병용 요법들 또는 악성 질환을 위한 세포독성 병용 요법들의 효율을 증강시키기 위하여 LFA-1 또는 이의 카운터-리간드들과 연관된 병태를 예방 및 치료하는 방법에 사용될 수 있다.
또다른 구체예에서, 상기 기재된 본 발명에 따른 화합물들은 진단 (예컨대, 염증성 및 악성 병소의 영상화; 종양 하중의 평가; 상이한 예후적 하위-그룹들의 확인) 및 치료 목적 (예컨대, 면역조절 표적 및 암 치료를 위한) 모두를 위해 약물들 및 표지 분자를 LFA-1 보유 세포들로 안내하는 담체로서 사용될 수 있다.
또다른 구체예에서, 상기 기재된 본 발명에 따른 화합물들은 세포자멸사-유도 또는 항-증식 요법들의 효율을 증강시키기 위하여 LFA-1 발현 악성종양의 치료방법에 사용될 수 있다.
바람직하게는 LFA-1 또는 이의 카운터- 리간드들과 연관된 병태는 비-감염성 포도막염, 안구건조증, 당뇨 황반 부종, 눈에 병을 일으키는 염증성 및 면역-매개된 질환; 피부 홍반 루푸스, 건선, 아토피성 피부염, 편평태선, 천포창, 유사천포창, 호중구 피부염, 염증성 및 면역-매개된 피부 질환; 전신성 홍반 루푸스; 혈관염; 근육염; 류마티스 관절염, 강직척추염, 건선 관절염, 관절염; 이식 적응증들; 조절 세포 집단 및/또는 면역 내성의 유도를 위한 후보군들인 적응증들; 다발성 경화증; 제1형 당뇨병; 자가면역 간염; 천식 및 알러지 질환; 질병을 일으키는 항원들 또는 알러지항원들이 공지되어 있는 면역-매개된 질환; 시험관내에서, 체외에서, 체내에서 LFA-1 억제제로 치료된 세포 집단 관련 세포 치료에 관한 적응증들; 또는 LFA-1 발현 세포들 관련 악성종양에서 선택된다.
상기 설명된 본 발명에 따른 화합물들은 또한 LFA-1 발현 악성종양을 치료하기 위하여, 예컨대, 세포자멸사-유도 또는 항-증식 요법들과 함께 사용될 수 있다.
상기 화합물들의 수의학적 유용성은 종-특이적 질환을 비롯하여, 상기 포함된 인간 질병 병리학에 상응하는 면역-매개된, 염증성, 악성 및 감염성 질환 (가령 류코톡신-생성 만헤이미아 헤모라이티카 감염)에 있어 존재하게 될 것이다.
예방용으로 제공될 경우, 면역억제성 화합물(들)은 확립되는 질환에 앞서 (예를 들어, 장기 또는 조직 이식 이전, 이식시, 또는 이식 직후 그러나 장기 거부 증상에 앞서) 제공된다. 본 발명의 화합물의 예방적 투여는 질환의 발달(가령, 예를 들어, 이식된 장기 또는 조직의 거부, 등)을 예방 또는 약화시키는 기능을 한다. 본 발명의 화합물의 치료적 투여는 확립되는 질환 (가령, 예를 들어, 이식된 장기 또는 조직의 거부)을 약화시키는 기능을 한다. 그러므로 본 발명에 따라, 본 발명의 화합물은 질환의 발병 이전 또는 질환 과정 동안 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물들은, 본 발명에 따라, 피부, 안구, 점막 두피, 설하, 볼 점막 및 비강내 투여 경로들을 비롯한 경구, 비경구, 흡입, 직장 또는 국소 투여에 의해 단회 또는 분할 용량으로 투여될 수 있고; 추가로, 본 발명에 의해 제공되는 화합물들은 체외에서 및 시험관내에서 백혈구 집단의 치료에 사용되도록 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물들이 예컨대, 경구 경로로 투여되는 경우, 이들은 본 발명의 화합물들을 제약상 허용가능한 담체 물질과 조합하여 함유하는 제약상 조성물 형태의 약제로서 투여될 수 있다. 그러므로 본 발명은 또한 상기 기재된 본 발명에 따른 화합물들 및 하나 또는 그 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약상 조성물을 제공한다. 이러한 제약상 조성물은 기존의 방식으로 제조될 수 있으며 최종 투약 형태들은 고체 투약 형태들, 예를 들어, 정제, 당제, 캡슐, 등, 또는 액체 투약 형태들, 예를 들어 용액, 현탁액, 에멀젼 등일 수 있다. 제약상 허용가능한 담체에는 멸균 주사 용액 또는 분산물의 즉석 조제를 위한 멸균 수용액 또는 분산물 및 멸균 분말이 포함된다. 제약상 활성 물질들을 위한 이러한 매질 및 제제들의 사용은 해당 기술 분야에 공지이다.
비경구 사용을 위해, 상기 기재된 본 발명에 따른 화합물은 제약상 허용가능한 오일 또는 액체 혼합물에서의 수성 또는 비-수성 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 투여될 수 있다.
국소 및 한정적 사용을 위하여, 상기 기재된 본 발명에 따른 화합물은 액체, 겔, 크림, 연고 등으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 또한 비강 및 흡입 적용을 위한 용액으로서 투여될 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 화합물들은 좌약으로 투여될 수 있다.
또한, 본 발명에 의해 제공되는 화합물들은 백혈구 집단의 시험관내 및 체외 배양내에서, 예컨대, 세포 치료 요법들에서 사용될 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 방법 및 제약상 조성물에 따라, 상기 기재된 본 발명에 따른 화합물들은 "예방적" 또는 "치료적" 목적으로, 단독으로 또는 병용으로 또는 순차적으로 사용되는 그 외 제약상 활성 제제들과 함께, 가령, 항-염증성, 면역억제성, 면역조절, 항-섬유증, 항-증식성, 항-바이러스, 항균, 항-진균 또는 항-말라리아 제제와 함께 투여될 수 있다.
분석본 발명의 화합물들의 생물학적 성질들은 예컨대, 실험 부분에 기재된 실험 프로토콜에 의해 해당 기술 분야에 공지된 분석법들로 평가될 수 있다. 화합물들의 생리학적 효과를 결정하는데 유용한 분석법들은, 예컨대, 세포 수준에서 LFA-1의 카운터 리간드에 대한 LFA-1-매개된 결합을 저해하는 화합물들의 능력을 측정하는 부착 분석과 같은 LFA-1-매개된 세포 부착에 대한 화합물들의 효과를 결정하기 위한 세포-기반 분석법들, VCAM-1에 대한 VLA-4-매개된 저캇 세포 결합에 관한 화합물들의 효과를 측정하는 세포 부착 분석과 같은 인테그린 VLA-4에 관한 화합물들의 선택성을 결정하기 위한 세포-기반 분석법, 백혈구 상에서 발현된 LFA-1에 대한 항-LFA-1 mAb R7.1의 결합에 관한 화합물들의 효과를 결정하는 유세포 분석과 같은 LFA-1에 대한 mAb R7.1 결합을 측정하는 분석법 (mAb R7.1 결합), 예컨대, 백혈구 상에서 발현된 LFA-1에 대한 형태-감응성 항-LFA-1 mAb MEM148의 결합에 관한 화합물들의 효과를 결정하기 위한 유세포 분석을 이용하여, LFA-1에 대한 mAb MEM148 결합 (mAb MEM148 결합)을 정량화하기 위한 분석법, 그리고 예컨대, ToxilightTM BioAssay (Lonza사) 또는 CellTiter-GloTM Luminescent Cell Viability Assay (Promega사)를 사용하여 세포 독성을 평가하기 위한 분석법들이 있다.
상세한 설명에서 인용된 참고문헌들
출원인에 의해 인용된 참고문헌들의 본 목록은 특허 문헌의 일부를 형성하지 않는다. 이는 단지 독자들의 편의를 위한 것이다.
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실시예
기재 약어
aq. 수성
BCECF 2',7'-비스-(2-카르복시에틸)-5-(및-6)-카르복시플루오레세인, 아세톡시메틸 에스테르
BSA 소 혈청 알부민
DAD 다이오드 배열 검출기
DBU 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔
DCM 디클로로메탄
DMSO 디메틸술폭사이드
EtOAc 에틸아세테이트
EtOH 에틸알콜
FCS 태아 장딴지 혈청
FITC 플루오레세인 이소티오시아네이트
hept 헵탄 (이성질체 혼합물)
HPLC 고-성능 액체 크로마토그래피
ICAM 세포간 부착 분자
JAM-1 연접 부착분자-A
LAD-I 백혈구 부착 결핍-I
LFA-1 림프구-기능-연관 항원-1
mAb 모노클로날 항체
MeOH 메틸알콜
MFI 평균 형광 강도
n-BuLi n-부틸리튬
p-ABSA 4-아세토아미도벤젠술포닐아지드
PBMC 말초 혈액 단핵 세포
PBS 포스페이트 완충 식염수
PE 파이코에리쓰린
sat. 포화된
TBME tert-부틸메틸에테르
TEBAC 트리에틸벤질암모늄클로라이드
THF 테트라하이드로퓨란
TLC 박층 크로마토그래피
VCAM-1 혈관 세포 부착 분자-1
VLA-4 만발성(very late) 항원-4
화합물들은 하기 도식들/방법들에 따라 제조되었다. 그러나 합성을 위한 그 외 방법들은 공지이다.
Figure pct00040
상대적 입체화학
도식 A
Figure pct00041
도식 B
Figure pct00042
도식 C
화합물 2의 제조 (도식 A)
1-(3,5-디클로로페닐)-2,5-디하이드로-1H-파이롤-2,5-디온 (2a). 아세트산 (80 ml) 중의 말레익 무수물 (1a) (3.04 g, 31 mmol)의 맑은 용액에 3,5-디클로로아닐린 (5.01 g, 31 mmol)이 첨가되었다. 아닐린이 용해되고 수 분 후, 중간체인 회색 침전물이 형성되었다. 이 현탁액은 가열되어 환류되었다. 가열하는 동안 반응 혼합물은 적갈색 용액이 되었다. 6시간 환류 후 중간체가 거의 전환되었다. 용매가 감압하에 증발되었다. 잔부 (8.5 g)는 CH2Cl2 (180 ml)에 용해되고, sat. aq. NaHCO3 (250 ml) 및 aq. 1 N HCl (150 ml)로 추출되고, aq. sat. NaCl (150 ml)으로 세척하여 중화되고 Na2SO4를 통해 건조되었다. 이 용매는 감압하에 제거되었다. 미정제 생성물 (6.2 g)은 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/hept 6:4 - CH2Cl2)로 정제되어 옅은 황색 고체 2a (4.9 g, 66%)를 제공하였다.
Figure pct00043
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.24 (s, 2 H); 7.51 (d, J=1.9, 2 H); 7.68 (t, J=1.9, 1 H).
13C-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 125.26, 127.21, 133.84, 133.88, 134.92, 169.13.
HPLC 체류 시간: 4.34 분
1-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-2,5-디하이드로-1H-파이롤-2,5-디온 (2b). 아세트산 (30 ml) 중의 시트라코닉 무수물 (1b) (0.69 g, 6.2 mmol)의 맑은 용액에 3,5-디클로로아닐린 (1.01 g, 6.2 mmol)이 첨가되었다. 아닐린이 용해하는 동안 중간체인 회색 침전물이 형성되었다. 이 현탁액은 가열되어 환류되었다. 가열하는 동안 반응 혼합물은 적갈색 용액이 되었다. 5 h 환류 후 중간체는 완전히 소모되었다. 용매가 감압하에 증발되었다. 잔부 (1.46 g)는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/hept 6:4 - CH2Cl2)로 정제되어 옅은 황색 고체 2b (1.1 g, 67%)를 제공하였다.
Figure pct00044
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.08 (d, J=1.8, 3 H), 6.86 (m, 1 H), 7.49 (d, J=1.8, 2 H), 7.66 (t, J=1.8, 1 H).
HPLC 체류 시간: 4.67 분
케톤 6i의 제조(도식 C, Q 1 =p-OCF 3 , Q 2 =p-CN)
4-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르보닐}벤조니트릴 (6i). -70℃의 THF (30 ml) 중의 n-부틸리튬 (8.87 ml, 12.5 mmol) 용액에 온도가 -70℃를 넘지 않도록 하면서 THF (10 ml) 중의 4-브로모트리플루오로메톡시벤젠 (3.00 g, 12.5 mmol)이 첨가되었다. 이러한 회갈색 용액에 1,4-디시아노벤젠 (1.60 g, 12.5 mmol)이 THF (10 ml) 중의 현탁액으로서 첨가되었다. -70℃에서 2h 후, 적색 현탁액은 aq. 2N HCl (75 ml) 및 얼음 (약 25 g)으로 퀀칭되었고 TBME (150 ml)가 첨가되었다. 유기층 분리 후 무기상은 TBME (2 x 30 ml)로 추출되었다. 유기상들이 조합되고, Na2SO4를 통해 건조되고 감압하에 농축되었다. 미정제 생성물 (2 g)은 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (TBME/hept 1:8)로 정제되어 백색 고체 6i (1.2 g, 33%)를 제공하였다.
Figure pct00045
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.35 (m, 2 H), 7.78-7.91 (m, 6 H).
HPLC 체류 시간: 4.95 분
하이드라존 8로부터 디아조 화합물 5의 제조 (MnO 2 이용) (도식 B)
디페닐디아조메탄 (5a). CH2Cl2 (9 ml) 중의 벤조페논하이드라존 (8a) (101 mg, 0.5 mmol)의 맑은 용액에 활성화된 MnO2 (370 mg, 85%, 3.6 mmol)가 첨가되었다. 이 보라색 현탁액은 실온에서 30 분간 교반되었다. 교반 후, 5a를 함유하는 보라색의 맑은 용액은 침전된 MnO2로부터 제거되어 피라졸린-중간체 3의 제조를 위한 다음 단계에서 곧바로 사용되었다.
DBU 및 p-ABSA를 통한 디아조 화합물 5의 제조 (도식 B)
에틸-2-(4-브로모페닐)-2-디아조아세테이트 (5j). 건조 CH3CN (4 mL) 중의 에틸-4-브로모페닐아세테이트 (9j) (400 mg, 1.65 mmol) 및 4-아세트아미도벤젠술포닐아지드 (p-ABSA) (593 mg, 2.47 mmol)의 0℃ 용액에 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU) (376 mg, 2.47 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반되고, 물 (30 mL)에 붓고 EtOAc (3 × 30 mL)로 추출되었다. 조합된 유기층들은 식염수 (40 mL)로 세척되고, Na2SO4를 통해 건조되고 용매는 감압하에 증발되었다. 잔부는 CH2Cl2 (30 mL)에 용해되고, 이에 의해 부산물 4-아세트아미도벤젠술폰아미드가 백색 고체로서 침전되었다. 이 현탁액은 실리카 겔을 통해 여과되고 농축되어 오렌지색 고체 5j (359 mg, 81 %)를 제공하였다.
토실 하이드라존 7을 통한 알데히드 또는 케톤으로부터 디아조 화합물의 제조 (도식 B)
a) 토실하이드라존 (7)
4-메틸-N'-(1-페닐메틸리덴)벤젠-1-술포노하이드라지드 (7c). 4-톨루엔술포노하이드라지드 (5.16 g, 28 mmol) 및 MeOH (12 ml)의 교반된 백색 현탁액에 벤즈알데히드 (3.24 g, 30 mmol)가 15분간 적가되었다. 반응은 약간 발열반응이었으며; 온도는 30℃를 넘지 않았고 맑은 황색 용액이 생성되었다. 실온에서 45 분 교반 후 백색 침전물이 형성되었다. 75 분 첨가 후, 반응은 완결되었다. 이 현탁액은 1℃로 냉각되고, 여과되고, 냉각된 MeOH (4 ml)로 세척되었다. 여과물은 감압하에 농축되고 다시 여과되었다. 두 가지 여과 케이크는 조합되고 진공에서 건조되어 백색 고체 7c (6.3 g, 75%)를 제공하였다.
N'-[1-(4-브로모페닐)메틸리덴]-4-메틸벤젠-1-술포노하이드라지드 (7e/f). 4-톨루엔술포노하이드라지드 (2.50 g, 13.4 mmol) 및 MeOH (7 ml)의 교반된 백색 현탁액에 4-브로모벤즈알데히드 (2.96 g, 14.4 mmol)가 10-15 분간 부분부분 첨가되었다. 반응은 약간 발열반응이었다. 실온에서 하룻밤 (약 14 h) 교반 후 반응이 완결되었고, 백색 현탁액은 여과되고 MeOH (4 ml)로 세척되고 진공에서 건조되어 백색 고체 7e (4.70 g, 92%)를 제공하였다.
4-메틸-N'-[1-(4-[트리플루오로메톡시]페닐)메틸리덴]벤젠-1-술포노하이드라지드 (7g). 4-톨루엔술포노하이드라지드 (2.00 g, 11 mmol) 및 MeOH (5 ml)의 교반된 백색 현탁액에 4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (2.33 g, 12 mmol)가 15분간 적가되었다. 반응은 약간 발열반응이었으며, 온도는 32℃를 넘지 않았다. 첨가하는 동안, 하이드라지드가 용해되어 맑은 무색의 용액이 생성되었다. 실온에서 2-3 h 교반 후 반응이 완결되었고 백색 현탁액이 2-5℃로 냉각되고, 여과되고, MeOH (2.5 ml)로 세척되고, 진공에서 건조되어 백색 고체 7g (2.73 g, 69%)를 제공하였다.
N'-[1-(4-시아노페닐)메틸리덴]-4-메틸벤젠-1-술포노하이드라지드 (7h). 4-톨루엔술포노하이드라지드 (2.00 g, 11 mmol) 및 MeOH (5 ml)의 교반된 백색 현탁액에 MeOH (3 ml) 중의 4-시아노벤즈알데히드 (1.59 g, 12 mmol)가 5분간 적가되었다. 반응은 약간 발열반응이었다. 첨가하는 동안, 하이드라지드는 거의 용해되었다. 반응 혼합물은 황색 용액이었다. 실온에서 1.5 h 교반 후 반응은 완결되었으며 이 때 약간 황색의 현탁액은 2-5℃로 냉각되고, 여과되고, MeOH (2.5 ml)로 세척되고 진공에서 건조되어 백색 고체 7h (2.77 g, 84%)를 제공하였다.
N'-[(1E/Z)-(4-시아노페닐)[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸리덴]-4-메틸벤젠-1-술포노하이드라지드 (7i). 4-톨루엔술포노하이드라지드 (129 mg, 0.69 mmol) 및 MeOH (1 ml)의 교반된 백색 현탁액에 4-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르보닐}벤조니트릴 (6i) (201 mg, 0.69 mmol)이 5분간 부분부분 첨가되었다. 반응 혼합물은 45℃까지 가열되었고 출발 물질들은 거의 용해되었다. 45℃에서 2 h 교반 후 반응 혼합물은 미세한 약간 황색의 현탁액이었다. 원심분리하여 백색 고체 (30 mg, 10%)가 생성되었다. 상청액은 N2 유동에 의해 농축되고, 다시 원심분리되고, 진공하에 건조되어 옅은 황색 고체 7i (100 mg, 31%)가 제공되었다.
b) 디아조 화합물 (5)
페닐디아조메탄 (5c). 4-메틸-N'-(1-페닐메틸리덴)벤젠-1-술포노하이드라지드 (7c) (233 mg, 0.85 mmol) 및 TEBAC (55 mg, 0.24 mmol)가 aq. NaOH (15%, 3 ml) 및 톨루엔 (3 ml)에서 교반되었다. 70℃에서 5분 교반 후 두개의 상들은 맑았으며 유기상은 약간 적색을 띠었다. 1 h 강한 교반 후, 반응이 완결되고 유기상은 짙은 적색이었다. 유기상은 aq. sat. NH4Cl (3 ml), aq. sat. NaCl (2 x 2 ml)으로 세척되고 Na2SO4로 건조되었다. 적색 용액 5c는 다음 단계에서 곧바로 사용되었다.
4-브로모페닐디아조메탄 (5e). N'-[1-(4-브로모페닐)메틸리덴]-4-메틸벤젠-1-술포노하이드라지드 (7e) (200 mg, 0.57 mmol) 및 TEBAC (40 mg, 0.18 mmol)가 aq. NaOH (15%, 3 ml) 및 톨루엔 (3 ml)에서 교반되었다. 70℃에서 수 분 교반 후, 두개 상들은 맑았으며 유기상은 약간 보라색을 띠었다. 1 h 강한 교반 후, 반응이 완결되고 유기상은 짙은 보라색이었다. 유기상은 aq. sat. NH4Cl (3 ml), aq. sat. NaCl (3 ml)으로 세척되고 Na2SO4로 건조되었다. 보라색 용액 5e는 다음 단계에서 곧바로 사용되었다.
4-트리플루오로메톡시페닐디아조메탄 (5g). 4-메틸-N'-[1-(4-[트리플루오로메톡시]페닐)메틸리덴]-벤젠-1-술포노하이드라지드 (7g) (300 mg, 0.84 mmol) 및 TEBAC (51 mg, 0.22 mmol)가 aq. NaOH (15%, 3 ml) 및 톨루엔 (3 ml)에서 교반되었다. 70℃에서 수 분 교반 후 두개 상들은 맑았으며 유기상은 약간 적색을 띠었다. 1 h 강한 교반 후, 반응이 완결되고 유기상은 짙은 적색이었다. 유기상은 aq. sat. NH4Cl (3 ml), aq. sat. NaCl (2 x 3 ml)으로 세척되고 Na2SO4로 건조되었다. 적색 용액 5g는 다음 단계에서 곧바로 사용되었다.
4-시아노페닐디아조메탄 (5h). N'-[1-(4-시아노페닐)메틸리덴]-4-메틸벤젠-1-술포노하이드라지드 (7h) (303 mg, 1 mmol) 및 TEBAC (60 mg, 0.26 mmol)는 aq. NaOH (15%, 3 ml) 및 톨루엔 (3 ml)에서 교반되었다. 70℃에서 수 분 교반 후 두개 상들은 맑았으며 유기상은 약간 적색을 띠었다. 1.5 h 강한 교반 후, 반응이 완결되고 유기상은 짙은 적색이었다. 유기상은 aq. sat. NH4Cl (3 ml), aq. sat. NaCl (2 x 3 ml)으로 세척되고 Na2SO4로 건조되었다. 적색 용액 5h는 다음 단계에서 곧바로 사용되었다.
4-{디아조[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}벤조니트릴 (5i). N'-[(1E/Z)-(4-시아노페닐)[4-(트리플루오로-메톡시)페닐]메틸리덴]-4-메틸벤젠-1-술포노하이드라지드 (7i) (100 mg, 0.22 mmol) 및 TEBAC (23 mg, 0.5 mmol)가 aq. NaOH (15%, 1.5 ml) 및 톨루엔 (1.5 ml)에서 교반되었다. 70℃에서 수 분 교반 후 두개 상들은 맑았으며 유기상은 약간 적색을 띠었다. 0.5 h 강한 교반 후, 반응이 완결되고 유기상은 짙은 적색이었다. 유기상은 aq. sat. NH4Cl (1.5 ml), aq. sat. NaCl (1.5 ml)으로 세척되고 Na2SO4로 건조되었다. 적색 용액 5i는 다음 단계에서 곧바로 사용되었다.
화합물 9의 제조 (도식 B)
2-(4-브로모페닐)-1-(모르폴린-4-일)에탄-1-온 (9k). DCM (20 ml) 중의 4-브로모페닐아세트산 (1.0 g, 4.7 mmol) 및 모르폴린 (0.41 g, 4.7 mmol) 용액이 0℃로 냉각되고 DCM (10 ml) 중의 DCC (0.96 g, 4.7 mmol) 및 DMAP (6.4 mg, 0.05 mmol)의 혼합물이 적가되었다. 실온에서 16 h 교반 후, 현탁액이 하이플로우(hyflo)를 통해 여과되고 여과액은 감압하에 농축되었다. 잔부는 소량의 DCM에 현탁되고 다시 여과되었다. 여과액은 감압하에 농축되어 백색 고체 9k (1.2 g, 90%)를 제공하였다.
1-(모르폴린-4-일)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-온 (9l). DCM (20 ml) 중의 4-(트리플루오로메틸)페닐아세트산 (1.0 g, 4.9 mmol) 및 모르폴린 (0.43 g, 4.9 mmol)의 용액은 0℃로 냉각되고 DCM (10 ml) 중의 DCC (1.0 g, 4.9 mmol) 및 DMAP (5 mg, 0.04 mmol)의 혼합물이 적가되었다. 실온에서 2 h 교반 후, 현탁액이 하이플로우(hyflo)를 통해 여과되고 여과액은 감압하에 농축되었다. 잔부는 소량의 DCM에 현탁되고 다시 여과되었다. 여과액은 감압하에 농축되어 황색 오일 9l (1.29 g, 96%)를 제공하였다.
1-(모르폴린-4-일)-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에탄-1-온 (9m). DCM (20 ml) 중의 4-(트리플루오로메틸)페닐아세트산 (1.0 g, 4.5 mmol) 및 모르폴린 (0.40 g, 4.5 mmol)의 용액은 0℃로 냉각되고 DCM (10 ml) 중의 DCC (0.94 g, 4.5 mmol) 및 DMAP (7 mg, 0.06 mmol)의 혼합물이 적가되었다. 실온에서 2 h 교반 후, 현탁액이 하이플로우(hyflo)를 통해 여과되고 여과액은 감압하에 농축되고, 잔부는 EtOAc (20 ml)에 용해되고, aq. sat. NH4Cl (15 ml)으로 세척되었다. 무기층이 EtOAc (2 x 20 ml)로 추출되었다. 유기층은 조합되고, aq. sat. NaCl (30 ml)으로 세척되고, Na2SO4를 통해 건조되고, 감압하에 농축되어 약간 갈색인 고체 9m (1.38 g, 정량적)을 제공하였다.
4-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]벤조니트릴 (9n). DCM (20 ml) 중의 4-시아노페닐아세트산 (0.5 g, 3.1 mmol) 및 모르폴린 (0.27 g, 3.1 mmol)의 용액은 0℃로 냉각되고 DCM (5 ml) 중의 DCC (0.64 g, 3.1 mmol) 및 DMAP (6 mg, 0.046 mmol)의 혼합물이 적가되었다. 실온에서 1 h 교반 후, 현탁액이 하이플로우(hyflo)를 통해 여과되고 여과액은 감압하에 농축되고, 잔부는 EtOAc (20 ml)에 용해되고, aq. sat. NH4Cl (30 ml)으로 세척되었다. 무기층이 EtOAc (2 x 30 ml)로 추출되었다. 유기층은 조합되고, aq. sat. NaCl (60 ml)으로 세척되고, Na2SO4를 통해 건조되고, 감압하에 농축되어 백색인 고체 9n (0.71 g, 99%)을 제공하였다.
와인렙 아마이드 12의 제조 (도식 C)
N-메톡시-N-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (12q, Q 3 = OCF 3 ). DCM (22 ml) 중의 4-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이드 (2.01 g, 8.9 mmol) 및 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.04 g, 10.7 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (3.1 ml, 2.25 g, 22.2 mmol)이 0℃에서 적가되었다. 0℃에서 1 h 및 실온에서 20 h 후, 반응 혼합물은 aq. 2.5 N HCl (50 ml), aq. 1.1 N NaHCO3 (3 x 50 ml), aq. sat. NaCl (50 ml)으로 세척되고, Na2SO4를 통해 건조되고 감압하에 농축되어, 맑은 무색의 오일 12q (1.78 g, 80%)를 제공하였다.
N,4-디메톡시-N-메틸벤즈아미드 (12s, Q 3 = OCH 3 ). DCM (21 ml) 중의 4-메톡시페닐아세트산 (1.02 g, 6.6 mmol)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (1,2 ml, 13.8 mmol, 2.1 당량)가 0℃에서 첨가되었다. 0℃에서 3.5 h 후 약간 황색의 용액이 형성되었다. 이 용액은 0℃에서 1 h 동안 DCM (17 ml) 중의 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.09 g, 11 mmol) 및 트리에틸아민 (9.6 ml, 6.91 g, 68 mmol, 10 당량)의 현탁액에 적가되었다. 4 h 후 온도가 실온에 도달하였을 때 물 (25 ml)이 반응 혼합물에 첨가되었다. 유기상은 분리되고 aq. sat. NaHCO3 (2x25 ml), aq. sat. NaCl (20 ml)로 세척되고, Na2SO4 를 통해 건조되고 감압하에 농축되어 약간 황색의 오일 (0.83 g, 64%)을 제공하였다. 미정제 생성물은 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (hept/EtOAc 3:1 내지 0:1)로 정제되어 무색의 오일 12s (0.71 g, 55%)를 제공하였다.
와인렙 아마이드 12로부터 케톤 6의 제조 (도식 C)
비스[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메탄온 (6q, Q 1 =OCF 3 , Q 3 =OCF 3 ). THF (30 ml) 중의 1-브로모-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (1.45 g, 6 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 용액 (헥산 중 2.5 M, 2.3 ml, 0.35 g, 5.7 mmol)이 -60℃에서 적가되었다. -60℃에서 3 h 후 THF (12 ml) 중의 와인렙 아마이드 12q (1.02 g, 4 mmol)가 -60℃에서 적가되었다. 오렌지색 용액을 하룻밤동안 (약 16 h) 실온까지 데우고, aq. sat. NH4Cl (50 ml) 및 물 (50 ml)로 퀀칭되고 TBME (100 ml + 2 x 50 ml)으로 추출되었다. 유기층들은 aq. sat. NaHCO3 및 aq. sat. NaCl로 세척되고, 조합되고, Na2SO4를 통해 건조되고 감압하에 농축되어 오렌지색 고체 6q (1.5 g, 정량적)를 제공하였다.
(4-클로로페닐)(4-메톡시페닐)메탄온 (6s, Q 1 =Cl, Q 3 =OCH 3 ). THF (5 ml) 중의 와인렙 아마이드 12s (0.46 g, 2.3 mmol)의 용액에 4-클로로페닐마그네슘 브로마이드 (Et2O 중의 1M, 6.2 mL, 6.2 mmol)가 0℃에서 5 분에 걸쳐 적가되었다. 실온에서 14 h 후 반응 혼합물은 aq. sat. NH4Cl (15 ml) 및 EtOAc로 퀀칭되었다. 유기층은 물 (15 ml)로 세척되었다. 물층은 EtOAc (2 x 15 ml)로 추출되었다. 유기층들은 조합되고 Na2SO4를 통해 건조되고 감압하에 농축되어 황색 고체 (0.8 g)를 제공하였다. 미정제 생성물은 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (12:1 - 1:1)로 정제되어 백색 고체 12s (0.55 g, 95%)를 제공하였다.
iPrMgCl를 통한 알콜 화합물 10의 제조 (도식 C)
4-[(4-시아노페닐)(하이드록시)메틸]벤조니트릴 (10u, Q 1 =CN, Q 4 =CN). THF (10.5 ml) 중의 iPrMgCl LiCl 복합체 1.3 M의 -15℃ 용액에 THF (4 ml) 중의 4-브로모벤조니트릴 (1.4 g, 7.6 mmol)이 15 분에 걸쳐 적가되었다. 이 갈색 용액은 -15 ℃에서 30분간 그리고 실온에서 1.5 h 동안 교반되었다. 이 용액은 THF (4 ml) 중의 4-포르밀벤조니트릴 (1.0 g, 7.6 mmol)의 노르스름한 용액에 -15℃에서 10분에 걸쳐 적가되었다. 0℃에서 1h 교반 후, 밝은 녹색 용액은 aq. sat. NH4Cl (20 ml), TBME (30 ml)로 퀀칭되고 물 (20 ml)이 첨가되었다. 유기층 분리 후 무기상은 TBME (2 x 20 ml)로 추출되었다. 유기층은 aq. sat. NaCl로 세척되고, 조합되고, Na2SO4를 통해 건조되고 감압하에 농축되었다. 이러한 액체 미정제 생성물 (2 g)에 EtOAc/hept 1:2가 첨가되었다. 불용성의 옅은 황색 고체 (0.54 g)가 여과되고, 디에틸에테르에 용해되고 펜탄으로 침전되어, 옅은 황색 고체 10u (0.49 g, 27.5%)를 제공하였다. 모액은 감압하에 농축되고 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/hept 1:2)로 정제되어 옅은 황색 고체 10u (0.23 g, 13%)를 제공하였다.
피리딘-4-일[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메탄올 (10w, Q 1 =OCF 3 , Z=N). THF (17 ml, 13 mmol) 중의 iPrMgCl LiCl 복합체 용액 1.3 M에 1-브로모-4-트리플루오로메톡시벤젠 (3 g, 12.4 mmol)이 -15℃ 내지 -5℃에서 15분에 걸쳐 적가되었다. 갈색 현탁액은 0℃에서 1 h 동안, 10℃에서 2 h 동안 그리고 실온에서 하룻밤동안 (약 16 h) 교반되었다. 이 갈색 용액에 4-피리딘카르복스알데히드 (1.2 ml, 12.4 mmol)가 -15℃ 내지 0℃에서 30분에 걸쳐 적가되고 THF (10 ml)가 첨가되었다. 이 오렌지색 용액은 실온으로 데워지고 aq. sat. NH4Cl (25 ml) 및 물 (25ml)의 0℃ 용액에 첨가되었다. 무기층은 EtOAc (100 ml + 2 x 50 ml)로 추출되었다. 유기층들이 조합되고, aq. sat. NaCl로 세척되고, Na2SO4를 통해 건조되고 감압하에 농축되어 황색 오일 (3.6 g)를 제공하였다. 미정제 생성물은 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/hept 2:1)로 정제되어 옅은 황색 고체 10w (2.8 g, 84%)를 제공하였다.
알콜 10으로부터 케톤 6의 제조 (도식 C)
4-[(4-시아노페닐)카르보닐]벤조니트릴 (6u). 4-[(4-시아노페닐)(하이드록시)메틸]벤조니트릴 (10u) (0.68 g, 2.9 mmol), CHCl3 (25 ml) 및 MnO2 (1.7 g, 17.4 mmol)의 현탁액은 실온에서 1 h 동안 교반되었다. MnO2 (0.8 g, 8.7 mmol)가 다시 첨가되고 현탁액은 실온에서 1.5 h 동안 교반되었다. 현탁액은 여과되고 황색 용액 MnO2 (1.7 g, 17.4 mmol)가 첨가되고 2 h 동안 다시 교반되었다. MnO2 (0.3 g, 2.9 mmol)를 새로 첨가하고 1 h 동안 교반 후, 출발 물질은 완전히 소모되었다. MnO2가 여과되고 여과액은 감압하에 농축되어 옅은 황색 고체 6u (0.57 g, 85%)를 제공하였다.
4-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르보닐}피리딘 (6w). CHCl3 (10 ml) 중의 피리딘-4-일[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메탄올 (10w) (2.75 g, 10.2 mmol)의 용액에 MnO2 (6.2 g, 61 mmol)가 첨가되고 이 현탁액은 실온에서 하룻밤동안 (약 16 h) 교반되었다. MnO2가 여과에 의해 제거되고 새로운 MnO2 (3 g, 29 mmol)가 첨가되었다. 실온에서 5 h 교반 후 MnO2 (3 g, 29 mmol)가 더 첨가되었다. 실온에서 2 h 교반 후 MnO2가 제거되고 여과액이 감압하에 농축되어 옅은 황색 고체 6w (2.2 g, 81%)를 제공하였다.
4-[(피리딘-4-일)카르보닐]벤조니트릴 (6y). DCM (50 ml) 중의 4-[하이드록시(피리딘-4-일)메틸]벤조니트릴 (10y) (5 g, 23.8 mmol)의 용액에 MnO2 (10.4 g, 102 mmol)가 첨가되고 현탁액은 44 h 동안 교반되었으며; 16.5 h, 19.5 h, 22.5 h, 40.5 h 후 새로운 MnO2가 첨가되었다 (각 시간 2.07 g, 20 mmol). MnO2는 제거되고 여과물은 감압에서 농축되어 백색 고체 6y (4.49 g, 91%)를 제공하였다.
케톤 6으로부터 하이드라존 8의 제조 (도식 B)
4-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메탄하이드라조노닐}벤조니트릴 (8i). 4-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르보닐}벤조니트릴 (6i) (3.5 g, 12 mmol) 및 EtOH (65 ml)의 혼합물에 하이드라진 모노하이드레이트 (7.6 ml, 7.8 g, 156 mmol)가 30분에 걸쳐 적가되었다. 이 황색 용액은 80℃에서 하룻밤동안 (약 16 h) 교반되고, 혼합물은 실온으로 냉각되게 하고 EtOAc (200 ml) 및 H2O (80 ml)가 첨가되었다. 유기층은 물 (2 x 50 ml) 및 aq. sat. NaCl (2 x 25 ml)로 세척되어 중화되었다. 유기층은 Na2SO4 를 통해 건조되고 감압에서 농축되어 약간 황색인 고체 8i (3.35 g, 90%)를 제공하였다.
{비스[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸리덴}하이드라진 (8q). EtOH (10 ml) 중의 비스[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메탄온 (6q) (1.0 g, 2.9 mmol)의 용액에 하이드라진 모노하이드레이트 (1.8 g, 36 mmol)가 적가되었다. 80℃에서 4 h 교반 후 혼합물은 주말에 걸쳐 (약 60 h) 실온으로 냉각되고 EtOAc (50 ml) 및 물 (50 ml)이 첨가되었다. 무기층은 EtOAc (2 x 50 ml)로 추출되었다. 유기층들이 조합되고, aq. sat. NaCl로 세척되고, Na2SO4를 통해 건조되고 감압에서 농축되어, 약간 갈색의 오일 8q (0.51 g, 48%)을 제공하였다.
[(4-클로로페닐)(4-메톡시페닐)메틸리덴]하이드라진 (8s). EtOH (5 ml) 중의 (4-클로로페닐)(4-메톡시페닐)메탄온 (6s) (0.53 g, 2.15 mmol)의 용액에 하이드라진 모노하이드레이트 (0.32 ml, 6.4 mmol)가 첨가되었다. 80℃에서 4 h 교반 및 실온에서 60 h 교반 후 물 (50 ml)이 첨가되었다. 무기층은 EtOAc (2 x 50 ml)로 추출되었다. 유기층들이 조합되고, 물, aq. sat. NaCl로 세척되고, Na2SO4를 통해 건조되고 감압에서 농축되어 약간 오렌지색의 오일 8s를 제공하였다.
[퓨란-2-일(페닐)메틸리덴]하이드라진 (8t). 2-벤조일퓨란 (6t) (1.54 g, 8.9 mmol) 및 EtOH (25 ml)의 혼합물에 하이드라진 모노하이드레이트 (5.5 ml, 113 mmol)가 적가되었다. 80℃에서 25 h 교반 후, 혼합물은 실온으로 냉각되고 TBME (50 ml) 및 물 (50 ml)이 첨가되었다. 무기층은 TMBE (2 x 50 ml)로 추출되었다. 유기층들이 조합되고, aq. sat. NaCl (25 ml)으로 세척되어 중화되고, Na2SO4 를 통해 건조되고 감압에서 농축되어, 약간 황색의 오일 8t (0.51 g, 32%)를 제공하였다.
4-[(4-시아노페닐)메탄하이드라조노일]벤조니트릴 (8u). 4-[(4-시아노페닐)카르보닐]벤조니트릴 (6u) (0.56 g, 2.4 mmol) 및 EtOH (30 ml)의 혼합물에 하이드라진 모노하이드레이트 (1.8 g, 36 mmol)가 5분에 걸쳐 적가되었다. 이 황색 용액은 80℃에서 하룻밤동안 (약 16 h) 교반되었고, 혼합물은 실온으로 냉각되고 EtOAc (150 ml)가 첨가되었다. 유기층은 물 (50 ml + 2 x 25 ml)로 세척되었다. 무기 세척층들은 EtOAc (2 x 25 ml)로 추출되었다. 유기층들이 조합되고, aq. sat. NaCl (25 ml)로 세척되어 중화되고, Na2SO4 를 통해 건조되고 감압에서 농축되어 약간 적색의 고체 8u (0.51 g, 86%)를 제공하였다.
4-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메탄하이드라조노닐}피리딘 (8w). EtOH (10 ml) 중의 4-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르보닐}피리딘 (6w) (2.1 g, 7.8 mmol)의 용액에 하이드라진 모노하이드레이트 (3.8 ml, 78 mmol)가 5 분에 걸쳐 적가되었다. 60℃에서 하룻밤동안 (약 16 h) 교반 후, 혼합물은 실온으로 냉각되었고 EtOAc (150 ml)가 첨가되었다. 유기층은 물 (2 x 50 ml)로 세척되었다. 무기 세척층들은 EtOAc (2 x 50 ml)로 추출되었다. 유기층들이 조합되고, aq. sat. NaCl (2 x 10 ml)으로 세척되고, Na2SO4를 통해 건조되고 감압에서 농축되어 옅은 황색 고체 8w (2.2 g, 100%)를 제공하였다.
4-(피리딘-4-일메탄하이드라조노일)벤조니트릴 (8y). EtOH (100 ml) 중의 4-[(피리딘-4-일)카르보닐]벤조니트릴 (6y) (4.0 g, 19.2 mmol)의 용액에 하이드라진 모노하이드레이트 (12.1 ml, 250 mmol)가 첨가되었다. 78℃에서 하룻밤동안 (약 15 h) 교반 후 혼합물은 실온으로 냉각되어 냉수 (200 ml)에 부었다. 황색 현탁액은 30 분간 교반되어 여과되었다. 잔부는 감압에서 건조되어 황색 고체 8y (3.4 g, 80%)를 제공하였다.
하이드라존 8로부터 디아조 화합물 5의 제조 (MnO 2 이용) (도식 B)
4-[디아조(페닐)메틸]피리딘 (5o). CHCl3 (5 ml) 중의 4-(페닐메탄하이드라조노일)피리딘 (8o) (0.24 g, 1.22 mmol)의 용액에 MnO2 (0.64 g, 7.4 mmol)가 첨가되었다. 30분 후 MnO2가 여과에 의해 제거되고 이 적색 용액 5o가 다음 단계에서 곧바로 사용되었다.
4-{디아조[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}벤조니트릴 (5i). CHCl3 (2 ml) 중의 4-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메탄하이드라조노닐벤조니트릴 (8i) (0.20 g, 0.65 mmol)의 용액에 MnO2 (0.335 g, 3.28 mmol)가 첨가되었다. 실온에서 30분 교반 후, MnO2 가 제거되고 이 적색 용액 5i가 다음 단계에서 곧바로 사용되었다.
1-{디아조[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (5q). CHCl3 (5 ml) 중의 {비스[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸리덴}하이드라진 (8q) (0.89 g, 2.44 mmol)의 용액에 MnO2 (0.686 g, 6.7 mmol)가 첨가되었다. 1 h 후 MnO2 (0.686 g, 6.7 mmol)가 다시 첨가되었다. 30 분 후 현탁액이 여과되고, 적색 여과물 5q는 다음 단계에서 곧바로 사용되었다.
4-[(4-시아노페닐)(디아조)메틸]벤조니트릴 (5u). CHCl3 (4 ml) 중의 4-[(4-시아노페닐)메탄하이드라조노일]벤조니트릴 (8u) (0.2 g, 0.81 mmol)의 용액에 MnO2 (0.41 g, 4 mmol)가 첨가되었다. 1 h 후 MnO2가 여과에 의해 제거되고 적색 용액 5u는 다음 단계에서 곧바로 사용되었다.
4-{디아조[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}피리딘 (5w). CHCl3 (3 ml) 중의 4-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메탄하이드라조노닐피리딘 (8w) (0.4 g, 1.4 mmol)의 용액에 MnO2 (0.73 g, 7.1 mmol)가 첨가되고 현탁액은 실온에서 1.5 h 동안 교반되었다. MnO2가 제거되고 적색 용액 5w는 다음 단계에서 곧바로 사용되었다.
4-[디아조(피리딘-4-일)메틸]벤조니트릴 (5y). CHCl3 (3 ml) 중의 4-(피리딘-4-일메탄하이드라조노일)벤조니트릴 (8y) (0.3 g, 1.4 mmol)의 용액에 MnO2 (0.94 g, 9.2 mmol)가 첨가되고 이 현탁액은 실온에서 1 h 동안 교반되었다. MnO2가 제거되었고 이 적색 용액 5y는 다음 단계에서 곧바로 사용되었다.
DBU 및 p-ABSA를 통한 디아조 화합물 5의 제조 (도식 B)
2-(4-브로모페닐)-2-디아조-1-(모르폴린-4-일)에탄-1-온 (5k). 0℃의 아세토니트릴 (4 ml) 중의 p-ABSA (0.51 g, 2.1 mmol) 및 2-(4-브로모페닐)-1-(모르폴린-4-일)에탄-1-온 (9k) (0.4 g, 1.4 mmol)의 혼합물에 DBU (0.32 ml, 0.32 g, 2.1 mmol)가 적가되었다. 실온에서 18 h 교반 후, 오렌지색 혼합물이 물 (30 ml)에 첨가되고 EtOAc (3 x 30 ml)로 추출되었다. 유기층들이 조합되고 aq. sat. NaCl (50 ml)로 세척되고, Na2SO4를 통해 건조되고 감압에서 농축되었다. 잔부가 DCM에 현탁되고, 불용성 부분은 여과되었으며 여과액은 감압에서 농축되어 오렌지색 오일 (0.5 g)을 제공하였다. 미정제 생성물은 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/Hept 1:1)로 정제되어 오렌지색 오일 5k (0.17 g, 39%)을 제공하였다.
2-디아조-1-(모르폴린-4-일)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-온 (5l). 0℃ 아세토니트릴 (4 ml) 중의 p-ABSA (0.54 g, 2.2 mmol) 및 1-(모르폴린-4-일)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-온 (9l) (0.4 g, 1.5 mmol)의 혼합물에 DBU (0.34 ml, 0.34 g, 2.2 mmol)가 적가되었다. 실온에서 19 h 교반 후, 오렌지색 혼합물이 물 (30 ml)에 첨가되고 EtOAc (3 x 30 ml)로 추출되었다. 유기층들이 조합되고, aq. sat. NaCl (50 ml)로 세척되고, Na2SO4를 통해 건조되고 감압에서 농축되었다. 잔부가 DCM에 현탁되고, 불용성 부분은 여과되었으며 여과액은 감압에서 농축되어 황색 오일을 제공하였다. 미정제 생성물은 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH 98:2)로 정제되어 오렌지색 오일 5l (0.17 g, 39%)을 제공하였다.
2-디아조-1-(모르폴린-4-일)-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에탄-1-온 (5m). 0℃ 아세토니트릴 (15 ml) 중의 p-ABSA (1.67 g, 6.7 mmol) 및 1-(모르폴린-4-일)-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에탄-1-온 (9m) (1.3 g, 4.5 mmol)의 혼합물에 DBU (1.0 ml, 1.03 g, 6.7 mmol)가 적가되었다. 실온에서 주말에 걸쳐 (약 64 h) 교반 후, 오렌지색 혼합물이 물 (40 ml)에 첨가되었다. EtOAc (40 ml)가 첨가되고 무기층은 EtOAc (2 x 40 ml)로 추출되었다. 유기층들이 조합되고, aq. sat. NaCl (60 ml)로 세척되고, Na2SO4를 통해 건조되어 감압에서 농축되었다. 잔부가 DCM에 현탁되고, 불용성 부분은 여과되었으며 여과액은 감압에서 농축되어 오렌지색 오일 (1.96 g)을 제공하였다. 미정제 생성물은 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (TBME)로 정제되어 오렌지색 오일 5m (0.45 g, 32%)을 제공하였다.
4-[1-디아조-2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]벤조니트릴 (5n). 0℃ DCM (10 ml) 중의 p-ABSA (1.08 g, 4.4 mmol) 및 4-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]벤조니트릴 (9n) (0.67 g, 2.9 mmol)의 혼합물에 DBU (0.65 ml, 0.66 g, 4.4 mmol)가 적가되었다. 실온에서 하룻밤동안 (약 14 h) 교반 후, 반응 혼합물은 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (TBME)로 정제되어 오렌지색 오일 5n (0.34 g, 45%)을 제공하였다.
유형 3의 화합물 (도식 A)
5-(3,5-디클로로페닐)-3,3-디페닐-3a,6a-디하이드로파이롤로[3,4-c]피라졸-4,6(3H,5H)-디온 (3a). CH2Cl2 중의 보라색 디페닐디아조메탄 (5a) 용액 (9 ml, 최대. 0.52 mmol) 은 약 5 ml 부피로 감소된 다음, 1-(3,5-디클로로페닐)-2,5-디하이드로-1H-파이롤-2,5-디온 2a (121 mg, 0.50 mmol)가 첨가되었다. 실온에서 이 용액을 3 h 교반하는 동안, 이 용액은 백색 현탁액으로 변했다. 원심분리 후, 잔부는 EtOH (3 ml)로 세척되어 백색 고체 3a (195 mg, 89%)를 제공하였다.
5-(3,5-디클로로페닐)-6a-메틸-3,3-디페닐-3a,6a-디하이드로파이롤로[3,4-c]피라졸-4,6(3H,5H)-디온 및
5-(3,5-디클로로페닐)-3a-메틸-3,3-디페닐-3a,6a-디하이드로파이롤로[3,4-c]피라졸-4,6(3H,5H)-디온 (3b). CH2Cl2 중의 보라색 디페닐디아조메탄 (5a) 용액 (10 ml, 최대 0.51 mmol)은 약 2 ml 부피로 감소된 후, 1-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-2,5-디하이드로-1H-파이롤-2,5-디온 (2b) (133 mg, 0.52 mmol)이 첨가되었다. 이 용액은 실온에서 1일(1 d) 교반하는 동안, 맑은, 약간 오렌지색 용액으로 변했다. 디아조 화합물은 완전히 소모되었고 이미드 2b 및 피라졸린-중간체 3b 외에도 3-원의 고리 생성물 4b가 형성되었다. 용매가 제거되고 잔부는 EtOH (총 10 ml)로 세척되고 출발 물질을 제거하여, 백색 고체 3b (95 mg, 40%)를 제공하였다.
5-(3,5-디클로로페닐)-3-페닐-3a,6a-디하이드로파이롤로[3,4-c]피라졸-4,6(3H,5H)-디온 (3c). 톨루엔 중의 적색 페닐디아조메탄 (5c) 용액 (7 ml, 최대 1.1 mmol)에 1-(3,5-디클로로페닐)-2,5-디하이드로-1H- 파이롤-2,5-디온 (2a) (225 mg, 0.9 mmol)이 첨가되었다. 이 적색 용액은 즉각적으로 약간의 황색 용액으로 변하였으며 5분 후 백색 침전물이 관찰되었다. 15 분 후 약간 황색의 현탁액은 피라졸린-중간체 3c를 함유하였으며 디아조는 완전히 소모되었다. 이 현탁액은 다음 단계에서 곧바로 사용되었다.
5-(3,5-디클로로페닐)-6a-메틸-3-페닐-3a,6a-디하이드로파이롤로[3,4-c]피라졸-4,6(3H,5H)-디온 및
5-(3,5-디클로로페닐)-3a-메틸-3-페닐-3a,6a-디하이드로파이롤로[3,4-c]피라졸-4,6(3H,5H)-디온 (3d). 톨루엔 중의 적색 페닐디아조메탄 (5c) 용액(7 ml, 최대 1.5 mmol)에 1-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-2,5-디하이드로-1H-파이롤-2,5-디온 (2b) (471 mg, 1.8 mmol)가 부분부분 첨가되었다. 이 적색 용액은 즉각적으로 약간 황색 용액으로 변하였다. 70 분 후 디아조 화합물이 완전히 전환되었고 피라졸린-중간체 3d를 함유하는 약간 황색 현탁액이 생성되었다. 이 현탁액은 다음 단계에서 곧바로 사용되었다.
3-(4-브로모페닐)-5-(3,5-디클로로페닐)-3a,6a-디하이드로파이롤로[3,4-c]피라졸-4,6(3H,5H)-디온 (3e). 톨루엔 중의 4-브로모페닐디아조메탄 (5e)의 보라색 용액(3 ml, 최대 0.57 mmol)에 1-(3,5-디클로로페닐)-2,5-디하이드로-1H-파이롤-2,5-디온 (2a) (115 mg, 0.48 mmol)이 부분부분 첨가되었다. 첨가하는 동안, 보라색 용액은 약간 보라색 용액으로 변하였으며 침전물이 관찰되었다. 20 분 후 반응이 완결되었으며 피라졸린-중간체 3e가 형성되었다. 약간 황색 현탁액은 다음 단계에서 곧바로 사용되었다.
3-(4-브로모페닐)-5-(3,5-디클로로페닐)-6a-메틸-3a,6a-디하이드로파이롤로[3,4-c]피라졸-4,6(3H,5H)-디온 및 3-(4-브로모페닐)-5-(3,5-디클로로페닐)-3a-메틸-3a,6a-디하이드로파이롤로[3,4-c]피라졸-4,6(3H,5H)-디온 (3f). 톨루엔 중의 상기 적색 4-브로모페닐디아조메탄 (5e) 용액 (5 ml, 최대 0.7 mmol)에 1-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-2,5-디하이드로-1H-파이롤-2,5-디온 (2b) (180 mg, 0.7 mmol)가 첨가되었다. 1 h 후 레드-오렌지 용액은 색이 점점 옅어졌으며, 제 1 침전물들이 형성되었고 2 h 후 반응 혼합물은 황색 현탁액이 되었다. 반응이 완결되었고 피라졸린-중간체 3f가 형성되었으며 다음 단계에서 곧바로 사용되었다.
5-(3,5-디클로로페닐)-6a-메틸-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3a, 6a-디하이드로파이롤로[3,4-c]피라졸-4,6-(3H,5H)-디온 및 5-(3,5-디클로로페닐)-3a-메틸-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3a,6a-디하이드로파이롤로-[3,4-c]피라졸-4,6(3H,5H)-디온 (3g). 톨루엔 중의 상기 4-트리플루오로메톡시페닐디아조메탄 (5g)의 적색 용액(4.5 ml, 최대 1 mmol)에 1-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-2,5-디하이드로-1H-파이롤-2,5-디온 (2b) (218.3 mg, 0.85 mmol)이 첨가되었으며 반응 혼합물은 레드-오렌지 용액이 되었다. 3.5 h 후 반응은 종결되었으며 피라졸린-중간체 3g가 형성되었다. 이 약간 오렌지색 용액은 다음 단계에서 곧바로 사용되었다.
4-[5-(3,5-디클로로페닐)-6a-메틸-4,6-디옥소-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로파이롤로[3,4-c]피라졸-3-일]벤조-니트릴 및 4-[5-(3,5-디클로로페닐)-3a-메틸-4,6-디옥소-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로파이롤로[3,4-c]피라졸-3-일]벤조니트릴 (3h). 톨루엔 중의 4-시아노페닐디아조메탄 (5h)의 적색 용액(4.5 ml, 최대 1 mmol)에 1-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-2,5-디하이드로-1H-파이롤-2,5-디온 (2b) (192.1 mg, 0.75 mmol)이 첨가되었으며 반응 혼합물은 레드-오렌지색 용액이 되었다. 약 20 h 후 디아조 화합물이 전혀 남지 않았으며 약간 황색의, 미세한 피라졸린-중간체 3h의 현탁액은 다음 단계에서 곧바로 사용되었다.
4-[5-(3,5-디클로로페닐)-6a-메틸-4,6-디옥소-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-파이롤로[3,4-c]피라졸-3-일]벤조니트릴 및 4-[5-(3,5-디클로로페닐)-3a-메틸-4,6-디옥소-3-[4-(트리플루오로-메톡시)페닐]-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로파이롤로[3,4-c]피라졸-3-일]벤조니트릴 (3i). 톨루엔 중의 4-{디아조[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]메틸}벤조니트릴 (5i)의 적색 용액(1.5 ml, 최대 0.22 mmol)에 1-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-2,5-디하이드로-1H-파이롤-2,5-디온 (2b) (80 mg, 0.31 mmol)이 첨가되었으며 이 적색 용액은 실온에서 교반되었다. 약 16 h 후 톨루엔은 N2 유동에 의해 환원되었으며 CH2Cl2 (0.5 ml)가 첨가되었다. 10 d 후 적색의 디아조 화합물은 사라졌으며 약간 황색의 용액이 다음 단계에서 곧바로 사용되었다. (맑아지고 얼마 후, 즉 10일 후 이미 3-원의 고리 생성물들이 이들 조건하에서 형성되었다).
유형 4/4'의 화합물 (도식 A)
3-(3,5-디클로로페닐)-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (4a). 톨루엔 (2 ml) 중의 피라졸린-중간체 3a (149 mg, 0.34 mmol)의 백색 현탁액이 100℃로 가열되었다. 가열하는 동안 맑은 용액이 생성되었다. 1 h 후 반응이 완결되었고 톨루엔은 감압하에 제거되었다. 미정제 생성물은 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/hept 6:4)로 정제되어 백색 고체 4a (81 mg, 58%)를 제공하였다.
Figure pct00046
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.66 (s, 2 H), 6.29 (d, J=1.9, 2 H), 7.23-7.49 (m, 10 H), 7.59 (t, J=1.9, 1 H).
HPLC 체류 시간: 5.49 분
rac-(1S,5S)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (4b). 톨루엔 (2 ml) 중의 맑은, 무색의 피라졸린-중간체 3b (65 mg, 0.14 mmol) 용액이 100℃로 가열되었다. 50 분 후 반응이 완결되었으며, 톨루엔은 감압에서 제거되어 백색 고체 4b (58 mg, 95%)를 제공하였다. 추가 정제는 필요하지 않았다.
Figure pct00047
상대적 입체화학
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.34 (s, 3 H), 3.69 (s, 1 H), 6.28 (d, J=1.8, 2 H), 7.25-7.38
(m, 8 H), 7.51-7.55 (m, 2 H), 7.59 (t, J=1.8, 2 H).
HPLC 체류 시간: 5.60 분
라세미체는 분석 HPLC 상에서 키랄 컬럼에 의한 분획화에 의해 분리되었다.
컬럼: Reprosil 100 키랄 NR 250 x 4.6 mm 8 μm
유동: 1.5 ml/분 검출기: DAD 200 - 400 nm (210 nm)
용리액: 25% H2O / 75% MeOH 등용매
체류 시간: 12.73 분 (제 1 피크) (4b의 거울상이성질체 A), 14.51 분 (제 2 피크) (4b의 거울상이성질체 B)
(1S,5S)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온.
Figure pct00048
(1R,5R)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온.
Figure pct00049
rel- (1R,5S,6s)- 및 rel-(1R,5S,6r)-3-(3,5-디클로로페닐)-6-페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (4c 및 4'c). 현탁액 3c는 100℃로 가열하는 동안 약간 황색 용액 (톨루엔에서, 7 ml, 최대 0.9 mmol)으로 변하였다. 1 h 후 반응이 완결되었으며, 용매는 감압에서 제거되었다. 잔부는 EtOH (1 ml)로 세척되어 불순물들 중 일부가 제거되었다. 잔부는 다시 EtOH (4 x 0.6 ml)로 세척되고 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/hept 6:4)로 추가 정제되어, 백색 고체 4c (55 mg, 18%)를 제공하였다. EtOH 세척상들 (3.4 ml)은 감압에서 환원되었고 두 가지 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/hept 1:9 및 EtOAc/hept 2:8)로 정제되어, 백색 고체 4'c (12 mg, 4%)를 제공하였다.
rel-(1R,5S,6s)-3-(3,5-디클로로페닐)-6-페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (4c)
Figure pct00050
상대적 입체화학
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.22 (d, J=3.3, 2 H), 3.54 (t, J=3.3, 1 H), 7.23-7.40 (m, 5 H), 7.52 (d, J=1.9, 2 H), 7.71 (t, J=1.9, 1 H).
HPLC 체류 시간: 5.00 분
rel-(1R,5S,6r)-3-(3,5-디클로로페닐)-6-페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (4'c)
Figure pct00051
상대적 입체화학
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.23 (d, J=8.3, 2H), 3.47 (t, J=8.3, 1H), 6.28 (d, J=1.9, 2H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.34-7.44 (m, 3H), 7.57 (t, J=1.9, 1H).
HPLC 체류 시간: 4.80 분
rac-(1R,5S,6R)- 및 rac-(1R,5S,6S)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-6-페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (4d 및 4'd). 현탁액 3d는 100℃로 가열하는 동안 약간 황색 용액 (톨루엔에서, 7 ml, 최대 1.5 mmol)으로 변하였다. 1.5 h 후 반응이 완결되었으며, 용매는 감압에서 제거되었다. 잔부는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/hept 8:2 - CH2Cl2)로 정제되어 백색 고체 4d (30 mg, 11%)를 제공하였다. 백색 고체 4'd (13 mg, 3%)를 제공하기 위하여 분취 TLC (TBME/hept 1:3)에 의한 추가 정제가 필요하였다.
rac-(1R,5S,6R)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-6-페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (4d)
Figure pct00052
상대적 입체화학
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.18 (s, 3H), 3.42 (d, J=3.6, 1H), 3.57 (d, J=3.6, 1H), 7.30-7.44 (m, 4H), 7.54 (d, J=1.9, 2H), 7.71 (t, J=1.9, 1H).
HPLC 체류 시간: 5.22 분
rac-(1R,5S,6S)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-6-페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (4'd)
Figure pct00053
상대적 입체화학
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.65 (s, 3 H), 3.09 (d, J=8.3, 1 H), 3.37 (d, J=8.3, 1 H), 6.28 (d, J=1.9, 2 H), 7.20-7.27 (m, 2 H), 7.32-7.42 (m, 2 H), 7.56 (t, J=1.9, 1 H).
HPLC 체류 시간: 5.06 분
rel-(1R,5S,6s)- 및 rel-(1R,5S,6r)-6-(4-브로모페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (4e 및 4'e). 현탁액 3e는 100℃로 가열하는 동안 약간 황색의 용액 (톨루엔에서, 3 ml, 최대 0.48 mmol)으로 변하였다. 1.5 h 후 반응은 완결되었으며 하룻밤동안 고체가 침전되었다. 원심분리 후 (고체가 순수하지 않은 생성물이었음) 상청액은 감압에서 원심분리되었다. 잔부는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/hept 6:4 - 8:2)로 정제되어, 백색 고체 4e(35 mg, 20%) 및 백색 고체 4'e (12 mg, 7%)를 제공하였다.
rel-(1R,5S,6s)-6-(4-브로모페닐)-3-(3,5-디클로로-페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (4e)
Figure pct00054
상대적 입체화학
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.25 (d, J=3.3, 2 H), 3.54 (t, J=3.3, 1 H), 7.23 (m, 2 H), 7.51 (d, J=1.9, 2 H), 7.56 (m, 2 H), 7.71 (t, J=1.9, 1 H).
HPLC 체류 시간: 5.34 분
rel-(1R,5S,6r)-6-(4-브로모페닐)-3-(3,5-디클로로-페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (4'e)
Figure pct00055
상대적 입체화학
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.24 (d, J=8.2, 2 H), 3.43 (t, J=8.2, 1 H), 6.33 (d, J=1.9, 2 H), 7.23 (m, 2 H), 7.61 (t, J=1.9, 1 H), 7.62 (m, 2 H).
HPLC 체류 시간: 5.15 분
rac-(1R,5S,6R)- 및 rac-(1R,5S,6S)-6-(4-브로모페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]-헥산-2,4-디온 (4f 및 4'f). 현탁액 3f는 100℃로 가열하는 동안 약간 황색 용액 (톨루엔에서, 5 ml, 최대 0.7 mmol)으로 변하였다. 45 min 후 반응이 완결되었으며, 용매는 감압에서 제거되었다. 잔부 (313 mg)는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/hept 1:1)로 정제되어 백색 고체 4f (134 mg, 42%)를 제공하였다. 제 2 생성물4'f에 있어서, 약간의 황색 고체 (12 mg, 4%)를 제공하기 위하여 분취 TLC(TBME/hept 1:1)가 필요했다.
rac-(1R,5S,6R)-6-(4-브로모페닐)-3-(3,5-디클로로-페닐)-1-메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (4f)
Figure pct00056
상대적 입체화학
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.17 (s, 3 H), 3.46 (d, J=3.7, 1 H), 3.56 (d, J=3.7, 1 H), 7.31 (m, 2 H), 7.52 (d, J=1.9, 2 H), 7.59 (m, 2 H), 7.71 (t, J=1.9, 1 H).
HPLC 체류 시간: 5.55 분
rac-(1R,5S,6S)-6-(4-브로모페닐)-3-(3,5-디클로로-페닐)-1-메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (4'f)
Figure pct00057
상대적 입체화학
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.64 (s, 3 H), 3.11 (d, J=8.3, 1 H), 3.33 (d, J=8.3, 1 H), 6.33 (d, J=1.9, 2 H), 7.18 (m, 2 H), 7.60 (t, J=1.9, 1 H), 7.61 (m, 2 H).
HPLC 체류 시간: 5.39 분
rac-(1R,5S,6R)- 및 rac-(1R,5S,6S)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (4g 및 4'g). 현탁액 3g는 100℃로 가열하는 동안 약간 황색 용액 (톨루엔에서, 4.5 ml, 최대 0.85 mmol)으로 변하였다. 40분 후 반응이 완결되었으며, 용매는 감압에서 제거되었다. 잔부는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (TBME/hept 2:8)로 정제되어 불순물이 섞인 두 가지 생성물들을 제공하였다. 각 생성물에 있어, 백색 고체 4g (EtOAc/hept 1.5:8.5) (74 mg, 20%) 및 백색 고체 4'g(톨루엔/hept 95:5) (5 mg, 2%)를 제공하기 위하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의한 추가 정제가 필요하였다.
rac-(1R,5S,6R)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (4g)
Figure pct00058
상대적 입체화학
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.18 (s, 3 H), 3.47 (d, J=3.6, 1 H), 3.61 (d, J=3.6, 1 H), 7.39 (m, 2 H), 7.49 (m, 2 H), 7.53 (d, J=1.9, 2 H), 7.71 (t, J=1.9, 1 H).
HPLC 체류 시간: 5.61 분
rac-(1R,5S,6S)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (4'g)
Figure pct00059
상대적 입체화학
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.66 (s, 3 H), 3.13 (d, J=8.3, 1 H), 3.39 (d, J=8.3, 1 H), 6.40 (d, J=1.9, 2 H), 7.39 (m, 4 H), 7.59 (t, J=1.9, 1 H).
HPLC 체류 시간: 5.46 분
rac-(1R,5S,6R)- 및 rac-(1R,5S,6S)-4-[3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]벤조니트릴 (4h 및 4'h). 톨루엔 3h (4.5 ml, 최대 0.75 mmol) 중의 피라졸린-중간체로부터 용매가 제거되고 잔부는 280℃에서 1h 동안 가열되었다. 미정제 생성물 (104.6 mg g)은 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (TBME/hept 8:2)로 정제되어 백색 고체 4 h (10 mg g, 4%)를 제공하였다. 백색 고체 4'h (4 mg, 2%)를 제공하기 위하여 분취 TLC (EtOAc/hept 7:3)에 의한 추가 정제가 필요하였다.
rac-4-[(1R,5S,6R)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]벤조니트릴 (4h)
Figure pct00060
상대적 입체화학
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.18 (s, 3 H), 3.59 (d, J=3.7, 1 H), 3.67 (d, J=3.7, 1 H), 7.52 (d, J=1.9, 2 H), 7.56 (m, 2 H), 7.72 (t, J=1.9, 1 H), 7.88 (m, 2 H).
HPLC 체류 시간: 4.95 분
rac-4-[(1R,5S,6S)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]벤조니트릴 (4'h)
Figure pct00061
상대적 입체화학
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.81 (s, 3 H), 2.93 (d, J=8.4, 1 H), 3.16 (d, J=8.4, 1 H), 6.30 (d, J=1.9, 2 H), 7.26 (t, J=1.9, 1 H), 7.49 (m, 2 H), 7.68 (m, 2 H).
HPLC 체류 시간: 4.65 분
rac-4-[(1S,5S,6S)- 및 rac-4-(1S,5S,6R)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-6-[4-(트리플루오로-메톡시)-페닐]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]벤조니트릴 (4i/4'i 부분입체이성질체 I 및 4i/4'i 부분입체이성질체 II). 용액 3i의 CH2Cl2는 N2 유동에 의해 제거되었고 톨루엔 (0.5 ml)이 첨가되었다. 100℃에서 45분 후 생성물의 변화는 없었다. 3-원의 고리 생성물들 4는 전 단계에서 이미 형성되었다. 오랜 교반 후 피라졸린-중간체 3은 조금도 남지 않았다. 용매가 제거되고 미정제 생성물 (90 mg)은 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (TBME/hept 3:7)로 정제되어 백색 고체 (4i/4'i 부분입체이성질체 I: 7 mg, 6%) 및 백색 고체 (4i/4'i 부분입체이성질체 II: 12 mg, 10%)를 제공하였다.
4i/4'i 부분입체이성질체 I: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.37 (s, 3H), 3.82 (s, 1H), 6.28 (d, J=1.9, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.63 (t, J=1.9, 1H), 7.65-7.83 (m, 4H), 7.91 (m, 2H). LC 체류 시간: 5.57 분
4i/4'i 부분입체이성질체 II: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.35 (s, 3H), 3.85 (s, 1H), 6.42 (d, J=1.9, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.62 (t, J=1.9, 1H), 7.45-7.75 (m, 2H), 7.83 (m, 4H). LC 체류 시간: 5.67 분
rac-4-[(1S,5S,6S)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-아자바이사이클로-[3.1.0]헥산-6-일]벤조니트릴 (4i)
Figure pct00062
상대적 입체화학
rac-4-[(1S,5S,6R)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-아자바이사이클로-[3.1.0]헥산-6-일]벤조니트릴 (4'i)
Figure pct00063
상대적 입체화학
라세미체 (4i/4'i 부분입체이성질체 II)는 분석 HPLC상에서 키랄 컬럼에 의한 분획화에 의해 분리되었다.
컬럼: Reprosil 100 키랄 NR 250 x 4.6 mm 8 μm
유동: 1.5 ml/분 검출기: DAD 200 - 400 nm (210 nm)
용리액: 30% H2O / 70% MeOH 등용매
체류 시간: 24.53 분 (제 1 피크) (4i/4'i 부분입체이성질체 II의 거울상이성질체 A) 26.88 분 (제 2 피크) (4i/4'i 부분입체이성질체 II의 거울상이성질체 B)
4-[(1S,5S,6R)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]벤조니트릴
Figure pct00064
4-[(1R,5R,6S)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]벤조니트릴
Figure pct00065
4-[(1S,5S,6S)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]벤조니트릴
Figure pct00066
4-[(1R,5R,6R)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]벤조니트릴
Figure pct00067
rac-에틸-(1S,5R,6R)-6-(4-브로모페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-3-아자바이사이클로[3.1.0]-헥산-6-카르복실레이트 (4'j). 톨루엔 (3 mL) 중의 디아조 화합물 5j (395 mg, 1.47 mmol)의 오렌지색 용액에 톨루엔 (2 mL) 중의 1-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-2,5-디하이드로-1H-파이롤-2,5-디온 (2b) (375 mg, 1.47 mmol)이 첨가되었다. 이 용액은 100℃까지 가열되고 3 h 동안 교반되었다. 오렌지색 용액은 누르스름한 색이 되었다. 용매는 감압하에 증발되고 잔부(538 mg, 오렌지색 고체)는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (TBME/헥산 2:3 - 1:1)로 정제되어 백색의 결정질 고체 4'j (16 mg, 2 %)를 제공하였다.
Figure pct00068
상대적 입체화학
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.65 (d, J=8.6, 2 H), 7.62 (t, J=1.8, 1 H), 7.24 (d, J=8.6, 2 H), 6.27 (d, J=1.8, 2 H), 4.14 (m, 2 H), 3.54 (s, 1 H), 1.64 (s, 3 H), 1.14 (t, J=7.1, 3 H).
HPLC 체류 시간: 5.77 분
제조된 화합물들의 체류 시간을 결정하기 위한 HPLC 조건들:
컬럼: Poroshell 120 EC-C18, 50 x 4.6 mm 2.7 μm P.N. 699975-902
온도: 25℃
유동: 1.5 ml/분 검출기: 210 nm
용리액: A= H2O (0.1V% H3PO4) / B= CH3CN (t= 0 분; 95% A / t= 5.5 분; 5% A / t= 5.5 -7.5 분; 5% A)
유형 4/4'의 화합물들 (도식 A)
rac-(1S,5R,6S)- 및 rac-(1S,5R,6R)-6-(4-브로모페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-6-[(모르폴린-4-일)카르보닐]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (4k 및 4'k). 톨루엔 (2 ml) 중의 2-(4-브로모페닐)-2-디아조-1-(모르폴린-4-일)에탄-1-온 (5k) (0.14 g, 0.45 mmol)의 용액에 톨루엔 (1 ml) 중의 1-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-2,5-디하이드로-1H-파이롤-2,5-디온 (2b) (0.116 g, 0.45 mmol)이 적가되었으며 이 오렌지색 혼합물은 60℃에서 하룻밤동안 (약 15 h) 그리고 90℃에서 2 h 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 감압에서 농축되어, 황색 오일 (0.29 g)을 제공하였다. 미정제 생성물은 두가지 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (이소프로필아세테이트/hept 1:1 - 3:1) 및 (이소프로필에테르/DCM/hept 80:18:2) 그리고 분취 TLC (AcOEt/DCM 1:1)로 정제되어 백색 고체 4'k (5 mg, 2%)를 제공하였다. 4k는 분리되지 않았다.
rac-(1S,5R,6R)-6-(4-브로모페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-6-[(모르폴린-4-일)카르보닐]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (4'k)
Figure pct00069
상대적 입체화학
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.70 (s, 3 H), 3.43 (s, 1 H), 3.45-3.73 (m, 8 H), 6.32 (d, J=1.9, 2 H), 7.27 (t, J=1.9, 1 H), 7.38 (m, 2 H), 7.52 (m, 2 H).
HPLC 체류 시간: 4.99 분
rac-(1S,5R,6S)- 및 rac-(1S,5R,6R)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-6-[(모르폴린-4-일)카르보닐]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (4l 및 4'l). 톨루엔 (2 ml) 중의 2-디아조-1-(모르폴린-4-일)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-온 (5l) (0.1 g, 0.33 mmol)의 용액에 톨루엔 (1 ml) 중의 1-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-2,5-디하이드로-1H-파이롤-2,5-디온 (2b) (0.09 g, 0.33 mmol)이 적가되었고 이 오렌지색 혼합물은 실온에서 5 h, 80℃에서 하룻밤동안 (약 18 h) 그리고 90℃에서 2 h 동안 교반되었다. 이 황색 용액은 감압에서 농축되어 황색 오일을 제공하였다. 미정제 생성물은 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/hept 1:1), 분취 TLC (EtOAc/hept 2:1) 및 분취 TLC (C18, 아세토니트릴/H2O 3:2)로 정제되어 백색 고체 4'l (5 mg, 3%)를 제공하였다. 4l는 분리되지 않았다.
rac-(1S,5R,6R)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-6-[(모르폴린-4-일)카르보닐]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (4'l)
Figure pct00070
상대적 입체화학
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.63 (s, 3 H), 3.45 (s, 1 H), 3.38-3.74 (m, 8 H), 6.28 (d, J=1.9, 2 H), 7.60 (m, 2 H), 7.62 (t, J=1.9, 1 H), 7.83 (m, 2 H).
HPLC 체류 시간: 5.02 분
rac-(1S,5R,6S)- 및 rac-(1S,5R,6R)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-6-[(모르폴린-4-일)카르보닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (4m 및 4'm). 톨루엔 (2 ml) 중의 2-디아조-1-(모르폴린-4-일)-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에탄-1-온 (5m) (0.44 g, 1.4 mmol)의 용액에 톨루엔 (3 ml) 중의 1-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-2,5-디하이드로-1H-파이롤-2,5-디온 (2b) (0.36 g, 1.4 mmol)가 적가되었고 이 오렌지색 혼합물은 50℃에서 14 h 및 80℃에서 18 h 교반되었다. 이 황색 용액은 감압에서 농축되어 황색 오일 (0.7 g)을 제공하였다. 미정제 생성물은 두 가지 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (TBME/hept 1:1 - 7:3) 및 (이소프로필아세테이트/hept 2:1) 그리고 분취 TLC (이소프로필아세테이트/hept 2:1)로 정제되어 백색 고체 4'm (30 mg, 4%)를 제공하였다. 4m은 분리되지 않았다.
rac-(1S,5R,6R)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-6-[(모르폴린-4-일)카르보닐]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (4'm)
Figure pct00071
상대적 입체화학
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.61 (s, 3 H), 3.40 (s, 1 H), 3.27-3.73 (m, 8 H), 6.47 (d, J=1.9, 2 H), 7.45 (m, 2 H), 7.50 (m, 2 H), 7.63 (t, J=1.9, 1 H).HPLC 체류 시간: 5.11 분
rac-4-[(1S,5R,6S)- 및 rac-4-[(1S,5R,6R)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-6-[(모르폴린-4-일)카르보닐]-2,4-디옥소-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]벤조니트릴 (4n 및 4'n). 톨루엔 (2.5 ml) 중의 4-[1-디아조-2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]벤조니트릴 5n (0.32 g, 1.25 mmol)의 용액에 톨루엔 (3 ml) 중의 1-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-2,5-디하이드로-1H-파이롤-2,5-디온 (2b) (0.32 g, 1.25 mmol)가 적가되었고 이 오렌지색 혼합물은 60℃에서 하룻밤동안 (약 18 h) 그리고 100℃에서 3 h 동안 교반되었다. 이 황색 용액은 감압에서 농축되어 황색 오일 (0.63 g)을 제공하였다. 미정제 생성물은 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/hept 1:1 - 2:3) 및 두 가지 분취 TLC (디에틸에테르/THF 4:1 및 디에틸에테르/이소부틸메틸케톤 2:1)로 정제되어 백색 고체 4'n (21 mg, 4%)를 제공하였다. 4n은 분리되지 않았다.
rac-4-[(1S,5R,6R)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-6-[(모르폴린-4-일)카르보닐]-2,4-디옥소-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]벤조니트릴 (4'n)
Figure pct00072
상대적 입체화학
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.62 (s, 3 H), 3.46 (s, 1 H), 3.34-3.73 (m, 8 H), 6.32 (d, J=1.9, 2 H), 7.56 (m, 2 H), 7.64 (t, J=1.9, 1 H), 7.95 (m, 2 H).HPLC 체류 시간: 4.39 분
rac-(1S,5S,6S)- 및 rac-(1S,5S,6R)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-6-페닐-6-(피리딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (4o 및 4'o). CHCl3 (6 ml) 중의 4-[디아조(페닐)메틸]피리딘 (5o) (0.23 g, 1.22 mmol)의 적색 용액에 1-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-2,5-디하이드로-1H-파이롤-2,5-디온 (2b) (0.20 g, 1.17 mmol)가 첨가되었다. 실온에서 23 h 그리고 50℃에서 23 h 후 갈색 용액은 감압에서 농축되어 갈색 오일 (0.52 g)을 제공하였다. 미정제 생성물은 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/hept 3:7)로 정제되어 옅은 황색 고체 4o 또는 4'o (부분입체이성질체 I) (70 mg, 14%)를 제공하였다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/hept 9:1)로 추가 정제하여 백색 고체 4o 또는 4'o (부분입체이성질체 II) (50 mg, 10%)를 제공하였다.
4o 또는 4'o (부분입체이성질체 I): 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.35 (s, 3 H), 3.77 (s, 1 H), 6.39 (d, J=1.9, 2 H), 7.31 (m, 1 H), 7.39 (m, 2 H), 7.47 (m, 2 H), 7.58 (m, 2 H), 7.62 (t, J=1.9, 1 H), 8.56 (m, 2 H).
HPLC 체류 시간: 4.38 분
4o 또는 4'o (부분입체이성질체 II): 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.35 (s, 3 H), 3.83 (s, 1 H), 6.28 (d, J=1.9, 2 H), 7.32-7.53 (m, 5 H), 7.56 (m, 2 H), 7.60 (t, J=1.9, 1 H), 8.55 (m, 2 H).
HPLC 체류 시간: 3.94 분
rac-(1S,5S,6S)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-6-페닐-6-(피리딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (4o)
Figure pct00073
상대적 입체화학
rac-(1S,5S,6R)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-6-페닐-6-(피리딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (4'o)
Figure pct00074
상대적 입체화학
3-(3,5-디클로로페닐)-6,6-비스[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (4p). CHCl3 (5 ml) 중의 1-{디아조[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (5q) (1.8 mmol)의 적색 용액에 1-(3,5-디클로로페닐)-2,5-디하이드로-1H-파이롤-2,5-디온 (2a) (0.5 g, 1.7 mmol)이 첨가되었다. 이 적색 용액은 하룻밤동안 60℃에서 교반되었다. 약간 황색인 반응 혼합물은 감압에서 농축되고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄/이소프로필아세테이트 8.5:1.5)로 정제되어, 약간 황색 고체 4p (85 mg, 6%)를 제공하였다.
Figure pct00075
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 3.34 (s, 2 H), 6.36 (d, J=1.8, 2 H), 7.19 (m, 2 H), 7.24-7.31 (m, 5 H), 7.55 (m, 2 H).
HPLC 체류 시간: 6.09 분
rac-(1S,5S)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-6,6-비스[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (4q). CHCl3 (12 ml) 중의 1-{디아조[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (5q) (2.44 mmol)의 적색 용액에 1-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-2,5-디하이드로-1H-파이롤-2,5-디온 (2b) (0.6 g, 2.36 mmol)가 첨가되었다. 이 적색 용액은 하룻밤동안 60℃에서 교반되었다. 약간 황색인 반응 혼합물은 감압에서 농축되고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄/이소프로필아세테이트 8.5:1.5)로 정제되어, 약간 황색 고체 4q (85 mg, 6%)를 제공하였다.
Figure pct00076
상대적 입체화학
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.49 (s, 3 H), 3.25 (s, 1 H), 6.37 (d, J=1.8, 2 H), 7.16-7.25 (m, 4 H), 7.26 (t, J=1.8, 1 H), 7.41 (m, 2 H), 7.49 (m, 2 H).
HPLC 체류 시간: 6.17 분
rel-4-[(1S,5R,6r)- 및 rel-4-[(1S,5R,6s)-4-3-(3,5-디클로로페닐)-2,4-디옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]벤조니트릴 (4r 및 4'r). CHCl3 (2 ml) 중의 4-{디아조[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}벤조니트릴 (5i) (0.65 mmol)의 적색 용액에 1-(3,5-디클로로페닐)-2,5-디하이드로-1H-파이롤-2,5-디온 (2a) (158.5 mg, 0.655 mmol)이 첨가되었다. 35℃ 내지 48℃에서 18 h 교반 후 녹갈색(green-brown) 용액이 감압에서 농축되고 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (hept/TBME 6:1 내지 1:1)로 정제되고 펜탄으로 세척되어 백색 고체 4r 또는 4'r (부분입체이성질체 I) (100 mg, 29%) 및 백색 고체 4r 또는 4'r (부분입체이성질체 II) (60 mg, 17.4%)을 제공하였다.
4r 또는 4'r (부분입체이성질체 I): 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 3.38 (s, 2 H), 6.27 (d, J=1.9, 2 H), 7.21 (m, 2 H), 7.27 (t, J=1.9, 1 H), 7.31 (m, 2 H), 7.64 (m, 2 H), 7.73 (m, 2 H).
HPLC 체류 시간: 5.45 분
4r 또는 4'r (부분입체이성질체 II): 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 3.36 (s, 2 H), 6.36 (d, J=1.7, 2 H), 7.24-7.39 (m, 5 H), 7.54 (m, 2 H), 7.65 (m, 2 H).
HPLC 체류 시간: 5.58 분
rel-4-[(1S,5R,6r)-3-(3,5-디클로로페닐)-2,4-디옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]벤조니트릴 4r
Figure pct00077
상대적 입체화학
rel-4-[(1S,5R,6s)-3-(3,5-디클로로페닐)-2,4-디옥소-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]벤조니트릴 4'r
Figure pct00078
상대적 입체화학
rac-(1S,5S,6R)- and rac-(1S,5S,6S)-6-(4-클로로페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-1-메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (4s 및 4's). CHCl3 (2 ml) 중의 [(4-클로로페닐)(4-메톡시페닐)메틸리덴]하이드라진 (8s) (0.42 g, 1.6 mmol)의 용액에 MnO2 (0.82 g, 8 mmol)가 첨가되었다. 실온에서 75 분 후 CHCl3 (2 ml) 중의 1-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-2,5-디하이드로-1H-파이롤-2,5-디온 (2b) (0.388 mg, 1.6 mmol)가 첨가되었다. 40℃에서 8 h 및 60℃에서 14 h 후 현탁액이 셀라이트를 통해 여과되고, 여과물은 감압에서 농축되어 황색 오일을 제공하였다. 미정제 생성물은 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (hept/TBME 4:1)로 정제되고 펜탄으로 세척되어 백색 고체 4s 또는 4's (부분입체이성질체 I) (12 mg, 1.5%) 및 백색 고체 4s 또는 4's (부분입체이성질체 II) (10 mg, 1%)를 제공하였다.
4s 또는 4's (부분입체이성질체 I): 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.45 (s, 3 H), 3.22 (s, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 6.26 (d, J=1.8, 2 H), 6.85 (m, 2 H), 7.23 (t, J=1.8, 1 H), 7.27-7.38 (m, 6 H).
HPLC 체류 시간: 5.74 분
4s 또는 4's (부분입체이성질체 II): 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.46 (s, 3 H), 3.24 (s, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 6.28 (d, J=1.8, 2 H), 6.87 (m, 2 H), 7.22-7.28 (m, 3 H), 7.31 (m, 2 H), 7.37 (m, 2 H).
HPLC 체류 시간: 5.80 분
rac-(1S,5S,6R)-6-(4-클로로페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-1-메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (4s)
Figure pct00079
상대적 입체화학
rac-(1S,5S,6S)-6-(4-클로로페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-1-메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (4's)
Figure pct00080
상대적 입체화학
rac-(1S,5S,6R)- 및 rac-(1S,5S,6S)-3-(3,5-디클로로페닐)-6-(퓨란-2-일)-1-메틸-6-페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (4t 및4't). CHCl3 (5 ml) 중의 1-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-2,5-디하이드로-1H-파이롤-2,5-디온 (2b) (0.53 g, 2.1 mmol) 및 MnO2 (1.17 g, 11.4 mmol)의 현탁액에 CHCl3 (3.5 ml) 중의 [퓨란-2-일(페닐)메틸리덴]하이드라진 (8t) (0.42 g, 2.2 mmol)가 첨가되었다. 2 h 후 MnO2가 제거되었다. 이 맑은 용액은 하룻밤동안 (약 16 h) 실온에서 그리고 60℃에서 2 h 교반되고 감압에서 농축되어 오일 (0.78 g)을 제공하였다. 미정제 생성물은 두 가지 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (톨루엔/TBME 99:1 - 8:2) 및 (hept/TBME 8:2)로 정제되어 고체 4t 또는 4't (부분입체이성질체 I) (2 mg, 0.2%)를 제공하였다. 4t 또는 4't (부분입체이성질체 II)는 분리되지 않았다.
4t 또는 4't (부분입체이성질체 I): 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.64 (s, 3 H), 3.50 (s, 1 H), 5.96 (m, 1 H), 6.22 (d, J=1.9, 2 H), 6.33 (m, 1 H), 7.23 (t, J=1.9, 1 H), 7.37-7.52 (m, 6 H).
HPLC 체류 시간: 5.51 분
rac-(1S,5S,6R)-3-(3,5-디클로로페닐)-6-(퓨란-2-일)-1-메틸-6-페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (4t)
Figure pct00081
상대적 입체화학
rac-(1S,5S,6S)-3-(3,5-디클로로페닐)-6-(퓨란-2-일)-1-메틸-6-페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (4't)
Figure pct00082
상대적 입체화학
4-[6-(4-시아노페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-2,4-디옥소-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]벤조니트릴 (4u). CHCl3 (4 ml) 중의 4-[(4-시아노페닐)(디아조)메틸]벤조니트릴 5u (0.2 g, 0.81 mmol)의 적색 용액에 1-(3,5-디클로로페닐)-2,5-디하이드로-1H-파이롤-2,5-디온 (2a) (0.246 g, 1 mmol)가 첨가되었다. 이 용액은 실온에서 하룻밤동안 (약 16 h) 교반되어, 디아조 화합물이 남아있지 않은 분홍색 현탁액을 제공하였다. 이 현탁액은 60℃에서 1.5 h 동안 교반되고, 감압에서 농축되어, 적색 고체 (0.49 g)를 제공하였다. 미정제 생성물은 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/hept 1:2)로 정제되어 분홍색 고체 4u (0.15 mg, 40%)를 제공하였다.
Figure pct00083
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 3.40 (s, 2 H), 6.27 (d, J=1.9, 2 H), 7.28 (t, J=1.9, 1 H), 7.36 (m, 2 H), 7.60-7.70 (m, 4 H), 7.75 (m, 2 H).
HPLC 체류 시간: 4.87 분
rac-4-[(1S,5S)-6-(4-시아노페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]벤조니트릴 (4v). CHCl3 (20 ml) 중의 4-[(4-시아노페닐)(디아조)메틸]벤조니트릴 (5u) (0.53 g, 2.2 mmol)의 적색 용액에 1-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-2,5-디하이드로-1H-파이롤-2,5-디온 (2b) (0.55 g, 2.2 mmol)이 첨가되었다. 60℃에서 17 h 후 고체가 침전되었고 여과되어 오렌지색 고체 (1.04 g)가 제공되었다. 미정제 생성물은 두 가지 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (DCM) 및 (TBME/hept 2:1)로 정제되어 백색 고체 4v (0.23 g, 23%)를 제공하였다.
Figure pct00084
상대적 입체화학
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.49 (s, 3 H), 3.31 (s, 1 H), 6.26 (d, J=1.8, 2 H), 7.27 (t, J=1.9, 1 H), 7.51 (m, 2 H), 7.58 (m, 2 H), 7.64-7.73 (m, 4 H).
HPLC 체류 시간: 4.98 분
rel-(1R,5S,6s)- 및 rel-(1R,5S,6r)-3-(3,5-디클로로페닐)-6-(피리딘-4-일)-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (4w 및 4'w). CHCl3 (1.5 ml) 중의 4-{디아조[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}피리딘 (5w) (0.132 g, 0.47 mmol)의 적색 용액에 1-(3,5-디클로로페닐)-2,5-디하이드로-1H-파이롤-2,5-디온 (2a) (0.11 g, 0.47 mmol)이 첨가되고 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 (약 16 h) 교반되었다. 약간 갈색의 현탁액은 60℃에서 1.5 h 동안 교반되고, 감압에서 농축되어 적색 고체 (0.4 g)를 제공하였다. 미정제 생성물은 EtOAc에 현탁되고, 잔부는 여과되고 EtOAc로 세척되어 옅은 갈색 고체 (0.135 g, 58 %)를 제공하였다. 미정제 생성물은 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제되어 백색 고체 4w 또는 4'w (부분입체이성질체 I) (59 mg, 25%) 및 백색 고체 4w 또는 4'w (부분입체이성질체 II) (61 mg, 26%)를 제공하였다.
4w 또는 4'w (부분입체이성질체 I): 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.82 (s, 2 H), 6.42 (d, J=1.9, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.51 (m, 2 H), 7.59 (m, 2 H), 7.63 (t, J=1.9, 1 H), 8.53 (m, 2 H).
HPLC 체류 시간: 4.41 분
4w 또는 4'w (부분입체이성질체 II): 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.80 (s, 2 H), 6.39 (d, J=1.9, 2 H), 7.36 (m, 2 H), 7.51 (m, 2 H), 7.58-7.65 (m, 3 H), 8.64 (m, 2 H).
HPLC 체류 시간: 4.89 분
rel-(1R,5S,6s)-3-(3,5-디클로로페닐)-6-(피리딘-4-일)-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-
아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (4w)
Figure pct00085
상대적 입체화학
rel-(1R,5S,6r)-3-(3,5-디클로로페닐)-6-(피리딘-4-일)-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (4'w)
Figure pct00086
상대적 입체화학
rac -( 1S,5S,6R)- 및 rac -( 1S,5S,6S)-3-(3,5- 디클로로페닐 )-1- 메틸 -6-(피리딘-4-일)-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (4x 및 4'x). CHCl3 (4 ml) 중의 4-{디아조[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}피리딘 (5w) (0.26 g, 0.94 mmol)의 적색 용액에 1-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-2,5-디하이드로-1H-파이롤-2,5-디온 (2b) (0.24 g, 0.94 mmol)이 첨가되고 실온에서 하룻밤동안 (약 16 h) 교반되었다. 이 적색 용액은 60℃에서 하룻밤동안 교반되고, 감압에서 농축되어 흑색 오일 (0.49 g)을 제공하였다. 미정제 생성물은 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/hept 3:1)로 정제되어 백색 고체 4x 또는 4'x (부분입체이성질체 I) (75 mg, 15%)를 제공하였다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/hept 1:4)로 추가 정제되어 백색 고체 4x 또는 4'x (부분입체이성질체 II) (41 mg, 8%)를 제공하였다.
4x 또는 4'x (부분입체이성질체 I): 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.48 (s, 3 H), 3.31 (s, 1 H), 6.37 (d, J=1.9, 2 H), 7.22 (m, 2 H), 7.24-7.28 (m, 3 H), 7.49 (m, 2 H), 8.63 (m, 2 H).
HPLC 체류 시간: 4.60 분
4x 또는 4'x (부분입체이성질체 II): 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.50 (s, 3 H), 3.27 (s, 1 H), 6.37 (d, J=1.9, 2 H), 7.20-7.28 (m, 3 H), 7.37 (m, 2 H), 7.42 (m, 2 H), 8.60 (m, 2 H).
HPLC 체류 시간: 4.99 분
rac-(1S,5S,6R)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-6-(피리딘-4-일)-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (4x)
Figure pct00087
상대적 입체화학
rac-(1S,5S,6S)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-6-(피리딘-4-일)-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (4'x)
Figure pct00088
상대적 입체화학
rel-4-[(1S,5R,6s)- 및 rel-4-[(1S,5R,6r)-3-(3,5-디클로로페닐)-2,4-디옥소-6-(피리딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]벤조니트릴 (4y 및 4'y).
CHCl3 (2 ml) 중의 4-[디아조(피리딘-4-일)메틸]벤조니트릴 (5y) (0.10 g, 0.45 mmol)의 적색 용액이 CHCl3 (0.5 ml) 중의 60℃ 1-(3,5-디클로로페닐)-2,5-디하이드로-1H-파이롤-2,5-디온 (2a) (0.11 g, 0.45 mmol)의 용액에 첨가되었다. 이 적색 용액은 60℃에서 하룻밤동안 교반되고, 감압에서 농축되어 흑색 오일 (0.24 g)을 제공하였다. 미정제 생성물은 두 가지 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/hept 1:2-1:0) 및 (톨루엔/EtOAc 5:1)로 정제되어 옅은 황색 고체 4y 또는 4'y (부분입체이성질체 I) (41 mg, 21%)를 제공하였으며 실리카 겔을 통하여 추가 여과되어 백색 고체 4y 또는 4'y (부분입체이성질체 II) (40 mg, 20%)을 제공하였다.
4y 또는 4'y (부분입체이성질체 I): 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 3.39 (s, 2 H), 6.37 (d, J=1.9, 2 H), 7.27 (t, J=1.9, 1 H), 7.38 (m, 2 H), 7.43 (m, 2 H), 7.67 (m, 2 H), 8.70 (m, 2 H).
HPLC 체류 시간: 4.18 분
4y 또는 4'y (부분입체이성질체 II): 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 3.41 (s, 2 H), 6.27 (d, J=1.9, 2 H), 7.03 (m, 2 H), 7.29 (t, J=1.9, 1 H), 7.64 (m, 2 H), 7.78 (m, 2 H), 8.61 (m, 2 H).
HPLC 체류 시간: 3.66 분
rel-4-[(1S,5R,6s)-3-(3,5-디클로로페닐)-2,4-디옥소-6-(피리딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]벤조니트릴 (4y)
Figure pct00089
상대적 입체화학
rel-4-[(1S,5R,6r)-3-(3,5-디클로로페닐)-2,4-디옥소-6-(피리딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]벤조니트릴 (4'y)
Figure pct00090
상대적 입체화학
rac -4-[( 1S,5S,6R)- 및 rac -4-[( 1S,5S,6S)-3-(3,5- 디클로로페닐 )-1- 메틸 -2,4-디옥소-6-(피리딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]벤조니트릴 (4z 및 4'z). CHCl3 (4 ml) 중의 4-[디아조(피리딘-4-일)메틸]벤조니트릴 (5y) (0.20 g, 0.9 mmol)의 적색 용액이 CHCl3 (1 ml) 중의 60℃ 1-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-2,5-디하이드로-1H-파이롤-2,5-디온 (2b) (0.23 g, 0.90 mmol)의 용액에 (주사 분배기를 이용하여 7 h에 걸쳐) 첨가되었다. 이 용액은 60℃에서 45 h 교반되고, 감압에서 농축되어 흑색 오일 (0.47 g)을 제공하였다. 미정제 생성물은 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/hept 1:2-1:0) 및 EtOAc에서의 재결정화에 의해 정제되어 옅은 황색 고체 4z 또는 4'z (부분입체이성질체 I) (25 mg, 6%) 및 옅은 황색 고체 4z 또는 4'z (부분입체이성질체 II) (30 mg, 8%)를 제공하였다.
4z 또는 4'z (부분입체이성질체 I): 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.49 (s, 3 H), 3.31 (s, 1 H), 6.36 (d, J=1.9, 2 H), 7.26 (t, J=1.9, 1 H), 7.37 (m, 2 H), 7.53 (m, 2 H), 7.71 (m, 2 H), 8.62 (m, 2 H).
HPLC 체류 시간: 4.30 분
4z 또는 4'z (부분입체이성질체 II): 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.50 (s, 3 H), 3.34 (s, 1 H), 6.26 (d, J=1.9, 2 H), 7.22-7.28 (m, 3 H), 7.59 (m, 2 H), 7.69 (m, 2 H), 8.65 (m, 2 H).
HPLC 체류 시간: 3.86 분
rac-4-[(1S,5S,6R)3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-6-(피리딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]벤조니트릴 (4z)
Figure pct00091
상대적 입체화학
rac-4-[(1S,5S,6S)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2,4-디옥소-6-(피리딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]벤조니트릴 (4'z)
Figure pct00092
상대적 입체화학
표 1: 구조식 ( Ia ) 및 ( Ib )에 따른 치환체들을 보유한 예시 화합물들
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
대표적인 화합물들의 생물학적 특성들을 하기 실험 프로토콜에 의해 조사하였다:
LFA-1-매개된 세포 접착 (LFA-1 접착)에 대한 화합물들의 영향을 결정하기 위한 세포-기반 분석
분석 목적: V 웰(well) 세포 접착 분석은 세포 수준에서 ICAM-1에 대한 LFA-1-매개된 결합을 저해하는 화합물들의 능력을 측정한다. 이 분석은 소분자 LFA-1 억제제를 식별하고 특징화하는데 있어 과거에 성공적으로 사용되어 왔다.
실험 프로토콜: 이 접착 분석은 이전에 기재된 바와 같이 [Weitz-Schmidt 2012] V바닥의 96-웰 플레이트에서 수행되었다. 간단하게, 코팅 완충액 (150 mM NaCl을 함유하는 20 mM Tris, pH 8) (1 μg/mL)에 희석시킨 항-인간 IgG mAb로 플레이트들을 코팅하고 4℃에서 하룻밤동안 배양시켰다. 이 플레이트들을 털어내고 블로킹 완충액(blocking buffer) (50 mM Tris 베이스, 150 mM NaCl, 1.5% BSA (w/v), pH 7.2)으로 37℃에서 90 분 동안 블로킹시켰다. 그 다음 코팅 완충액 (0.3 μg/mL)에 희석시킨 인간 재조합 ICAM-1/Fc (R&D Systems사)를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트들을 37℃에서 90 분간 배양시키고 결합 완충액(binding buffer) (50 mM Tris 베이스, 150 mM NaCl, 1.5% BSA (w/v), 2 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 5 mM D-글루코오스 모노하이드레이트, pH 7.2- 7.4)으로 세척하여 결합되지 않은 리간드를 제거하였다.
저캇 세포들을 미국 미생물 보존센터 (American Type Culture collection, ATCC)에서 권고하는 표준 조건하에서 배양시켰다.
이 세포들을 37℃에서 20 분간 암실에서 PBS (1 μg/mL) 중의 BCECF-AM으로 형광 표지하고, 원심분리하여, PBS로 세척하였다. 테스트 화합물들을 10 mM의 DMSO에 용해시키고 침전을 막기 위해 순차적으로 DMSO (100%)에 예비-희석시키고 마지막으로 결합 완충액에서의 희석 단계를 수행하였다.
표지된 저캇 세포들을 결합 완충액에 재현탁시키고 테스트 화합물들 또는 용매 대조군을 첨가하였다. DMSO 농도는 모든 샘플들에서 일정하게 유지시켰다 (최종 분석 농도로 1% DMSO). 37℃에서 40분 후 (LFA-1 활성화 및 화합물 예비-배양 단계), 세포 현탁액 (결합 완충액 중의 3 x 105 세포들/mL)을 위아래로 피펫팅하여 리간드-코팅된 마이크로타이터 V 웰 플레이트들로 옮겼다(30 000 세포들/웰). 플레이트들을 실온(rt)에서 4 분간 1000 rpm (Centrifuge Eppendorf 5810 R)으로 브레이크 오프(brake off)로 설정하여 원심분리하였다. V바닥 중앙에 축적된 접착되지 않은 세포들을 485 nm에서의 여기 및 535 nm에서의 방출 정량화를 가능하게 하는 필터 세트를 보유한 형광 판독기를 이용하여 정량화하였다. 화합물들의 반수 최대 억제 농도 (IC50)의 결정은 소프트웨어 GraphPad Prism 6을 이용하여 계산되었다.
인테그린 VLA-4에 대한 화합물들의 선택성(VLA-4 접착)을 결정하기 위한 세포-기반 분석
분석 목적: 본 V 웰 세포 접착 분석은 VCAM-1에 결합하는 VLA-4-매개된 저캇 세포에 대한 화합물들의 효과를 측정한다. 이 분석은 인테그린 VLA-4에 대한 소분자 LFA-1 억제제의 선택성을 결정하는데 있어 과거에 성공적으로 사용되어 왔다.
실험 프로토콜: 접착 분석은 저캇 /ICAM-1 V 웰 접착 분석에 관해 상기 설명한 바와 같이 수행되었다. 간단하게, 플레이트들을 항-인간 IgG mAb로 코팅하고 상기 설명한 바와 같이 BSA로 블로킹시켰다. ICAM-1 대신, 재조합 인간 VCAM-1/CD106 Fc 키메라 (R&D Systems)를 플레이트들 상에 코팅시켰다 (코팅 완충액 중의 0.3 μg/mL). 배양 후, 결합 완충액 중의 표지된 저캇 세포들을 웰에 옮겼다(20,000 세포들/웰). 플레이트들을 즉시 1000 rpm으로 4 분간 실온에서 브레이크오프 설정하여 원심분리하였다 (Centrifuge Eppendorf 5810 R). 접착되지 않은 세포들을 V바닥 웰의 끝(tip)에서 형광 판독기를 사용하여 정량화하였다. 소프트웨어 GraphPad Prism 6을 이용하여 화합물들의 IC50 값들을 계산하였다.
LFA-1에 대한 mAb R7.1 결합 (mAb R7.1 결합)의 측정
분석 목적: 이 유세포 분석은 백혈구 상에서 발현되는 LFA-1에 대한 항-LFA-1 mAb R7.1의 결합에 관한 화합물들의 효과를 결정한다. mAb R7.1 결합의 농도-의존적 감소는 화합물들이 LFA-1의 알파 I 알로스테릭 부위와 상호작용하므로 LFA-1를 비활성화 상태로 안정화시키는 알파 I 알로스테릭 억제제 클래스에 속함을 나타낸다.
실험 프로토콜: 저캇 세포들 또는 인간 말초 혈액 단핵 세포들 (PBMCs)을 분석 완충액 (50 mM Tris, 150 mM NaCl, 2 mM MgCl2, 1.5% BSA 및 5 mM D-글루코오스 모노하이드레이트, pH7.2)에 2 x 106 세포들/mL으로 재현탁시키고 이 세포 현탁액의 500 μL (1 x 106 세포들)를 500 μL 분석 완충액에 희석시킨 테스트 화합물들을 함유하는 폴리프로필렌 시험관들로 옮겼다. 이 샘플들을 37℃에서 40 분간 예비-배양시키고 원심분리하였다. 상청액을 제거하고 FITC-표지된 항-LFA-1 mAb R7.1 및 PE-표지된 항-LFA-1 mAb TS2/4 (mAb TS2/4는 LFA-1에 대한 알파 I 알로스테릭 억제제 결합에 의해 영향받지 않는다) 또는 적절한 동형 대조군들을 곧바로 각 세포 펠릿에 첨가하였다. 그 후 펠릿들을 부드럽게 위아래로 피펫팅하여 30 분간 암실의 얼음에서 배양시켰다. 배양 단계 후 세포들을 PBS로 2회 세척하고 PBS에 재현탁시켰다. 유세포측정에 의해 항체 결합을 분석하였다. CellQuest 소프트웨어를 사용하여 평균 형광 강도 (MFI)를 계산하였다. 수치는 용매 대조군의 %로 표현된다 (용매 대조군 = 100 % 결합).
LFA-1에 대한 mAb MEM148 결합의 정량화 (mAb MEM148 결합)
분석 목적: 본 유세포 분석은 백혈구상에서 발현되는 LFA-1에 대한 형태-감응성 항-LFA-1 mAb MEM148의 결합에 관한 화합물들의 효과를 결정한다. mAb MEM148은 활성화된 LFA-1에 노출되게 되는 에피토프를 검출한다 [Yuki 2012]
실험 프로토콜: 본 분석은 상기 설명된 유세포 분석에 따라 수행된다. 간단하게, 분석 완충액 (50 mM Tris, 150 mM NaCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 5 mM 글루코오스, 1.5% BSA, pH 7.3) 중의 저캇 세포들 또는 PBMC를 화합물들 및 적절한 양성 대조군들로 실온에서 40 분간 예비-배양시켰다. 배양 후, 세포-현탁액을 원심분리하고, 상청액을 버리고 PE-표지된 항-LFA-1 mAb MEM148을 곧바로 펠릿들에 첨가하였다. 위아래로 피펫팅한 후, 시험관들을 37℃의 암실에서 30분간 배양시켰다. 펠릿을 1 mL PBS로 2회 세척하고 PBS에 재현탁시켰다. 유세포측정에 의해 항체 결합을 정량화하였다. CellQuest 소프트웨어를 사용하여 평균 형광 강도 (MFI)를 계산하였다. 각 실험에서 양성 대조군들은 용매 대조군에 대하여 최소한 > 2.5배의 MEM148 결합 증가를 보였다.
세포 독성의 평가(Toxilight 분석 및 CellTiter-Glo 분석)
목적. 본 발명의 LFA-1 억제제의 잠재적 세포 독성을 검출하기 위하여 다음과 같은 두 가지 보완적인 분석법이 선택되었다: ToxilightTM BioAssay (Lonza사) 및 CellTiter-GloTM LuminescenT Cell Viability Assay (Promega사). Toxilight 분석은 처리된 세포 배양의 상청액으로의 세포액 효소 아데닐산 키나아제의 방출을 통한 세포 사멸을 측정한다. CellTiter-Glo 분석은 중요한 에너지 대사산물 ATP를 직접적으로 결정하여, 배양에서 건강한 세포들의 수를 민감하게 정량한다.
다음의 두 가지 상이한 세포주들에 두 분석들 모두가 사용되었다: 저캇 및 HepG2 세포주들. 인간 림프구 백혈병 세포주인 저캇이, LFA-1 발현 세포들에 대한 화합물들의 효과를 평가하기 위하여 사용되었다. 인간 간세포 세포주인 HepG2는, 약물들이 대사되는 간 세포들의 반응을 평가하기 위하여 사용되었다. 두 가지 평가들은 세포독성 대조군으로서 0.5% Triton X 100 또는 아미오다론으로 처리된 세포들의 사용을 포함한다.
실험 프로토콜. 저캇 세포 및 HepG2 세포들은 10% FCS를 함유하는 RPMI 1640 또는 10% FCS를 함유하는 DMEM에서 표준 조건들하에 (ATCC에 의해 권고됨) 배양되었다. 화합물들을 DMSO에 용해시키고 화합물들의 침전을 막기 위해 순차적으로 DMSO (100%)에 예비-희석시킨 후, FCS 함유 배양 배지에서의 최종 희석 단계들이 수행되었다. 최종 DMSO 농도는 모든 샘플들에서 0.5%로 일정하게 유지시켰다.
테스트 화합물들 및 대조군들은 각각 37℃에서 24시간 동안 세포들에 노출되었다. 그 후 아데닐산 키나아제 활성을 ToxiLightTM 시약을 이용하여 세포 배양의 상청액에서 정량화하였다. 한 독립 실험 세트에서 ATP 함량을 제조업자의 지시에 따라 CellTiter-GloTM 시약을 첨가하여 측정하였다.
표 2: 선택된 화합물들(상기 제조에 따른 지정)의 생물학적 특성들
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
1) 세번 실시된 ≥ 3가지의 독립 실험들의 평균 IC 50 값 ± SD 또는 세번 실시된 단일 실험들의 IC 50 값을 나타낸다;
2) 세번 실시된 단일 실험들의 IC 50 값들을 나타낸다;
3) 결과들은 용매 대조군의 %로 표현되고; 독립 실험들의 IC 50 값들을 나타낸다
4) 용매 대조군 (=ctrl)에 상대적인 mAb MEM148 결합을 나타낸다; 양성 대조군은 각 실험에 포함되었다 (도시되지 않음);
5) 24 시간 노출; 세번 실시의 평균값 ± SD를 나타낸다

Claims (18)

  1. 하기 구조식 (Ia)에 따른
    Figure pct00102


    또는 하기 구조식 (Ib)에 따른 화합물,
    Figure pct00103

    이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 또는 전구약물, 여기서:
    X1은 H, 할로겐 또는 CF3에서 선택되고,
    X2는 H, 할로겐 또는 CF3에서 선택되고,여기서 X1 및 X2 중 최소한 하나는 할로겐 또는 CF3이고;
    A는 N 또는 CR5이고, 여기서 R5는 H, 할로겐, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬, 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알케닐, CF3, CCl3, CN, NO2, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬을 보유한 O-알킬, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬을 보유한 S-알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴에서 선택되고;
    R1은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬, 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알케닐, 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬에서 선택되며;
    R2 및 R4는 독립적으로 다음에서 선택되고
    (A) H,
    (B) 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 다음으로 선택적으로 치환될 수 있고: (a) 구조식 -OR8의 그룹, 여기서 R8은 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 아실그룹이고, 또는 (b) 구조식 -NR9R10의 그룹, 여기서 R9 및 R10은 각각, 독립적으로, 1 내지 2개 탄소 원자들의 알킬 또는 아실 그룹이고,
    (C) (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 치환된 (CH2)n-헤테로아릴, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상 또는 상기 치환된 (CH2)n-헤테로아릴 그룹의 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 대체될 수 있고:
    (i) R11, 이것은 페닐, 2-나프틸, 2-, 3-, 5- 또는 6-인돌릴, 2- 또는 3-티오페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2- 또는 3-퓨릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 4- 또는 5-옥사디아졸릴, 1-, 4- 또는 5-트리아졸릴, 2-티아디아졸릴, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 2- 트리아지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-인돌리지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이소인돌릴, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]퓨라닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]티오페닐, 3-, 5- 또는 6-인다졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈티아졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈이미다졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴놀리닐, 3-, 6- 또는 7-이소퀴놀리닐, 2- 또는 8- 퓨리닐, 2-, 3-, 7- 또는 8-퀴놀리지닐, 3-, 6- 또는 7-신놀리닐, 6- 또는 7-프탈라지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-나프티리디닐, 2-, 6- 또는 7-프테리디닐 또는 2-, 6- 또는 7-퀴나졸리닐에서 선택된 아릴 또는 헤테로아릴이고,여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 치환될 수 있고:
    (a) 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개의 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일 또는 다치환될 수 있고,
    (b) -COOH,
    (c) -SO2OH,
    (d) -PO(OH)2,
    (e) 구조식 -COOR12의 그룹, 여기서 R12는 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고,
    (f) 구조식 -NR13R14의 그룹, 여기서 R13 및 R14는 각각,
    독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬,
    3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고, 또는
    R13 및 R14는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여, 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
    (g) 구조식 -CONR15R16의 그룹, 여기서 R15 및 R16은 각각, 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고, 또는 R15 및 R16 은 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여, 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
    (h) 구조식 -OR17의 그룹, 여기서 R17은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
    (i) 구조식 -SR18의 그룹, 여기서 R18은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
    (j) 시아노,
    (k) 니트로,
    (l) 구조식 -C(NR19)-NR20R21의 아미디노 그룹
    여기서 R19, R20 및 R21은 각각 독립적으로 H 또는 1 내지 3개 탄소 원자들의 알킬이고, R19, R20 및 R21 중 두 개는 그들 사이의 질소 원자(들)과 함께 3 내지 5개 탄화수소의 포화 탄화수소 가교를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 또는
    (m) 할로겐,
    (ii) 메틸, 이것은 플루오르 원자들로 단일- 또는 다치환될 수 있고
    추가적으로 R11로 단일치환 될 수 있으며,
    (iii) 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
    (iv) 구조식 -COOR22의 그룹, 여기서 R22는 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고,
    (v) 구조식 -NR23R24의 그룹, 여기서 R23 및 R24는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로 알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이거나, R23 및 R24는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, R23 및 R24 중 하나는 그룹 R11이고,
    (vi) 구조식 -CONR25 R26의 그룹, 여기서 R25 및 R26는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이거나, R25 및 R26는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, R25 및 R26중 하나는 그룹 R11이고,
    (vii) 구조식 -COR27의 그룹, 여기서 R27은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 R11이고,
    (viii) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
    (ix) 구조식 -SR29의 그룹, 여기서 R29는 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
    (x) 시아노,
    (xi) 니트로, 또는
    (xii) 할로겐, 또는,
    (D) 다음에서 선택된 치환체 :
    (i) 구조식 -(CH2)nCOOR30의 그룹, 여기서 R30은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고, 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있으며, R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고,
    (ii) 구조식 -(CH2)nCONR32R33의 그룹, 여기서 R32 및 R33은 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고 이때 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있고 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되며, 또는, 여기서 NR32는 N-알킬-4-피페리디닐아미노, N-카르복시메틸-4-피페리디닐아미노, 피리딘-4-일메틸아미노, 4-아미디노벤질아미노, 4-카르복시벤질아미노, 또는 4-하이드록시벤질아미노이고 R33은 H이며, 또는, 여기서 NR32R33은 4-알킬-1-피페라지닐 또는 1-모르폴리닐에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 구성하고 이 때 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고 ,
    (iii) 구조식 -(CH2)nNHR34의 그룹, 여기서 R34는 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실 그룹이고 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있고 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고, 또는, 여기서 R34는 -COR36이고 이 때 R36은 1-알킬-4-피페리딜 또는 -(CH2)nCOR36이고, 여기서 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고 R36은 4-피리딜 또는 4-하이드록시페닐이고,
    (iv) 구조식 -(CH2)nPO(OH)2, -(CH2)nSO2OH, -(CH2)nOR31, -(CH2)nSO2N(R31)2, 또는 -(CH2)nNHSO2R31 의 그룹, 여기서 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고,
    (v) (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 치환된 (CH2)n-헤테로아릴, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상 또는 상기 치환된 (CH2)n-헤테로아릴 그룹의 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 대체될 수 있고:
    (a) 구조식 -COOR30의 그룹, 여기서 R30은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있으며 이 때 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고,
    (b) 구조식 -CONR32R33,의 그룹, 여기서 R32 및 R33은 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고 이때 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있고 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되며, 또는, 여기서 NR32는 N-알킬-4-피페리디닐아미노, N-카르복시메틸-4-피페리디닐아미노, 피리딘-4-일메틸아미노, 4-아미디노벤질아미노, 4-카르복시벤질아미노, 또는 4-하이드록시벤질아미노이고 R33은 H이며, 또는, 여기서 NR32R33은 4-알킬-1-피페라지닐 또는 1-모르폴리닐에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 구성하고 이 때 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고,
    (c) 구조식 -NHR35의 그룹, 여기서 R35는 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실 그룹이고 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2로 치환될 수 있고 이 때 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고, 또는, 여기서 R35는 -COR36이고 R36은 1-알킬-4-피페리딜 또는 -(CH2)nCOR36이고 이 때 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고, R36은 4-피리딜 또는 4-하이드록시페닐이고,
    (d) 구조식 -(CH2)nPO(OH)2, -(CH2)nSO2OH, -(CH2)nOR31, -(CH2)nSO2N(R31)2, 또는 -(CH2)nNHSO2R31의 그룹, 여기서 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고,
    R3은 다음에서 선택되며
    (A) H,
    (B) 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 구조식 -OR8의 그룹으로 선택적으로 치환될 수 있으며 여기서 R8은 알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실 그룹이고,
    (C) (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 치환된 (CH2)n-헤테로아릴, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상 또는 상기 치환된 (CH2)n-헤테로아릴 그룹의 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 대체될 수 있고:
    (i) R11, 이것은 페닐, 2-나프틸, 2-, 3-, 5- 또는 6-인돌릴, 2- 또는 3-티오페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2- 또는 3-퓨릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 4- 또는 5-옥사디아졸릴, 1-, 4- 또는 5-트리아졸릴, 2-티아디아졸릴, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 2- 트리아지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-인돌리지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이소인돌릴, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]퓨라닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]티오페닐, 3-, 5- 또는 6-인다졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈티아졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈이미다졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴놀리닐, 3-, 6- 또는 7-이소퀴놀리닐, 2- 또는 8- 퓨리닐, 2-, 3-, 7- 또는 8-퀴놀리지닐, 3-, 6- 또는 7-신놀리닐, 6- 또는 7-프탈라지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-나프티리디닐, 2-, 6- 또는 7-프테리디닐 또는 2-, 6- 또는 7-퀴나졸리닐에서 선택된 아릴 또는 헤테로아릴이고,여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 치환될 수 있고:
    (a) 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개의 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일 또는 다치환될 수 있고,
    (b) 구조식 -COOR12의 그룹, 여기서 R12는 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고,
    (c) 구조식 -NR13R14의 그룹, 여기서 R13 및 R14는 각각,
    독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬,
    3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고, 또는 여기서 R13 및 R14는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여, 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
    (d) 구조식 -CONR15R16의 그룹, 여기서 R15 및 R16은 각각, 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고, 또는 R15 및 R16 은 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여, 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
    (e) 구조식 -OR17의 그룹, 여기서 R17은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
    (f) 구조식 -SR18의 그룹, 여기서 R18은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
    (g) 시아노,
    (h) 니트로,
    (i) 구조식 -C(NR19)-NR20R21의 아미디노 그룹
    여기서 R19, R20 및 R21은 각각 독립적으로 H 또는 1 내지 3개 탄소 원자들의 알킬이고, R19, R20 및 R21 중 두 개는 그들 사이의 질소 원자(들)과 함께 3 내지 5개 탄화수소의 포화 탄화수소 가교를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 또는
    (j) 할로겐,
    (ii) 메틸, 이것은 플루오르 원자들로 단일- 또는 다치환될 수 있고 추가적으로 R11로 단일치환 될 수 있으며,
    (iii) 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
    (iv) 구조식 -COOR22의 그룹, 여기서 R22는 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고,
    (v) 구조식 -NR23R24의 그룹, 여기서 R23 및 R24는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로 알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이거나, R23 및 R24는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, R23 및 R24 중 하나는 그룹 R11이고,
    (vi) 구조식 -CONR25 R26의 그룹, 여기서 R25 및 R26는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이거나, R25 및 R26는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, R25 및 R26중 하나는 그룹 R11이고,
    (vii) 구조식 -COR27의 그룹, 여기서 R27은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 R11이고,
    (viii) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
    (ix) 구조식 -SR29의 그룹, 여기서 R29는 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
    (x) 시아노,
    (xi) 니트로, 또는
    (xii) 할로겐,
    여기서 R2 및 R3 중 최소한 하나는 (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 치환된 (CH2)n-헤테로아릴이고 R1 및 R2는 서로 상이하며;R6 및 R7은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬에서 선택되고, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 다음으로 선택적으로 치환될 수 있고:
    (a) 구조식 -OR8의 그룹, 여기서 R8은 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 아실그룹이고, 또는
    (b) 구조식 -NR9R10의 그룹, 여기서 R9 및 R10은 각각, 독립적으로, 1 내지 2개 탄소 원자들의 알킬 또는 아실 그룹이고,
    n은 0, 1, 2 또는 3임.
  2. 하기 구조식 (Ia)에 따른
    Figure pct00104

    및/또는 하기 구조식 (Ib)에 따른 화합물,
    Figure pct00105

    구조식 (Ia)에 따른 화합물 및 구조식 (Ib)에 따른 화합물의 라세미체, 구조식 (Ia)에 따른 화합물 또는 구조식 (Ib)에 따른 화합물의 부분입체이성질체, R1 및 R2가 동일한 구조식 (Ia)에 따른 화합물의 부분입체이성질성 메조 형태, 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 또는 전구약물, 여기서:
    X1은 H, 할로겐 또는 CF3에서 선택되고,
    X2는 H, 할로겐 또는 CF3에서 선택되고,
    여기서 X1 및 X2 중 최소한 하나는 할로겐 또는 CF3이고;
    A는 N 또는 CR5이고, 여기서 R5는 H, 할로겐, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬, 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알케닐, CF3, CCl3 , CN, NO2, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬을 보유한 O-알킬, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬을 보유한 S-알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴에서 선택되고;
    R1은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬, 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알케닐, 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬에서 선택되며;
    R2 및 R4는 독립적으로 다음에서 선택되고
    (A) H,
    (B) 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬에서 선택되고, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 다음으로 선택적으로 치환될 수 있고: (a) 구조식 -OR8의 그룹, 여기서 R8은 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 아실그룹이고, 또는 (b) 구조식 -NR9R10의 그룹, 여기서 R9 및 R10은 각각, 독립적으로, 1 내지 2개 탄소 원자들의 알킬 또는 아실 그룹이고,
    (C) (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 치환된 (CH2)n-헤테로아릴, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상 또는 상기 치환된 (CH2)n-헤테로아릴 그룹의 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 대체될 수 있고:
    (i) R11, 이것은 페닐, 2-나프틸, 2-, 3-, 5- 또는 6-인돌릴, 2- 또는 3-티오페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2- 또는 3-퓨릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 4- 또는 5-옥사디아졸릴, 1-, 4- 또는 5-트리아졸릴, 2-티아디아졸릴, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 2- 트리아지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-인돌리지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이소인돌릴, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]퓨라닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]티오페닐, 3-, 5- 또는 6-인다졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈티아졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈이미다졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴놀리닐, 3-, 6- 또는 7-이소퀴놀리닐, 2- 또는 8- 퓨리닐, 2-, 3-, 7- 또는 8-퀴놀리지닐, 3-, 6- 또는 7-신놀리닐, 6- 또는 7-프탈라지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-나프티리디닐, 2-, 6- 또는 7-프테리디닐 또는 2-, 6- 또는 7-퀴나졸리닐에서 선택된 아릴 또는 헤테로아릴이고,여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 치환될 수 있고:
    (a) 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개의 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일 또는 다치환될 수 있고,
    (b) -COOH,
    (c) -SO2OH,
    (d) -PO(OH)2,
    (e) 구조식 -COOR12의 그룹, 여기서 R12는 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고,
    (f) 구조식 -NR13R14의 그룹, 여기서 R13 및 R14는 각각,
    독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬,
    3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고, 또는
    R13 및 R14는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여, 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
    (g) 구조식 -CONR15R16의 그룹, 여기서 R15 및 R16은 각각, 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고, 또는 R15 및 R16 은 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여, 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
    (h) 구조식 -OR17의 그룹, 여기서 R17은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
    (i) 구조식 -SR18의 그룹, 여기서 R18은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
    (j) 시아노,
    (k) 니트로,
    (l) 구조식 -C(NR19)-NR20R21의 아미디노 그룹
    여기서 R19, R20 및 R21은 각각 독립적으로 H 또는 1 내지 3개 탄소 원자들의 알킬이고, R19, R20 및 R21 중 두 개는 그들 사이의 질소 원자(들)과 함께 3 내지 5개 탄화수소의 포화 탄화수소 가교를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 또는
    (m) 할로겐,
    (ii) 메틸, 이것은 플루오르 원자들로 단일- 또는 다치환될 수 있고
    추가적으로 R11로 단일치환 될 수 있으며,
    (iii) 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
    (iv) 구조식 -COOR22의 그룹, 여기서 R22는 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고,
    (v) 구조식 -NR23R24의 그룹, 여기서 R23 및 R24는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로 알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이거나, R23 및 R24는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, R23 및 R24 중 하나는 그룹 R11이고,
    (vi) 구조식 -CONR25 R26의 그룹, 여기서 R25 및 R26는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이거나, R25 및 R26는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, R25 및 R26중 하나는 그룹 R11이고,
    (vii) 구조식 -COR27의 그룹, 여기서 R27은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 R11이고,
    (viii) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
    (ix) 구조식 -SR29의 그룹, 여기서 R29는 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
    (x) 시아노,
    (xi) 니트로, 또는
    (xii) 할로겐, 또는,
    (D) 다음에서 선택된 치환체 :
    (i) 구조식 -(CH2)nCOOR30의 그룹, 여기서 R30은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고, 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있으며, R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고,
    (ii) 구조식 -(CH2)nCONR32R33의 그룹, 여기서 R32 및 R33은 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고 이때 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있고 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되며, 또는, 여기서 NR32는 N-알킬-4-피페리디닐아미노, N-카르복시메틸-4-피페리디닐아미노, 피리딘-4-일메틸아미노, 4-아미디노벤질아미노, 4-카르복시벤질아미노, 또는 4-하이드록시벤질아미노이고 R33은 H이며, 또는, 여기서 NR32R33은 4-알킬-1-피페라지닐 또는 1-모르폴리닐에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 구성하고 이 때 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고 ,
    (iii) 구조식 -(CH2)nNHR34의 그룹, 여기서 R34는 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실 그룹이고 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있고 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고, 또는, 여기서 R34는 -COR36이고 이 때 R36은 1-알킬-4-피페리딜 또는 -(CH2)nCOR36이고, 여기서 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고 R36은 4-피리딜 또는 4-하이드록시페닐이고 ,
    (iv) 구조식 -(CH2)nPO(OH)2, -(CH2)nSO2OH, -(CH2)nOR31, -(CH2)nSO2N(R31)2, 또는 -(CH2)nNHSO2R31 의 그룹, 여기서 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고,
    (v) (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 치환된 (CH2)n-헤테로아릴, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상 또는 상기 치환된 (CH2)n-헤테로아릴 그룹의 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 대체될 수 있고:
    (a) 구조식 -COOR30의 그룹, 여기서 R30은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있으며 이 때 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고,
    (b) 구조식 -CONR32R33,의 그룹, 여기서 R32 및 R33은 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고 이때 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있고 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되며, 또는, 여기서 NR32는 N-알킬-4-피페리디닐아미노, N-카르복시메틸-4-피페리디닐아미노, 피리딘-4-일메틸아미노, 4-아미디노벤질아미노, 4-카르복시벤질아미노, 또는 4-하이드록시벤질아미노이고 R33은 H이며, 또는, 여기서 NR32R33은 4-알킬-1-피페라지닐 또는 1-모르폴리닐에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 구성하고 이 때 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고,
    (c) 구조식 -NHR35의 그룹, 여기서 R35는 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실 그룹이고 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2로 치환될 수 있고 이 때 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고, 또는, 여기서 R35는 -COR36이고 R36은 1-알킬-4-피페리딜 또는 -(CH2)nCOR36이고 이 때 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고, R36은 4-피리딜 또는 4-하이드록시페닐이고,
    (d) 구조식 -(CH2)nPO(OH)2, -(CH2)nSO2OH, -(CH2)nOR31, -(CH2)nSO2N(R31)2, 또는 -(CH2)nNHSO2R31의 그룹, 여기서 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고,
    R3은 다음에서 선택되며
    (A) H,
    (B) 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 구조식 -OR8의 그룹으로 선택적으로 치환될 수 있으며 여기서 R8은 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 아실 그룹이고,
    (C) (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 치환된 (CH2)n-헤테로아릴, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상 또는 상기 치환된 (CH2)n-헤테로아릴 그룹의 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 대체될 수 있고:
    (i) R11, 이것은 페닐, 2-나프틸, 2-, 3-, 5- 또는 6-인돌릴, 2- 또는 3-티오페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2- 또는 3-퓨릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 4- 또는 5-옥사디아졸릴, 1-, 4- 또는 5-트리아졸릴, 2-티아디아졸릴, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 2- 트리아지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-인돌리지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이소인돌릴, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]퓨라닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]티오페닐, 3-, 5- 또는 6-인다졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈티아졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈이미다졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴놀리닐, 3-, 6- 또는 7-이소퀴놀리닐, 2- 또는 8- 퓨리닐, 2-, 3-, 7- 또는 8-퀴놀리지닐, 3-, 6- 또는 7-신놀리닐, 6- 또는 7-프탈라지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-나프티리디닐, 2-, 6- 또는 7-프테리디닐 또는 2-, 6- 또는 7-퀴나졸리닐에서 선택된 아릴 또는 헤테로아릴이고,여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 치환될 수 있고:
    (a) 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개의 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일 또는 다치환될 수 있고,
    (b) 구조식 -COOR12의 그룹, 여기서 R12는 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고,
    (c) 구조식 -NR13R14의 그룹, 여기서 R13 및 R14는 각각,
    독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬,
    3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고, 또는 여기서 R13 및 R14는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여, 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
    (d) 구조식 -CONR15R16의 그룹, 여기서 R15 및 R16은 각각, 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고, 또는 R15 및 R16 은 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여, 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
    (e) 구조식 -OR17의 그룹, 여기서 R17은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
    (f) 구조식 -SR18의 그룹, 여기서 R18은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
    (g) 시아노,
    (h) 니트로,
    (i) 구조식 -C(NR19)-NR20R21의 아미디노 그룹
    여기서 R19, R20 및 R21은 각각 독립적으로 H 또는 1 내지 3개 탄소 원자들의 알킬이고, R19, R20 및 R21 중 두 개는 그들 사이의 질소 원자(들)과 함께 3 내지 5개 탄화수소의 포화 탄화수소 가교를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 또는
    (j) 할로겐,
    (ii) 메틸, 이것은 플루오르 원자들로 단일- 또는 다치환될 수 있고 추가적으로 R11로 단일치환 될 수 있으며,
    (iii) 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
    (iv) 구조식 -COOR22의 그룹, 여기서 R22는 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고,
    (v) 구조식 -NR23R24의 그룹, 여기서 R23 및 R24는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로 알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이거나, R23 및 R24는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, R23 및 R24 중 하나는 그룹 R11이고,
    (vi) 구조식 -CONR25 R26의 그룹, 여기서 R25 및 R26는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이거나, R25 및 R26는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, R25 및 R26중 하나는 그룹 R11이고,
    (vii) 구조식 -COR27의 그룹, 여기서 R27은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 R11이고,
    (viii) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
    (ix) 구조식 -SR29의 그룹, 여기서 R29는 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
    (x) 시아노,
    (xi) 니트로, 또는
    (xii) 할로겐,
    여기서 R2 및 R3 중 최소한 하나는 (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 치환된 (CH2)n-헤테로아릴이고;R6 및 R7은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬에서 선택되고, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 다음으로 선택적으로 치환될 수 있고:
    (a) 구조식 -OR8의 그룹, 여기서 R8은 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 아실그룹이고, 또는
    (b) 구조식 -NR9R10의 그룹, 여기서 R9 및 R10은 각각, 독립적으로, 1 내지 2개 탄소 원자들의 알킬 또는 아실 그룹이고,
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    하기 화합물들은 본 발명에서 제외됨을 조건으로 함:
    에틸 3-(3-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-2,4-디옥소-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
    3-(3-클로로페닐)-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
    3-(3-브로모페닐)-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
    3-(3-클로로페닐)-1-메틸-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
    3-(3,5-디클로로페닐)-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
    3-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
    3-(3,4-디클로로페닐)-1-메틸-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
    3-(3-브로모페닐)-1-메틸-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
    1-메틸-6,6-디페닐-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
    3-(3-클로로페닐)-1,6,6-트리페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
    3-(3,4-디클로로페닐)-1,6,6-트리페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
    1,6,6-트리페닐-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
    3-(3-브로모페닐)-1,6,6-트리페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
    3-(3-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
    1-(4-클로로페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
    3-(3,5-디클로로페닐)-1-(4-니트로페닐)-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
    3-(3,4-디클로로페닐)-1-(4-니트로페닐)-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
    1-(4-니트로페닐)-6,6-디페닐-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
    1-(4-니트로페닐)-6,6-디페닐-3-(3-클로로-4-메틸-페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
    3-(3-클로로-6-메톡시-페닐)-6,6-디페닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온.
  3. 하기 구조식 (Ia)에 따른 화합물의 부분입체이성질성 메조형태,
    Figure pct00106


    이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 또는 전구약물, 여기서:
    X1은 H, 할로겐 또는 CF3에서 선택되고,
    X2는 H, 할로겐 또는 CF3에서 선택되고,
    여기서 X1 및 X2 중 최소한 하나는 할로겐 또는 CF3이고;
    A는 N 또는 CR5이고, 여기서 R5는 H, 할로겐, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬, 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알케닐, CF3, CCl3 , CN, NO2, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬을 보유한 O-알킬, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬을 보유한 S-알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴에서 선택되고;
    R1 및 R2는 동일하며 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬, 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬에서 선택되고;
    R4는 H이고;
    R3은 (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 치환된 (CH2)n-헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상 또는 상기 치환된 (CH2)n-헤테로아릴 그룹의 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 대체될 수 있고:
    (i) R11, 이것은 페닐, 2-나프틸, 2-, 3-, 5- 또는 6-인돌릴, 2- 또는 3-티오페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2- 또는 3-퓨릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 4- 또는 5-옥사디아졸릴, 1-, 4- 또는 5-트리아졸릴, 2-티아디아졸릴, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 2- 트리아지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-인돌리지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이소인돌릴, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]퓨라닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]티오페닐, 3-, 5- 또는 6-인다졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈티아졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈이미다졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴놀리닐, 3-, 6- 또는 7-이소퀴놀리닐, 2- 또는 8- 퓨리닐, 2-, 3-, 7- 또는 8-퀴놀리지닐, 3-, 6- 또는 7-신놀리닐, 6- 또는 7-프탈라지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-나프티리디닐, 2-, 6- 또는 7-프테리디닐 또는 2-, 6- 또는 7-퀴나졸리닐에서 선택된 아릴 또는 헤테로아릴이고,여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 치환될 수 있고:
    (a) 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개의 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일 또는 다치환될 수 있고,
    (b) 구조식 -COOR12의 그룹, 여기서 R12는 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고,
    (c) 구조식 -NR13R14의 그룹, 여기서 R13 및 R14는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고, 또는 R13 및 R14는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여, 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
    (d) 구조식 -CONR15R16의 그룹, 여기서 R15 및 R16은 각각, 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고, 또는 R15 및 R16 은 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여, 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
    (e) 구조식 -OR17의 그룹, 여기서 R17은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
    (f) 구조식 -SR18의 그룹, 여기서 R18은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
    (g) 시아노,
    (h) 니트로,
    (i) 구조식 -C(NR19)-NR20R21의 아미디노 그룹
    여기서 R19, R20 및 R21은 각각 독립적으로 H 또는 1 내지 3개 탄소 원자들의 알킬이고, R19, R20 및 R21 중 두 개는 그들 사이의 질소 원자(들)과 함께 3 내지 5개 탄화수소의 포화 탄화수소 가교를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 또는
    (j) 할로겐,
    (ii) 메틸, 이것은 플루오르 원자들로 단일- 또는 다치환될 수 있고 추가적으로 R11로 단일치환 될 수 있으며,
    (iii) 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
    (iv) 구조식 -COOR22의 그룹, 여기서 R22는 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고,
    (v) 구조식 -NR23R24의 그룹, 여기서 R23 및 R24는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로 알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이거나, R23 및 R24는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, R23 및 R24 중 하나는 그룹 R11이고,
    (vi) 구조식 -CONR25 R26의 그룹, 여기서 R25 및 R26는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이거나, R25 및 R26는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, R25 및 R26중 하나는 그룹 R11이고,
    (vii) 구조식 -COR27의 그룹, 여기서 R27은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 R11이고,
    (viii) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
    (ix) 구조식 -SR29의 그룹, 여기서 R29는 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
    (x) 시아노,
    (xi) 니트로, 또는
    (xii) 할로겐;
    R6 및 R7은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬에서 선택되고, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 다음으로 선택적으로 치환될 수 있고:
    (a) 구조식 -OR8의 그룹, 여기서 R8은 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 아실그룹이고, 또는
    (b) 구조식 -NR9R10의 그룹, 여기서 R9 및 R10은 각각, 독립적으로, 1 내지 2개 탄소 원자들의 알킬 또는 아실 그룹이고,
    n은 0, 1, 2 또는 3임.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, A는 CR5이고 R5는 H 또는 할로겐임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, R3은 (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 치환된 (CH2)n-헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상 또는 상기 치환된 (CH2)n-헤테로아릴 그룹의 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 대체될 수 있고:
    (i) R11, 이것은 페닐, 2-나프틸, 2-, 3-, 5- 또는 6-인돌릴, 2- 또는 3-티오페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2- 또는 3-퓨릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 4- 또는 5-옥사디아졸릴, 1-, 4- 또는 5-트리아졸릴, 2-티아디아졸릴, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 2- 트리아지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-인돌리지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이소인돌릴, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]퓨라닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]티오페닐, 3-, 5- 또는 6-인다졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈티아졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈이미다졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴놀리닐, 3-, 6- 또는 7-이소퀴놀리닐, 2- 또는 8- 퓨리닐, 2-, 3-, 7- 또는 8-퀴놀리지닐, 3-, 6- 또는 7-신놀리닐, 6- 또는 7-프탈라지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-나프티리디닐, 2-, 6- 또는 7-프테리디닐 또는 2-, 6- 또는 7-퀴나졸리닐에서 선택된 아릴 또는 헤테로아릴이고,여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 치환될 수 있고:
    (a) 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개의 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일 또는 다치환될 수 있고,
    (b) 구조식 -COOR12의 그룹, 여기서 R12는 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고,
    (c) 구조식 -NR13R14의 그룹, 여기서 R13 및 R14는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고, 또는 R13 및 R14는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여, 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
    (d) 구조식 -CONR15R16의 그룹, 여기서 R15 및 R16은 각각, 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고, 또는 R15 및 R16 은 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여, 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
    (e) 구조식 -OR17의 그룹, 여기서 R17은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
    (f) 구조식 -SR18의 그룹, 여기서 R18은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
    (g) 시아노,
    (h) 니트로,
    (i) 구조식 -C(NR19)-NR20R21의 아미디노 그룹,
    여기서 R19, R20 및 R21은 각각 독립적으로 H 또는 1 내지 3개 탄소 원자들의 알킬이고, R19, R20 및 R21 중 두 개는 그들 사이의 질소 원자(들)과 함께 3 내지 5개 탄화수소의 포화 탄화수소 가교를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 또는
    (m) 할로겐,
    (ii) 메틸, 이것은 플루오르 원자들로 단일- 또는 다치환될 수 있고
    추가적으로 R11로 단일치환 될 수 있으며,
    (iii) 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
    (iv) 구조식 -COOR22의 그룹, 여기서 R22는 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고,
    (v) 구조식 -NR23R24의 그룹, 여기서 R23 및 R24는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로 알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이거나, R23 및 R24는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, R23 및 R24 중 하나는 그룹 R11이고,
    (vi) 구조식 -CONR25 R26의 그룹, 여기서 R25 및 R26는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이거나, R25 및 R26는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, R25 및 R26중 하나는 그룹 R11이고,
    (vii) 구조식 -COR27의 그룹, 여기서 R27은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 R11이고,
    (viii) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
    (ix) 구조식 -SR29의 그룹, 여기서 R29는 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
    (x) 시아노,
    (xi) 니트로, 또는
    (xii) 할로겐;
    그리고 R4 는 (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 치환된 (CH2)n-헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상 또는 상기 치환된 (CH2)n-헤테로아릴 그룹의 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 대체될 수 있고:
    (i) R11, 이것은 페닐, 2-나프틸, 2-, 3-, 5- 또는 6-인돌릴, 2- 또는 3-티오페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2- 또는 3-퓨릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 4- 또는 5-옥사디아졸릴, 1-, 4- 또는 5-트리아졸릴, 2-티아디아졸릴, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 2- 트리아지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-인돌리지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이소인돌릴, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]퓨라닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]티오페닐, 3-, 5- 또는 6-인다졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈티아졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈이미다졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴놀리닐, 3-, 6- 또는 7-이소퀴놀리닐, 2- 또는 8- 퓨리닐, 2-, 3-, 7- 또는 8-퀴놀리지닐, 3-, 6- 또는 7-신놀리닐, 6- 또는 7-프탈라지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-나프티리디닐, 2-, 6- 또는 7-프테리디닐 또는 2-, 6- 또는 7-퀴나졸리닐에서 선택된 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 치환될 수 있고:
    (a) 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개의 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일 또는 다치환될 수 있고,
    (b) -COOH,
    (c) -SO2OH,
    (d) -PO(OH)2,
    (e) 구조식 -COOR12의 그룹, 여기서 R12는 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고,
    (f) 구조식 -NR13R14의 그룹, 여기서 R13 및 R14는 각각,
    독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬,
    3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고, 또는
    R13 및 R14는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여, 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
    (g) 구조식 -CONR15R16의 그룹, 여기서 R15 및 R16은 각각, 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고, 또는 R15 및 R16 은 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여, 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
    (h) 구조식 -OR17의 그룹, 여기서 R17은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
    (i) 구조식 -SR18의 그룹, 여기서 R18은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
    (j) 시아노,
    (k) 니트로,
    (l) 구조식 -C(NR19)-NR20R21의 아미디노 그룹
    여기서 R19, R20 및 R21은 각각 독립적으로 H 또는 1 내지 3개 탄소 원자들의 알킬이고, R19, R20 및 R21 중 두 개는 그들 사이의 질소 원자(들)과 함께 3 내지 5개 탄화수소의 포화 탄화수소 가교를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 또는
    (m) 할로겐,
    (ii) 메틸, 이것은 플루오르 원자들로 단일- 또는 다치환될 수 있고
    추가적으로 R11로 단일치환 될 수 있으며,
    (iii) 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
    (iv) 구조식 -COOR22의 그룹, 여기서 R22는 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고,
    (v) 구조식 -NR23R24의 그룹, 여기서 R23 및 R24는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로 알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이거나, R23 및 R24는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, R23 및 R24 중 하나는 그룹 R11이고,
    (vi) 구조식 -CONR25 R26의 그룹, 여기서 R25 및 R26는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이거나, R25 및 R26는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, R25 및 R26중 하나는 그룹 R11이고,
    (vii) 구조식 -COR27의 그룹, 여기서 R27은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 R11이고,
    (viii) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
    (ix) 구조식 -SR29의 그룹, 여기서 R29는 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
    (x) 시아노,
    (xi) 니트로, 또는
    (xii) 할로겐, 또는
    R4는 (D)로 정의된 치환체에서 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  6. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, R3는 (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 치환된 (CH2)n-헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상 또는 상기 치환된 (CH2)n-헤테로아릴 그룹의 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 대체될 수 있고:
    (i) R11, 이것은 페닐, 2-나프틸, 2-, 3-, 5- 또는 6-인돌릴, 2- 또는 3-티오페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2- 또는 3-퓨릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 4- 또는 5-옥사디아졸릴, 1-, 4- 또는 5-트리아졸릴, 2-티아디아졸릴, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 2- 트리아지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-인돌리지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이소인돌릴, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]퓨라닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]티오페닐, 3-, 5- 또는 6-인다졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈티아졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈이미다졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴놀리닐, 3-, 6- 또는 7-이소퀴놀리닐, 2- 또는 8- 퓨리닐, 2-, 3-, 7- 또는 8-퀴놀리지닐, 3-, 6- 또는 7-신놀리닐, 6- 또는 7-프탈라지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-나프티리디닐, 2-, 6- 또는 7-프테리디닐 또는 2-, 6- 또는 7-퀴나졸리닐에서 선택된 아릴 또는 헤테로아릴이고,여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 치환될 수 있고:
    (a) 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개의 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일 또는 다치환될 수 있고,
    (b) 구조식 -COOR12의 그룹, 여기서 R12는 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고,
    (c) 구조식 -NR13R14의 그룹, 여기서 R13 및 R14는 각각,
    독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬,
    3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고, 또는 여기서 R13 및 R14는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여, 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
    (d) 구조식 -CONR15R16의 그룹, 여기서 R15 및 R16은 각각, 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고, 또는 R15 및 R16 은 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여, 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
    (e) 구조식 -OR17의 그룹, 여기서 R17은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
    (f) 구조식 -SR18의 그룹, 여기서 R18은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
    (g) 시아노,
    (h) 니트로,
    (i) 구조식 -C(NR19)-NR20R21의 아미디노 그룹
    여기서 R19, R20 및 R21은 각각 독립적으로 H 또는 1 내지 3개 탄소 원자들의 알킬이고, R19, R20 및 R21 중 두 개는 그들 사이의 질소 원자(들)과 함께 3 내지 5개 탄화수소의 포화 탄화수소 가교를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 또는
    (m) 할로겐,
    (ii) 메틸, 이것은 플루오르 원자들로 단일- 또는 다치환될 수 있고
    추가적으로 R11로 단일치환 될 수 있으며,
    (iii) 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
    (iv) 구조식 -COOR22의 그룹, 여기서 R22는 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고,
    (v) 구조식 -NR23R24의 그룹, 여기서 R23 및 R24는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로 알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이거나, R23 및 R24는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, R23 및 R24 중 하나는 그룹 R11이고,
    (vi) 구조식 -CONR25 R26의 그룹, 여기서 R25 및 R26는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이거나, R25 및 R26는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, R25 및 R26중 하나는 그룹 R11이고,
    (vii) 구조식 -COR27의 그룹, 여기서 R27은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 R11이고,
    (viii) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
    (ix) 구조식 -SR29의 그룹, 여기서 R29는 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
    (x) 시아노,
    (xi) 니트로, 또는
    (xii) 할로겐;
    그리고 R4는 H임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, A는 CR5이고 이때 R5는 H 또는 할로겐이고;R1은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬에서 선택되고;R2 및 R4는 독립적으로 H, (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, 또는 (CH2)n-헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 다음으로 치환될 수 있고:
    (i) R11, 이것은 페닐, 2-나프틸, 2-, 3-, 5- 또는 6-인돌릴, 2- 또는 3-티오페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2- 또는 3-퓨릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 4- 또는 5-옥사디아졸릴, 1-, 4- 또는 5-트리아졸릴, 2-티아디아졸릴, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 2- 트리아지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-인돌리지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이소인돌릴, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]퓨라닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]티오페닐, 3-, 5- 또는 6-인다졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈티아졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈이미다졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴놀리닐, 3-, 6- 또는 7-이소퀴놀리닐, 2- 또는 8- 퓨리닐, 2-, 3-, 7- 또는 8-퀴놀리지닐, 3-, 6- 또는 7-신놀리닐, 6- 또는 7-프탈라지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-나프티리디닐, 2-, 6- 또는 7-프테리디닐 또는 2-, 6- 또는 7-퀴나졸리닐에서 선택된 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    (ii) 메틸, 이것은 플루오르 원자들로 단일- 또는 다치환될 수 있고 추가적으로 R11로 단일치환 될 수 있으며,
    (iii) 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
    (iv) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
    (v) 시아노,
    (vi) 할로겐, 또는,
    R2 및 R4는 독립적으로 다음에서 선택된 치환체 (D)에서 선택되며
    (i) 구조식 -(CH2)nCOOR30의 그룹, 여기서 R30은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고, 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있으며, R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고; 또는
    (ii) 구조식 -(CH2)nCONR32R33의 그룹, 여기서 R32 및 R33은 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고 이때 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있고 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되며, 또는, 여기서 NR32는 N-알킬-4-피페리디닐아미노, N-카르복시메틸-4-피페리디닐아미노, 피리딘-4-일메틸아미노, 4-아미디노벤질아미노, 4-카르복시벤질아미노, 또는 4-하이드록시벤질아미노이고 R33은 H이며, 또는, 여기서 NR32R33은 4-알킬-1-피페라지닐 또는 1-모르폴리닐에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 구성하고 이 때 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고;
    R3은 H, (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2) n -아릴, (CH2) n -헤테로아릴 및 치환된 (CH2)n -헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 치환된 (CH2)n -아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상 또는 상기 치환된 (CH2)n -헤테로아릴 그룹의 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 치환될 수 있고:
    (i) R11, 이것은 페닐, 2-나프틸, 2-, 3-, 5- 또는 6-인돌릴, 2- 또는 3-티오페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2- 또는 3-퓨릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 4- 또는 5-옥사디아졸릴, 1-, 4- 또는 5-트리아졸릴, 2-티아디아졸릴, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 2- 트리아지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-인돌리지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이소인돌릴, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]퓨라닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]티오페닐, 3-, 5- 또는 6-인다졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈티아졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈이미다졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴놀리닐, 3-, 6- 또는 7-이소퀴놀리닐, 2- 또는 8- 퓨리닐, 2-, 3-, 7- 또는 8-퀴놀리지닐, 3-, 6- 또는 7-신놀리닐, 6- 또는 7-프탈라지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-나프티리디닐, 2-, 6- 또는 7-프테리디닐 또는 2-, 6- 또는 7-퀴나졸리닐에서 선택된 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    (ii) 메틸, 이것은 플루오르 원자들로 단일- 또는 다치환될 수 있고 추가적으로 R11로 단일치환 될 수 있으며,
    (iii) 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
    (iv) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
    (v) 시아노, 또는
    (vi) 할로겐;
    R6 및 R7은 모두 H이고;그리고
    n은 0, 1 또는 2임을 특징으로 하는 화합물.
  8. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, A는 CR5이고 이때 R5는 H 또는 할로겐이고;
    R1은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬에서 선택되고;
    R2 및 R4는 독립적으로 H, (CH2)n-아릴, 또는 치환된 (CH2)n-아릴에서 선택되고, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 다음으로 치환될 수 있고:
    (i) R11, 이것은 페닐, 2-나프틸, 2-, 3-, 5- 또는 6-인돌릴, 2- 또는 3-티오페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2- 또는 3-퓨릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 4- 또는 5-옥사디아졸릴, 1-, 4- 또는 5-트리아졸릴, 2-티아디아졸릴, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 2- 트리아지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-인돌리지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이소인돌릴, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]퓨라닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]티오페닐, 3-, 5- 또는 6-인다졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈티아졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈이미다졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴놀리닐, 3-, 6- 또는 7-이소퀴놀리닐, 2- 또는 8- 퓨리닐, 2-, 3-, 7- 또는 8-퀴놀리지닐, 3-, 6- 또는 7-신놀리닐, 6- 또는 7-프탈라지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-나프티리디닐, 2-, 6- 또는 7-프테리디닐 또는 2-, 6- 또는 7-퀴나졸리닐에서 선택된 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    (ii) 메틸, 이것은 플루오르 원자들로 단일- 또는 다치환될 수 있고 추가적으로 R11로 단일치환 될 수 있으며,
    (iii) 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
    (iv) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
    (v) 시아노,
    (vi) 할로겐, 또는,
    R2 및 R4는 독립적으로 다음에서 선택된 치환체 (D)에서 선택되며
    (i) 구조식 -(CH2)nCOOR30의 그룹, 여기서 R30은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고, 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있으며, R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고; 또는
    (ii) 구조식 -(CH2)nCONR32R33의 그룹, 여기서 R32 및 R33은 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고 이때 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있고 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되며, 또는, 여기서 NR32는 N-알킬-4-피페리디닐아미노, N-카르복시메틸-4-피페리디닐아미노, 피리딘-4-일메틸아미노, 4-아미디노벤질아미노, 4-카르복시벤질아미노, 또는 4-하이드록시벤질아미노이고 R33은 H이며, 또는, 여기서 NR32R33은 4-알킬-1-피페라지닐 또는 1-모르폴리닐에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 구성하고 이 때 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고;
    R3은 H, (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2) n -아릴, (CH2) n -헤테로아릴 및 치환된 (CH2)n -헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 치환된 (CH2)n -아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상 또는 상기 치환된 (CH2)n -헤테로아릴 그룹의 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 치환될 수 있고:
    (i) R11, 이것은 페닐, 2-나프틸, 2-, 3-, 5- 또는 6-인돌릴, 2- 또는 3-티오페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2- 또는 3-퓨릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 4- 또는 5-옥사디아졸릴, 1-, 4- 또는 5-트리아졸릴, 2-티아디아졸릴, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 2- 트리아지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-인돌리지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이소인돌릴, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]퓨라닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]티오페닐, 3-, 5- 또는 6-인다졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈티아졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈이미다졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴놀리닐, 3-, 6- 또는 7-이소퀴놀리닐, 2- 또는 8- 퓨리닐, 2-, 3-, 7- 또는 8-퀴놀리지닐, 3-, 6- 또는 7-신놀리닐, 6- 또는 7-프탈라지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-나프티리디닐, 2-, 6- 또는 7-프테리디닐 또는 2-, 6- 또는 7-퀴나졸리닐에서 선택된 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    (ii) 메틸, 이것은 플루오르 원자들로 단일- 또는 다치환될 수 있고 추가적으로 R11로 단일치환 될 수 있으며,
    (iii) 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
    (iv) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
    (v) 시아노, 또는
    (vi) 할로겐;
    R6 및 R7은 모두 H이고;그리고
    n은 0, 1 또는 2임을 특징으로 하는 화합물.
  9. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, A는 CR5이고 이때 R5는 H 또는 할로겐이고;
    R1은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬에서 선택되고;
    R2는 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬에서 선택되고;
    R4는 H, (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, 또는 (CH2)n-헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 다음으로 치환될 수 있고:
    (i) 메틸, 이것은 플루오르 원자들로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
    (ii) 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
    (iii) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
    (iv) 시아노, 또는
    (v) 할로겐, 또는
    R4는 다음에서 선택된 치환체 (D)에서 선택되며
    i) 구조식 -(CH2)nCOOR30의 그룹, 여기서 R30은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고, 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있으며, R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고,
    ii) 구조식 -(CH2)nCONR32R33의 그룹, 여기서 NR32R33은 4-알킬-1-피페라지닐 또는 1-모르폴리닐에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 구성하고, 이 때 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고;
    R3는 H, (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 치환된 (CH2)n-헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상 또는 상기 치환된 (CH2)n-헤테로아릴 그룹의 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 대체될 수 있고:
    (i) 메틸, 이것은 플루오르 원자들로 단일- 또는 다치환될 수 있고 추가적으로 R11로 단일치환 될 수 있으며,
    (ii) 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
    (iii) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
    (iv) 시아노, 또는
    (v) 할로겐;
    R6 및 R7은 모두 H이고;
    그리고 n은 0 또는 1임을 특징으로 하는 화합물.
  10. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, A는 CR5이고 이때 R5는 H 또는 할로겐이고;
    R1은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬에서 선택되고;
    R2는 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬에서 선택되고;
    R4는 H, (CH2)n-아릴, 또는 치환된 (CH2)n-아릴에서 선택되고, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 다음으로 대체될 수 있고:
    (i) 메틸, 이것은 플루오르 원자들로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
    (ii) 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
    (iii) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
    (iv) 시아노, 또는
    (v) 할로겐, 또는
    R4는 독립적으로 다음에서 선택된 치환체 (D)에서 선택되며
    구조식 -(CH2)nCOOR30의 그룹, 여기서 R30은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고, 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있으며, R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고;
    R3는 H, (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 치환된 (CH2)n-헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상 또는 상기 치환된 (CH2)n-헤테로아릴 그룹의 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 대체될 수 있고:
    (i) 메틸, 이것은 플루오르 원자들로 단일- 또는 다치환될 수 있고 추가적으로 R11로 단일치환 될 수 있으며,
    (ii) 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
    (iii) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
    (iv) 시아노, 또는
    (v) 할로겐;
    R6 및 R7은 모두 H이고;그리고
    n은 0 또는 1임을 특징으로 하는 화합물.
  11. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    X1 및 X2는 할로겐이고;
    A는 CR5이고 R5는 H이고;
    R1은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬에서 선택되고;
    R2는 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬에서 선택되고;
    R4는 H, (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, 또는 (CH2)n-헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 다음으로 치환될 수 있고:
    (i) 메틸, 이것은 플루오르 원자들로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
    (ii) 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
    (iii) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
    (iv) 시아노, 또는
    (v) 할로겐, 또는
    R4는 독립적으로 다음에서 선택된 치환체 (D)에서 선택되며
    (i) 구조식 -(CH2)nCOOR30의 그룹, 여기서 R30은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고,
    ii) 구조식 -(CH2)nCONR32R33의 그룹, 여기서 NR32R33은 4-알킬-1-피페라지닐 또는 1-모르폴리닐에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 구성하고, 이 때 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고;
    R3은 H, (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴에서 선택되며, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 대체될 수 있고:
    (i) 메틸, 이것은 플루오르 원자들로 단일- 또는 다치환될 수 있고 추가적으로 R11로 단일치환 될 수 있으며,
    (ii) 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
    (iii) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
    (iv) 시아노, 또는
    (v) 할로겐;
    R6 및 R7은 모두 H이고;
    그리고 n은 0임을 특징으로 하는 화합물.
  12. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    X1 및 X2는 할로겐이고;
    A는 CR5이고 R5는 H이고;
    R1은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬에서 선택되고;
    R2는 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬에서 선택되고;
    R4는 H, (CH2)n-아릴, 또는 치환된 (CH2)n-아릴에서 선택되고, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 다음으로 대체될 수 있고:
    (i) 메틸, 이것은 플루오르 원자들로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
    (ii) 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
    (iii) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
    (iv) 시아노, 또는
    (v) 할로겐, 또는
    R4는 다음에서 선택된 치환체 (D)에서 선택되며
    구조식 -(CH2)nCOOR30의 그룹, 여기서 R30은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고;
    R3는 H, (CH2)n-아릴, 또는 치환된 (CH2)n-아릴에서 선택되고, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 대체될 수 있고:
    (i) 메틸, 이것은 플루오르 원자들로 단일- 또는 다치환될 수 있고 추가적으로 R11로 단일치환 될 수 있으며,
    (ii) 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
    (iii) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
    (iv) 시아노, 또는
    (v) 할로겐;
    R6 및 R7은 모두 H이고;
    그리고 n은 0임을 특징으로 하는 화합물.
  13. 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 화합물:
    Figure pct00107

    Figure pct00108

    Figure pct00109

    Figure pct00110
  14. 하기 구조식 (Ia)에 따른
    Figure pct00111

    및/또는 하기 구조식 (Ib)에 따른 화합물,
    Figure pct00112

    구조식 (Ia)에 따른 화합물 및 구조식 (Ib)에 따른 화합물의 라세미체, 구조식 (Ia)에 따른 화합물 또는 구조식 (Ib)에 따른 화합물의 부분입체이성질체, R1 및 R2가 동일한 구조식 (Ia)에 따른 화합물의 부분입체이성질성 메조 형태, 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 또는 전구약물, 여기서:
    X1은 H, 할로겐 또는 CF3에서 선택되고,
    X2는 H, 할로겐 또는 CF3에서 선택되고, 여기서 X1 및 X2 중 최소한 하나는 할로겐 또는 CF3이고;
    A는 N 또는 CR5이고, 여기서 R5는 H, 할로겐, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬, 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알케닐, CF3, CCl3 , CN, NO2, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬을 보유한 O-알킬, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬을 보유한 S-알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴에서 선택되고;
    R1은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬, 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알케닐, 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬에서 선택되며;
    R2 및 R4는 독립적으로 다음에서 선택되고
    (A) H,
    (B) 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬에서 선택되고, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 다음으로 선택적으로 치환될 수 있고:
    (a) 구조식 -OR8의 그룹, 여기서 R8은 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 아실그룹이고, 또는
    (b) 구조식 -NR9R10의 그룹, 여기서 R9 및 R10은 각각, 독립적으로, 1 내지 2개 탄소 원자들의 알킬 또는 아실 그룹이고,
    (C) (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 치환된 (CH2)n-헤테로아릴, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상 또는 상기 치환된 (CH2)n-헤테로아릴 그룹의 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 대체될 수 있고:
    (i) R11, 이것은 페닐, 2-나프틸, 2-, 3-, 5- 또는 6-인돌릴, 2- 또는 3-티오페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2- 또는 3-퓨릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 4- 또는 5-옥사디아졸릴, 1-, 4- 또는 5-트리아졸릴, 2-티아디아졸릴, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 2- 트리아지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-인돌리지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이소인돌릴, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]퓨라닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]티오페닐, 3-, 5- 또는 6-인다졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈티아졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈이미다졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴놀리닐, 3-, 6- 또는 7-이소퀴놀리닐, 2- 또는 8- 퓨리닐, 2-, 3-, 7- 또는 8-퀴놀리지닐, 3-, 6- 또는 7-신놀리닐, 6- 또는 7-프탈라지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-나프티리디닐, 2-, 6- 또는 7-프테리디닐 또는 2-, 6- 또는 7-퀴나졸리닐에서 선택된 아릴 또는 헤테로아릴이고,여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 치환될 수 있고:
    (a) 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개의 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일 또는 다치환될 수 있고,
    (b) -COOH,
    (c) -SO2OH,
    (d) -PO(OH)2,
    (e) 구조식 -COOR12의 그룹, 여기서 R12는 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고,
    (f) 구조식 -NR13R14의 그룹, 여기서 R13 및 R14는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고, 또는, R13 및 R14는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여, 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
    (g) 구조식 -CONR15R16의 그룹, 여기서 R15 및 R16은 각각, 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고, 또는 R15 및 R16 은 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여, 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
    (h) 구조식 -OR17의 그룹, 여기서 R17은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
    (i) 구조식 -SR18의 그룹, 여기서 R18은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
    (j) 시아노,
    (k) 니트로,
    (l) 구조식 -C(NR19)-NR20R21의 아미디노 그룹
    여기서 R19, R20 및 R21은 각각 독립적으로 H 또는 1 내지 3개 탄소 원자들의 알킬이고, R19, R20 및 R21 중 두 개는 그들 사이의 질소 원자(들)과 함께 3 내지 5개 탄화수소의 포화 탄화수소 가교를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 또는
    (m) 할로겐,
    (ii) 메틸, 이것은 플루오르 원자들로 단일- 또는 다치환될 수 있고
    추가적으로 R11로 단일치환 될 수 있으며,
    (iii) 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
    (iv) 구조식 -COOR22의 그룹, 여기서 R22는 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고,
    (v) 구조식 -NR23R24의 그룹, 여기서 R23 및 R24는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로 알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이거나, R23 및 R24는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, R23 및 R24 중 하나는 그룹 R11이고,
    (vi) 구조식 -CONR25 R26의 그룹, 여기서 R25 및 R26는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이거나, R25 및 R26는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, R25 및 R26중 하나는 그룹 R11이고,
    (vii) 구조식 -COR27의 그룹, 여기서 R27은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 R11이고,
    (viii) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
    (ix) 구조식 -SR29의 그룹, 여기서 R29는 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
    (x) 시아노,
    (xi) 니트로, 또는
    (xii) 할로겐, 또는,
    (D) 다음에서 선택된 치환체
    (i) 구조식 -(CH2)nCOOR30의 그룹, 여기서 R30은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고, 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있으며, R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고,
    (ii) 구조식 -(CH2)nCONR32R33의 그룹, 여기서 R32 및 R33은 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고 이때 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있고 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되며, 또는, 여기서 NR32는 N-알킬-4-피페리디닐아미노, N-카르복시메틸-4-피페리디닐아미노, 피리딘-4-일메틸아미노, 4-아미디노벤질아미노, 4-카르복시벤질아미노, 또는 4-하이드록시벤질아미노이고 R33은 H이며, 또는, 여기서 NR32R33은 4-알킬-1-피페라지닐 또는 1-모르폴리닐에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 구성하고 이 때 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고 ,
    (iii) 구조식 -(CH2)nNHR34의 그룹, 여기서 R34는 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실 그룹이고 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있고 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고, 또는, 여기서 R34는 -COR36이고 이 때 R36은 1-알킬-4-피페리딜 또는 -(CH2)nCOR36이고, 여기서 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고 R36은 4-피리딜 또는 4-하이드록시페닐이고 ,
    (iv) 구조식 -(CH2)nPO(OH)2, -(CH2)nSO2OH, -(CH2)nOR31, -(CH2)nSO2N(R31)2 , 또는 -(CH2)nNHSO2R31 의 그룹, 여기서 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고,
    (v) (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 치환된 (CH2)n-헤테로아릴, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상 또는 상기 치환된 (CH2)n-헤테로아릴 그룹의 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 대체될 수 있고:
    (a) 구조식 -COOR30의 그룹, 여기서 R30은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있으며 이 때 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고,
    (b) 구조식 -CONR32R33,의 그룹, 여기서 R32 및 R33은 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고 이때 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2 로 치환될 수 있고 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되며, 또는, 여기서 NR32는 N-알킬-4-피페리디닐아미노, N-카르복시메틸-4-피페리디닐아미노, 피리딘-4-일메틸아미노, 4-아미디노벤질아미노, 4-카르복시벤질아미노, 또는 4-하이드록시벤질아미노이고 R33은 H이며, 또는, 여기서 NR32R33은 4-알킬-1-피페라지닐 또는 1-모르폴리닐에서 선택된 헤테로사이클릭 고리를 구성하고 이 때 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고,
    (c) 구조식 -NHR35의 그룹, 여기서 R35는 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실 그룹이고 상기 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬은 선택적으로 그리고 독립적으로 -CH2OR31, -COOR31, -CON(R31)2, -CH2NHCOR31, -SO2N(R31)2, -CH2NHSO2R31, -CH2N(R31)2, -SO2OH, -PO(OH)2로 치환될 수 있고 이 때 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고, 또는, 여기서 R35는 -COR36이고 R36은 1-알킬-4-피페리딜 또는 -(CH2)nCOR36이고 이 때 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬이고, R36은 4-피리딜 또는 4-하이드록시페닐이고,
    (d) 구조식 -(CH2)nPO(OH)2, -(CH2)nSO2OH, -(CH2)nOR31, -(CH2)nSO2N(R31)2, 또는 -(CH2)nNHSO2R31의 그룹, 여기서 R31은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬에서 선택되고,
    R3은 다음에서 선택되며
    (A) H,
    (B) 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 구조식 -OR8의 그룹으로 선택적으로 치환될 수 있으며 여기서 R8은 알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실 그룹이고,
    (C) (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 치환된 (CH2)n-헤테로아릴, 여기서 상기 치환된 (CH2)n-아릴 그룹의 아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상 또는 상기 치환된 (CH2)n-헤테로아릴 그룹의 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 대체될 수 있고:
    (i) R11, 이것은 페닐, 2-나프틸, 2-, 3-, 5- 또는 6-인돌릴, 2- 또는 3-티오페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2- 또는 3-퓨릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 4- 또는 5-옥사디아졸릴, 1-, 4- 또는 5-트리아졸릴, 2-티아디아졸릴, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 2- 트리아지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-인돌리지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이소인돌릴, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]퓨라닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-벤조[b]티오페닐, 3-, 5- 또는 6-인다졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈티아졸릴, 2-, 5- 또는 6-벤즈이미다졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴놀리닐, 3-, 6- 또는 7-이소퀴놀리닐, 2- 또는 8- 퓨리닐, 2-, 3-, 7- 또는 8-퀴놀리지닐, 3-, 6- 또는 7-신놀리닐, 6- 또는 7-프탈라지닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 6- 또는 7-나프티리디닐, 2-, 6- 또는 7-프테리디닐 또는 2-, 6- 또는 7-퀴나졸리닐에서 선택된 아릴 또는 헤테로아릴이고,여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 수소 원자들 중 하나 또는 그 이상은 선택적으로 그리고 독립적으로 다음으로 치환될 수 있고:
    (a) 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개의 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일 또는 다치환될 수 있고,
    (b) 구조식 -COOR12의 그룹, 여기서 R12는 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고,
    (c) 구조식 -NR13R14의 그룹, 여기서 R13 및 R14는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고, 또는 R13 및 R14는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여, 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
    (d) 구조식 -CONR15R16의 그룹, 여기서 R15 및 R16은 각각, 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고, 또는 R15 및 R16 은 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여, 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
    (e) 구조식 -OR17의 그룹, 여기서 R17은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
    (f) 구조식 -SR18의 그룹, 여기서 R18은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이고,
    (g) 시아노,
    (h) 니트로,
    (i) 구조식 -C(NR19)-NR20R21의 아미디노 그룹
    여기서 R19, R20 및 R21은 각각 독립적으로 H 또는 1 내지 3개 탄소 원자들의 알킬이고, R19, R20 및 R21 중 두 개는 그들 사이의 질소 원자(들)과 함께 3 내지 5개 탄화수소의 포화 탄화수소 가교를 추가로 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 또는
    (j) 할로겐,
    (ii) 메틸, 이것은 플루오르 원자들로 단일- 또는 다치환될 수 있고 추가적으로 R11로 단일치환 될 수 있으며,
    (iii) 2 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬, 이러한 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 할로겐 또는 옥소로 단일- 또는 다치환될 수 있고,
    (iv) 구조식 -COOR22의 그룹, 여기서 R22는 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이고,
    (v) 구조식 -NR23R24의 그룹, 여기서 R23 및 R24는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로 알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실이거나, R23 및 R24는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, R23 및 R24 중 하나는 그룹 R11이고,
    (vi) 구조식 -CONR25 R26의 그룹, 여기서 R25 및 R26는 각각, 독립적으로, H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬이거나, R25 및 R26는 그들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 5개 탄소 원자들의 포화 탄화수소 가교를 구성하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, R25 및 R26중 하나는 그룹 R11이고,
    (vii) 구조식 -COR27의 그룹, 여기서 R27은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 비측쇄 또는 측쇄 알킬, 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬 또는 R11이고,
    (viii) 구조식 -OR28의 그룹, 여기서 R28은 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
    (ix) 구조식 -SR29의 그룹, 여기서 R29는 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 플루오로알킬 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 아실, 또는 R11이고,
    (x) 시아노,
    (xi) 니트로, 또는
    (xii) 할로겐,
    여기서 R2 및 R3 중 최소한 하나는 (CH2)n-아릴, 치환된 (CH2)n-아릴, (CH2)n-헤테로아릴 또는 치환된 (CH2)n-헤테로아릴이고;
    R6 및 R7은 독립적으로 H, 1 내지 6개 탄소 원자들의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 3 내지 6개 탄소 원자들의 사이클로알킬에서 선택되고, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 다음으로 선택적으로 치환될 수 있고:
    (a) 구조식 -OR8의 그룹, 여기서 R8은 1 내지 6개 탄소 원자들의 알킬 또는 아실그룹이고, 또는
    (b) 구조식 -NR9R10의 그룹, 여기서 R9 및 R10은 각각, 독립적으로, 1 내지 2개 탄소 원자들의 알킬 또는 아실 그룹이고,
    n은 0, 1, 2 또는 3이고; 또는
    다음을 특징으로 하는 청구항 1 및 청구항 3-10 중 어느 한 항에 따른 화합물:
    i) 약제로 사용하기 위한;
    ii) 개체에서 LFA-1 또는 이의 카운터-리간드들과 연관된 병태의 예방 또는 치료방법에 사용하기 위한;
    iii) 염증성, 면역-매개된, 감염성 또는 악성 질환의 예방 또는 치료방법 또는 면역 내성의 유도방법에 사용하기 위한;
    iv) LFA-1 또는 이의 카운터-리간드들과 연관된 병태의 진단 및/또는 예측에 사용하기 위한;
    v) LFA-1 보유 세포들의 가동화(mobilization)에 사용하기 위한;
    vi) 세포 치료와 관련하여 LFA-1 보유 세포들의 시험관내, 체외 및 체내 조작에 사용하기 위한;
    vii) 병용 요법들의 효율성을 증진시키기 위하여 LFA-1 또는 이의 카운터-리간드들과 연관된 병태의 예방 및 치료방법에 사용하기 위한;
    viii) 병용 요법들의 독성을 최소화하기 위한 보조약으로서 사용하기 위한; 또는
    ix) 약물 및 표지 분자를 LFA-1 보유 세포들로 안내하는 담체로서 사용하기 위한.
  15. 개체에서 LFA-1 또는 이의 카운터 리간드와 연관된 병태의 예방 또는 치료방법에 사용하기 위한 청구항 14에 따른 화합물에 있어서, 상기 병태는 급성 호흡 곤란 증후군, 쇼크, 산소 독성, 패혈증, 패혈증 또는 외상에 2차적인 다발성 장기 손상 증후군; 심폐우회술, 심근경색증, 뇌졸중 또는 혈전용해제의 사용으로 인한 조직들의 재관류 손상; 열손상; 수혈 관련 손상; 혈액투석; 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 피부 홍반 루푸스, 백반증, 장미증, 여드름, 편평태선, 보통 천포창, 물집유사 천포창, 피부경화증 및 호중구성 피부병을 비롯한 염증성 및 면역-매개된 피부 질환; 만성 두드러기, 탈모; 치주염 및 점막 염증성 질환; 결막염, 안구건조증, 당뇨 황반 부종, 베체트병, 쇼그렌 증후군, 포도막염을 비롯한 눈에 병을 일으키는 염증성 및 면역-매개 질환; 혈관염; 근육염 및 피부근육염; 류마티스 관절염, 강직척추염, 건선 관절염, 관절염의 반응성 형태들; 골관절염, 골다공증; 다발성 경화증, 급성 및 만성 사구체신염, 당뇨병, 이자염, 바이러스 및 자가면역 간염, 위염, 크론병 및 궤양성 대장염을 비롯한 염증성 장 질환, 괴사 소장대장염; 전신성 홍반 루푸스, 전신 경화증, 자가면역 류마티스 질환 및 그 외 전신성 또는 장기/조직 특이적 자가면역 질환; 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 폐기종; 폐 섬유증; 만성 기관지염; 천식, 알러지성 비염, 아토피성 및 알러지성 질환; 자가면역성 다선 질환, 애디슨병, 그레이브스 병, 자가면역성 갑상선염; 장기/조직 이식조직 (예컨대, 신장, 심장, 폐, 간, 섬 세포s, 소장, 각막, 피부, 골수, 줄기 세포들 및/또는 이러한 장기/조직들로부터 유래한 그 외 세포들)의 급성 및 만성 거부 및 이식편대숙주 병; 이식 및 면역-매개된 질환에서의 내성 유도 요법들; 시험관내에서, 체외에서, 체내에서 LFA-1 억제제로 치료된 세포 집단 관련 세포 치료에 관한 적응증들; 알츠하이머병; 죽상경화증 및 만성 심혈관 질환; 상처치유; 말라리아, HIV 감염 및 류코톡신-생성 세균 감염, 다발골수종, 림프종, 백혈병 또는 LFA-1 발현 세포들과 관련된 그 외 악성종양들에서 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  16. 개체에서 LFA-1 또는 이의 카운터 리간드와 연관된 병태의 예방 또는 치료방법에 사용하기 위한 청구항 14에 따른 화합물에 있어서, LFA-1 또는 ICAM-1 연관 병태는 비-감염성 포도막염, 안구건조증, 당뇨 황반 부종, 눈에 병을 일으키는 염증성 및 면역-매개된 질환; 피부 홍반 루푸스, 건선, 아토피성 피부염, 편평태선, 천포창, 유사천포창, 호중구 피부염, 염증성 및 면역-매개된 피부 질환; 전신성 홍반 루푸스; 혈관염; 근육염; 류마티스 관절염, 강직척추염, 건선 관절염, 관절염; 이식 적응증들; 조절 세포 집단 및/또는 면역 내성의 유도를 위한 후보군들인 적응증들; 다발성 경화증; 제1형 당뇨병; 자가면역 간염; 천식 및 알러지 질환; 질병을 일으키는 항원들 또는 알러지항원들이 공지되어 있는 면역-매개된 질환; 시험관내에서, 체외에서, 체내에서 LFA-1 억제제로 치료된 세포 집단 관련 세포 치료에 관한 적응증들; 또는 LFA-1 발현 세포들 관련 악성종양에서 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  17. 청구항 1 내지 청구항 13 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약상 조성물.
  18. 청구항 17에 있어서, 또다른 제약상 활성 물질을 추가로 포함함을 특징으로 하는 제약상 조성물.
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