RU2016129526A - Антитело, выделенная нуклеиновая кислота, выделенный паратоп антитела, выделенный конформационный эпитоп, связывающая молекула, иммуноген, фармацевтический и диагностический препараты, лекарственная форма вакцины, способ лечения больного, подверженного риску или страдающего от инфекции Staphylococcus aureus, способ диагностики обнаружения инфекций Staphylococcus aureus и способ скрининга или анализа для определения связующего - Google Patents

Антитело, выделенная нуклеиновая кислота, выделенный паратоп антитела, выделенный конформационный эпитоп, связывающая молекула, иммуноген, фармацевтический и диагностический препараты, лекарственная форма вакцины, способ лечения больного, подверженного риску или страдающего от инфекции Staphylococcus aureus, способ диагностики обнаружения инфекций Staphylococcus aureus и способ скрининга или анализа для определения связующего Download PDF

Info

Publication number
RU2016129526A
RU2016129526A RU2016129526A RU2016129526A RU2016129526A RU 2016129526 A RU2016129526 A RU 2016129526A RU 2016129526 A RU2016129526 A RU 2016129526A RU 2016129526 A RU2016129526 A RU 2016129526A RU 2016129526 A RU2016129526 A RU 2016129526A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
seq
amino acid
antibody
sequence
acid sequence
Prior art date
Application number
RU2016129526A
Other languages
English (en)
Inventor
Адриана БАДАРАУ
Майкл Бенджамин БЭТЛИС
Ирина МИРКИНА
Эстер НАДЬ
Нелс НИЛЬСОН
Харальд РОУХА
С. Джайн ТУШАР
Лаура М. УОЛКЕР
Original Assignee
Арзанис Байэусайнсис ГмбХ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Арзанис Байэусайнсис ГмбХ filed Critical Арзанис Байэусайнсис ГмбХ
Publication of RU2016129526A publication Critical patent/RU2016129526A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/12—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from bacteria
    • C07K16/1267—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from bacteria from Gram-positive bacteria
    • C07K16/1271—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from bacteria from Gram-positive bacteria from Micrococcaceae (F), e.g. Staphylococcus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/085—Staphylococcus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/195—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
    • C07K14/305—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Micrococcaceae (F)
    • C07K14/31—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Micrococcaceae (F) from Staphylococcus (G)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/195—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
    • C07K14/315—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Streptococcus (G), e.g. Enterococci
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
    • G01N33/56911—Bacteria
    • G01N33/56938—Staphylococcus
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/577—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor involving monoclonal antibodies binding reaction mechanisms characterised by the use of monoclonal antibodies; monoclonal antibodies per se are classified with their corresponding antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/32—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency specific for a neo-epitope on a complex, e.g. antibody-antigen or ligand-receptor
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/55—Fab or Fab'
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)

Claims (375)

1. Антитело, включающее по крайней мере один участок связывания, который специфически связывается с комплексом LukGH, при этом антитело включает по крайней мере вариабельную область тяжелой цепи антитела (VH), которая включает любую из последовательностей CDR1-CDR3, перечисленных в таблице 1, или функционально активный вариант любой из этих CDR.
2. Антитело по п. 1, которое выбрано из группы, включающей элементы i-viii, в которой
i)
А - антитело, которое содержит
а) CDR1, содержащую или состоящую из аминокислотной последовательности с SEQ ID 2 или SEQ ID 15, и
б) CDR2, содержащую или состоящую из аминокислотной последовательности с SEQ ID 4, и
в) CDR3, содержащую или состоящую из аминокислотной последовательности с SEQ ID 6;
или
В - антитело, которое является функционально активным вариантом антитела А, которое содержит по крайней мере один из функционально активных вариантов CDR:
а) родительской CDR1, содержащей аминокислотную последовательность с SEQ ID 2 или SEQ ID 15, или
б) родительской CDR2, содержащей аминокислотную последовательность с SEQ ID 4, или
в) родительской CDR3, состоящей из аминокислотной
последовательности с SEQ ID 6;
ii)
A - антитело, которое содержит
а) CDR1, содержащую или состоящую из любой из аминокислотных последовательностей с SEQ ID 26, SEQ ID 36 или SEQ ID 38, и
б) CDR2, содержащую или состоящую из любой из аминокислотных последовательностей с SEQ ID 28, SEQ ID 37, SEQ ID 39 или SEQ ID 40, и
в) CDR3, содержащую или состоящую из аминокислотной последовательности с SEQ ID 30;
или
В - антитело, которой является функционально активным вариантом антитела А, которое содержит по крайней мере один из функционально активных вариантов CDR:
а) родительской CDR1, состоящей из любой из аминокислотных последовательностей с SEQ ID 26, SEQ ID 36 или SEQ ID 38, или
б) родительской CDR2, состоящей из любой из аминокислотных последовательностей с SEQ ID 28, SEQ ID 37, SEQ ID 39 или SEQ ID 40, или
в) родительской CDR3, содержащей аминокислотную последовательность с SEQ ID 30;
iii)
А - антитело, которое содержит
a) CDR1, содержащую или состоящую из любой из
аминокислотных последовательностей с SEQ ID 47, SEQ ID 55, SEQ ID 57, SEQ ID 59, SEQ ID 61, SEQ ID 63 или SEQ ID 64, и
б) CDR2, содержащую или состоящую из любой из аминокислотных последовательностей с SEQ ID 49, SEQ ID 56, SEQ ID 58, SEQ ID 60, SEQ ID 62, SEQ ID 65 или SEQ ID 66, и
в) CDR3, содержащую или состоящую из аминокислотной последовательности с SEQ ID 51;
или
В - антитело, которой является функционально активным вариантом антитела А, которое содержит по крайней мере один из функционально активных вариантов CDR:
а) родительской CDR1, содержащей или состоящей из любой из аминокислотных последовательностей с SEQ ID 47, SEQ ID 55, SEQ ID 57, SEQ ID 59, SEQ ID 61, SEQ ID 63 или SEQ ID 64, или
б) родительской CDR2, содержащей или состоящей из любой из аминокислотных последовательностей с SEQ ID 49, SEQ ID 56, SEQ ID 58, SEQ ID 60, SEQ ID 62, SEQ ID 65 или SEQ ID 66, или
в) родительской CDR3, содержащей аминокислотную последовательность с SEQ ID 51;
iv)
А - антитело, которое содержит
а) CDR1, содержащую или состоящую из любой из аминокислотных последовательностей с SEQ ID 71, SEQ ID 77, SEQ ID 79, SEQ ID 81, SEQ ID 83 или SEQ ID 85, и
б) CDR2, содержащую или состоящую из любой из
аминокислотных последовательностей с SEQ ID 72, SEQ ID 78, SEQ ID 84 или SEQ ID 4, и
в) CDR3, содержащую или состоящую из аминокислотной последовательности с SEQ ID 73;
или
В - антитело, которой является функционально активным вариантом антитела А, которое содержит по крайней мере один из функционально активных вариантов CDR:
а) родительской CDR1, содержащей или состоящей из любой из аминокислотных последовательностей с SEQ ID 71, SEQ ID 77, SEQ ID 79, SEQ ID 81, SEQ ID 83 или SEQ ID 85, или
б) родительской CDR2, состоящей из любой из аминокислотных последовательностей с SEQ ID 72, SEQ ID 78, SEQ ID 84 или SEQ ID 4, или
в) родительской CDR3, состоящей из аминокислотной последовательности с SEQ ID 73;
v)
А - антитело, которое содержит
а) CDR1, содержащую или состоящую из любой из аминокислотных последовательностей с SEQ ID 87, SEQ ID 97, SEQ ID 99 или SEQ ID 101, и
б) CDR2, содержащую или состоящую из любой из аминокислотных последовательностей с SEQ ID 88, SEQ ID 98, SEQ ID 100 или SEQ ID 102, и
в) CDR3, содержащую или состоящую из аминокислотной
последовательности с SEQ ID 89;
или
В - антитело, которой является функционально активным вариантом антитела А, которое содержит по крайней мере один из функционально активных вариантов CDR:
а) родительской CDR1, состоящей из любой из аминокислотных последовательностей с SEQ ID 87, SEQ ID 97, SEQ ID 99 или SEQ ID 101, или
б) родительской CDR2, состоящей из любой из аминокислотных последовательностей с SEQ ID 88, SEQ ID 98, SEQ ID 100 или SEQ ID 102, или
в) родительской CDR3, состоящей из аминокислотной последовательности с SEQ ID 89;
vi)
А - антитело, которое содержит
а) CDR1, содержащую или состоящую из любой из аминокислотных последовательностей с SEQ ID 104, SEQ ID 110, SEQ ID 112, SEQ ID 38, SEQ ID 114, SEQ ID 119 или SEQ ID 120, и
б) CDR2, содержащую или состоящую из любой из аминокислотных последовательностей с SEQ ID 105, SEQ ID 109, SEQ ID 111, SEQ ID 113, SEQ ID 102, SEQ ID 115 или SEQ ID 121, и
в) CDR3, содержащую или состоящую из аминокислотной последовательности с SEQ ID 106;
или
В - антитело, которой является функционально активным вариантом
антитела А, которое содержит по крайней мере один из функционально активных вариантов CDR:
а) родительской CDR1, содержащей или состоящей из аминокислотной последовательности с SEQ ID 104, SEQ ID 110, SEQ ID 112, SEQ ID 38, SEQ ID 114, SEQ ID 119 или SEQ ID 120, или
б) родительской CDR2, содержащей или состоящей из аминокислотной последовательности с SEQ ID 105, SEQ ID 109, SEQ ID 111, SEQ ID 113, SEQ ID 102, SEQ ID 115 или SEQ ID 121, или
в) родительской CDR3, содержащей аминокислотную последовательность с SEQ ID 106;
vii)
А - антитело, которое содержит
а) CDR1, содержащую или состоящую из аминокислотной последовательности с SEQ ID 125, и
б) CDR2, содержащую или состоящую из аминокислотной последовательности с SEQ ID 126, и
в) CDR3, содержащую или состоящую из аминокислотной последовательности с SEQ ID 127;
или
В - антитело, которой является функционально активным вариантом антитела А, которое содержит по крайней мере один из функционально активных вариантов CDR:
а) родительской CDR1, содержащей аминокислотную
последовательность с SEQ ID 125, или
б) родительской CDR2, содержащей аминокислотную последовательность с SEQ ID 126, или
в) родительской CDR3, содержащей аминокислотную последовательность с SEQ ID 127;
viii)
А - антитело, которое содержит
а) CDR1, содержащую или состоящую из аминокислотной последовательности с SEQ ID 134, и
б) CDR2, содержащую или состоящую из аминокислотной последовательности с SEQ ID 135, и
в) CDR3, содержащую или состоящую из аминокислотной последовательности с SEQ ID 137;
или
В - антитело, которой является функционально активным вариантом антитела А, которое содержит по крайней мере один из функционально активных вариантов CDR:
а) родительской CDR1, содержащей аминокислотную последовательность с SEQ ID 134, или
б) родительской CDR2, содержащей аминокислотную последовательность с SEQ ID 135, или
в) родительской CDR3, содержащей аминокислотную последовательность с SEQ ID 137;
при этом любой функционально активный вариант CDR содержит по крайней мере одну точковую мутацию в родительской последовательности CDR и
содержит или состоит из аминокислотной последовательности, которая обладает по крайней мере 60% идентичностью последовательности с родительской последовательностью CDR.
3. Антитело по п. 2, которое является антителом элемента группы iv или его функционально активным вариантом, в котором
а) в положении 7 VH CDR1 аминокислотный остаток выбран из S, A, D, Е, F, G, Н, I, К, L, М, N, Q, R, Т, V, W и Y, предпочтительно любой из Е, F, Н, I, К, L, М, R, V, W или Y и более предпочтительно любой из Е, F, М, W или Y;
б) в положении 1 VH CDR2 аминокислотный остаток выбран из N, A, D, E, F, Н, L, S, Т, V и Y, предпочтительно любой из F, Н или Y;
в) в положении 3 VH CDR2 аминокислотный остаток выбран из Y, Н, Т и W;
г) в положении 5 VL CDR2 аминокислотный остаток выбран из S, А, Е, F, Н, I, К, L, М, N, Q, R, Т, V, W и Y, предпочтительно любой из N, R или W и более предпочтительно N или W;
д) в положении 7 VH CDR2 аминокислотный остаток выбран из S, D, F, Н, К, L, М, N, R и W;
е) в положении 9 VH CDR2 аминокислотный остаток выбран из Y, D, Е, F, N, S и W, предпочтительно D или Н и более предпочтительно Н;
ж) в положении 4 VH CDR3 аминокислотный остаток выбран из R, A, D, Е, F, G, Н, I, К, L, М, N, Q, S, Т, V и W, предпочтительно D или Н;
з) в положении 5 VH CDR3 аминокислотный остаток выбран из G, A, F и Y;
и) в положении 6 VH CDR3 аминокислотный остаток выбран из М, Е, F, Н и Q, предпочтительно F или Н; и/или
й) в положении 7 VL CDR3 аминокислотный остаток выбран из Н, A, D, Е, F, G, I, К, L, М, N, Q, R, S, Т, W и Y, предпочтительно любой из Е, К, Q, R, W или Y и более предпочтительно W или Y.
4. Антитело по п 1, в котором функционально активный вариант CDR включает по крайней мере одно из следующего:
а) 1, 2 или 3 точковые мутации в родительской последовательности CDR или
б) 1 или 2 точковые мутации в любом из четырех С-концевых или четырех N-концевых, или четырех центральных положений аминокислот родительской последовательности CDR.
5. Антитело по п. 2, которое выбрано из группы, включающей
а) антитело, содержащее
а. последовательность CDR1 с SEQ ID 38 и
б. последовательность CDR2 с SEQ ID 39, и
в. последовательность CDR3 с SEQ ID 30;
б) антитело, содержащее
а. последовательность CDR1 с SEQ ID 47 и
б. последовательность CDR2 с SEQ ID 49, и
в. последовательность CDR3 с SEQ ID 51;
в) антитело, содержащее
а. последовательность CDR1 с SEQ ID 83 и
б. последовательность CDR2 с SEQ ID 84, и
в. последовательность CDR3 с SEQ ID 73;
г) антитело, содержащее
а. последовательность CDR1 с SEQ ID 104 и
б. последовательность CDR2 с SEQ ID 105, и
в. последовательность CDR3 с SEQ ID 106;
и
д) антитело, содержащее
а. последовательность CDR1 с SEQ ID 114 и
б. последовательность CDR2 с SEQ ID 115, и
в. последовательность CDR3 с SEQ ID 106;
6. Антитело по п. 1, которое включает
а) аминокислотную последовательность VH, выбранную из любой из последовательностей VH, как изображено на фигуре 2;
б) аминокислотную последовательность тяжелой цепи (ТЦ), выбранную из группы, включающей SEQ ID 147, SEQ ID 149, SEQ ID 151, SEQ ID 153, SEQ ID 155, SEQ ID 157, SEQ ID 159, SEQ ID 161, SEQ ID 163, SEQ ID 165, SEQ ID 167, SEQ ID 169 и SEQ ID 171;
в) аминокислотную последовательность тяжелой цепи (ТЦ), выбранную из группы, включающей SEQ ID 147, SEQ ID 149, SEQ ID 151, SEQ ID 153, SEQ ID 155, SEQ ID 157, SEQ ID 159, SEQ ID 161, SEQ ID 163, SEQ ID 165, SEQ ID 167, SEQ ID 169, and SEQ ID 171, и содержащую делецию С-концевой аминокислоты и/или точковую мутацию Q1E, если первой аминокислотной последовательностью VH является Q.
7. Антитело по п. 1, которое дополнительно включает вариабельную область легкой цепи антитела (VL), которая содержит любую из последовательностей CDR4-CDR6, как перечислено в таблице 1, или их функционально активных вариантов CDR.
8. Антитело по п. 7, которое выбрано из группы, включающей элементы
i-viii, в которой
i)
А - антитело, которое содержит
а) CDR4, содержащую или состоящую из аминокислотной последовательности с SEQ ID 9 или SEQ ID 19, и
б) CDR5, содержащую или состоящую из любой из аминокислотных последовательностей с SEQ ID 11, SEQ ID 16 или SEQ ID 21, и
в) CDR6, содержащую или состоящую из любой из аминокислотных последовательностей с SEQ ID 13, SEQ ID 17, SEQ ID 23 или SEQ ID 24;
или
В - антитело, которой является функционально активным вариантом антитела А, которое содержит по крайней мере один из функционально активных вариантов CDR:
а) родительской CDR4, содержащей аминокислотную последовательность с SEQ ID 9 или SEQ ID 19, или
б) родительской CDR5, содержащей или состоящей из любой из аминокислотных последовательностей с SEQ ID 11, SEQ ID 16 или SEQ ID 21; или
в) родительской CDR6, содержащей или состоящей из любой из аминокислотных последовательностей с SEQ ID 13, SEQ ID 17, SEQ ID 23 или SEQ ID 24;
ii)
A - антитело, которое содержит
а) CDR4, содержащую или состоящую из аминокислотной последовательности с SEQ ID 32, и
б) CDR5, содержащую или состоящую из аминокислотной последовательности с SEQ ID 33 или SEQ ID 41, и
в) CDR6, содержащую или состоящую из любой из аминокислотных последовательностей с SEQ ID 35, SEQ ID 42, SEQ ID 43 или SEQ ID 45;
или
В - антитело, которой является функционально активным вариантом антитела А, которое содержит по крайней мере один из функционально активных вариантов CDR:
а) родительской CDR4, содержащей аминокислотную последовательность с SEQ ID 32, или
б) родительской CDR5, содержащей аминокислотную последовательность с SEQ ID 33 или SEQ ID 41, или
в) родительской CDR6, содержащей или состоящей из любой из аминокислотных последовательностей с SEQ ID 35, SEQ ID 42, SEQ ID 43 или SEQ ID 45;
iii)
A - антитело, которое содержит
а) CDR4, содержащую или состоящую из любой из аминокислотных последовательностей с SEQ ID 53, SEQ ID 67 или SEQ ID 19, и
б) CDR5, содержащую или состоящую из аминокислотной последовательности с SEQ ID 21, и
в) CDR6, содержащую или состоящую из любой из аминокислотных последовательностей с SEQ ID 54, SEQ ID 68, SEQ ID 69 или SEQ ID 70;
или
В - антитело, которой является функционально активным вариантом антитела А, которое содержит по крайней мере один из функционально активных вариантов CDR:
а) родительской CDR4, содержащей или состоящей из любой из аминокислотных последовательностей с SEQ ID 53, SEQ ID 67 или SEQ ID 19, или
б) родительской CDR5, содержащей аминокислотную последовательность с SEQ ID 21, или
в) родительской CDR6, содержащей или состоящей из любой из аминокислотных последовательностей с SEQ ID 54, SEQ ID 68, SEQ ID 69 или SEQ ID 70;
iv)
A - антитело, которое содержит
а) CDR4, содержащую или состоящую из аминокислотной последовательности с SEQ ID 75 или SEQ ID 32, и
б) CDR5, содержащую или состоящую из аминокислотной последовательности с SEQ ID 41, и
в) CDR4, содержащую или состоящую из аминокислотной последовательности с SEQ ID 75 или SEQ ID 86;
или
В - антитело, которой является функционально активным вариантом
антитела А, которое содержит по крайней мере один из функционально активных вариантов CDR:
а) родительской CDR4, содержащей аминокислотную последовательность с SEQ ID 75 или SEQ ID 32, или
б) родительской CDR5, содержащей аминокислотную последовательность с SEQ ID 41, или
в) родительской CDR4, содержащей аминокислотную последовательность с SEQ ID 75 или SEQ ID 32, и/или
v)
А - антитело, которое содержит
а) CDR4, содержащую или состоящую из аминокислотной последовательности с SEQ ID 92, и
б) CDR5, содержащую или состоящую из аминокислотной последовательности с SEQ ID 94, и
в) CDR4, содержащую или состоящую из аминокислотной последовательности с SEQ ID 75 или SEQ ID 103;
или
В - антитело, которой является функционально активным вариантом антитела А, которое содержит по крайней мере один из функционально активных вариантов CDR:
а) родительской CDR4, содержащей аминокислотную последовательность с SEQ ID 92, или
б) родительской CDR5, содержащей аминокислотную последовательность с SEQ ID 94, или
в) родительской CDR6, содержащей аминокислотную
последовательность с SEQ ID 96 или SEQ ID 103;
vi)
A - антитело, которое содержит
а) CDR4, содержащую или состоящую из аминокислотной последовательности с SEQ ID 92 или SEQ ID 116, и
б) CDR5, содержащую или состоящую из аминокислотной последовательности с SEQ ID 94 или SEQ ID 117, и
в) CDR6, содержащую или состоящую из любой из аминокислотных последовательностей с SEQ ID 108, SEQ ID 118 или SEQ ID 123;
или
В - антитело, которой является функционально активным вариантом антитела А, которое содержит по крайней мере один из функционально активных вариантов CDR:
а) родительской CDR4, содержащей аминокислотную последовательность с SEQ ID 92 или SEQ ID 116, или
б) родительской CDR5, содержащей аминокислотную последовательность с SEQ ID 94 или SEQ ID 117, или
в) родительской CDR6, содержащей или состоящей из любой из аминокислотных последовательностей с SEQ ID 108, SEQ ID 118 или SEQ ID 123;
vii)
A - антитело, которое содержит
a) CDR4, содержащую или состоящую из аминокислотной последовательности с SEQ ID 32, и
б) CDR5, содержащую или состоящую из аминокислотной последовательности с SEQ ID 41, и
в) CDR6, содержащую или состоящую из любой из аминокислотных последовательностей с SEQ ID 129, SEQ ID 130, SEQ ID 131 или SEQ ID 132;
или
В - антитело, которой является функционально активным вариантом антитела А, которое содержит по крайней мере один из функционально активных вариантов CDR:
а) родительской CDR4, содержащей аминокислотную последовательность с SEQ ID 32, или
б) родительской CDR5, содержащей аминокислотную последовательность с SEQ ID 41, или
в) родительской CDR6, содержащей или состоящей из любой из аминокислотных последовательностей с SEQ ID 129, SEQ ID 130, SEQ ID 131 или SEQ ID 132;
viii)
A - антитело, которое содержит
а) CDR4, содержащую или состоящую из аминокислотной последовательности с SEQ ID 92 или SEQ ID 116, и
б) CDR5, содержащую или состоящую из аминокислотной последовательности с SEQ ID 94, и
в) CDR6, содержащую или состоящую из любой из аминокислотных последовательностей с SEQ ID 140, SEQ ID 96, SEQ ID 142 или SEQ ID 143;
или
В - антитело, которой является функционально активным вариантом антитела А, которое содержит по крайней мере один из функционально активных вариантов CDR:
а) родительской CDR4, содержащей аминокислотную последовательность с SEQ ID 92 или SEQ ID 116, или
б) родительской CDR5, содержащей аминокислотную последовательность с SEQ ID 94, или
в) родительской CDR6, содержащей или состоящей из любой из аминокислотных последовательностей с SEQ ID 140, SEQ ID 96, SEQ ID 142 или SEQ ID 143;
при этом любой функционально активный вариант CDR содержит по крайней мере одну точковую мутацию в родительской последовательности CDR и содержит или состоит из аминокислотной последовательности, которая обладает по крайней мере 60% идентичностью последовательности с родительской последовательностью CDR.
9. Антитело по п. 8, которое является антителом элемента группы iv или его функционально активным вариантом, в котором
а) в положении 7 VL CDR4 аминокислотный остаток выбран из группы, включающей N, A, D, Е, F, G, Н, К, L, М, Q, R, S, W и Y, предпочтительно любой из F, L, W или Y и более предпочтительно L или W;
б) в положении 8 VH CDR4 аминокислотный остаток выбран из S, A, D, Е, F, G, Н, I, К, L, М, N, Q, R, Т, V, W и Y, предпочтительно I или W;
в) в положении 9 VH CDR4 аминокислотный остаток выбран из Y, F, R и W, предпочтительно R или W;
г) в положении 1 VH CDR5 аминокислотный остаток выбран из A, G, S, W и Y, предпочтительно G;
д) в положении 4 VH CDR6 аминокислотный остаток выбран из F, Н, М, W и Y;
е) в положении 5 VL CDR6 аминокислотный остаток выбран из D, A, D, Е, F, G, Н, I, К, L, М, N, Q, R, S, Т, V, W и Y; и/или
ж) в положении 8 VH CDR6 аминокислотный остаток выбран из F, Н, R и W.
10. Антитело по п. 7, включающее аминокислотную последовательность VL, выбранную из любой из последовательностей VL, как изображено на фигуре 2, или аминокислотную последовательность легкой цепи (ЛЦ) антитела, выбранную из группы, включающей SEQ ID 148, SEQ ID 150, SEQ ID 152, SEQ ID 154, SEQ ID 156, SEQ ID 158, SEQ ID 160, SEQ ID 162, SEQ ID 164, SEQ ID 166, SEQ ID 168, SEQ ID 170, и SEQ ID 172, или функционально активного варианта CDR любого из вышеуказанного, который обладает аффинностью к связыванию с комплексом LukGH с Kd меньше 10-8 М, предпочтительно меньше 10-9 М.
11. Антитело по п. 10, в котором антитело или его функционально активный вариант содержит аминокислотную последовательность VL, выбранную из последовательностей VL, как изображено на фигуре 10 в группе 2, или аминокислотную последовательность легкой цепи (ЛЦ) антитела, выбранную из группы, включающей SEQ ID 158, SEQ ID 160, SEQ ID 162, при этом
а) в положении 7 VL CDR4 аминокислотный остаток выбран из группы, включающей N, A, D, Е, F, G, Н, К, L, М, Q, R, S, W и Y, предпочтительно
любой из F, L, W или Y и более предпочтительно L или W;
б) в положении 8 VH CDR4 аминокислотный остаток выбран из S, A, D, Е, F, G, Н, I, К, L, М, N, Q, R, Т, V, W и Y, предпочтительно I или W;
в) в положении 9 VH CDR4 аминокислотный остаток выбран из Y, F, R и W, предпочтительно R или W;
г) в положении 1 VH CDR5 аминокислотный остаток выбран из A, G, S, W и Y, предпочтительно G;
д) в положении 4 VH CDR6 аминокислотный остаток выбран из F, Н, М, W и Y;
е) в положении 5 VL CDR6 аминокислотный остаток выбран из D, A, D, Е, F, G, Н, I, К, L, М, N, Q, R, S, Т, V, W и Y; и/или
ж) в положении 8 VH CDR6 аминокислотный остаток выбран из F, Н, R и W.
12. Антитело по п. 1, которое выбрано из группы, включающей
а) антитело, содержащее
а. последовательность CDR1 с SEQ ID 38 и
б. последовательность CDR2 с SEQ ID 39, и
в. последовательность CDR3 с SEQ ID 30, и
г. последовательность CDR4 с SEQ ID 32, и
д. последовательность CDR5 с SEQ ID 33, и
е. последовательность CDR6 с SEQ ID 35;
б) антитело, содержащее
а. последовательность CDR1 с SEQ ID 47 и
б. последовательность CDR2 с SEQ ID 49, и
в. последовательность CDR3 с SEQ ID 51, и
г. последовательность CDR4 с SEQ ID 53, и
д. последовательность CDR5 с SEQ ID 21, и
е. последовательность CDR6 с SEQ ID 54;
в) антитело, содержащее
а. последовательность CDR1 с SEQ ID 83 и
б. последовательность CDR2 с SEQ ID 84, и
в. последовательность CDR3 с SEQ ID 73, и
г. последовательность CDR4 с SEQ ID 75, и
д. последовательность CDR5 с SEQ ID 41, и
е. последовательность CDR6 с SEQ ID 76;
г) антитело, содержащее
а. последовательность CDR1 с SEQ ID 104 и
б. последовательность CDR2 с SEQ ID 105, и
в. последовательность CDR3 с SEQ ID 106, и
г. последовательность CDR4 с SEQ ID 92, и
д. последовательность CDR5 с SEQ ID 94, и
е. последовательность CDR6 с SEQ ID 108;
и
д) антитело, содержащее
а. последовательность CDR1 с SEQ ID 114 и
б. последовательность CDR2 с SEQ ID 115, и
в. последовательность CDR3 с SEQ ID 106, и
г. последовательность CDR4 с SEQ ID 116, и
д. последовательность CDR5 с SEQ ID 117, и
е. последовательность CDR6 с SEQ ID 118,
или функционально активный вариант CDR любого из вышеуказанного, который обладает аффинностью к связыванию с комплексом LukGH с Kd меньше 10-8 М, предпочтительно меньше 10-9 М.
13. Антитело по п. 12, которое является антителом элемента группы с или его функционально активным вариантом, в котором
а) в положении 7 VH CDR1 аминокислотный остаток выбран из S, A, D, Е, F, G, Н, I, К, L, М, N, Q, R, Т, V, W и Y, предпочтительно любой из Е, F, Н, I, К, L, М, R, V, W или Y и более предпочтительно любой из Е, F, М, W или Y;
б) в положении 1 VH CDR2 аминокислотный остаток выбран из N, A, D, E, F, Н, L, S, Т, V и Y, предпочтительно любой из F, Н или Y;
в) в положении 3 VH CDR2 аминокислотный остаток выбран из Y, Н, Т и W;
г) в положении 5 VL CDR2 аминокислотный остаток выбран из S, А, Е, F, Н, I, К, L, М, N, Q, R, Т, V, W и Y, предпочтительно любой из N, R или W и более предпочтительно N или W;
д) в положении 7 VH CDR2 аминокислотный остаток выбран из S, D, F, Н, К, L, М, N, R и W;
е) в положении 9 VH CDR2 аминокислотный остаток выбран из Y, D, Е, F, N, S и W, предпочтительно D или Н и более предпочтительно Н;
ж) в положении 4 VH CDR3 аминокислотный остаток выбран из R, A, D, Е, F, G, Н, I, К, L, М, N, Q, S, Т, V и W, предпочтительно D или Н;
з) в положении 5 VH CDR3 аминокислотный остаток выбран из G, A, F и Y;
и) в положении 6 VH CDR3 аминокислотный остаток выбран из М, Е, F, Н и Q, предпочтительно F или Н;
й) в положении 7 VL CDR3 аминокислотный остаток выбран из Н, A, D, Е, F, G, I, К, L, М, N, Q, R, S, Т, W и Y, предпочтительно любой из Е, К, Q, R, W или Y и более предпочтительно W или Y;
к) в положении 7 VL CDR4 аминокислотный остаток выбран из группы, включающей N, A, D, Е, F, G, Н, К, L, М, Q, R, S, W и Y, предпочтительно любой из F, L, W или Y и более предпочтительно L или W;
л) в положении 8 VH CDR4 аминокислотный остаток выбран из S, A, D, Е, F, G, Н, I, К, L, М, N, Q, R, Т, V, W и Y, предпочтительно I или W;
м) в положении 9 VH CDR4 аминокислотный остаток выбран из Y, F, R и W, предпочтительно R или W;
н) в положении 1 VL CDR5 аминокислотный остаток выбран из A, G, S, W и Y, предпочтительно G;
о) в положении 4 VL CDR6 аминокислотный остаток выбран из F, Н, М, W и Y;
п) в положении 5 VL CDR6 аминокислотный остаток выбран из D, A, D, Е, F, G, Н, I, К, L, М, N, Q, R, S, Т, V, W и Y; и/или
р) в положении 8 VH CDR6 аминокислотный остаток выбран из F, Н, R и W.
14. Антитело по п. 12, которое содержит каркас, включающий любые каркасные области VH и/или VL, как перечислено в таблице 1, дополнительно содержащие точковую мутацию Q1E, если первой аминокислотой каркасной области VH (VH FR1) является Q.
15. Антитело по п. 12, которое включает аминокислотную последовательность ТЦ, как изображено на фигуре 2.
16. Антитело по п. 1, которое выбрано из группы, включающей
а) антитело, содержащее
а. аминокислотную последовательность ТЦ с SEQ ID 147; и
б. аминокислотную последовательность ЛЦ с SEQ ID 148;
б) антитело, содержащее
а. аминокислотную последовательность ТЦ с SEQ ID 149; и
б. аминокислотную последовательность ЛЦ с SEQ ID 150;
в) антитело, содержащее
а. аминокислотную последовательность ТЦ с SEQ ID 151; и
б. аминокислотную последовательность ЛЦ с SEQ ID 152;
г) антитело, содержащее
а. аминокислотную последовательность ТЦ с SEQ ID 153; и
б. аминокислотную последовательность ЛЦ с SEQ ID 154;
д) антитело, содержащее
а. аминокислотную последовательность ТЦ с SEQ ID 155; и
б. аминокислотную последовательность ЛЦ с SEQ ID 156;
е) антитело, содержащее
а. аминокислотную последовательность ТЦ с SEQ ID 157; и
б. аминокислотную последовательность ЛЦ с SEQ ID 158;
ж) антитело, содержащее
а. аминокислотную последовательность ТЦ с SEQ ID 159; и
б. аминокислотную последовательность ЛЦ с SEQ ID 160;
з) антитело, содержащее
а. аминокислотную последовательность ТЦ с SEQ ID 161; и
б. аминокислотную последовательность ЛЦ с SEQ ID 162;
и) антитело, содержащее
а. аминокислотную последовательность ТЦ с SEQ ID 163; и
б. аминокислотную последовательность ЛЦ с SEQ ID 164;
й) антитело, содержащее
а. аминокислотную последовательность ТЦ с SEQ ID 165; и
б. аминокислотную последовательность ЛЦ с SEQ ID 166;
к) антитело, содержащее
а. аминокислотную последовательность ТЦ с SEQ ID 167; и
б. аминокислотную последовательность ЛЦ с SEQ ID 168;
л) антитело, содержащее
а. аминокислотную последовательность ТЦ с SEQ ID 169; и
б. аминокислотную последовательность ЛЦ с SEQ ID 170;
и
м) антитело, содержащее
а. аминокислотную последовательность ТЦ с SEQ ID 171; и
б. аминокислотную последовательность ЛЦ с SEQ ID 172,
или функционально активный вариант CDR любого из вышеуказанного, который обладает аффинностью к связыванию с комплексом LukGH с Kd меньше 10-8 М, предпочтительно меньше 10-9 М.
17. Антитело по п. 16, которое является антителом элемента группы е, ж, з или его функционально активным вариантом, в котором
а) в положении 7 VH CDR1 аминокислотный остаток выбран из S, A, D, Е, F, G, Н, I, К, L, М, N, Q, R, Т, V, W и Y, предпочтительно любой из Е, F, Н, I, К, L, М, R, V, W или Y и более предпочтительно любой из Е, F, М, W или Y;
б) в положении 1 VH CDR2 аминокислотный остаток выбран из N, A, D, Е, F, Н, L, S, Т, V и Y, предпочтительно любой из F, Н или Y;
в) в положении 3 VH CDR2 аминокислотный остаток выбран из Y, Н, Т и W;
г) в положении 5 VL CDR2 аминокислотный остаток выбран из S, А, Е, F, Н, I, К, L, М, N, Q, R, Т, V, W и Y, предпочтительно любой из N, R или W и более предпочтительно N или W;
д) в положении 7 VH CDR2 аминокислотный остаток выбран из S, D, F, Н, К, L, М, N, R и W;
е) в положении 9 VH CDR2 аминокислотный остаток выбран из Y, D, Е, F, N, S и W, предпочтительно D или Н и более предпочтительно Н;
ж) в положении 4 VH CDR3 аминокислотный остаток выбран из R, A, D, Е, F, G, Н, I, К, L, М, N, Q, S, Т, V и W, предпочтительно D или Н;
з) в положении 5 VH CDR3 аминокислотный остаток выбран из G, A, F и Y;
и) в положении 6 VH CDR3 аминокислотный остаток выбран из М, Е, F, Н и Q, предпочтительно F или Н;
й) в положении 7 VL CDR3 аминокислотный остаток выбран из Н, A, D, Е, F, G, I, К, L, М, N, Q, R, S, Т, W и Y, предпочтительно любой из Е, К, Q, R, W или Y и более предпочтительно W или Y;
к) в положении 7 VL CDR4 аминокислотный остаток выбран из группы, включающей N, A, D, Е, F, G, Н, К, L, М, Q, R, S, W и Y, предпочтительно любой из F, L, W или Y и более предпочтительно L или W;
л) в положении 8 VH CDR4 аминокислотный остаток выбран из S, A, D, Е, F, G, Н, I, К, L, М, N, Q, R, Т, V, W и Y, предпочтительно I или W;
м) в положении 9 VH CDR4 аминокислотный остаток выбран из Y, F, R и W, предпочтительно R или W;
н) в положении 1 VL CDR5 аминокислотный остаток выбран из A, G, S, W и Y, предпочтительно G;
о) в положении 4 VL CDR6 аминокислотный остаток выбран из F, Н, М, W и Y;
п) в положении 5 VL CDR6 аминокислотный остаток выбран из D, A, D, Е, F, G, Н, I, К, L, М, N, Q, R, S, Т, V, W и Y; и/или
р) в положении 8 VH CDR6 аминокислотный остаток выбран из F, Н, R и W.
18. Антитело по п. 1, которое обладает аффинностью к связыванию с комплексом LukGH с Kd меньше 10-8 М, предпочтительно меньше 10-9 М.
19. Антитело по п. 18, которое обладает аффинностью к связыванию с отдельными антигенами LukG и/или LukH, которая ниже аффинности к связыванию с комплексом LukGH, предпочтительно с Kd выше 10-7 М, предпочтительно выше 10-6 М.
20. Антитело по любому из пп. 1-19, которое представляет собой полноразмерное моноклональное антитело, фрагмент данного антитела, включающий по крайней мере один домен антитела, содержащий участок связывания, или гибридный белок, включающий по крайней мере один домен антитела, содержащий участок связывания.
21. Применение антитела по любому из пп. 1-20 при лечении больного, подверженного риску или страдающего от инфекции S. aureus, включающего введение больному эффективного количества антитела для ограничения инфекции у больного, улучшения состояния заболевания, связанного с указанной инфекцией, или ингибирования патогенеза заболевания S. aureus, такого как пневмония, сепсис, бактериемия, раневая инфекция, абсцессы, инфекция послеоперационной раны, эндофтальмит, фурункулез, карбункулез, эндокардит, перитонит, остеомиелит или суставная инфекция.
22. Фармацевтический препарат, включающий антитело по любому из пп. 1-20, предпочтительно включающий лекарственную форму для парентерального применения или нанесения на слизистую оболочку и необязательно содержащий фармацевтически приемлемый носитель или адъювантное вещество.
23. Применение антитела по любому из пп. 1-20 при диагностике обнаружения любых инфекций S. aureus, включая инфекции мультирезистентных Staphylococcus aureus (МРЗС) с высоким токсинообразованием, такие как некротическая пневмония и токсинообразование при фурункулезе и карбункулезе.
24. Диагностический препарат, включающий антитело по любому из пп. 1-20 и необязательно антитело с меткой и/или дополнительный диагностический реактив с меткой.
25. Выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая антитело по любому из пп. 1-20.
26. Выделенный паратоп антитела по любому из пп. 1-20 или связывающая молекула, включающую указанный паратоп.
27. Выделенный конформационный эпитоп, распознаваемый антителом по любому из пп. 1-20, характеризующийся
а) трехмерной структурой комплекса LukGH S. aureus с краевым доменом LukG и структурными координатами контактных аминокислотных остатков Asn71, Tyr73, Trp74, Asn206, Leu207, Trp208, Lys210, Asp211, Trp262 и Phe267 или
б) трехмерной структурой, которая является гомологом структуры по пункту а, при этом указанный гомолог включает участок связывания, который имеет среднеквадратичное отклонение от атомов основной цепи контактных аминокислотных остатков от 0,00 А до 2,00 А.
28. Эпитоп по п. 27, который связывается связывающей молекулой.
29. Связывающая молекула, которая специфически распознает эпитоп по п. 27 или 28, предпочтительно выбранная из группы, включающей белок, пептид, пептидомиметик, нуклеиновую кислоту, углевод, липид, олигопептид, аптамер и низкомолекулярное соединение, предпочтительно антитело, фрагмент этого антитела, включающий по крайней мере один домен антитела, содержащий участок связывания, или гибридный белок, включающий по крайней мере один домен антитела, содержащий участок связывания, при этом связывающая молекула является специфическим связывающим соединением, которая распознает комплекс LukGH S. aureus.
30. Способ скрининга или анализа для определения связующего, которое специфически распознает эпитоп по п. 27 или 28, включающий
- введение рассматриваемого соединения в контакт с трехмерной структурой эпитопа по п. 27 и
- оценку связывания между рассматриваемым соединением и трехмерной структурой, при этом связыванием между рассматриваемым соединением и трехмерной структурой определяют рассматриваемое соединение как специфическое связующее, которое распознает комплекс LukGH S. aureus.
31. Иммуноген, включающий:
а) эпитоп по п. 27 или 28 и
б) носитель, предпочтительно фармацевтически приемлемый носитель, предпочтительно включающий буфер и/или адъювантные вещества.
32. Применение иммуногена по п. 31 в качестве лекарственной формы вакцины, предпочтительно для парентерального применения.
33. Применение иммуногена по п. 31 или 32 при лечении больного путем введения эффективного количества указанного иммуногена для защиты больного от инфекции S. aureus, профилактики состояния заболевания, связанного с указанной инфекцией, или ингибирования патогенеза пневмонии S. aureus.
34. Применение иммуногена по п. 33 при стимулировании защитного иммунного ответа.
RU2016129526A 2013-12-19 2014-12-19 Антитело, выделенная нуклеиновая кислота, выделенный паратоп антитела, выделенный конформационный эпитоп, связывающая молекула, иммуноген, фармацевтический и диагностический препараты, лекарственная форма вакцины, способ лечения больного, подверженного риску или страдающего от инфекции Staphylococcus aureus, способ диагностики обнаружения инфекций Staphylococcus aureus и способ скрининга или анализа для определения связующего RU2016129526A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13198484 2013-12-19
EP13198484.1 2013-12-19
PCT/EP2014/078708 WO2015091935A2 (en) 2013-12-19 2014-12-19 Antibodies directed against the lukgh (lukab) toxin of staphylococcus aureus and antibody sequences

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2016129526A true RU2016129526A (ru) 2018-01-24

Family

ID=49876423

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016129526A RU2016129526A (ru) 2013-12-19 2014-12-19 Антитело, выделенная нуклеиновая кислота, выделенный паратоп антитела, выделенный конформационный эпитоп, связывающая молекула, иммуноген, фармацевтический и диагностический препараты, лекарственная форма вакцины, способ лечения больного, подверженного риску или страдающего от инфекции Staphylococcus aureus, способ диагностики обнаружения инфекций Staphylococcus aureus и способ скрининга или анализа для определения связующего

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20160340415A1 (ru)
EP (1) EP3083679B1 (ru)
JP (1) JP2017505758A (ru)
KR (1) KR20160098358A (ru)
CN (1) CN106132988A (ru)
AU (1) AU2014368474A1 (ru)
BR (1) BR112016014163A2 (ru)
CA (1) CA2931327A1 (ru)
IL (1) IL246160A0 (ru)
MX (1) MX2016007212A (ru)
RU (1) RU2016129526A (ru)
WO (1) WO2015091935A2 (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160067977A (ko) * 2013-10-17 2016-06-14 알사니스 바이오사이언시스 게엠베하 교차반응성 스타필로코커스 아우레우스 항체 서열
WO2016166223A1 (en) * 2015-04-17 2016-10-20 Arsanis Biosciences Gmbh Anti-staphylococcus aureus antibody combination preparation
JP7103950B2 (ja) * 2016-04-22 2022-07-20 アクセレロン ファーマ インコーポレーテッド Ａｌｋ７結合性タンパク質及びその使用
WO2017205377A2 (en) * 2016-05-23 2017-11-30 New York University Compositions and methods for antibodies targeting staphylococcal leukotoxins
US10981979B2 (en) 2017-03-06 2021-04-20 Vanderbilt University Human monoclonal antibodies to Staphylococcus aureus lukab toxin
WO2018232014A1 (en) * 2017-06-13 2018-12-20 Integrated Biotherapeutics, Inc. Immunogenic compositions comprising staphylococcus aureus leukocidin luka and lukb derived polypeptides
CN111836642A (zh) 2017-10-25 2020-10-27 艾科赛扬制药股份有限公司 Alk7结合蛋白及其用途
MX2021000889A (es) 2018-07-24 2021-04-28 Medimmune Llc Anticuerpo dirigido contra el factor de agregación a (clfa) de s. aureus.

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3121191B1 (en) * 2010-05-05 2018-09-26 New York University Staphylococcus aureus leukocidins, therapeutic compositions, and uses thereof
US20160108106A1 (en) * 2013-05-21 2016-04-21 Arsanis Biosciences Gmbh Generation of highly potent antibodies neutralizing the lukgh (lukab) toxin of staphylococcus aureus

Also Published As

Publication number Publication date
KR20160098358A (ko) 2016-08-18
MX2016007212A (es) 2016-09-07
CA2931327A1 (en) 2015-06-25
WO2015091935A3 (en) 2015-08-13
BR112016014163A2 (pt) 2018-01-09
WO2015091935A2 (en) 2015-06-25
EP3083679A2 (en) 2016-10-26
IL246160A0 (en) 2016-08-31
CN106132988A (zh) 2016-11-16
US20160340415A1 (en) 2016-11-24
EP3083679B1 (en) 2020-09-30
JP2017505758A (ja) 2017-02-23
AU2014368474A1 (en) 2016-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2016129526A (ru) Антитело, выделенная нуклеиновая кислота, выделенный паратоп антитела, выделенный конформационный эпитоп, связывающая молекула, иммуноген, фармацевтический и диагностический препараты, лекарственная форма вакцины, способ лечения больного, подверженного риску или страдающего от инфекции Staphylococcus aureus, способ диагностики обнаружения инфекций Staphylococcus aureus и способ скрининга или анализа для определения связующего
CN110167960B (zh) 针对金黄色葡萄球菌溶血素a毒素的人类抗体
RU2016119052A (ru) Перекрестно-нейтрализующее антитело (варианты), способ его получения, фармацевтический и диагностический препараты, способы диагностики и лечения инфекций Staphylococcus aureus, выделенная нуклеиновая кислота, рекомбинантная экспрессионная кассета или плазмида, клетка-хозяин, способ получения функционально активных вариантов родительского антитела, кристалл (варианты), выделенный паратоп антитела, выделенный конформационный антигенный эпитоп, связывающая молекула, способ скрининга или анализа для определения связывающего соединения, иммуноген
JP6672221B2 (ja) 黄色ブドウ球菌（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）感染症を治療および予防するための組成物および方法
Sun et al. Inhibition of biofilm formation by monoclonal antibodies against Staphylococcus epidermidis RP62A accumulation-associated protein
BR122017005075A2 (pt) técnicas para prever, detectar e reduzir interferência de proteína não especifica em ensaios envolvendo domínios variáveis únicos de imunoglobulina
JP2018517708A (ja) 抗ブドウ球菌生物学的薬剤のための組成物及び方法
US10988529B2 (en) Combination therapy
JP2012515551A5 (ru)
US20180179267A1 (en) Anti-staphylococcus aureus antibody combination preparation
RU2014145830A (ru) Перекрестно-реактивные антитела против staphylococcus aureus
US11530256B2 (en) Antibody specific to alpha-toxin of Staphylococcal aureus and uses thereof
CN113164602A (zh) 抗金黄色葡萄球菌抗体的组合
JP2016501877A5 (ru)
CN114729033A (zh) 抗α-溶血素的抗体及其应用
CN102757481A (zh) 金黄色葡萄球菌肠毒素b的功能表位、与其特异性结合的单克隆抗体及其应用
JP2015514068A5 (ru)
TW202019956A (zh) 抗金黃色葡萄球菌凝集因子a(clfa)之抗體
US20180105584A1 (en) Antibody directed against immunoglobulin-binding proteins of s. aureus
US20180369355A1 (en) Targeting of Ligand Binding Sites in CLFA
EA041355B1 (ru) ЧЕЛОВЕЧЕСКИЕ АНТИТЕЛА К ТОКСИНУ ГЕМОЛИЗИНУ А S.aureus