RU2015130605A - Белки, связывающие рецептор пролактина, и их применение - Google Patents

Белки, связывающие рецептор пролактина, и их применение Download PDF

Info

Publication number
RU2015130605A
RU2015130605A RU2015130605A RU2015130605A RU2015130605A RU 2015130605 A RU2015130605 A RU 2015130605A RU 2015130605 A RU2015130605 A RU 2015130605A RU 2015130605 A RU2015130605 A RU 2015130605A RU 2015130605 A RU2015130605 A RU 2015130605A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
seq
amino acid
acid sequence
binding protein
heavy chain
Prior art date
Application number
RU2015130605A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2664463C2 (ru
Inventor
Марк АНДЕРСОН
Цзеи ВАН
Арчана ТАКУР
Дебра ЧАО
Чунг-минг ХСИЕХ
Цян Чжан
Эдвард Б. РЕЙЛЛИ
Энрико Л. ДИДЖАММАРИНО
Кентон Л. ЛОНГЕНЕКЕР
Расселл А. ДЖАДЖ
Дэвид А. ЭГАН
Чарльз В. ХАТЧИНС
Original Assignee
Эббви Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эббви Инк. filed Critical Эббви Инк.
Publication of RU2015130605A publication Critical patent/RU2015130605A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2664463C2 publication Critical patent/RU2664463C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2869—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against hormone receptors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01S—RADIO DIRECTION-FINDING; RADIO NAVIGATION; DETERMINING DISTANCE OR VELOCITY BY USE OF RADIO WAVES; LOCATING OR PRESENCE-DETECTING BY USE OF THE REFLECTION OR RERADIATION OF RADIO WAVES; ANALOGOUS ARRANGEMENTS USING OTHER WAVES
    • G01S13/00—Systems using the reflection or reradiation of radio waves, e.g. radar systems; Analogous systems using reflection or reradiation of waves whose nature or wavelength is irrelevant or unspecified
    • G01S13/86—Combinations of radar systems with non-radar systems, e.g. sonar, direction finder
    • G01S13/867—Combination of radar systems with cameras
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01S—RADIO DIRECTION-FINDING; RADIO NAVIGATION; DETERMINING DISTANCE OR VELOCITY BY USE OF RADIO WAVES; LOCATING OR PRESENCE-DETECTING BY USE OF THE REFLECTION OR RERADIATION OF RADIO WAVES; ANALOGOUS ARRANGEMENTS USING OTHER WAVES
    • G01S13/00—Systems using the reflection or reradiation of radio waves, e.g. radar systems; Analogous systems using reflection or reradiation of waves whose nature or wavelength is irrelevant or unspecified
    • G01S13/88—Radar or analogous systems specially adapted for specific applications
    • G01S13/91—Radar or analogous systems specially adapted for specific applications for traffic control
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06V—IMAGE OR VIDEO RECOGNITION OR UNDERSTANDING
    • G06V20/00—Scenes; Scene-specific elements
    • G06V20/50—Context or environment of the image
    • G06V20/56—Context or environment of the image exterior to a vehicle by using sensors mounted on the vehicle
    • G06V20/58—Recognition of moving objects or obstacles, e.g. vehicles or pedestrians; Recognition of traffic objects, e.g. traffic signs, traffic lights or roads
    • G—PHYSICS
    • G08—SIGNALLING
    • G08G—TRAFFIC CONTROL SYSTEMS
    • G08G1/00—Traffic control systems for road vehicles
    • G08G1/01—Detecting movement of traffic to be counted or controlled
    • G08G1/0104—Measuring and analyzing of parameters relative to traffic conditions
    • G08G1/0125—Traffic data processing
    • G—PHYSICS
    • G08—SIGNALLING
    • G08G—TRAFFIC CONTROL SYSTEMS
    • G08G1/00—Traffic control systems for road vehicles
    • G08G1/01—Detecting movement of traffic to be counted or controlled
    • G08G1/015—Detecting movement of traffic to be counted or controlled with provision for distinguishing between two or more types of vehicles, e.g. between motor-cars and cycles
    • G—PHYSICS
    • G08—SIGNALLING
    • G08G—TRAFFIC CONTROL SYSTEMS
    • G08G1/00—Traffic control systems for road vehicles
    • G08G1/01—Detecting movement of traffic to be counted or controlled
    • G08G1/04—Detecting movement of traffic to be counted or controlled using optical or ultrasonic detectors
    • G—PHYSICS
    • G08—SIGNALLING
    • G08G—TRAFFIC CONTROL SYSTEMS
    • G08G1/00—Traffic control systems for road vehicles
    • G08G1/01—Detecting movement of traffic to be counted or controlled
    • G08G1/042—Detecting movement of traffic to be counted or controlled using inductive or magnetic detectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
    • C07K2317/41—Glycosylation, sialylation, or fucosylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/55—Fab or Fab'
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/567—Framework region [FR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Radar, Positioning & Navigation (AREA)
  • Remote Sensing (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Computer Networks & Wireless Communication (AREA)
  • Electromagnetism (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Theoretical Computer Science (AREA)
  • Multimedia (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Claims (293)

1. Связывающий белок, содержащий антигенсвязывающий домен, причем указанный связывающий белок способен связывать рецептор пролактина (PRLR), указанный антигенсвязывающий домен содержит по меньшей мере одну CDR, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 97, 98, 99, 100, 101, 102, 151 и 152.
2. Связывающий белок по п. 1, где указанная по меньшей мере одна CDR содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 40-42, 46, 47, 49-51, 56-58, 62, 63, 65-67, 71-73, 77, 79-81, 85-87, 92-94, 149 и 150.
3. Связывающий белок по п. 1, где указанный связывающий белок содержит по меньшей мере 3 CDR.
4. Связывающий белок по п. 2, где указанный связывающий белок содержит по меньшей мере 3 CDR.
5. Связывающий белок по п. 1, где указанные по меньшей мере 3 CDR представляют собой набор CDR вариабельных доменов тяжелой цепи (CDR1, CDR2 и CDR3), выбранный из группы, состоящей из SEQ ID NO: 40, 41 и 42; SEQ ID NO: 46, 47 и 42; SEQ ID NO: 56, 57 и 58; SEQ ID NO: 62, 63 и 58; SEQ ID NO: 71, 72 и 73; SEQ ID NO: 71, 77 и 73; SEQ ID NO: 85, 86 и 87; SEQ ID NO: 149, 150 и 87.
6. Связывающий белок по п. 1, где указанные по меньшей мере 3 CDR представляют собой набор CDR вариабельных доменов легкой цепи (CDR1, CDR2 и CDR3), выбранный из группы, состоящей из SEQ ID NO: 49, 50 и 51; SEQ ID NO: 65, 66 и 67; SEQ ID NO: 79, 80 и 81; и SEQ ID NO: 92, 93 и 94.
7. Связывающий белок по п. 6, дополнительно содержащий набор CDR вариабельных доменов тяжелой цепи, выбранный из группы, состоящей из SEQ ID NO: 40, 41 и 42; SEQ ID NO: 46, 47 и 42; SEQ ID NO: 56, 57 и 58; SEQ ID NO: 62, 63 и 58; SEQ ID NO: 71, 72 и 73; SEQ ID NO: 71, 77 и 73; SEQ ID NO: 85, 86 и 87; SEQ ID NO: 149, 150 и 87.
8. Связывающий белок по п. 7, где указанные по меньшей мере два набора вариабельных доменов CDR выбраны из группы, состоящей из:
(1) либо из наборов CDR вариабельных доменов тяжелой цепи SEQ ID NO: 40, 41 и 42 или SEQ ID NO: 46, 47 и 42, и набора CDR вариабельных доменов легкой цепи SEQ ID NO: 49, 50 и 51;
(2) либо из наборов CDR вариабельных доменов тяжелой цепи SEQ ID NO: 56, 57 и 58 или SEQ ID NO: 62, 63 и 58, и набора CDR вариабельных доменов легкой цепи SEQ ID NO: 65, 66 и 67;
(3) либо из наборов CDR вариабельных доменов тяжелой цепи SEQ ID NO: 71, 72 и 73 или SEQ ID NO: 71, 77 и 73, и набора CDR вариабельных доменов легкой цепи SEQ ID NO: 79, 80 и 81; и
(4) либо из набора CDR вариабельных доменов тяжелой цепи SEQ ID NO: 85, 86 и 87 или SEQ ID NO: 149, 150 и 87, и набора CDR вариабельных доменов легкой цепи SEQ ID NO: 92, 93 и 94.
9. Связывающий белок по п. 8, дополнительно содержащий акцепторную каркасную область человека.
10. Связывающий белок по п. 9, где указанная акцепторная каркасная область человека содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 14-38 или 158.
11. Связывающий белок по п. 9, где указанная акцепторная каркасная область человека содержит по меньшей мере одну аминокислотную замену каркасной области, где аминокислотная последовательность каркасной области по меньшей мере на 65% идентична последовательности указанной акцепторной каркасной области человека и содержит по меньшей мере 70 аминокислотных остатков, идентичных указанной акцепторной каркасной области человека.
12. Связывающий белок по п. 11, где указанная акцепторная каркасная область человека содержит по меньшей мере одну аминокислотную замену каркасной области в ключевом остатке, причем указанный ключевой остаток выбран из группы, состоящей из:
остатка, соседнего с CDR;
остатка участка гликозилирования;
редкого остатка;
остатка, способного взаимодействовать с PRLR человека;
остатка, способного взаимодействовать с CDR;
канонического остатка;
контактного остатка между вариабельной областью тяжелой цепи и вариабельной областью легкой цепи;
остатка в зоне Vernier; и
остатка в области, которая перекрывается между определенной по Chothia CDR1 вариабельной областью тяжелой цепи и определенной по Kabat каркасной областью первой тяжелой цепи.
13. Связывающий белок по п. 11, где указанный ключевой остаток выбран из группы, состоящей из 2L, 43L, 48L, 58L, 64L, 87L, 27Н, 48Н, 60Н, 63Н, 64Н, 65Н, 67Н, 69Н, 71Н, 73Н, 75Н, 93Н.
14. Связывающий белок по п. 13, где связывающий белок представляет собой консенсусный вариабельный домен человека.
15. Связывающий белок по п. 1, где указанный связывающий белок содержит по меньшей мере один вариабельный домен, имеющий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 39; SEQ ID NO: 43; SEQ ID NO: 44; SEQ ID NO: 45; SEQ ID NO: 55; SEQ ID NO: 59; SEQ ID NO: 60; SEQ ID NO: 61; SEQ ID NO: 70; SEQ ID NO: 74; SEQ ID NO: 75; SEQ ID NO: 76; SEQ ID NO: 84; SEQ ID NO: 88; SEQ ID NO: 89; SEQ ID NO: 90; SEQ ID NO: 121; SEQ ID NO: 122 и SEQ ID NO: 123.
16. Связывающий белок по п. 1, где указанный связывающий белок содержит два вариабельных домена, где указанные два вариабельных домена имеют аминокислотные последовательности, выбранные из группы, состоящей из:
(1) одной из SEQ ID NO: 39; SEQ ID NO: 43; SEQ ID NO: 44 или SEQ ID NO: 45; и одной из SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53 или SEQ ID NO: 54;
(2) одной из SEQ ID NO: 55; SEQ ID NO: 59; SEQ ID NO: 60 или SEQ ID NO: 61; и одной из SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 68 или SEQ ID NO: 69;
(3) одной из SEQ ID NO: 70; SEQ ID NO: 74; SEQ ID NO: 75 или SEQ ID NO: 76; и одной из SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 82 или SEQ ID NO: 83; и
(4) одной из SEQ ID NO: 84; SEQ ID NO: 88; SEQ ID NO: 89; SEQ ID NO: 90; SEQ ID NO: 121; SEQ ID NO: 122 или SEQ ID NO: 123; и одной из SEQ ID NO: 91, SEQ ID NO: 95 или SEQ ID NO: 96.
17. Связывающий белок по п. 1, где указанный связывающий белок содержит по меньшей мере один вариабельный домен, имеющий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 48; SEQ ID NO: 52; SEQ ID NO: 53; SEQ ID NO: 54; SEQ ID NO: 64; SEQ ID NO: 68; SEQ ID NO: 69; SEQ ID NO: 78; SEQ ID NO: 82; SEQ ID NO: 83; SEQ ID NO: 91; SEQ ID NO: 95 и SEQ ID NO: 96.
18. Связывающий белок по п. 1, где указанный связывающий белок содержит последовательность тяжелой цепи и последовательность легкой цепи, выбранные из группы, состоящей из:
(a) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 124; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 125;
(b) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 124; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 126;
(c) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 124; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 127;
(d) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 124; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 128;
(e) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 129; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 125;
(f) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 129; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 126;
(g) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 129; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 127;
(h) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 129; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 128;
(i) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 130; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 125;
(j) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 130; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 126;
(k) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 130; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 127;
(l) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 130; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 128;
(m) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 131; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 132;
(n) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 131; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 133;
(о) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 131; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 134;
(p) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 135; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 132;
(q) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 135; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 133;
(r) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 135; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 134;
(s) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 136; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 132;
(t) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 136; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 133;
(u) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 136; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 134;
(v) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 137; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 138;
(w) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 137; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 139;
(x) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 137; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 140;
(y) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 141; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 138;
(z) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 141; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 139;
(аа) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 141; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 140;
(bb) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 142; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 138;
(cc) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 142; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 139;
(dd) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 142; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 140;
(ее) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 143; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 144;
(ff) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 143; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 145;
(gg) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 143; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 146;
(hh) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 147; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 144;
(ii) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 147; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 145;
(jj) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 147; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 146;
(kk) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 148; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 144;
(ll) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 148; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 145;
(mm) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 148; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 146;
(nn) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 153; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 139;
(оо) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 154; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 139; и
(рр) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 155; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 139.
19. Связывающий белок по п. 1, где связывающий белок связывает лиганд-связывающий домен D1 PRLR.
20. Связывающий белок по п. 1, где связывающий белок ингибирует связывание пролактина с PRLR.
21. Связывающий белок по п. 1, где связывающий белок способен модулировать биологическую функцию PRLR.
22. Связывающий белок по п. 1, где связывающий белок способен нейтрализовывать PRLR.
23. Связывающий белок по п. 1, где указанный связывающий белок имеет константу скорости ассоциации (Kon) с PRLR, выбранную из группы, состоящей из: по меньшей мере приблизительно 102 М-1с-1; по меньшей мере приблизительно 103 М-1с-1; по меньшей мере приблизительно 104 М-1с-1; по меньшей мере приблизительно 105 М-1с-1; и по меньшей мере приблизительно 106 М-1с-1; при измерении с использованием поверхностного плазмонного резонанса.
24. Связывающий белок по п. 1, где указанный связывающий белок имеет константу скорости диссоциации (Koff) в отношении PRLR, выбранную из группы, состоящей из: не более чем приблизительно 10-3 с-1; не более чем приблизительно 10-4 с-1; не более чем приблизительно 10-5 с-1; и не более чем приблизительно 10-6 с-1, при измерении с использованием поверхностного плазмонного резонанса.
25. Связывающий белок по п. 1, где указанный связывающий белок имеет константу диссоциации (KD) в отношении PRLR, выбранную из группы, состоящей из: не более чем приблизительно 10-7 М; не более чем приблизительно 10-8 М; не более чем приблизительно 10-9 М; не более чем приблизительно 10-10 М; не более чем приблизительно 10-11 М; не более чем приблизительно 10-12 М; и не более чем приблизительно 10-13 М.
26. Связывающий белок, способный связывать PRLR, который конкурирует с антителом, содержащим вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи, выбранные из группы, состоящей из:
(1) вариабельной области тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 39; SEQ ID NO: 43; SEQ ID NO: 44 и SEQ ID NO: 45; и вариабельной области легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53 и SEQ ID NO: 54;
(2) вариабельной области тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 55; SEQ ID NO: 59; SEQ ID NO: 60 и SEQ ID NO: 61; и вариабельной области легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 68 и SEQ ID NO: 69;
(3) вариабельной области тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 84; SEQ ID NO: 88; SEQ ID NO: 89; SEQ ID NO: 90; SEQ ID NO: 121; SEQ ID NO: 122; и SEQ ID NO: 123; и вариабельной области легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 91, SEQ ID NO: 95 и SEQ ID NO: 96;
(4) аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи, указанной в SEQ ID NO: 112, и аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи, указанной в SEQ ID NO: 103;
(5) аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи, указанной в SEQ ID NO: 113, и аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи, указанной в SEQ ID NO: 104;
(6) аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи, указанной в SEQ ID NO: 114, и аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи, указанной в SEQ ID NO: 105;
(7) аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи, указанной в SEQ ID NO: 116, и аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи, указанной в SEQ ID NO: 107;
(8) аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи, указанной в SEQ ID NO: 117, и аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи, указанной в SEQ ID NO: 108;
(9) аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи, указанной в SEQ ID NO: 118, и аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи, указанной в SEQ ID NO: 109;
(10) аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи, указанной в SEQ ID NO: 119, и аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи, указанной в SEQ ID NO: 110; и
(11) аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи, указанной в SEQ ID NO: 120, и аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи, указанной в SEQ ID NO: 111,
где связывающий белок представляет собой моноклональное антитело.
27. Связывающий белок по п. 26, где связывающий белок конкурирует с антителом, содержащим вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи, выбранный из группы, состоящей из:
(1) вариабельной области тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 39; SEQ ID NO: 43; SEQ ID NO: 44 и SEQ ID NO: 45; и вариабельной области легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53 и SEQ ID NO: 54;
(2) вариабельной области тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 55; SEQ ID NO: 59; SEQ ID NO: 60 и SEQ ID NO: 61; и вариабельной области легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 68 и SEQ ID NO: 69;
(3) вариабельной области тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 84; SEQ ID NO: 88; SEQ ID NO: 89; SEQ ID NO: 90; SEQ ID NO: 121; SEQ ID NO: 122; и SEQ ID NO: 123; и вариабельной области легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 91, SEQ ID NO: 95 и SEQ ID NO: 96;
(4) аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи, указанной в SEQ ID NO: 112, и аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи, указанной в SEQ ID NO: 103;
(5) аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи, указанной в SEQ ID NO: 113, и аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи, указанной в SEQ ID NO: 104;
(6) аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи, указанной в SEQ ID NO: 114, и аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи, указанной в SEQ ID NO: 105; и
(7) аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи, указанной в SEQ ID NO: 120, и аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи, указанной в SEQ ID NO: 111,
где связывающий белок представляет собой моноклональное антитело.
28. Связывающий белок по п. 26, где связывающий белок конкурирует с антителом, содержащим аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, указанную в SEQ ID NO: 119, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, указанную в SEQ ID NO: 110.
29. Связывающий белок по п. 26, где связывающий белок конкурирует с антителом, содержащим вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 39; SEQ ID NO: 43; SEQ ID NO: 44 и SEQ ID NO: 45; и вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53 и SEQ ID NO: 54.
30. Связывающий белок по п. 26, где связывающий белок конкурирует с антителом, содержащим вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 84; SEQ ID NO: 88; SEQ ID NO: 89; SEQ ID NO: 90; SEQ ID NO: 121; SEQ ID NO: 122; и SEQ ID NO: 123; и вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 91, SEQ ID NO: 95 и SEQ ID NO: 96.
31. Связывающий белок, способный связывать PRLR, который конкурирует с антителом, содержащим последовательность тяжелой цепи и последовательность легкой цепи, выбранную из группы, состоящей из:
(a) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 124; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 125;
(b) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 124; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 126;
(c) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 124; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 127;
(d) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 124; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 128;
(e) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 129; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 125;
(f) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 129; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 126;
(g) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 129; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 127;
(h) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 129; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 128;
(i) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 130; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 125;
(j) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 130; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 126;
(k) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 130; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 127;
(l) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 130; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 128;
(m) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 131; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 132;
(n) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 131; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 133;
(о) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 131; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 134;
(p) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 135; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 132;
(q) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 135; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 133;
(r) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 135; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 134;
(s) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 136; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 132;
(t) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 136; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 133;
(u) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 136; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 134;
(v) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 137; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 138;
(w) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 137; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 139;
(x) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 137; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 140;
(y) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 141; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 138;
(z) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 141; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 139;
(аа) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 141; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 140;
(bb) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 142; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 138;
(сс) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 142; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 139;
(dd) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 142; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 140;
(ее) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 143; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 144;
(ff) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 143; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 145;
(gg) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 143; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 146;
(hh) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 147; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 144;
(ii) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 147; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 145;
(jj) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 147; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 146;
(kk) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 148; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 144;
(ll) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 148; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 145;
(mm) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 148; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 146;
(nn) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 153; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 139;
(оо) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 154; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 139; и
(рр) тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 155; и легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 139,
где связывающий белок представляет собой моноклональное антитело.
32. Связывающий белок, способный связывать PRLR, который связывается с эпитопом в PRLR, содержащим три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять или все из аминокислотных остатков Е8, F10, С12, R25, Е43, G44, I76, D91, Е92, L93, Y94, V95, D96, Y99, I100, Е145, F160, K185, D187, Н188, Y190 и W191 SEQ ID NO: 2, где связывающий белок представляет собой моноклональное антитело.
33. Связывающий белок по п. 32, где эпитоп содержит по меньшей мере пять из этих аминокислотных остатков.
34. Связывающий белок по п. 32, где эпитоп содержит все из аминокислотных остатков Е8, F10, С12, R25, Е43, G44, I76, D91, Е92, L93, Y94, V95, D96, Y99, I100, Е145, F160, K185, D187, Н188, Y190 и W191 SEQ ID NO: 2.
35. Связывающий белок по п. 32, где связывающий белок представляет собой антитело или его антигенсвязывающую часть, выбранные из группы, состоящей из Ab1, Ab6, chAb6 и Ab14-Ab25.
36. Связывающий белок, способный связывать PRLR, который связывается с эпитопом в PRLR, содержащим три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять или все из аминокислотных остатков Е8, I9, F10, K11, С12, R25, Е43, G44, W72, Т74, I76, D91, Е92, L93, Y94, V95, D96, Т98, Y99, I100, W139, L143, Е145, F160, K185, D187, Н188, Y190 и W191 SEQ ID NO: 2, где связывающий белок представляет собой моноклональное антитело
37. Связывающий белок по п. 36, где эпитоп содержит по меньшей мере пять из аминокислотных остатков.
38. Связывающий белок по п. 36, где эпитоп содержит все из аминокислотных остатков Е8, I9, F10, K11, С12, R25, Е43, G44, W72, Т74, I76, D91, Е92, L93, Y94, V95, D96, Т98, Y99, I100, W139, L143, Е145, F160, K185, D187, Н188, Y190 и W191 SEQ ID NO: 2.
39. Связывающий белок по п. 36, где связывающий белок представляет собой антитело или его антигенсвязывающую часть, выбранные из группы, состоящей из Ab4, Ab7, chAb7, Ab35-Ab43 и Ab53-Ab55.
40. Связывающий белок, способный связывать PRLR, который связывается с эпитопом в PRLR, содержащим 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 или все из аминокислотных остатков R25, Т141, L143, Е145, R147, Е155, W156, Е157, I158, Н159, F160, А161, G162, Q163, Q164, F167, S171, R183, K185, D187, Н188, W191 и W194 SEQ ID NO: 2, где связывающий белок представляет собой моноклональное антитело.
41. Связывающий белок по п. 40, где эпитоп содержит по меньшей мере 15 из этих аминокислотных остатков.
42. Связывающий белок по п. 40, где эпитоп содержит все из аминокислотных остатков R25, Т141, L143, Е145, R147, Е155, W156, Е157, I158, Н159, F160, А161, G162, Q163, Q164, F167, S171, R183, K185, D187, Н188, W191 и W194 SEQ ID NO: 2.
43. Связывающий белок по п. 40, где связывающий белок представляет собой антитело или его антигенсвязывающую часть, выбранные из группы, состоящей из Ab3, Ab8, chAb8 и Ab44-Ab52.
44. Связывающий белок, способный связывать PRLR, который связывается с эпитопом в PRLR, содержащим по меньшей мере один, два, три, четыре или все из аминокислотных остатков R25, K185, D187, Н188 или W191 SEQ ID NO: 2, где связывающий белок представляет собой моноклональное антитело.
45. Связывающий белок по п. 44, где эпитоп содержит все из аминокислотных остатков R25, K185, D187, Н188 или W191 SEQ ID NO: 2.
46. Связывающий белок, способный связывать PRLR, который связывается с эпитопом в PRLR, содержащим аминокислоты 91-96 SEQ ID NO: 2, где связывающий белок представляет собой моноклональное антитело.
47. Связывающий белок по п. 46, где связывающий белок содержит антитело или его антигенсвязывающую часть, выбранные из группы, состоящей из Ab1, Ab4, Ab6, Ab7, chAb6, chAb7, Ab14-Ab25, Ab35-Ab43 и Ab53-Ab55.
48. Связывающий белок, способный связывать PRLR, который связывается с эпитопом, имеющим остатки в пределах по меньшей мере аминокислот 8-100, 185-191, 8-143 или 183-194 SEQ ID NO: 2, где связывающий белок представляет собой моноклональное антитело.
49. Связывающий белок по п. 44, где связывающий белок представляет собой антитело или его антигенсвязывающую часть, выбранные из группы, состоящей из Ab1, Ab3, Ab4, Ab6-Ab8, chAb6, chAb7, chAb8, Ab14-Ab25 и Ab35-Ab55.
50. Связывающий белок по п. 48, где связывающий белок представляет собой антитело или его антигенсвязывающую часть, выбранные из группы, состоящей из Ab1, Ab3, Ab4, Ab6-Ab8, chAb6, chAb7, chAb8, Ab14-Ab25 и Ab35-Ab55.
51. Связывающий белок, способный связывать PRLR и имеющий ту же эпитопную специфичность, что и антитело или его антигенсвязывающая часть, выбранные из группы, состоящей из Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, chAb5, Ab6, chAb6, Ab7, chAb7, Ab8, chAb8, Ab9, chAb9, Ab10, chAb10, Ab11, chAb11, Ab12, chAb12, Ab13, chAb13, Ab14, Ab15, Ab16, Ab17, Ab18, Ab19, Ab20, Ab21, Ab22, Ab23, Ab24, Ab25, Ab26, Ab27, Ab28, Ab29, Ab30, Ab31, Ab32, Ab33, Ab34, Ab35, Ab36, Ab37, Ab38, Ab39, Ab40, Ab41, Ab42, Ab43, Ab44, Ab45, Ab46, Ab47, Ab48, Ab49, Ab50, Ab51, Ab52, Ab53, Ab54 и Ab55, где связывающий белок представляет собой моноклональное антитело.
52. Связывающий белок по п. 26, где связывающий белок способен модулировать биологическую функцию PRLR.
53. Связывающий белок по п. 26, где связывающий белок связывает лигандсвязывающий домен D1 PRLR.
54. Связывающий белок по п. 26, где связывающий белок связывает эпитоп PRLR, который не ингибирует димеризацию PRLR.
55. Связывающий белок по п. 26, где связывающий белок не связывает домен D2 PRLR.
56. Связывающий белок по п. 26, где связывающий белок ингибирует связывание пролактина с PRLR.
57. Связывающий белок поп. 26, где связывающий белок не конкурирует с антителом LFA102 за связывание PRLR.
58. Связывающий белок по п. 32, где связывающий белок обладает свойством, выбранным из группы, состоящей из:
связывающий белок способен модулировать биологическую функцию PRLR;
связывающий белок связывает лигандсвязывающий домен D1 PRLR;
связывающий белок связывает эпитоп PRLR, который не ингибирует димеризацию PRLR;
связывающий белок не связывает домен D2 PRLR;
связывающий белок ингибирует связывание пролактина с PRLR; и
связывающий белок не конкурирует с антителом LFA102 за связывание PRLR.
59. Связывающий белок по п. 36, где связывающий белок обладает свойством, выбранным из группы, состоящей из:
связывающий белок способен модулировать биологическую функцию PRLR;
связывающий белок связывает лигандсвязывающий домен D1 PRLR;
связывающий белок связывает эпитоп PRLR, который не ингибирует димеризацию PRLR;
связывающий белок не связывает домен D2 PRLR;
связывающий белок ингибирует связывание пролактина с PRLR; и
связывающий белок не конкурирует с антителом LFA102 за связывание PRLR.
60. Связывающий белок по п. 40, где связывающий белок обладает свойством, выбранным из группы, состоящей из:
связывающий белок способен модулировать биологическую функцию PRLR;
связывающий белок связывает лигандсвязывающий домен D1 PRLR;
связывающий белок связывает эпитоп PRLR, который не ингибирует димеризацию PRLR;
связывающий белок не связывает домен D2 PRLR;
связывающий белок ингибирует связывание пролактина с PRLR; и
связывающий белок не конкурирует с антителом LFA102 за связывание PRLR.
61. Связывающий белок по п. 44, где связывающий белок обладает свойством, выбранным из группы, состоящей из:
связывающий белок способен модулировать биологическую функцию PRLR;
связывающий белок связывает лигандсвязывающий домен D1 PRLR;
связывающий белок связывает эпитоп PRLR, который не ингибирует димеризацию PRLR;
связывающий белок не связывает домен D2 PRLR;
связывающий белок ингибирует связывание пролактина с PRLR; и
связывающий белок не конкурирует с антителом LFA102 за связывание PRLR.
62. Связывающий белок по п. 46, где связывающий белок обладает свойством, выбранным из группы, состоящей из:
связывающий белок способен модулировать биологическую функцию PRLR;
связывающий белок связывает лигандсвязывающий домен D1 PRLR;
связывающий белок связывает эпитоп PRLR, который не ингибирует димеризацию PRLR;
связывающий белок не связывает домен D2 PRLR;
связывающий белок ингибирует связывание пролактина с PRLR; и
связывающий белок не конкурирует с антителом LFA102 за связывание PRLR.
63. Связывающий белок по п. 48, где связывающий белок обладает свойством, выбранным из группы, состоящей из:
связывающий белок способен модулировать биологическую функцию PRLR;
связывающий белок связывает лигандсвязывающий домен D1 PRLR;
связывающий белок связывает эпитоп PRLR, который не ингибирует димеризацию PRLR;
связывающий белок не связывает домен D2 PRLR;
связывающий белок ингибирует связывание пролактина с PRLR; и
связывающий белок не конкурирует с антителом LFA102 за связывание PRLR.
64. Связывающий белок по п. 51, где связывающий белок обладает свойством, выбранным из группы, состоящей из:
связывающий белок способен модулировать биологическую функцию PRLR;
связывающий белок связывает лигандсвязывающий домен D1 PRLR;
связывающий белок связывает эпитоп PRLR, который не ингибирует димеризацию PRLR;
связывающий белок не связывает домен D2 PRLR;
связывающий белок ингибирует связывание пролактина с PRLR; и
связывающий белок не конкурирует с антителом LFA102 за связывание PRLR.
65. Связывающий белок по п. 1, где связывающий белок представляет собой антитело.
66. Конструкция антитела, содержащая связывающий белок по любому из пп. 1, 26, 31, 32, 36, 40, 44, 46, 48 и 51, причем указанная конструкция антитела дополнительно содержит линкерный полипептид или константный домен иммуноглобулина.
67. Конструкция антитела по п. 66, где указанный связывающий белок выбран из группы, состоящей из:
молекулы иммуноглобулина, Fv с дисульфидной связью, моноклонального антитела, scFv, химерного антитела, однодоменного антитела, антитела с пересаженными CDR, диантитела, гуманизированного антитела, полиспецифического антитела, Fab, антитела с двойной специфичностью, и Fab', биспецифического антитела. F(ab')2, Fv,
68. Конструкция антитела по п. 66, где указанный связывающий белок содержит константный домен тяжелой цепи иммуноглобулина, выбранный из группы, состоящей из:
константного домена IgM константного домена IgG4 человека, человека, константного домена IgG1 константного домена IgE человека, человека, константного домена IgG2 и человека, константного домена IgG3 константного домена IgA человека, человека.
69. Конструкция антитела по п. 66, содержащая константный домен иммуноглобулина, имеющий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 10-13.
70. Конъюгат антитела, содержащий конструкцию антитела по п. 66, причем указанный конъюгат антитела дополнительно содержит средство, выбранное из группы, состоящей из: молекулы иммуноадгезии, средства визуализации, лекарственного средства и цитотоксического средства.
71. Конъюгат антитела по п. 70, где указанное средство представляет собой средство визуализации, выбранное из группы, состоящей из радиоактивной метки, фермента, флуоресцентной метки, люминесцентной метки, биолюминесцентной метки, магнитной метки и биотина.
72. Конъюгат антитела по п. 70, где указанное средство визуализации представляет собой радиоактивную метку, выбранную из группы, состоящей из: 3Н, 14С, 35S, 90Y, 99Тс, 111Ιn, 125I, 131I, 177Lu, 166Ηο и 153Sm.
73. Конъюгат антитела по п. 70, где указанное средство представляет собой терапевтическое или цитотоксическое средство, выбранное из группы, состоящей из: антиметаболита, алкилирующего средства, антибиотика, фактора роста, цитокина, антиангиогенного средства, антимитотического средства, антрациклина, токсина и апоптотического средства.
74. Конъюгат антитела по п. 73, где антимитотическое средство выбрано из группы, состоящей из доластатина, ауристатина, майтанзиноида, алкалоида растений, таксана и алкалоида барвинка.
75. Конструкция антитела по п. 66, где указанный связывающий белок обладает характером гликозилирования человека.
76. Связывающий белок по любому из пп. 1-65, где указанный связывающий белок представляет собой кристаллизованный связывающий белок.
77. Конструкция антитела по п. 66, где указанная конструкция антитела представляет собой кристаллизованную конструкцию антитела.
78. Конструкция антитела по п. 77, где указанная кристаллизованная конструкция антитела представляет собой не содержащую носителя кристаллизованную конструкцию антитела с контролируемым высвобождением.
79. Конструкция антитела по п. 77, где указанная конструкция антитела имеет большее время полужизни in vivo, чем растворимый аналог указанной конструкции антитела.
80. Конструкция антитела по п. 77, где указанная конструкция антитела сохраняет биологическую активность.
81. Выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая аминокислотную последовательность связывающего белка по любому из пп. 1, 26, 31, 32, 36, 40, 44, 46, 48 и 51.
82. Выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая аминокислотную последовательность конструкции антитела по п. 66.
83. Вектор, содержащий выделенную нуклеиновую кислоту по п. 81.
84. Вектор по п. 83, где указанный вектор выбран из группы, состоящей из pcDNA, рТТ, рТТ3, pEFBOS, pBV, pJV и pBJ.
85. Клетка-хозяин, содержащая вектор по п. 83.
86. Клетка-хозяин по п. 85, где указанная клетка-хозяин представляет собой прокариотическую клетку или эукариотическую клетку.
87. Клетка-хозяин по п. 86, где указанная прокариотическая клетка-хозяин представляет собой E.Coli.
88. Клетка-хозяин по п. 86, где указанная эукариотическая клетка выбрана из группы, состоящей из клетки простейшего, клетки животного, клетки растений и клетки гриба.
89. Клетка-хозяин по п. 88, где указанная клетка животного выбрана из группы, состоящей из клетки млекопитающего, клетки птицы и клетки насекомого.
90. Клетка-хозяин по п. 85, где указанная клетка-хозяин выбрана из группы, состоящей из клетки СНО, клетки COS, дрожжевой клетки и клетки насекомых Sf9.
91. Клетка-хозяин по п. 90, где указанная клетка дрожжей представляет собой клетку Saccharomyces cerevisiae.
92. Способ получения белка, способного связывать PRLR, включающий культивирование клетки-хозяина по п. 85 в культуральной среде в условиях, достаточных для продуцирования связывающего белка, способного связывать PRLR.
93. Белок, продуцируемый способом по п. 92.
94. Композиция для высвобождения связывающего белка, причем указанная композиция содержит:
(а) состав, где указанный состав содержит кристаллизованный связывающий белок по п. 76 и ингредиент; и
(b) по меньшей мере один полимерный носитель.
95. Композиция по п. 94, где указанный полимерный носитель представляет собой полимер, выбранный из одного или нескольких из группы, состоящей из: поли(акриловой кислоты), поли(цианоакрилатов), поли(аминокислот), поли(ангидридов), поли(депсипептида), поли(сложных эфиров), поли(молочной кислоты), сополимера молочной и гликолевой кислот или PLGA, поли(b-гидроксибутирата), поли(капролактона), поли(диоксанона); поли(этиленгликоля), поли((гидроксипропил)метакриламида, поли[(органо)фосфазена], поли(сложных ортоэфиров), поли(винилового спирта), поли(винилпирролидона), сополимеров малеиновая ангидрид-алкилвиниловый эфир, полиолов плюроника, альбумина, альгината, целлюлозы и производных целлюлозы, коллагена, фибрина, желатина, гиалуроновой кислоты, олигосахаридов, гликаминогликанов, сульфатированных полисахаридов, их смесей и их сополимеров.
96. Композиция по п. 94, где указанный ингредиент выбран из группы, состоящей из альбумина, сахарозы, трегалозы, лактита, желатина, гидроксипропил-β-циклодекстрина, метоксиполиэтиленгликоля и полиэтиленгликоля.
97. Способ лечения млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему эффективного количества композиции по п. 94.
98. Фармацевтическая композиция, содержащая связывающий белок по любому из пп. 1, 26, 31, 32, 36, 40, 44, 46, 48 и 51 и фармацевтически приемлемый носитель.
99. Фармацевтическая композиция по п. 98, где указанный фармацевтически приемлемый носитель функционирует в качестве адъюванта, пригодного для повышения всасывания или диспергирования указанного связывающего белка.
100. Фармацевтическая композиция по п. 99, где указанный адъювант представляет собой гиалуронидазу.
101. Фармацевтическая композиция по п. 98, дополнительно содержащая по меньшей мере одно дополнительное лекарственное средство для лечения нарушения, при котором активность PRLR является вредоносной.
102. Фармацевтическая композиция по п. 101, где указанное дополнительное средство выбрано из группы, состоящей из: лекарственного средства, средства визуализации, цитотоксического средства, ингибиторов ангиогенеза; ингибиторов киназы; блокаторов костимулирующих молекул; блокаторов молекул адгезии; антитела против цитокина или его функционального фрагмента; метотрексата; циклоспорина; рапамицина; FK506; поддающейся обнаружению метки или репортера; антагониста TNF; противоревматического вещества; мышечного релаксанта, наркотика, нестероидного противовоспалительного лекарственного средства (NSAID), аналгезирующего средства, анестетика, седативного средства, местного анестетика, нервно-мышечного блокатора, противомикробного средства, антипсориатического средства, кортикостероида, анаболического стероида, эритропоэтина, иммунизирующего средства, иммуноглобулина, иммуносупрессивного средства, гормона роста, гормон-заместительного лекарственного средства, радиофармацевтического средства, антидепрессанта, антипсихотического средства, стимулятора, лекарственного средства против астмы, бета-агониста, ингалируемого стероида, перорального стероида, адреналина или аналога, цитокина и антагониста цитокина.
103. Способ снижения активности PRLR человека, включающий контактирование PRLR человека со связывающим белком по любому из пп. 1, 26, 31, 32, 36, 40, 44, 46, 48 и 51, так чтобы активность PRLR человека снижалась.
104. Способ снижения активности PRLR человека у человека, страдающего нарушением, при котором активность PRLR является вредоносной, включающий введение человеку связывающего белка по любому из пп. 1, 26, 31, 32, 36, 40, 44, 46, 48 и 51, так чтобы активность PRLR человека у человека снижалась.
105. Способ лечения индивидуума от заболевания или нарушения, при котором активность PRLR является вредоносной, путем введения индивидууму связывающего белка по любому из пп. 1, 26, 31, 32, 36, 40, 44, 46, 48 и 51, так чтобы осуществлялось лечение.
106. Способ по п. 105, где нарушение представляет собой злокачественную опухоль.
107. Способ по п. 106, где злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из меланомы, рака эндометрия, лимфомы, рака молочной железы, рака яичника, карциномы почки, желудочно-кишечного рака, рака толстого кишечника, рака легкого, рака поджелудочной железы и рака предстательной железы.
108. Способ по п. 106, где злокачественная опухоль представляет собой рак молочной железы.
109. Способ по п. 105, где указанный связывающий белок вводят индивидууму способом, выбранным из группы, состоящей из парентерального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, внутрисуставного, интрабронхиального, интраабдоминального, внутрикапсулярного, внутрихрящевого, внутриполосного, внутрибрюшнополостного, внутримозжечкового, интрацеребровентрикулярного, внутрикишечного, внутришеечного, внутрижелудочного, внутрипеченочного, внутримиокардиального, внутрикостного, внутритазового, внутриперикардиального, внутрибрюшинного, внутриплеврального, внутрипростатического, внутрилегочного, внутриректального, внутрипочечного, интраретинального, внутрипозвоночного, интрасиновиального, внутригрудного, внутриматочного, внутрипузырного, болюсного, вагинального, ректального, буккального, сублингвального, интраназального и трансдермального способов.
110. Антитело против PRLR или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически конкурируют со связывающим PRLR белком по любому из пп. 1, 26, 31, 32, 36, 40, 44, 46, 48 и 51, где указанную конкуренцию можно обнаружить в конкурентном анализе связывания с использованием указанного антитела, полипептида PRLR человека и связывающего PRLR белка, где связывающий белок представляет собой моноклональное антитело.
111. Конъюгат антитело против PRLR-лекарственное средство (ADC), содержащий антитело против PRLR или его антигенсвязывающий фрагмент и по меньшей мере одно лекарственное средство, где антитело или его антигенсвязывающая часть содержат по меньшей мере 3 CDR.
112. Конъюгат антитело против PRLR-лекарственное средство (ADC) по п. 111, где антитело или его антигенсвязывающая часть содержат по меньшей мере 3 CDR, выбранные из набора CDR вариабельных доменов тяжелой цепи (CDR1, CDR2 и CDR3), состоящего из SEQ ID NO: 40, 41 и 42; SEQ ID NO: 46, 47 и 42; SEQ ID NO: 56, 57 и 58; SEQ ID NO: 62, 63 и 58; SEQ ID NO: 71, 72 и 73; SEQ ID NO: 71, 77 и 73; SEQ ID NO: 85, 86 и 87; SEQ ID NO: 149, 150 и 87.
113. Конъюгат антитело против PRLR-лекарственное средство (ADC) по п. 111 или 112, где антитело или его антигенсвязывающая часть содержат по меньшей мере 3 CDR, выбранных из набора CDR вариабельных доменов легкой цепи (CDR1, CDR2 и CDR3), состоящего из SEQ ID NO: 49, 50 и 51; SEQ ID NO: 65, 66 и 67; SEQ ID NO: 79, 80 и 81; и SEQ ID NO: 92, 93 и 94.
114. ADC по п. 111 или 112, где лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из ингибитора митоза, противоопухолевого антибиотика, иммуномодулирующего средства, вектора для генной терапии, алкилирующего средства, антиангиогенного средства, антиметаболита, борсодержащего средства, хемопротективного средства, гормона, антигормонального средства, кортикостероида, фотоактивного лекарственного средства, олигонуклеотида, радионуклидного средства, ингибитора топоизомеразы, ингибитора тирозинкиназы и радиосенсибилизирующего средства.
115. ADC по п. 113, где лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из ингибитора митоза, противоопухолевого антибиотика, иммуномодулирующего средства, вектора для генной терапии, алкилирующего средства, антиангиогенного средства, антиметаболита, борсодержащего средства, хемопротективного средства, гормона, антигормонального средства, кортикостероида, фотоактивного лекарственного средства, олигонуклеотида, радионуклидного средства, ингибитора топоизомеразы, ингибитора тирозинкиназы и радиосенсибилизирующего средства.
116. ADC по п. 111, где лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из Икземпры, доластатина 10, доластатина 15, ауристатина Е, ауристатина РЕ, монометилауристатина D (MMAD или производного ауристатина D), монометилауристатина Ε (ММАЕ или производного ауристатина Ε), монометилауристатина F (MMAF или производного ауристатина F), ауристатина F фенилендиамина (AFP), ауристатина ЕВ (АЕВ), ауристатина EFP (AEFP), 5-бензоилвалериановой кислоты-сложного эфира АЕ (AEVB), метотрексата, даунорубицина, винкристина, майтанзина, майтанзинола, С-3 сложных эфиров майтанзинола, ансамитоцина Р1, ансамитоцина Р2, ансамитоцина Р3, ансамитоцина Р4, доцетаксела, паклитаксела, наночастиц паклитаксела, виндезина сульфата, винкристина, винбластина, винорелбина, актиномицинов, пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепинов, димеров пирролобензодиазепинов (PBD), актиномицина D, антрамицина, чикамицина A, DC-18, DC-81, мазетрамицина, неотрамицина А, неотрамицина В, поротрамицина, протракарцина В, SG2285, сибаномицина, сибиромицина, томаймицина, антрациклинов, даунорубицина, доксорубицина, эпирубицина, идарубицина, калихеамицинов,
Figure 00000001
,
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
, PSAG,
Figure 00000005
, дуокармицинов, адозелезина, бизелезина и карзелезина, блеомицина, митомицина, пликамицина, бациллы Кальметта-Герена (BCG), левамизола, вакцин против злокачественной опухоли, рекомбинантной двухвалентной вакцины против вируса папилломы человека (HPV) 16 и 18 типов, рекомбинантной четырехвалентной вакцины против вируса папилломы человека (HPV) типов 6, 11, 16 и 18, сипулейцела-Т, цитокинов, паратиреоидного гормона; тироксина; инсулина; проинсулина; релаксина; прорелаксина; гликопротеиновых гормонов, таких как фолликулостимулирущий гормон (FSH), тиреостимулирующий гормон (TSH) и лютеинизирующий гормон (LH), фактор роста печени; фибробластного фактора роста, пролактина, плацентарного лактогена, фактора некроза опухоли, мюллерова ингибирующего вещества, ассоциированного с гонадотропином мыши пептида, ингибина, активина, сосудисто-эндотелиального фактора роста, интегрина, тромбопоэтина (ТРО), факторов роста нервов, таких как NGF, тромбоцитарного фактора роста, трансформирующих факторов роста (TGF), инсулиноподобного фактора роста-I и -II, эритропоэтина (ЕРО), остеоиндуктивных факторов, интерферонов, таких как интерферон α, β и γ, колониестимулирующих факторов (CSF), гранулоцитарно-макрофагального-C-SF (GM-CSF) и гранулоцитарного CSF (G-CSF), интерлейкинов (IL), таких как IL-1, IL-1α, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-11, IL-12, фактора некроза опухоли и других полипептидных факторов, включающих LIF и kit-лиганд (KL), колониестимулирующих факторов, эритропоэтина (эпоэтина), филграстима, сарграмостима, промегапоэтина, Опрелвекина, иммуномодулирующих генных терапевтических средств, нуклеиновой кислоты, кодирующей функциональный терапевтический ген, который используют для замены мутантного или иным образом нефункционального (например, укороченного) гена, ассоциированного со злокачественной опухоли, нуклеиновой кислот, которая кодирует или иным образом обеспечивает продукцию терапевтического белка для лечения злокачественной опухоли, алкилсульфонатов, бусульфана, азотистых ипритов, хлорамбуцила, циклофосфамида, эстрамустина, ифосфамида, мехлорэтамина и мелфалана, нитрозомочевины, кармустина, фотемустина, ломустина, нимустина, стрептозоцина, триазинов и гидразинов, дакарбазина, прокарбазина, темозоломида, этилениминов, тиотепы, диазиквона, митомицина С, производных метиламина, эпоксидов, алтретамина, диангидрогалактита, дибромдульцита, ангиостатина, АВХ EFG, С1-1033, PKI-166, вакцины против EGF, EKB-569, GW2016, ICR-62, EMD 55900, СР358, PD153035, AG1478, IMC-C225, OSI-774, Эрлотиниба, ангиостатина, аррестина, эндостатина, BAY 12-9566 и с фторурацилом или доксорубицином, канстатина, карбоксиамидотриозола и с паклитакселом, EMD121974, S-24, витаксина, диметилксантенон уксусной кислоты, IM862, интерлейкина-12, интерлейкина-2, NM-3, HuMV833, PTK787, RhuMab, ангиозима, IMC-1C11, Неовастата, маримастата, приномастат, BMS-275291, COL-3, ММ1270, SU101, SU6668, SU11248, SU5416, с паклитакселом, с гемцитабином и цисплатином, и с иринотеканом и цисплатином и с облучением, текогалана, темозоломида и PEG-интерферона α2b, тетратиомолибдата, TNP-470, талидомида, СС-5013 и с таксотером, тумстатина, 2-метоксиэстрадиола, ловушки VEGF, ингибиторов mTOR (дефоролимус, эверолимус и темсиролимус), ингибиторов тирозинкиназы (например, иматиниб, гефитиниб, дасатиниб, сунитиниб, нилотиниб, лапатиниб, сорафениб, фосфоинозитид 3-киназы (PI3K), антагонистов фолиевой кислоты, метотрексата, 4-аминофолиевой кислоты, лометрексола, пеметрекседа, триметрексата, антагонистов пиримидина, азацитидина, капецитабина, цитарабина, децитабина, 5-фторурацила, 5-фтор-2'-дезоксиуридина 5'-фосфата, 5-фторуридина трифосфата, гемцитабина, фоксиуридина, антагониста пуринов азатиоприна, кладрибина, меркаптопурина, флударабина, пентостатина, 6-тиогуанина, ингибиторов аденозиндезаминазы, Кладрибина, Флударабина, Неларабина, Пентостатина, борофицина, бортезомиба, хемопротективных средств, амифостина, дексразоксана, месны, андрогенов, эстрогенов, медроксипрогестерона ацетата, прогестинов, аминоглутетимида, анастрозола, бикалутамида, хлортриазинов, ципротерона ацетата, дегареликса, экземестана, флутамида, фулвестранта, гозерелина, лектрозола, леупролида, люпрона, медроксипрогестерона ацетата, Магестрола ацетата, тамоксифена, трипторелина, аспарагиназы, дакарбазина, гидроксимочевины, левамизола, митотана, прокарбазана, третиноина, глюкокортикоидов, преднизона, хромагенов, красителей, антисмысловых олигонуклеотидов, как встречающихся в природе, так и синтезированных с использованием стандартных и/или нестандартных нуклеотидов (включая PHK-интерференцию (PHK-i)), двухцепочечную PHK (дцPHK), малую интерферирующую PHK (миРНK), микроРНK (mi-PHK), аптамеров, CpG-олигонуклеотидов, рибозимов, ангиозима, 111In, 177Lu, 212Bi, 213Bi, 211At, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 90Y, 125I, 131I, 32P, 33P, 47Sc, 111Ag, 67Ga, 142Pr, 153Sm, 161Tb, 166Dy, 166Ho, 186Re, 188Re, 189Re, 212Pb, 223Ra, 225Ac, 59Fe, 75Se, 77As, 89Sr, 99Mo, 105Rh, 109Pd, 143Pr, 149Pm, 169Er, 194Ir, 198Au, 199Au, 211'Pb, Co-58, Ga-67, Br-80m, Tc-99m, Rh-103m, Pt-109, In-111 1, Sb-119, I-125, Ho-161, Os-189m, Ir-192, Dy-152, At-211, Bi-212, Ra-223, Rn-219, Po-215, Bi-21 1, Ac-225, Fr-221, At-217, Bi-213, Fm-255, 11C, 13N, 15O, 75Br, 198Au, 224Ac, 126I, 133I, 77Br, 113mIn, 95Ru, 97Ru, 103Ru, 105Ru, 107Hg, 203Hg, 121mTe, 122mTe, 125mTe, 165Tm, 167Tm, 168Tm, 197Pt, 109Pd, 105Rh, 142Pr, 143Pr, 161Tb, 166Ho, 199Au, 57Co, 58Co, 51Cr, 59Fe, 75Se, 201Tl, 225Ac, 76Br, 169Yb, таксана, цисплатина, метронидазола, мизонидазола, десметилмизонидазола, пимонидазола, этанидозола, ниморазола, митомицина С, RSU 1069, SR 4233, Е09, RB 6145, никотинамида, 5-бромдезоксиуридина (BUdR), 5-йоддезоксиуридина (IUdR), бромдезоксицитидина, фтордезоксиуридина (FUdR), гидроксимочевины, производных гематопорфирина, фотофрина(r), производных бензопорфирина, NPe6, олово-этиопорфирина (SnET2), феоборбида а, бактериохлорофилла а, нафталоцианинов, фталоцианинов, цинк-фталоцианина, камптотецинов, иринотекана, топотекана, амсакрина, даунорубицина, доксорубицина, эпиподофиллотоксинов, эллиптицинов, эпирубицина, этопозида, разоксана, тенипозида, акситиниба, босутиниба, цедираниба, дасатиниба, эрлотиниба, гефитиниба, иматиниба, лапатиниба, лестауртиниба, нилотиниба, семаксаниба, сунитиниб, вандетаниба, абрина, A-цепи абрина, альфа-токсина, белков Aleurites fordii, аматоксина, кротина, курцина, диантиновых белков, дифтерийного токсина, A-цепи дифтерийного токсина, несвязывающих активных фрагментов дифтерийного токсина, дезоксирибонуклеазы (ДНКазы), гелонина, митогеллина, A-цепи модеццина, ингибитора momordica charantia, неомицина, онконазы, феномицина, белков Phytolaca americana (PAPI, PAPII и PAP-S), антивирусного белка лаконоса, эндотоксина Pseudomonas, экзотоксина Pseudomonas, А-цепи экзотоксина из Pseudomonas aeruginosa, рестриктоцина, рицина, А-цепи рицина, рибонуклеазы (РНКазы), ингибитора sapaonaria officinalis, сапорина, альфа-сарцина, стафилкоккового энтеротоксина А, столбнячного токсина, цисплатина, карбоплатина и оксалиплатина (Элоксатин, Sanofi Aventis), ингибиторов протеасом, PS-341, ингибиторов HDAC, вориностаста, белиностата, этиностата, моцетиностата, панобиностата, ингибиторов СОХ-2, замещенных соединений мочевины, ингибиторов белков теплового шока, Гелданамицина, адренокортикальных супрессоров, трикотеценов, А12, 19D12, Ср751-871, Н7С10, alphaIR3, ScFV/FC, ЕМ/164, Матузумаба, Эрбитукса, Вектибикса, mAb 806, Нимотуксумаба, AVEO, AMG102, 5D5 (OA-5d5), H244G11, Ab #14 (MM 121-14), Герцептина, 1 В4С3; 2D1D12, NVP-AEW541-A, BMS-536,924 (1Н-бензоимидазол-2-ил)-1Н-пиридин-2-она), BMS-554,417, Циклолигана, ТАЕ226, PQ401, Ирессы, CI-1033 (PD 183805), Лапатиниба (GW-572016), Тайкерба, Тарцевы, PKI-166, PD-158780, EKB-569, тирфостина AG 1478 (4-(3-хоранилин)-6,7-диметоксихиназолин), РНА665752, ARQ 197, Капецитабина, 5-трифторметил-2'-дезоксиуридина, Метотрексата натрия, Ралтитрекседа, Пеметрекседа, Тегафура, Цитозина арабинозида (Цитарабин), 5-азацитидина, 6-меркаптопурина (Меркаптопурин, 6-МР), азатиоприна, 6-тиогуанина, пентостатин, флударабина фосфата, Кладрибина (2-CdA, 2-хлордезоксиаденозин), ингибитора рибонуклеотидредуктазы, Циклофосфамида, Неосара, ифосфамида, Тиотепы, BCNU→ 1,3-бис(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевины, CCNU→ 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевины (метил CCNU), нехаметилмеламина, бусульфана, Прокарбазина HCL, Дакарбазина (DTIC), хлорамбуцила, мелфалана, карбоплатина, оксалиплатина, доксорубицина HCL, даунорубицина цитрата, митоксантрона HCL, актиномицина D, этопозида, топотекана HCl, тенипозида, иринотекана HCL (CPT-11), винкристина, винбластина сульфата, винорелбина тартрата, виндезина сульфата, паклитаксела, доцетаксела, абраксана, иксабепилона, иматиниба мезилата, сунитиниба малата, сорафениба тозилата, нилотиниба гидрохлорида моногидрата, L-аспарагиназы, альфа-интерферона, авастина, IL-2, Альдеслейкина, Пролейкина, IL-12, Торемифена цитрата, фулвестранта, ралоксифена HCL, анастразола, лектрозола, Фадрозола (CGS 16949А), экземестана, леупролида ацетата, люпрона, гозерелина ацетата, трипторелина памоата, бузерелина, нафарелина, цетрореликса, бикалутамида, нилутамида, магестрола ацетата, аналогов соматостатина, преднизолона, дексаметазона, кетоконазола, сиролимуса, темсиролимуса (CCI-779), дефоролимуса (АР23573) и эверолимуса (RAD00I).
117. ADC по п. 113, где лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из Икземпры, доластатина 10, доластатина 15, ауристатина Е, ауристатина РЕ, монометилауристатина D (MMAD или производного ауристатина D), монометилауристатина Ε (ММАЕ или производного ауристатина Ε), монометилауристатина F (MMAF или производного ауристатина F), ауристатина F фенилендиамина (AFP), ауристатина ЕВ (АЕВ), ауристатина EFP (AEFP), 5-бензоилвалериановой кислоты-сложного эфира АЕ (AEVB), метотрексата, даунорубицина, винкристина, майтанзина, майтанзинола, С-3 сложных эфиров майтанзинола, ансамитоцина Р1, ансамитоцина Р2, ансамитоцина Р3, ансамитоцина Р4, доцетаксела, паклитаксела, наночастиц паклитаксела, виндезина сульфата, винкристина, винбластина, винорелбина, актиномицинов, пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепинов, димеров пирролобензодиазепинов (PBD), актиномицина D, антрамицина, чикамицина A, DC-18, DC-81, мазетрамицина, неотрамицина А, неотрамицина В, поротрамицина, протракарцина В, SG2285, сибаномицина, сибиромицина, томаймицина, антрациклинов, даунорубицина, доксорубицина, эпирубицина, идарубицина, калихеамицинов,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
, PSAG,
Figure 00000010
, дуокармицинов, адозелезина, бизелезина и карзелезина, блеомицина, митомицина, пликамицина, бациллы Кальметта-Герена (BCG), левамизола, вакцин против злокачественной опухоли, рекомбинантной двухвалентной вакцины против вируса папилломы человека (HPV) 16 и 18 типов, рекомбинантной четырехвалентной вакцины против вируса папилломы человека (HPV) типов 6, 11, 16 и 18, сипулейцела-Т, цитокинов, паратиреоидного гормона; тироксина; инсулина; проинсулина; релаксина; прорелаксина; гликопротеиновых гормонов, таких как фолликулостимулирущий гормон (FSH), тиреостимулирующий гормон (TSH) и лютеинизирующий гормон (LH), фактор роста печени; фибробластного фактора роста, пролактина, плацентарного лактогена, фактора некроза опухоли, мюллерова ингибирующего вещества, ассоциированного с гонадотропином мыши пептида, ингибина, активина, сосудисто-эндотелиального фактора роста, интегрина, тромбопоэтина (ТРО), факторов роста нервов, таких как NGF, тромбоцитарного фактора роста, трансформирующих факторов роста (TGF), инсулиноподобного фактора роста-I и -II, эритропоэтина (ЕРО), остеоиндуктивных факторов, интерферонов, таких как интерферон α, β и γ, колониестимулирующих факторов (CSF), гранулоцитарно-макрофагального-C-SF (GM-CSF) и гранулоцитарного CSF (G-CSF), интерлейкинов (IL), таких как IL-1, IL-1α, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-11, IL-12, фактора некроза опухоли и других полипептидных факторов, включающих LIF и kit-лиганд (KL), колониестимулирующих факторов, эритропоэтина (эпоэтина), филграстима, сарграмостима, промегапоэтина, Опрелвекина, иммуномодулирующих генных терапевтических средств, нуклеиновой кислоты, кодирующей функциональный терапевтический ген, который используют для замены мутантного или иным образом нефункционального (например, укороченного) гена, ассоциированного со злокачественной опухоли, нуклеиновой кислот, которая кодирует или иным образом обеспечивает продукцию терапевтического белка для лечения злокачественной опухоли, алкилсульфонатов, бусульфана, азотистых ипритов, хлорамбуцила, циклофосфамида, эстрамустина, ифосфамида, мехлорэтамина и мелфалана, нитрозомочевины, кармустина, фотемустина, ломустина, нимустина, стрептозоцина, триазинов и гидразинов, дакарбазина, прокарбазина, темозоломида, этилениминов, тиотепы, диазиквона, митомицина С, производных метиламина, эпоксидов, алтретамина, диангидрогалактита, дибромдульцита, ангиостатина, АВХ EFG, С1-1033, PKI-166, вакцины против EGF, EKB-569, GW2016, ICR-62, EMD 55900, СР358, PD153035, AG1478, IMC-C225, OSI-774, Эрлотиниба, ангиостатина, аррестина, эндостатина, BAY 12-9566 и с фторурацилом или доксорубицином, канстатина, карбоксиамидотриозола и с паклитакселом, EMD121974, S-24, витаксина, диметилксантенон уксусной кислоты, IM862, интерлейкина-12, интерлейкина-2, NM-3, HuMV833, PTK787, RhuMab, ангиозима, IMC-1C11, Неовастата, маримастата, приномастат, BMS-275291, COL-3, ММ1270, SU101, SU6668, SU11248, SU5416, с паклитакселом, с гемцитабином и цисплатином, и с иринотеканом и цисплатином и с облучением, текогалана, темозоломида и PEG-интерферона α2b, тетратиомолибдата, TNP-470, талидомида, СС-5013 и с таксотером, тумстатина, 2-метоксиэстрадиола, ловушки VEGF, ингибиторов mTOR (дефоролимус, эверолимус и темсиролимус), ингибиторов тирозинкиназы (например, иматиниб, гефитиниб, дасатиниб, сунитиниб, нилотиниб, лапатиниб, сорафениб, фосфоинозитид 3-киназы (PI3K), антагонистов фолиевой кислоты, метотрексата, 4-аминофолиевой кислоты, лометрексола, пеметрекседа, триметрексата, антагонистов пиримидина, азацитидина, капецитабина, цитарабина, децитабина, 5-фторурацила, 5-фтор-2'-дезоксиуридина 5'-фосфата, 5-фторуридина трифосфата, гемцитабина, фоксиуридина, антагониста пуринов азатиоприна, кладрибина, меркаптопурина, флударабина, пентостатина, 6-тиогуанина, ингибиторов аденозиндезаминазы, Кладрибина, Флударабина, Неларабина, Пентостатина, борофицина, бортезомиба, хемопротективных средств, амифостина, дексразоксана, месны, андрогенов, эстрогенов, медроксипрогестерона ацетата, прогестинов, аминоглутетимида, анастрозола, бикалутамида, хлортриазинов, ципротерона ацетата, дегареликса, экземестана, флутамида, фулвестранта, гозерелина, лектрозола, леупролида, люпрона, медроксипрогестерона ацетата, Магестрола ацетата, тамоксифена, трипторелина, аспарагиназы, дакарбазина, гидроксимочевины, левамизола, митотана, прокарбазана, третиноина, глюкокортикоидов, преднизона, хромагенов, красителей, антисмысловых олигонуклеотидов, как встречающихся в природе, так и синтезированных с использованием стандартных и/или нестандартных нуклеотидов (включая PHK-интерференцию (PHK-i)), двухцепочечную PHK (дцPHK), малую интерферирующую PHK (миРНK), микроРНK (mi-PHK), аптамеров, CpG-олигонуклеотидов, рибозимов, ангиозима, 111In, 177Lu, 212Bi, 213Bi, 211At, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 90Y, 125I, 131I, 32P, 33P, 47Sc, 111Ag, 67Ga, 142Pr, 153Sm, 161Tb, 166Dy, 166Ho, 186Re, 188Re, 189Re, 212Pb, 223Ra, 225Ac, 59Fe, 75Se, 77As, 89Sr, 99Mo, 105Rh, 109Pd, 143Pr, 149Pm, 169Er, 194Ir, 198Au, 199Au, 211'Pb, Co-58, Ga-67, Br-80m, Tc-99m, Rh-103m, Pt-109, In-111 1, Sb-119, I-125, Ho-161, Os-189m, Ir-192, Dy-152, At-211, Bi-212, Ra-223, Rn-219, Po-215, Bi-21 1, Ac-225, Fr-221, At-217, Bi-213, Fm-255, 11C, 13N, 15O, 75Br, 198Au, 224Ac, 126I, 133I, 77Br, 113mIn, 95Ru, 97Ru, 103Ru, 105Ru; 107Hg, 203Hg, 121mTe, 122mTe, 125mTe, 165Tm, 167Tm, 168Tm, 197Pt, 109Pd, 105Rh, 142Pr, 143Pr, 161Tb, 166Ho, 199Au, 57Co, 58Co, 51Cr, 59Fe, 75Se, 201Tl, 225Ac, 76Br, 169Yb, таксана, цисплатина, метронидазола, мизонидазола, десметилмизонидазола, пимонидазола, этанидозола, ниморазола, митомицина С, RSU 1069, SR 4233, Е09, RB 6145, никотинамида, 5-бромдезоксиуридина (BUdR), 5-йоддезоксиуридина (IUdR), бромдезоксицитидина, фтордезоксиуридина (FUdR), гидроксимочевины, производных гематопорфирина, фотофрина(r), производных бензопорфирина, NPe6, олово-этиопорфирина (SnET2), феоборбида а, бактериохлорофилла а, нафталоцианинов, фталоцианинов, цинк-фталоцианина, камптотецинов, иринотекана, топотекана, амсакрина, даунорубицина, доксорубицина, эпиподофиллотоксинов, эллиптицинов, эпирубицина, этопозида, разоксана, тенипозида, акситиниба, босутиниба, цедираниба, дасатиниба, эрлотиниба, гефитиниба, иматиниба, лапатиниба, лестауртиниба, нилотиниба, семаксаниба, сунитиниб, вандетаниба, абрина, A-цепи абрина, альфа-токсина, белков Aleurites fordii, аматоксина, кротина, курцина, диантиновых белков, дифтерийного токсина, A-цепи дифтерийного токсина, несвязывающих активных фрагментов дифтерийного токсина, дезоксирибонуклеазы (ДНКазы), гелонина, митогеллина, A-цепи модеццина, ингибитора momordica charantia, неомицина, онконазы, феномицина, белков Phytolaca americana (PAPI, PAPII и PAP-S), антивирусного белка лаконоса, эндотоксина Pseudomonas, экзотоксина Pseudomonas, А-цепи экзотоксина из Pseudomonas aeruginosa, рестриктоцина, рицина, А-цепи рицина, рибонуклеазы (РНКазы), ингибитора sapaonaria officinalis, сапорина, альфа-сарцина, стафилкоккового энтеротоксина А, столбнячного токсина, цисплатина, карбоплатина и оксалиплатина (Элоксатин, Sanofi Aventis), ингибиторов протеасом, PS-341, ингибиторов HDAC, вориностаста, белиностата, этиностата, моцетиностата, панобиностата, ингибиторов СОХ-2, замещенных соединений мочевины, ингибиторов белков теплового шока, Гелданамицина, адренокортикальных супрессоров, трикотеценов, А12, 19D12, Ср751-871, Н7С10, alphaIR3, ScFV/FC, ЕМ/164, Матузумаба, Эрбитукса, Вектибикса, mAb 806, Нимотуксумаба, AVEO, AMG102, 5D5 (OA-5d5), H244G11, Ab #14 (MM 121-14), Герцептина, 1В4С3; 2D1D12, NVP-AEW541-A, BMS-536,924 (1Н-бензоимидазол-2-ил)-1Н-пиридин-2-она), BMS-554,417, Циклолигана, ТАЕ226, PQ401, Ирессы, CI-1033 (PD 183805), Лапатиниба (GW-572016), Тайкерба, Тарцевы, PKI-166, PD-158780, EKB-569, тирфостина AG 1478 (4-(3-хоранилин)-6,7-диметоксихиназолин), РНА665752, ARQ 197, Капецитабина, 5-трифторметил-2'-дезоксиуридина, Метотрексата натрия, Ралтитрекседа, Пеметрекседа, Тегафура, Цитозина арабинозида (Цитарабин), 5-азацитидина, 6-меркаптопурина (Меркаптопурин, 6-МР), азатиоприна, 6-тиогуанина, пентостатин, флударабина фосфата, Кладрибина (2-CdA, 2-хлордезоксиаденозин), ингибитора рибонуклеотидредуктазы, Циклофосфамида, Неосара, ифосфамида, Тиотепы, BCNU→ 1,3-бис(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевины, CCNU→ 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевины (метил CCNU), нехаметилмеламина, бусульфана, Прокарбазина HCL, Дакарбазина (DTIC), хлорамбуцила, мелфалана, карбоплатина, оксалиплатина, доксорубицина HCL, даунорубицина цитрата, митоксантрона HCL, актиномицина D, этопозида, топотекана HCl, тенипозида, иринотекана HCL(CPT-11), винкристина, винбластина сульфата, винорелбина тартрата, виндезина сульфата, паклитаксела, доцетаксела, абраксана, иксабепилона, иматиниба мезилата, сунитиниба малата, сорафениба тозилата, нилотиниба гидрохлорида моногидрата, L-аспарагиназы, альфа-интерферона, авастина, IL-2, Альдеслейкина, Пролейкина, IL-12, Торемифена цитрата, фулвестранта, ралоксифена HCL, анастразола, лектрозола, Фадрозола (CGS 16949А), экземестана, леупролида ацетата, люпрона, гозерелина ацетата, трипторелина памоата, бузерелина, нафарелина, цетрореликса, бикалутамида, нилутамида, магестрола ацетата, аналогов соматостатина, преднизолона, дексаметазона, кетоконазола, сиролимуса, темсиролимуса (CCI-779), дефоролимуса (АР23573) и эверолимуса (RAD00I).
118. Фармацевтическая композиция, содержащая ADC по любому из пп. 111 или 112.
119. Способ лечения злокачественной опухоли у индивидуума, нуждающегося в этом, причем указанный способ включает введение ADC по любому из пп. 111 или 112, чтобы осуществлялось лечение индивидуума.
120. Способ по п. 119, где злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из меланомы, рака эндометрия, лимфомы, рака молочной железы, рака яичника, карциномы почки, желудочно-кишечного рака, рака толстого кишечника, рака легкого, рака поджелудочной железы и рака предстательной железы.
121. Способ по п. 119, где злокачественная опухоль представляет собой рак молочной железы.
122. Способ по п. 119, где ADC вводят индивидууму способом, выбранным из группы, состоящей из парентерального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, внутрисуставного, внутрибронхиального, внутрибрюшного, внутрикапсулярного, внутрихрящевого, внутриполостного, внутрибрюшнополостного, внутримозжечкового, интрацеребровентрикулярного, внутрикишечного, внутришеечного, внутрижелудочного, внутрипеченочного, внутримиокардиального, внутрикостного, внутритазового, внутриперикардиального, внутрибрюшинного, внутриплеврального, внутрипростатического, внутрилегочного, внутриректального, внутрипочечного, интраретинального, внутрипозвоночного, интрасиновиального, внутригрудного, внутриматочного, внутрипузырного, болюсного, вагинального, ректального, буккального, сублингвального, интраназального и трансдермального способов.
123. Способ лечения злокачественной опухоли у индивидуума, нуждающегося в этом, причем указанный способ включает введение ADC по п. 117, чтобы осуществлялось лечение индивидуума.
124. Способ по п. 123, где злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из меланомы, рака эндометрия, лимфомы, рака молочной железы, рака яичника, карциномы почки, желудочно-кишечного рака, рака толстого кишечника, рака легкого, рака поджелудочной железы и рака предстательной железы.
125. Способ по п. 123, где ADC вводят индивидууму способом, выбранным из группы, состоящей из парентерального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, внутрисуставного, внутрибронхиального, внутрибрюшного, внутрикапсулярного, внутрихрящевого, внутриполостного, внутрибрюшнополостного, внутримозжечкового, интрацеребровентрикулярного, внутрикишечного, внутришеечного, внутрижелудочного, внутрипеченочного, внутримиокардиального, внутрикостного, внутритазового, внутриперикардиального, внутрибрюшинного, внутриплеврального, внутрипростатического, внутрилегочного, внутриректального, внутрипочечного, интраретинального, внутрипозвоночного, интрасиновиального, внутригрудного, внутриматочного, внутрипузырного, болюсного, вагинального, ректального, буккального, сублингвального, интраназального и трансдермального способов.
RU2015130605A 2012-12-24 2013-12-23 Белки, связывающие рецептор пролактина, и их применение RU2664463C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261745707P 2012-12-24 2012-12-24
US61/745,707 2012-12-24
PCT/US2013/077452 WO2014105810A1 (en) 2012-12-24 2013-12-23 Prolactin receptor binding proteins and uses thereof

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018129572A Division RU2018129572A (ru) 2012-12-24 2013-12-23 Белки, связывающие рецептор пролактина, и их применение

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015130605A true RU2015130605A (ru) 2017-01-24
RU2664463C2 RU2664463C2 (ru) 2018-08-17

Family

ID=49956483

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018129572A RU2018129572A (ru) 2012-12-24 2013-12-23 Белки, связывающие рецептор пролактина, и их применение
RU2015130605A RU2664463C2 (ru) 2012-12-24 2013-12-23 Белки, связывающие рецептор пролактина, и их применение

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018129572A RU2018129572A (ru) 2012-12-24 2013-12-23 Белки, связывающие рецептор пролактина, и их применение

Country Status (29)

Country Link
US (4) US9725515B2 (ru)
EP (2) EP3363817A1 (ru)
JP (3) JP6382221B2 (ru)
KR (1) KR20150100881A (ru)
CN (1) CN105102480B (ru)
AU (3) AU2013370548B2 (ru)
BR (1) BR112015015289A2 (ru)
CA (1) CA2896058A1 (ru)
CY (1) CY1120286T1 (ru)
DK (1) DK2935331T3 (ru)
ES (1) ES2671506T3 (ru)
HK (1) HK1216257A1 (ru)
HR (1) HRP20180822T1 (ru)
HU (1) HUE037586T2 (ru)
IL (1) IL239502B (ru)
LT (1) LT2935331T (ru)
ME (1) ME03075B (ru)
MX (1) MX359532B (ru)
NO (1) NO2968312T3 (ru)
PL (1) PL2935331T3 (ru)
PT (1) PT2935331T (ru)
RS (1) RS57259B1 (ru)
RU (2) RU2018129572A (ru)
SG (1) SG11201504943QA (ru)
SI (1) SI2935331T1 (ru)
TR (1) TR201807416T4 (ru)
TW (3) TWI646106B (ru)
WO (1) WO2014105810A1 (ru)
ZA (1) ZA201504803B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2722398C1 (ru) * 2019-08-09 2020-05-29 Федеральное государственное унитарное предприятие «Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов» Федерального медико-биологического агентства Моноклональное антитело к БТШ70

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130280282A1 (en) * 2012-04-24 2013-10-24 Daiichi Sankyo Co., Ltd. Dr5 ligand drug conjugates
HUE037586T2 (hu) 2012-12-24 2018-09-28 Abbvie Inc Prolaktin receptor kötõ proteinek és alkalmazásaik
TWI641620B (zh) * 2013-08-21 2018-11-21 再生元醫藥公司 抗－ｐｒｌｒ抗體及其用途
US9545451B2 (en) 2013-08-21 2017-01-17 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-PRLR antibodies and methods for killing PRLR-expressing cells
TW201605480A (zh) 2013-11-04 2016-02-16 輝瑞大藥廠 抗ｅｆｎａ４抗體－藥物結合物
JO3663B1 (ar) * 2014-08-19 2020-08-27 Merck Sharp & Dohme الأجسام المضادة لمضاد lag3 وأجزاء ربط الأنتيجين
US9616114B1 (en) 2014-09-18 2017-04-11 David Gordon Bermudes Modified bacteria having improved pharmacokinetics and tumor colonization enhancing antitumor activity
DK3218005T3 (da) 2014-11-12 2023-03-27 Seagen Inc Glycan-interagerende forbindelser og anvendelsesfremgangsmåder
CN107849150B (zh) 2015-06-24 2021-12-14 Jcr制药股份有限公司 含有bdnf的融合蛋白
AU2016283343B2 (en) 2015-06-24 2022-05-19 Jcr Pharmaceuticals Co., Ltd. Anti-human transferrin receptor antibody permeating blood-brain barrier
RS63210B1 (sr) 2015-11-03 2022-06-30 Janssen Biotech Inc Potkožne formulacije anti-cd38 antitela i njihova upotreba
KR20180088381A (ko) * 2015-11-12 2018-08-03 시아맙 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 글리칸-상호작용 화합물 및 사용방법
WO2017189959A1 (en) 2016-04-29 2017-11-02 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of disease
WO2017189964A2 (en) 2016-04-29 2017-11-02 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of disease
CN106265480A (zh) * 2016-09-03 2017-01-04 山西纳安生物科技有限公司 纳米抗体阴道给药系统及制备方法和应用
SI3512547T1 (sl) 2016-09-14 2021-01-29 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-PD-1 protitelesa
JP7330101B2 (ja) 2016-11-08 2023-08-21 レゲネロン ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド ステロイド及びそのタンパク質コンジュゲート
EP3541847A4 (en) 2016-11-17 2020-07-08 Seattle Genetics, Inc. COMPOUNDS INTERACTING WITH GLYCANE AND METHODS OF USE
CN110382534B (zh) * 2016-11-29 2023-05-09 里珍纳龙药品有限公司 治疗prlr阳性乳腺癌的方法
US11129906B1 (en) 2016-12-07 2021-09-28 David Gordon Bermudes Chimeric protein toxins for expression by therapeutic bacteria
US11180535B1 (en) 2016-12-07 2021-11-23 David Gordon Bermudes Saccharide binding, tumor penetration, and cytotoxic antitumor chimeric peptides from therapeutic bacteria
IL276191B2 (en) 2016-12-26 2024-02-01 Japan Chem Res A new anti-human transferrin receptor antibody capable of penetrating the blood-brain barrier
JP7042220B2 (ja) 2016-12-28 2022-03-25 Ｊｃｒファーマ株式会社 凍結乾燥製剤
AU2018226824A1 (en) 2017-03-03 2019-09-19 Seagen Inc. Glycan-interacting compounds and methods of use
CN110446504A (zh) * 2017-03-20 2019-11-12 瓦西尼斯公司 用脑信号蛋白-4d抗体联合表观遗传调节剂治疗癌症
TW201836647A (zh) 2017-04-06 2018-10-16 美商艾伯維有限公司 抗－ｐｒｌｒ抗體藥物軛合物（ａｄｃ）及其用途
SG11201909708VA (en) 2017-04-21 2019-11-28 Mellitus Llc Methods and antibodies for diabetes-related applications
EA201900561A1 (ru) 2017-05-18 2020-06-02 Регенерон Фармасьютикалз, Инк. Конъюгаты циклодекстрин-белок-лекарственное средство
WO2018213592A1 (en) * 2017-05-19 2018-11-22 J. Craig Venter Institute Compositions and methods for resolution of inflammation
CN117700548A (zh) 2017-08-03 2024-03-15 艾利妥 抗cd33抗体及其使用方法
WO2019169330A1 (en) * 2018-03-02 2019-09-06 Oncolix, Inc. Method for treating cancers expressing prolactin receptor
US10285998B1 (en) 2018-04-04 2019-05-14 The Menopause Method, Inc. Composition and method to aid in hormone replacement therapy
AU2019265703A1 (en) 2018-05-09 2020-11-19 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-MSR1 antibodies and methods of use thereof
KR102646145B1 (ko) 2018-05-31 2024-03-11 주식회사 엑소코바이오 줄기세포 유래의 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 모공 축소용 조성물
JP7079984B2 (ja) 2018-07-28 2022-06-03 エクソコバイオ インコーポレイテッド エキソソームの凍結乾燥方法
KR102163806B1 (ko) * 2018-07-30 2020-10-07 주식회사 엑소코바이오 줄기세포 유래의 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 피지분비 감소용 조성물
AU2019312565A1 (en) * 2018-07-31 2021-03-11 Cullinan Mica Corp. Anti-MICA/B antibodies that block MICA/B shedding and methods of use
EP3757217A1 (en) * 2019-06-27 2020-12-30 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Methods for protein purification
WO2021008463A1 (zh) * 2019-07-12 2021-01-21 明济生物制药（北京）有限公司 Cldn18.2抗体及其用途
AU2020358854A1 (en) 2019-10-03 2022-05-26 Atyr Pharma, Inc. Compositions and methods comprising anti-NRP2 antibodies
US20230183371A1 (en) * 2020-04-30 2023-06-15 Board Of Regents, The University Of Texas System Anti-cd79b antibodies and chimeric antigen receptors and methods of use thereof
AR124681A1 (es) 2021-01-20 2023-04-26 Abbvie Inc Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr
AU2022293581A1 (en) * 2021-06-18 2024-01-25 Therini Bio, Inc. ANTIBODIES WHICH BIND HUMAN FIBRIN OR FIBRINOGEN γC DOMAIN AND METHODS OF USE
WO2023076998A1 (en) * 2021-10-27 2023-05-04 Atyr Pharma, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS COMPRISING ANTI-NRP2a ANTIBODIES
CN115417908B (zh) * 2022-09-01 2024-06-18 英科新创（苏州）生物科技有限公司 雌二醇衍生物、其制备方法、检测试剂盒及雌二醇定量检测方法
CN115353541B (zh) * 2022-09-01 2024-06-18 英科新创（苏州）生物科技有限公司 雌二醇衍生物的制备方法，中间体、其制备方法和应用
CN117694469B (zh) * 2024-02-02 2024-04-23 潍坊新希望六和饲料科技有限公司 一种改善褐壳鸡蛋蛋壳质量的饲料添加剂

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6867187B2 (en) 2000-12-22 2005-03-15 Trustees Of The University Of Pennsylvania Composition and method for modulating somatolactogenic function
US7507716B2 (en) 2005-07-06 2009-03-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Method for treating pain with prolactin antagonists
US7422899B2 (en) 2005-10-05 2008-09-09 Biogen Idec Ma Inc. Antibodies to the human prolactin receptor
TWI454480B (zh) * 2006-08-18 2014-10-01 Novartis Ag 催乳激素受體（ｐｒｌｒ）之專一性抗體及其用途
US8648046B2 (en) 2009-02-26 2014-02-11 Oncolix, Inc. Compositions and methods for visualizing and eliminating cancer stem cells
KR101672401B1 (ko) 2009-02-26 2016-11-16 온코릭스, 아이엔씨. 암 줄기 세포를 가시화하고 제거하기 위한 조성물 및 방법
EP2332995A1 (en) * 2009-12-10 2011-06-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neutralizing prolactin receptor antibodies and their therapeutic use
US20130244936A1 (en) 2010-06-04 2013-09-19 Vincent Goffin Constitutively active prolactin receptor variants as prognostic markers and therapeutic targets to prevent progression of hormone-dependent cancers towards hormone-independence
WO2012136519A1 (en) 2011-04-06 2012-10-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Use of neutralizing prolactin receptor antibodies for the treatment and prevention of antiestrogen-resistant breast cancer
EP2530089A1 (en) * 2011-06-03 2012-12-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neutralising prolactin receptor antibody Mat3 and its therapeutical use
US8883979B2 (en) 2012-08-31 2014-11-11 Bayer Healthcare Llc Anti-prolactin receptor antibody formulations
HUE037586T2 (hu) 2012-12-24 2018-09-28 Abbvie Inc Prolaktin receptor kötõ proteinek és alkalmazásaik
TWI641620B (zh) 2013-08-21 2018-11-21 再生元醫藥公司 抗－ｐｒｌｒ抗體及其用途
US9951141B2 (en) 2014-06-02 2018-04-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Antibody-drug conjugates, their preparation and their therapeutic use

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2722398C1 (ru) * 2019-08-09 2020-05-29 Федеральное государственное унитарное предприятие «Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов» Федерального медико-биологического агентства Моноклональное антитело к БТШ70

Also Published As

Publication number Publication date
JP2016504035A (ja) 2016-02-12
CY1120286T1 (el) 2019-07-10
NO2968312T3 (ru) 2018-06-30
TR201807416T4 (tr) 2018-06-21
MX2015008299A (es) 2016-02-11
EP2935331A1 (en) 2015-10-28
LT2935331T (lt) 2018-06-25
US10184003B2 (en) 2019-01-22
AU2021202954A1 (en) 2021-06-03
ES2671506T3 (es) 2018-06-06
AU2019202725A1 (en) 2019-05-16
RU2664463C2 (ru) 2018-08-17
JP2020188775A (ja) 2020-11-26
ZA201504803B (en) 2020-02-26
EP3363817A1 (en) 2018-08-22
KR20150100881A (ko) 2015-09-02
CA2896058A1 (en) 2014-07-03
DK2935331T3 (en) 2018-06-06
EP2935331B1 (en) 2018-02-28
PL2935331T3 (pl) 2018-07-31
PT2935331T (pt) 2018-06-04
US20210312797A9 (en) 2021-10-07
TW201920283A (zh) 2019-06-01
US20140227294A1 (en) 2014-08-14
BR112015015289A2 (pt) 2017-08-15
HK1216257A1 (zh) 2016-10-28
RS57259B1 (sr) 2018-08-31
WO2014105810A1 (en) 2014-07-03
RU2018129572A (ru) 2018-10-12
CN105102480B (zh) 2019-04-16
US20210074147A1 (en) 2021-03-11
HUE037586T2 (hu) 2018-09-28
AU2013370548B2 (en) 2019-01-17
JP2018198608A (ja) 2018-12-20
MX359532B (es) 2018-10-01
US20170022281A1 (en) 2017-01-26
CN105102480A (zh) 2015-11-25
IL239502B (en) 2019-11-28
TWI646106B (zh) 2019-01-01
JP6382221B2 (ja) 2018-08-29
ME03075B (me) 2019-01-20
HRP20180822T1 (hr) 2018-08-10
TW201920245A (zh) 2019-06-01
US9725515B2 (en) 2017-08-08
AU2013370548A1 (en) 2015-07-09
IL239502A0 (en) 2015-08-31
SG11201504943QA (en) 2015-07-30
TW201441259A (zh) 2014-11-01
US20190153110A1 (en) 2019-05-23
SI2935331T1 (en) 2018-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2015130605A (ru) Белки, связывающие рецептор пролактина, и их применение
US20200405878A1 (en) Anti-egfr antibodies and antibody drug conjugates
CA2890263C (en) Anti-vegf/dll4 dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
US20200338209A1 (en) Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates