JP2016504035A - プロラクチン受容体結合タンパク質およびそれらの使用 - Google Patents
プロラクチン受容体結合タンパク質およびそれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016504035A JP2016504035A JP2015549858A JP2015549858A JP2016504035A JP 2016504035 A JP2016504035 A JP 2016504035A JP 2015549858 A JP2015549858 A JP 2015549858A JP 2015549858 A JP2015549858 A JP 2015549858A JP 2016504035 A JP2016504035 A JP 2016504035A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seq
- amino acid
- acid sequence
- heavy chain
- light chain
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108091009572 prolactin receptor binding proteins Proteins 0.000 title 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 262
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 217
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 216
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 216
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 108
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 claims abstract description 56
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 claims abstract description 56
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 55
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 15
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 730
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 claims description 227
- 102100029000 Prolactin receptor Human genes 0.000 claims description 191
- 108010002519 Prolactin Receptors Proteins 0.000 claims description 190
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 163
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 107
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 91
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 63
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 60
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 54
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 53
- -1 anthracyclines Substances 0.000 claims description 52
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 48
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 47
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 45
- 101100409237 Homo sapiens PRLR gene Proteins 0.000 claims description 44
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 41
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 41
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 40
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 claims description 36
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 33
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 33
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 33
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 claims description 31
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 30
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 claims description 28
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 claims description 28
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 claims description 28
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 26
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 24
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 24
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 23
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 23
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 20
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 20
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 20
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 18
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 18
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 18
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 claims description 17
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 17
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 17
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 claims description 17
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 17
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 17
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 claims description 16
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 15
- 108010093470 monomethyl auristatin E Proteins 0.000 claims description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 14
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 14
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 13
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 13
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 12
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 claims description 12
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 claims description 12
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 claims description 12
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 12
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 12
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 12
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 claims description 12
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims description 12
- QWPXBEHQFHACTK-KZVYIGENSA-N (10e,12e)-86-chloro-12,14,4-trihydroxy-85,14-dimethoxy-33,2,7,10-tetramethyl-15,16-dihydro-14h-7-aza-1(6,4)-oxazina-3(2,3)-oxirana-8(1,3)-benzenacyclotetradecaphane-10,12-dien-6-one Chemical compound CN1C(=O)CC(O)C2(C)OC2C(C)C(OC(=O)N2)CC2(O)C(OC)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 QWPXBEHQFHACTK-KZVYIGENSA-N 0.000 claims description 11
- MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-methoxy-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-3-methoxy-5-methyl-4-[methyl-[(2s)-3-methyl-2-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)butanoyl]amino]butanoyl]amino]heptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-2-methylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N 0.000 claims description 11
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 11
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 11
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 11
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims description 10
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 10
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 claims description 10
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 claims description 10
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 claims description 10
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 claims description 10
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 108010059074 monomethylauristatin F Proteins 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims description 9
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims description 9
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 claims description 9
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 claims description 9
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 9
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 9
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 claims description 9
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims description 9
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 9
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 9
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 claims description 8
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 claims description 8
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 8
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 8
- QWPXBEHQFHACTK-UHFFFAOYSA-N Maytansinol Natural products CN1C(=O)CC(O)C2(C)OC2C(C)C(OC(=O)N2)CC2(O)C(OC)C=CC=C(C)CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 QWPXBEHQFHACTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 8
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 8
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 8
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 8
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 8
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 claims description 8
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 claims description 8
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 claims description 8
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 claims description 8
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims description 8
- 230000003053 immunization Effects 0.000 claims description 8
- YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-i][1,2]benzodiazepine Chemical compound C1=CN=NC2=C3C=CN=C3C=CC2=C1 YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 8
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims description 7
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims description 7
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 claims description 7
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 claims description 7
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 claims description 7
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 7
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 7
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 7
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 7
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 7
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 7
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 claims description 7
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 claims description 7
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N dolastatin 10 Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 7
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 7
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 7
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 claims description 7
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 7
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- LGNCNVVZCUVPOT-FUVGGWJZSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-4-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methoxy-5-methylheptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-3-methoxy-2-methylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical class CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LGNCNVVZCUVPOT-FUVGGWJZSA-N 0.000 claims description 6
- WOWDZACBATWTAU-FEFUEGSOSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-n-[(3r,4s,5s)-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-3-[[(1s,2r)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-n,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 WOWDZACBATWTAU-FEFUEGSOSA-N 0.000 claims description 6
- BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(3r,4s,5s)-3-methoxy-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-[[(1s)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino]propyl]pyrrolidin-1-yl]-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-3-methyl-2-(methylamino)butanamid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N 0.000 claims description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 claims description 6
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 claims description 6
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims description 6
- OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 10 Natural products CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)CC)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 claims description 6
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 claims description 6
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 claims description 6
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 6
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 6
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 6
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 claims description 6
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 claims description 6
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 claims description 6
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 claims description 6
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 claims description 6
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 claims description 6
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 claims description 6
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000008827 biological function Effects 0.000 claims description 6
- 239000001678 brown HT Substances 0.000 claims description 6
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 claims description 6
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 claims description 6
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 claims description 6
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 6
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 claims description 6
- 108010045524 dolastatin 10 Proteins 0.000 claims description 6
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 6
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 claims description 6
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 claims description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 6
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 claims description 6
- FABUFPQFXZVHFB-PVYNADRNSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-PVYNADRNSA-N 0.000 claims description 6
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 claims description 6
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 6
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 claims description 6
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 6
- GFNNBHLJANVSQV-UHFFFAOYSA-N tyrphostin AG 1478 Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(Cl)=C1 GFNNBHLJANVSQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N AP 23573 Chemical compound C1C[C@@H](OP(C)(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N 0.000 claims description 5
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 claims description 5
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 claims description 5
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 claims description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 5
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims description 5
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 5
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 claims description 5
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 5
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 5
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 claims description 5
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 claims description 5
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001302 ridaforolimus Drugs 0.000 claims description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 5
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 claims description 5
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims description 5
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 claims description 5
- UQVNRKBFAXNOGA-LWTNMJDUSA-N (E)-tomaymycin Chemical compound CO[C@H]1NC2=CC(O)=C(OC)C=C2C(=O)N2C\C(=C\C)C[C@@H]12 UQVNRKBFAXNOGA-LWTNMJDUSA-N 0.000 claims description 4
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 4
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 claims description 4
- VPFUWHKTPYPNGT-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dihydroxyphenyl)-1-(5-hydroxy-2,2-dimethylchromen-6-yl)propan-1-one Chemical compound OC1=C2C=CC(C)(C)OC2=CC=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VPFUWHKTPYPNGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims description 4
- SYYMNUFXRFAELA-BTQNPOSSSA-N 4-[4-[[(1r)-1-phenylethyl]amino]-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenol;hydrobromide Chemical compound Br.N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(C=1C=2)=NC=NC=1NC=2C1=CC=C(O)C=C1 SYYMNUFXRFAELA-BTQNPOSSSA-N 0.000 claims description 4
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 4
- KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 7-bromoisoquinoline Chemical compound C1=CN=CC2=CC(Br)=CC=C21 KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 claims description 4
- 108010088751 Albumins Chemical class 0.000 claims description 4
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 claims description 4
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 claims description 4
- 108090000644 Angiozyme Proteins 0.000 claims description 4
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 claims description 4
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims description 4
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 4
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102100021809 Chorionic somatomammotropin hormone 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 claims description 4
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 claims description 4
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 claims description 4
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 claims description 4
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 claims description 4
- LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 15 Natural products COC1=CC(=O)N(C(=O)C(OC(=O)C2N(CCC2)C(=O)C2N(CCC2)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(NC(=O)C(C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1CC1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 claims description 4
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 4
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 claims description 4
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 claims description 4
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 4
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 4
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100021592 Interleukin-7 Human genes 0.000 claims description 4
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 102100020880 Kit ligand Human genes 0.000 claims description 4
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 claims description 4
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 claims description 4
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 claims description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 claims description 4
- 108010003044 Placental Lactogen Proteins 0.000 claims description 4
- 239000000381 Placental Lactogen Substances 0.000 claims description 4
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 claims description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 claims description 4
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 claims description 4
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 claims description 4
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 claims description 4
- 108010039445 Stem Cell Factor Proteins 0.000 claims description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 4
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 claims description 4
- UQVNRKBFAXNOGA-IUODEOHRSA-N Tomaymycin Natural products CO[C@H]1Nc2cc(O)c(OC)cc2C(=O)N3CC(=CC)C[C@H]13 UQVNRKBFAXNOGA-IUODEOHRSA-N 0.000 claims description 4
- VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N UNPD55612 Natural products N1C(O)C2CC(C=CC(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 claims description 4
- LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N [(2s)-1-[(2s)-2-benzyl-3-methoxy-5-oxo-2h-pyrrol-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl] (2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxyl Chemical compound C([C@@H]1N(C(=O)C=C1OC)C(=O)[C@@H](OC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N 0.000 claims description 4
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 claims description 4
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 claims description 4
- VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N anthramycin Chemical compound N1[C@@H](O)[C@@H]2CC(\C=C\C(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N 0.000 claims description 4
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 claims description 4
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 claims description 4
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 claims description 4
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011616 biotin Substances 0.000 claims description 4
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 claims description 4
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 claims description 4
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 claims description 4
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 108010045552 dolastatin 15 Proteins 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- CTSPAMFJBXKSOY-UHFFFAOYSA-N ellipticine Chemical compound N1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC=CC=3)C4=C(C)C2=C1 CTSPAMFJBXKSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 claims description 4
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 4
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 4
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 4
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 4
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 4
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 claims description 4
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002649 immunization Methods 0.000 claims description 4
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 claims description 4
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 claims description 4
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 claims description 4
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 claims description 4
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 claims description 4
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 claims description 4
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 claims description 4
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 4
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims description 4
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N phthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC=CC=C3C(N=C3C4=CC=CC=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=CC=C2)C2=C1N=C1C2=CC=CC=C2C4=N1 IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 4
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229950003647 semaxanib Drugs 0.000 claims description 4
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N semaxanib Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims description 4
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 claims description 4
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 claims description 4
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 claims description 4
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 4
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005212 vindesine sulfate Drugs 0.000 claims description 4
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MSNVESLISHTIRS-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=CN2CC=CC2=C1 MSNVESLISHTIRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000007934 ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- DGBBXVWXOHSLTG-UHFFFAOYSA-N Ansamitocin P2 Natural products CC1C2OC2(C)C(OC(=O)CC)CC(=O)N(C)C(C(=C(OC)C=2)Cl)=CC=2CC(C)=CC=CC(OC)C2(O)NC(=O)OC1C2 DGBBXVWXOHSLTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BGEJBAMYTJMJPW-UHFFFAOYSA-N Ansamitocin P4 Natural products CN1C(=O)CC(OC(=O)CC(C)C)C2(C)OC2C(C)C(OC(=O)N2)CC2(O)C(OC)C=CC=C(C)CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 BGEJBAMYTJMJPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 claims description 3
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 3
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 claims description 3
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 3
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 claims description 3
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 claims description 3
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 claims description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 claims description 3
- 108010004250 Inhibins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000002746 Inhibins Human genes 0.000 claims description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 3
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 claims description 3
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 claims description 3
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 claims description 3
- 102100025947 Insulin-like growth factor II Human genes 0.000 claims description 3
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims description 3
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 3
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 claims description 3
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 claims description 3
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 claims description 3
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 claims description 3
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 claims description 3
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 claims description 3
- 101100081884 Oryza sativa subsp. japonica OSA15 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 101150082245 PSAG gene Proteins 0.000 claims description 3
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 claims description 3
- 108090000103 Relaxin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003743 Relaxin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010008038 Synthetic Vaccines Proteins 0.000 claims description 3
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 claims description 3
- 108010035879 albumin-bilirubin complex Proteins 0.000 claims description 3
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 claims description 3
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MQYZCKOGTWYJAZ-UHFFFAOYSA-N ansamitocin P1 Natural products CN1C(=O)CC(OC(C)=O)C2(C)OC2C(C)C(OC(=O)N2)CC2(O)C(OC)C=CC=C(C)CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 MQYZCKOGTWYJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MQYZCKOGTWYJAZ-SRJPUCLNSA-N ansamitocin p 1 Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(C)=O)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 MQYZCKOGTWYJAZ-SRJPUCLNSA-N 0.000 claims description 3
- DGBBXVWXOHSLTG-UMDRASRXSA-N ansamitocin p 2 Chemical compound C([C@@H]([C@@]1(O[C@H]1[C@@H]1C)C)OC(=O)CC)C(=O)N(C)C(C(=C(OC)C=2)Cl)=CC=2C\C(C)=C\C=C\[C@@H](OC)[C@]2(O)NC(=O)O[C@H]1C2 DGBBXVWXOHSLTG-UMDRASRXSA-N 0.000 claims description 3
- BGEJBAMYTJMJPW-XVZAFFKESA-N ansamitocin p-4 Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@H]1O[C@@]1(C)[C@H](OC(=O)CC(C)C)CC(=O)N1C)\C=C/C=C(C)/CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 BGEJBAMYTJMJPW-XVZAFFKESA-N 0.000 claims description 3
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 claims description 3
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims description 3
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims description 3
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 claims description 3
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 claims description 3
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 claims description 3
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 3
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 claims description 3
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000893 inhibin Substances 0.000 claims description 3
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 claims description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 claims description 3
- 229940111707 ixempra Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 claims description 3
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N misonidazole Chemical compound COCC(O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950010514 misonidazole Drugs 0.000 claims description 3
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 claims description 3
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 3
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 3
- WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N pelitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims description 3
- 108010087851 prorelaxin Proteins 0.000 claims description 3
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims description 3
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 claims description 3
- 108010047846 soblidotin Proteins 0.000 claims description 3
- DZMVCVHATYROOS-ZBFGKEHZSA-N soblidotin Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)NCCC1=CC=CC=C1 DZMVCVHATYROOS-ZBFGKEHZSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 3
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 claims description 3
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 claims description 3
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 claims description 3
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 3
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 claims description 3
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 2
- AAFJXZWCNVJTMK-GUCUJZIJSA-N (1s,2r)-1-[(2s)-oxiran-2-yl]-2-[(2r)-oxiran-2-yl]ethane-1,2-diol Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2OC2)O1 AAFJXZWCNVJTMK-GUCUJZIJSA-N 0.000 claims description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 claims description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 2
- GTXSRFUZSLTDFX-HRCADAONSA-N (2s)-n-[(2s)-3,3-dimethyl-1-(methylamino)-1-oxobutan-2-yl]-4-methyl-2-[[(2s)-2-sulfanyl-4-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)butanoyl]amino]pentanamide Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](S)CCN1C(=O)N(C)C(C)(C)C1=O GTXSRFUZSLTDFX-HRCADAONSA-N 0.000 claims description 2
- YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N (5s,5ar,8ar,9r)-5-hydroxy-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N 0.000 claims description 2
- VNTHYLVDGVBPOU-QQYBVWGSSA-N (7s,9s)-9-acetyl-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 VNTHYLVDGVBPOU-QQYBVWGSSA-N 0.000 claims description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 claims description 2
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SXBIBRZQJJSKMX-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-benzimidazol-2-yl)pyridin-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CN1C1=NC2=CC=CC=C2N1 SXBIBRZQJJSKMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WVWOOAYQYLJEFD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-nitroimidazol-1-yl)-3-piperidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound C1=CN=C([N+]([O-])=O)N1CC(O)CN1CCCCC1 WVWOOAYQYLJEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YBLWOZUPHDKFOT-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-3-(2-methyl-4-quinolinyl)urea Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1NC(=O)NC1=CC(C)=NC2=CC=CC=C12 YBLWOZUPHDKFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OEWYWFJWBZNJJG-UHFFFAOYSA-N 1-(aziridin-1-yl)-3-(2-nitroimidazol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C1=CN=C([N+]([O-])=O)N1CC(O)CN1CC1 OEWYWFJWBZNJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 2
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UYJNQQDJUOUFQJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-chloro-2-[2-methoxy-4-(4-morpholinyl)anilino]-4-pyrimidinyl]amino]-N-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=NC(NC=2C(=CC(=CC=2)N2CCOCC2)OC)=NC=C1Cl UYJNQQDJUOUFQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBUTXZSKZCQABC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-methyl-7h-purine-6-thione Chemical compound S=C1N(C)C(N)=NC2=C1NC=N2 FBUTXZSKZCQABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 25,26,27,28-tetrazahexacyclo[16.6.1.13,6.18,11.113,16.019,24]octacosa-1(25),2,4,6,8(27),9,11,13,15,17,19,21,23-tridecaene Chemical class N1C(C=C2C3=CC=CC=C3C(C=C3NC(=C4)C=C3)=N2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 3-[2,4-dimethyl-5-[(z)-(2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-1h-pyrrol-3-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC=CC=C3NC\2=O)=C1C NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 0.000 claims description 2
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KISUPFXQEHWGAR-RRKCRQDMSA-N 4-amino-5-bromo-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(Br)C(N)=NC(=O)N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 KISUPFXQEHWGAR-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 2
- YCBPQSYLYYBPDW-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[3-(4-methylimidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]benzamide;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 YCBPQSYLYYBPDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims description 2
- HFEKDTCAMMOLQP-RRKCRQDMSA-N 5-fluorodeoxyuridine monophosphate Chemical compound O1[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 HFEKDTCAMMOLQP-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical class O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AECDBHGVIIRMOI-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(azetidin-1-ylmethyl)cyclobutyl]-5-(3-phenylmethoxyphenyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N(C2CC(CN3CCC3)C2)C=C1C(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 AECDBHGVIIRMOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MXPOCMVWFLDDLZ-NSCUHMNNSA-N Apaziquone Chemical compound CN1C(\C=C\CO)=C(CO)C(C2=O)=C1C(=O)C=C2N1CC1 MXPOCMVWFLDDLZ-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims description 2
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 claims description 2
- 102000003916 Arrestin Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000328 Arrestin Proteins 0.000 claims description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 2
- 101000669426 Aspergillus restrictus Ribonuclease mitogillin Proteins 0.000 claims description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 claims description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010070075 Bacteriochlorophyll A Proteins 0.000 claims description 2
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 claims description 2
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102400000730 Canstatin Human genes 0.000 claims description 2
- 101800000626 Canstatin Proteins 0.000 claims description 2
- 101710158575 Cap-specific mRNA (nucleoside-2'-O-)-methyltransferase Proteins 0.000 claims description 2
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 claims description 2
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 claims description 2
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 2
- 102100031162 Collagen alpha-1(XVIII) chain Human genes 0.000 claims description 2
- 108700032819 Croton tiglium crotin II Proteins 0.000 claims description 2
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 claims description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 2
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 claims description 2
- UKCVAQGKEOJTSR-UHFFFAOYSA-N Fadrozole hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 UKCVAQGKEOJTSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 claims description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 claims description 2
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108700004714 Gelonium multiflorum GEL Proteins 0.000 claims description 2
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 claims description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 claims description 2
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 claims description 2
- ZIXGXMMUKPLXBB-UHFFFAOYSA-N Guatambuinine Natural products N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C1C=CN=C(C)C1=C2 ZIXGXMMUKPLXBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Chemical class 0.000 claims description 2
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 claims description 2
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 claims description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 claims description 2
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 claims description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 claims description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100039897 Interleukin-5 Human genes 0.000 claims description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 claims description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 claims description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 claims description 2
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 claims description 2
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 claims description 2
- UCEQXRCJXIVODC-PMACEKPBSA-N LSM-1131 Chemical compound C1CCC2=CC=CC3=C2N1C=C3[C@@H]1C(=O)NC(=O)[C@H]1C1=CNC2=CC=CC=C12 UCEQXRCJXIVODC-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 2
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N Methyl cyanoacrylate Chemical compound COC(=O)C(=C)C#N MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 244000302512 Momordica charantia Species 0.000 claims description 2
- 235000009811 Momordica charantia Nutrition 0.000 claims description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 claims description 2
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 claims description 2
- MSHZHSPISPJWHW-UHFFFAOYSA-N O-(chloroacetylcarbamoyl)fumagillol Chemical compound O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(OC(=O)NC(=O)CCl)CCC21CO2 MSHZHSPISPJWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KFHMLBXBRCITHF-UHFFFAOYSA-N PD158780 Chemical compound N1=CN=C2C=NC(NC)=CC2=C1NC1=CC=CC(Br)=C1 KFHMLBXBRCITHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OYONTEXKYJZFHA-SSHUPFPWSA-N PHA-665752 Chemical compound CC=1C(C(=O)N2[C@H](CCC2)CN2CCCC2)=C(C)NC=1\C=C(C1=C2)/C(=O)NC1=CC=C2S(=O)(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl OYONTEXKYJZFHA-SSHUPFPWSA-N 0.000 claims description 2
- 101100413173 Phytolacca americana PAP2 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 229920000331 Polyhydroxybutyrate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 claims description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 2
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 claims description 2
- 101000762949 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) Exotoxin A Proteins 0.000 claims description 2
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 108010041388 Ribonucleotide Reductases Proteins 0.000 claims description 2
- 102000000505 Ribonucleotide Reductases Human genes 0.000 claims description 2
- SUYXJDLXGFPMCQ-INIZCTEOSA-N SJ000287331 Natural products CC1=c2cnccc2=C(C)C2=Nc3ccccc3[C@H]12 SUYXJDLXGFPMCQ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- 108010084592 Saporins Proteins 0.000 claims description 2
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 claims description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 108010055044 Tetanus Toxin Proteins 0.000 claims description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 2
- LJWZOKOFCBPNAG-UHFFFAOYSA-N Trichothecin Natural products CC=CC(=O)OC1CC2OC3C=C(C)C(=O)CC3(C)C1(C)C21CO1 LJWZOKOFCBPNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 claims description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims description 2
- 240000001866 Vernicia fordii Species 0.000 claims description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 2
- AREUQFTVCMGENT-UAKXSSHOSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(5-fluoro-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O1[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 AREUQFTVCMGENT-UAKXSSHOSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 2
- 108010052004 acetyl-2-naphthylalanyl-3-chlorophenylalanyl-1-oxohexadecyl-seryl-4-aminophenylalanyl(hydroorotyl)-4-aminophenylalanyl(carbamoyl)-leucyl-ILys-prolyl-alaninamide Proteins 0.000 claims description 2
- 229940125666 actinium-225 Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 claims description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 claims description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 2
- 108010001818 alpha-sarcin Proteins 0.000 claims description 2
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 claims description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 claims description 2
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims description 2
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- OPQNCARIZFLNLF-UHFFFAOYSA-N ansamitocin P-3 Natural products CN1C(=O)CC(OC(=O)C(C)C)C2(C)OC2C(C)C(OC(=O)N2)CC2(O)C(OC)C=CC=C(C)CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 OPQNCARIZFLNLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OPQNCARIZFLNLF-JBHFWYGFSA-N ansamitocin P3 Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)C(C)C)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 OPQNCARIZFLNLF-JBHFWYGFSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 claims description 2
- 230000002682 anti-psoriatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 claims description 2
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 claims description 2
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 claims description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 claims description 2
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 claims description 2
- ZSERVQBSOBTXFV-DHHJBRQQSA-M bacteriochlorophyll a Chemical compound C1([C@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC([C@@H](CC)[C@@H]3C)=[N+]4C3=CC3=C(C(C)=O)C(C)=C5N3[Mg]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ZSERVQBSOBTXFV-DHHJBRQQSA-M 0.000 claims description 2
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 claims description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 2
- BGRNGNLBUCICNR-UKVBVZPVSA-N borophycin Chemical compound C1CC(C)C2(O3)OC1C(C)(C)C(=O)CC(O)CC\C=C/CC(CC)OC(=O)C(O1)C4(O5)C(C)CCC5C(C)(C)C(=O)CC(O)CC/C=C/CC(CC)OC(=O)C2O[B-]31O4 BGRNGNLBUCICNR-UKVBVZPVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 claims description 2
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950004398 broxuridine Drugs 0.000 claims description 2
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 claims description 2
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 claims description 2
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 claims description 2
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 2
- 229950009003 cilengitide Drugs 0.000 claims description 2
- AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N cilengitide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 2
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 claims description 2
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 claims description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 2
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 2
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 claims description 2
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003334 daunorubicin citrate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002272 degarelix Drugs 0.000 claims description 2
- MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N degarelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 claims description 2
- 229950000758 dianhydrogalactitol Drugs 0.000 claims description 2
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 claims description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims description 2
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 claims description 2
- INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N entinostat Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)OCC1=CC=CN=C1 INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950005837 entinostat Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 claims description 2
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 claims description 2
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 claims description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 2
- WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N etanidazole Chemical compound OCCNC(=O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950006566 etanidazole Drugs 0.000 claims description 2
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 claims description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 claims description 2
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 claims description 2
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 claims description 2
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 claims description 2
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 claims description 2
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 claims description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 claims description 2
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 claims description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 claims description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 claims description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 claims description 2
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003058 methotrexate sodium Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 claims description 2
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 claims description 2
- ZTUGCJNAJJDKDC-UHFFFAOYSA-N n-(3-hydroxypropyl)-2-methylprop-2-enamide Chemical compound CC(=C)C(=O)NCCCO ZTUGCJNAJJDKDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 claims description 2
- GKTNLYAAZKKMTQ-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphinimyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(=N)(N(C)C)N(C)C GKTNLYAAZKKMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002333 nafarelin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 2
- LKKPNUDVOYAOBB-UHFFFAOYSA-N naphthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC4=CC=CC=C4C=C3C(N=C3C4=CC5=CC=CC=C5C=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=C2C(C=CC=C2)=C2)C2=C1N=C1C2=CC3=CC=CC=C3C=C2C4=N1 LKKPNUDVOYAOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 claims description 2
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000801 nelarabine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000842 neuromuscular blocking agent Substances 0.000 claims description 2
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 claims description 2
- 229950010203 nimotuzumab Drugs 0.000 claims description 2
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 claims description 2
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 claims description 2
- FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC1=NC2=CC=C[CH]C2=C1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims description 2
- 108010076042 phenomycin Proteins 0.000 claims description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229950010456 pimonidazole Drugs 0.000 claims description 2
- 108700028325 pokeweed antiviral Proteins 0.000 claims description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000117 poly(dioxanone) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 claims description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 2
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000000649 purine antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 239000003790 pyrimidine antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 2
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 claims description 2
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 claims description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 claims description 2
- 108010061338 ranpirnase Proteins 0.000 claims description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 claims description 2
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 claims description 2
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 claims description 2
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 claims description 2
- IVDHYUQIDRJSTI-UHFFFAOYSA-N sorafenib tosylate Chemical compound [H+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 IVDHYUQIDRJSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000487 sorafenib tosylate Drugs 0.000 claims description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 229960002812 sunitinib malate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims description 2
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 claims description 2
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 2
- 229940118376 tetanus toxin Drugs 0.000 claims description 2
- CXVCSRUYMINUSF-UHFFFAOYSA-N tetrathiomolybdate(2-) Chemical compound [S-][Mo]([S-])(=S)=S CXVCSRUYMINUSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 claims description 2
- 229950002376 tirapazamine Drugs 0.000 claims description 2
- QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=NC(=N)N(O)C2=C1 QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950005976 tivantinib Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004167 toremifene citrate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 claims description 2
- LJWZOKOFCBPNAG-HULHSAFCSA-N trichothecin Chemical compound C([C@@]12[C@@]3(C)[C@@]4(C)CC(=O)C(C)=C[C@H]4O[C@@H]1C[C@H]3OC(=O)\C=C/C)O2 LJWZOKOFCBPNAG-HULHSAFCSA-N 0.000 claims description 2
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 2
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 claims description 2
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 claims description 2
- 229940094060 tykerb Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 claims description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 claims description 2
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 claims description 2
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 claims description 2
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002166 vinorelbine tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N vinorelbinetartrate Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC(C23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 claims description 2
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 2
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 claims 82
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims 2
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 claims 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims 2
- WVHGJJRMKGDTEC-WCIJHFMNSA-N 2-[(1R,4S,8R,10S,13S,16S,27R,34S)-34-[(2S)-butan-2-yl]-8,22-dihydroxy-13-[(2R,3S)-3-hydroxybutan-2-yl]-2,5,11,14,27,30,33,36,39-nonaoxo-27lambda4-thia-3,6,12,15,25,29,32,35,38-nonazapentacyclo[14.12.11.06,10.018,26.019,24]nonatriaconta-18(26),19(24),20,22-tetraen-4-yl]acetamide Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)CNC(=O)[C@@H]2Cc3c([nH]c4cc(O)ccc34)[S@](=O)C[C@H](NC(=O)CNC1=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)[C@H](C)O)C(=O)N2 WVHGJJRMKGDTEC-WCIJHFMNSA-N 0.000 claims 1
- CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 2-methoxy-17beta-estradiol Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H](O)CC[C@H]3[C@@H]1CCC1=C2C=C(OC)C(O)=C1 CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 0.000 claims 1
- SAEMZABPRPBKGG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(9H-xanthen-1-yl)propanoic acid Chemical compound CC(C(=O)O)(C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3CC1=2)C SAEMZABPRPBKGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NUGLIYXAARVRPQ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitroimidazol-1-yl)propane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O NUGLIYXAARVRPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101710092462 Alpha-hemolysin Proteins 0.000 claims 1
- 101710197219 Alpha-toxin Proteins 0.000 claims 1
- 231100000729 Amatoxin Toxicity 0.000 claims 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 claims 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 claims 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 claims 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims 1
- 101710082714 Exotoxin A Proteins 0.000 claims 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 claims 1
- 101710124951 Phospholipase C Proteins 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 claims 1
- 229950004955 adozelesin Drugs 0.000 claims 1
- BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N adozelesin Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C[C@H]4C[C@]44C5=C(C(C=C43)=O)NC=C5C)=CC2=C1 BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N 0.000 claims 1
- 239000002776 alpha toxin Substances 0.000 claims 1
- 108010014709 amatoxin Proteins 0.000 claims 1
- 229940070021 anabolic steroids Drugs 0.000 claims 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 claims 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 claims 1
- PHDSHKDUDPVVGU-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;2h-triazole Chemical compound NC(O)=O.C=1C=NNN=1 PHDSHKDUDPVVGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 claims 1
- ZXFCRFYULUUSDW-OWXODZSWSA-N chembl2104970 Chemical compound C([C@H]1C2)C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2CC(O)=C(C(=O)N)C1=O ZXFCRFYULUUSDW-OWXODZSWSA-N 0.000 claims 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 claims 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 claims 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 claims 1
- DASQOOZCTWOQPA-GXKRWWSZSA-L methotrexate disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 DASQOOZCTWOQPA-GXKRWWSZSA-L 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 claims 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 claims 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 claims 1
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 claims 1
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 claims 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 101001123448 Homo sapiens Prolactin receptor Proteins 0.000 abstract description 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 145
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 87
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 56
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 39
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 31
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 25
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 20
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 19
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 16
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 14
- 241000894007 species Species 0.000 description 13
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 12
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 11
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 9
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 9
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 9
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 8
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 8
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 7
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 7
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 7
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 6
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 6
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 5
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 5
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 5
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 5
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 5
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 5
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 5
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 5
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 4
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 4
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 description 4
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 description 4
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 4
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 4
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 4
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N mertansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCS)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N 0.000 description 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 4
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 4
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 3
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 3
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 3
- 108091029865 Exogenous DNA Proteins 0.000 description 3
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 3
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 3
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 3
- 229940121849 Mitotic inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 101150015730 Prlr gene Proteins 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 3
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 3
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 3
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 3
- 238000012452 Xenomouse strains Methods 0.000 description 3
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 3
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000013626 chemical specie Substances 0.000 description 3
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 102000035122 glycosylated proteins Human genes 0.000 description 3
- 108091005608 glycosylated proteins Proteins 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 3
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 3
- 230000027405 negative regulation of phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002818 protein evolution Methods 0.000 description 3
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 3
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 2
- DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 119413-54-6 Chemical compound Cl.C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 0.000 description 2
- HJCUTNIGJHJGCF-UHFFFAOYSA-N 9,10-dihydroacridine Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3NC2=C1 HJCUTNIGJHJGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010066676 Abrin Chemical group 0.000 description 2
- 108010059616 Activins Proteins 0.000 description 2
- 102000005606 Activins Human genes 0.000 description 2
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 2
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 2
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 108091026898 Leader sequence (mRNA) Proteins 0.000 description 2
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 2
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 2
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 2
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 102100024481 Signal transducer and activator of transcription 5A Human genes 0.000 description 2
- 241000015728 Taxus canadensis Species 0.000 description 2
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000488 activin Substances 0.000 description 2
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 125000004057 biotinyl group Chemical group [H]N1C(=O)N([H])[C@]2([H])[C@@]([H])(SC([H])([H])[C@]12[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 2
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 229960005558 mertansine Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 2
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 2
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 2
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 2
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 2
- DJMUYABFXCIYSC-UHFFFAOYSA-N 1H-phosphole Chemical compound C=1C=CPC=1 DJMUYABFXCIYSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNAMYOYQYRYFQY-UHFFFAOYSA-N 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methoxy-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound N1=C(N2CCC(F)(F)CC2)N=C2C=C(OCCCN3CCCC3)C(OC)=CC2=C1NC1CCN(C(C)C)CC1 RNAMYOYQYRYFQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080778 Adenosine deaminase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- 241000237967 Aplysia Species 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 241000208838 Asteraceae Species 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 102100034798 CCAAT/enhancer-binding protein beta Human genes 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229940124957 Cervarix Drugs 0.000 description 1
- 102000014447 Complement C1q Human genes 0.000 description 1
- 108010078043 Complement C1q Proteins 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 101150074155 DHFR gene Proteins 0.000 description 1
- 230000007035 DNA breakage Effects 0.000 description 1
- 239000003155 DNA primer Substances 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 101000876610 Dictyostelium discoideum Extracellular signal-regulated kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 241000237378 Dolabella auricularia Species 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- 241000653908 Drabella Species 0.000 description 1
- 102000040848 ETS family Human genes 0.000 description 1
- 108091071901 ETS family Proteins 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 241000221017 Euphorbiaceae Species 0.000 description 1
- 241000724791 Filamentous phage Species 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124897 Gardasil Drugs 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 102000051366 Glycosyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108700023372 Glycosyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 244000041633 Grewia tenax Species 0.000 description 1
- 235000005612 Grewia tenax Nutrition 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101000690301 Homo sapiens Aldo-keto reductase family 1 member C4 Proteins 0.000 description 1
- 101000945963 Homo sapiens CCAAT/enhancer-binding protein beta Proteins 0.000 description 1
- 101001033279 Homo sapiens Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 101001052493 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001116548 Homo sapiens Protein CBFA2T1 Proteins 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000026633 IL6 Human genes 0.000 description 1
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 1
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 1
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 1
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 1
- 102100030703 Interleukin-22 Human genes 0.000 description 1
- 102100039064 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 1
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 description 1
- 230000004163 JAK-STAT signaling pathway Effects 0.000 description 1
- 108010019437 Janus Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 241000187722 Micromonospora echinospora Species 0.000 description 1
- 102100026632 Mimecan Human genes 0.000 description 1
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101100060131 Mus musculus Cdk5rap2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100118981 Mus musculus Epop gene Proteins 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical group CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N N-methyl-L-alanine Chemical class C[NH2+][C@@H](C)C([O-])=O GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101800002327 Osteoinductive factor Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 1
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010078762 Protein Precursors Proteins 0.000 description 1
- 102000014961 Protein Precursors Human genes 0.000 description 1
- 101900161471 Pseudomonas aeruginosa Exotoxin A Proteins 0.000 description 1
- 241000219100 Rhamnaceae Species 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 108010029477 STAT5 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 101150058731 STAT5A gene Proteins 0.000 description 1
- 101150063267 STAT5B gene Proteins 0.000 description 1
- 102000005686 Serum Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010045362 Serum Globulins Proteins 0.000 description 1
- 102100024474 Signal transducer and activator of transcription 5B Human genes 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 108010068542 Somatotropin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 241000188156 Tamu Species 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 241001336776 Thapsia garganica Species 0.000 description 1
- 102400000731 Tumstatin Human genes 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] acetate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 3-methylbutanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 2-methylpropanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] propanoate Chemical compound CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(C)=O)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CCC(=O)O[C@H]1CC(=O)N(C)c2cc(C\C(C)=C\C=C\[C@@H](OC)[C@@]3(O)C[C@H](OC(=O)N3)[C@@H](C)C3O[C@@]13C)cc(OC)c2Cl.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2 PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N 0.000 description 1
- SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydrazinylphenyl)phenyl]hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1C1=CC=C(NN)C=C1 SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNWLXGRRALQGJR-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1,2-dimethylxanthen-9-one Chemical compound CC(O)=O.C1=CC=C2C(=O)C3=C(C)C(C)=CC=C3OC2=C1 JNWLXGRRALQGJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 239000002487 adenosine deaminase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003302 anti-idiotype Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009876 antimalignant effect Effects 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000005859 cell recognition Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940124444 chemoprotective agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000010293 colony formation assay Methods 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 229940088547 cosmegen Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000022811 deglycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930191339 dianthin Natural products 0.000 description 1
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002389 diaziquone Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032692 embryo implantation Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009786 epithelial differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002446 fucosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O1)C)* 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 150000002256 galaktoses Chemical class 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 108700014210 glycosyltransferase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 102000054751 human RUNX1T1 Human genes 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229940099279 idamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000002703 mannose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 229950008001 matuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BKBBTCORRZMASO-ZOWNYOTGSA-M methotrexate monosodium Chemical compound [Na+].C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C([O-])=O)C=C1 BKBBTCORRZMASO-ZOWNYOTGSA-M 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000008880 microtubule cytoskeleton organization Effects 0.000 description 1
- 230000025090 microtubule depolymerization Effects 0.000 description 1
- 231100000782 microtubule inhibitor Toxicity 0.000 description 1
- 230000029115 microtubule polymerization Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- DASWEROEPLKSEI-UIJRFTGLSA-N monomethyl auristatin e Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 DASWEROEPLKSEI-UIJRFTGLSA-N 0.000 description 1
- MFRNYXJJRJQHNW-NARUGQRUSA-N monomethyl auristatin f Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)C([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFRNYXJJRJQHNW-NARUGQRUSA-N 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 108010068617 neonatal Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- MDJFHRLTPRPZLY-UHFFFAOYSA-N nimorazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CN1CCN1CCOCC1 MDJFHRLTPRPZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004918 nimorazole Drugs 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000004091 panning Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N phenylalanine group Chemical group N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- IOUVKUPGCMBWBT-QNDFHXLGSA-N phlorizin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 IOUVKUPGCMBWBT-QNDFHXLGSA-N 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003566 phosphorylation assay Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 229940109328 photofrin Drugs 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000002745 poly(ortho ester) Substances 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 229940034080 provenge Drugs 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 229960005562 radium-223 Drugs 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000024155 regulation of cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000016848 regulation of epithelial cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012340 reverse transcriptase PCR Methods 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- QAZLUNIWYYOJPC-UHFFFAOYSA-M sulfenamide Chemical class [Cl-].COC1=C(C)C=[N+]2C3=NC4=CC=C(OC)C=C4N3SCC2=C1C QAZLUNIWYYOJPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000002512 suppressor factor Substances 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000005026 transcription initiation Effects 0.000 description 1
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000037455 tumor specific immune response Effects 0.000 description 1
- 108010012374 type IV collagen alpha3 chain Proteins 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 108700026220 vif Genes Proteins 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2869—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against hormone receptors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01S—RADIO DIRECTION-FINDING; RADIO NAVIGATION; DETERMINING DISTANCE OR VELOCITY BY USE OF RADIO WAVES; LOCATING OR PRESENCE-DETECTING BY USE OF THE REFLECTION OR RERADIATION OF RADIO WAVES; ANALOGOUS ARRANGEMENTS USING OTHER WAVES
- G01S13/00—Systems using the reflection or reradiation of radio waves, e.g. radar systems; Analogous systems using reflection or reradiation of waves whose nature or wavelength is irrelevant or unspecified
- G01S13/86—Combinations of radar systems with non-radar systems, e.g. sonar, direction finder
- G01S13/867—Combination of radar systems with cameras
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01S—RADIO DIRECTION-FINDING; RADIO NAVIGATION; DETERMINING DISTANCE OR VELOCITY BY USE OF RADIO WAVES; LOCATING OR PRESENCE-DETECTING BY USE OF THE REFLECTION OR RERADIATION OF RADIO WAVES; ANALOGOUS ARRANGEMENTS USING OTHER WAVES
- G01S13/00—Systems using the reflection or reradiation of radio waves, e.g. radar systems; Analogous systems using reflection or reradiation of waves whose nature or wavelength is irrelevant or unspecified
- G01S13/88—Radar or analogous systems specially adapted for specific applications
- G01S13/91—Radar or analogous systems specially adapted for specific applications for traffic control
-
- G—PHYSICS
- G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
- G06V—IMAGE OR VIDEO RECOGNITION OR UNDERSTANDING
- G06V20/00—Scenes; Scene-specific elements
- G06V20/50—Context or environment of the image
- G06V20/56—Context or environment of the image exterior to a vehicle by using sensors mounted on the vehicle
- G06V20/58—Recognition of moving objects or obstacles, e.g. vehicles or pedestrians; Recognition of traffic objects, e.g. traffic signs, traffic lights or roads
-
- G—PHYSICS
- G08—SIGNALLING
- G08G—TRAFFIC CONTROL SYSTEMS
- G08G1/00—Traffic control systems for road vehicles
- G08G1/01—Detecting movement of traffic to be counted or controlled
- G08G1/0104—Measuring and analyzing of parameters relative to traffic conditions
- G08G1/0125—Traffic data processing
-
- G—PHYSICS
- G08—SIGNALLING
- G08G—TRAFFIC CONTROL SYSTEMS
- G08G1/00—Traffic control systems for road vehicles
- G08G1/01—Detecting movement of traffic to be counted or controlled
- G08G1/015—Detecting movement of traffic to be counted or controlled with provision for distinguishing between two or more types of vehicles, e.g. between motor-cars and cycles
-
- G—PHYSICS
- G08—SIGNALLING
- G08G—TRAFFIC CONTROL SYSTEMS
- G08G1/00—Traffic control systems for road vehicles
- G08G1/01—Detecting movement of traffic to be counted or controlled
- G08G1/04—Detecting movement of traffic to be counted or controlled using optical or ultrasonic detectors
-
- G—PHYSICS
- G08—SIGNALLING
- G08G—TRAFFIC CONTROL SYSTEMS
- G08G1/00—Traffic control systems for road vehicles
- G08G1/01—Detecting movement of traffic to be counted or controlled
- G08G1/042—Detecting movement of traffic to be counted or controlled using inductive or magnetic detectors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
- C07K2317/41—Glycosylation, sialylation, or fucosylation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/55—Fab or Fab'
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/567—Framework region [FR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Radar, Positioning & Navigation (AREA)
- Remote Sensing (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Computer Networks & Wireless Communication (AREA)
- Electromagnetism (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Theoretical Computer Science (AREA)
- Multimedia (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Description
本発明は、PRLR結合タンパク質およびそのコンジュゲートに関する。本発明の結合タンパク質として、それだけには限らないが、抗体、抗原結合部分およびヒトPRLRと結合することができるその他の抗原結合タンパク質が挙げられる。さらに、本発明は、PRLR結合タンパク質およびそのコンジュゲートを作製し、使用する方法を提供する。
(1)重鎖可変ドメインCDRセット配列番号40、41および42または配列番号46、47および42のいずれか、ならびに軽鎖可変ドメインCDRセット配列番号49、50および51;
(2)重鎖可変ドメインCDRセット配列番号56、57および58または配列番号62、63および58のいずれか、ならびに軽鎖可変ドメインCDRセット配列番号65、66および67;
(3)重鎖可変ドメインCDRセット配列番号71、72および73または配列番号71、77および73のいずれか、ならびに軽鎖可変ドメインCDRセット配列番号79、80および81;ならびに
(4)重鎖可変ドメインCDRセット配列番号85、86および87または配列番号149、150および87のいずれか、ならびに軽鎖可変ドメインCDRセット配列番号92、93および94
からなる群から選択される。
CDRに隣接している残基;
グリコシル化部位残基;
レア残基(rare residue);
ヒトPRLRと相互作用できる残基;
CDRと相互作用できる残基;
標準的残基;
重鎖可変領域および軽鎖可変領域間の接触残基;
バーニアゾーン内の残基;ならびに
Chothiaによって定義される可変重鎖CDR1およびKabatによって定義される第1の重鎖フレームワーク間で重複する領域内の残基
からなる群から選択される。
(1)配列番号39;配列番号43;配列番号44または配列番号45のうちの1つ;および配列番号48、配列番号52、配列番号53または配列番号54のうちの1つ;
(2)配列番号55;配列番号59;配列番号60または配列番号61のうちの1つ;および配列番号64、配列番号68または配列番号69のうちの1つ;
(3)配列番号70;配列番号74;配列番号75または配列番号76のうちの1つ;および配列番号78、配列番号82または配列番号83のうちの1つ;ならびに
(4)配列番号84;配列番号88;配列番号89;配列番号90;配列番号121;配列番号122または配列番号123のうちの1つ;および配列番号91、配列番号95または配列番号96のうちの1つ
からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する。
(1)配列番号39;配列番号43;配列番号44および配列番号45からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変重鎖;ならびに配列番号48、配列番号52、配列番号53および配列番号54からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変軽鎖;
(2)配列番号55;配列番号59;配列番号60および配列番号61からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変重鎖;ならびに配列番号64、配列番号68および配列番号69からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変軽鎖;
(3)配列番号84;配列番号88;配列番号89;配列番号90;配列番号121;配列番号122および配列番号123からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変重鎖;ならびに配列番号91、配列番号95および配列番号96からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変軽鎖;
(4)配列番号112に記載の可変重鎖アミノ酸配列および配列番号103に記載の可変軽鎖アミノ酸配列;
(5)配列番号113に記載の可変重鎖アミノ酸配列および配列番号104に記載の可変軽鎖アミノ酸配列;
(6)配列番号114に記載の可変重鎖アミノ酸配列および配列番号105に記載の可変軽鎖アミノ酸配列;
(7)配列番号116に記載の可変重鎖アミノ酸配列および配列番号107に記載の可変軽鎖アミノ酸配列;
(8)配列番号117に記載の可変重鎖アミノ酸配列および配列番号108に記載の可変軽鎖アミノ酸配列;
(9)配列番号118に記載の可変重鎖アミノ酸配列および配列番号109に記載の可変軽鎖アミノ酸配列;
(10)配列番号119に記載の可変重鎖アミノ酸配列および配列番号110に記載の可変軽鎖アミノ酸配列;ならびに
(11)配列番号120に記載の可変重鎖アミノ酸配列および配列番号111に記載の可変軽鎖アミノ酸配列
からなる群から選択される重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む抗体と競合する。
(1)配列番号39;配列番号43;配列番号44および配列番号45からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変重鎖;ならびに配列番号48、配列番号52、配列番号53および配列番号54からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変軽鎖;
(2)配列番号55;配列番号59;配列番号60および配列番号61からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変重鎖;ならびに配列番号64、配列番号68および配列番号69からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変軽鎖;
(3)配列番号84;配列番号88;配列番号89;配列番号90;配列番号121;配列番号122および配列番号123からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変重鎖;ならびに配列番号91、配列番号95および配列番号96からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変軽鎖;
(4)配列番号112に記載の可変重鎖アミノ酸配列および配列番号103に記載の可変軽鎖アミノ酸配列;
(5)配列番号113に記載の可変重鎖アミノ酸配列および配列番号104に記載の可変軽鎖アミノ酸配列;
(6)配列番号114に記載の可変重鎖アミノ酸配列および配列番号105に記載の可変軽鎖アミノ酸配列;ならびに
(7)配列番号120に記載の可変重鎖アミノ酸配列および配列番号111に記載の可変軽鎖アミノ酸配列
からなる群から選択される重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む抗体と競合する。
(1)配列番号115に記載の可変重鎖アミノ酸配列および配列番号106に記載の可変軽鎖アミノ酸配列;
(2)配列番号116に記載の可変重鎖アミノ酸配列および配列番号107に記載の可変軽鎖アミノ酸配列;ならびに
(3)配列番号117に記載の可変重鎖アミノ酸配列および配列番号108に記載の可変軽鎖アミノ酸配列
からなる群から選択される重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む抗体と競合する。
からなる群から選択される重鎖配列および軽鎖配列を含む抗体と競合する、PRLRと結合することができる結合タンパク質を対象とする。
Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、chAb5、Ab6、chAb6、Ab7、chAb7、Ab8、chAb8、Ab9、chAb9、Ab10、chAb10、Ab11、chAb11、Ab12、chAb12、Ab13、chAb13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、Ab36、Ab37、Ab38、Ab39、Ab40、Ab41、Ab42、Ab43、Ab44、Ab45、Ab46、Ab47、Ab48、Ab49、Ab50、Ab51、Ab52、Ab53、Ab54およびAb55
からなる群から選択される抗体またはその抗原結合部分と同じエピトープ特異性を有する結合タンパク質、例えば抗体またはその抗原結合断片に関する。
ポリ(アクリル酸)、ポリ(シアノアクリレート)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(酸無水物)、ポリ(デプシペプチド)、ポリ(エステル)、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)またはPLGA、ポリ(b−ヒドロキシブチレート)、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(ジオキサノン);ポリ(エチレングリコール)、ポリ(ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド、ポリ[(オルガノ)ホスファゼン]、ポリ(オルトエステル)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、無水マレイン酸−アルキルビニルエーテル共重合体、プルロニックポリオール、アルブミン、アルギン酸塩、セルロースおよびセルロース誘導体、コラーゲン、フィブリン、ゼラチン、ヒアルロン酸、オリゴ糖、グリコサミノグリカン、硫酸化多糖、これらの混和物および共重合体
からなる群の1つ以上から選択されるポリマーである。別の実施形態では、前記成分は、アルブミン、スクロース、トレハロース、ラクチトール、ゼラチン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メトキシポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコールからなる群から選択される。別の実施形態では、本発明は、哺乳動物を治療するための方法であって、哺乳動物に前記組成物を有効量で投与するステップを含む方法に関する。
ジフテリア毒素の非結合性活性断片、デオキシリボヌクレアーゼ(DNase)、ゲロニン、ミトゲリン、モデシンA鎖、モモルディカ・カランティア(momordica charantia)阻害剤、ネオマイシン、オンコナーゼ、フェノマイシン、フィトラカ・アメリカーナ(Phytolaca americana)タンパク質(PAPI、PAPIIおよびPAP−S)、ポークウィード抗ウイルスタンパク質、シュードモナス内毒素、シュードモナス外毒素、シュードモナス・エルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa)由来の外毒素A鎖、レストリクトシン、リシン、リシンA鎖、リボヌクレアーゼ(RNアーゼ)、サパオナリア・オフィスナリス(sapaonaria officinalis)阻害剤、サポリン、アルファ−サルシン、ブドウ球菌性エンテロトキシン−A、破傷風毒素、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチン(Eloxatin、Sanofi Aventis)、プロテアソーム阻害剤、PS−341、HDAC阻害剤、ボリノスタット、ベリノスタット、エンチノスタット、モセチノスタット、パノビノスタット、COX−2阻害剤、置換尿素、熱ショックタンパク質阻害剤、ゲルダナマイシン、副腎皮質抑制薬、トリコテシン、A12、19D12、Cp751−871、H7C10、アルファIR3、ScFV/FC、EM/164、マツズマブ、アービタックス(Erbitux)、ベクチビックス、mAb 806、ニモツズマブ、AVEO、AMG102、5D5(OA−5d5)、H244G11、Ab#14(MM121−14)、ハーセプチン(Herceptin)、1B4C3;2D1D12、NVP−AEW541−A、BMS−536,924(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1H−ピリジン−2−オン)、BMS−554,417、シクロリガン(Cycloligan)、TAE226、PQ401、Iressa、CI−1033(PD183805)、ラパチニブ(GW−572016)、タイケルブ(Tykerb)、タルセバ(Tarceva)、PKI−166、PD−158780、EKB−569、チロホスチン(Tyrphostin)AG 1478(4−(3−クロロアニリノ)−6,7−ジメトキシキナゾリン)、PHA665752、ARQ197、カペシタビン、5−トリフルオロメチル−2’−デオキシウリジン、メトトレキセートナトリウム、ラルチトレキセド、ペメトレキセド、テガフール、シトシンアラビノシド(シタラビン)、5−アザシチジン、6−メルカプトプリン(メルカプトプリン、6−MP)、アザチオプリン、6−チオグアニン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン(2−CdA、2−クロロデオキシアデノシン)、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、シクロホスファミド、ネオサル(Neosar)、イホスファミド、チオテパ、BCNU→1,3−ビス(2−クロロエチル)−1−ニトロソウレア、CCNU→1−(2−クロロエチル)−3−シクロヘキシル−1−ニトロソウレア(メチルCCNU)、ヘキサメチルメラミン、ブスルファン、プロカルバジンHCL、ダカルバジン(DTIC)、クロラムブシル、メルファラン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ドキソルビシンHCL、ダウノルビシンクエン酸塩、ミトキサントロンHCL、アクチノマイシンD、エトポシド、トポテカンHCl、テニポシド、イリノテカンHCL(CPT−ll)、ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンデシン、パクリタキセル、ドセタキセル、アブラキサン、イキサベピロン、メシル酸イマチニブ、リンゴ酸スニチニブ、ソラフェニブトシル酸塩、ニロチニブ塩酸塩一水和物、L−アスパラギナーゼ、アルファインターフェロン、アバスチン(Avastin)、IL−2、アルデスロイキン、プロロイキン(Proleukin)、IL−12、トレミフェンクエン酸塩、フルベストラント、ラロキシフェンHCL、アナストラゾール、レトロゾール、ファドロゾール(CGS16949A)、エキセメスタン、酢酸リュープロリド、リュープロン、酢酸ゴセレリン、トリプトレリンパモ酸塩、ブセレリン、ナファレリン、セトロレリクス、ビカルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ソマトスタチン類似体、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ケトコナゾール、シロリムス、テムシロリムス(CCI−779)、デフォロリムス(AP23573)およびエベロリムス(RAD00I)からなる群から選択されるADCを特徴とする。
本発明の一態様は、高親和性、遅い解離速度および高い中和能を有するPRLRと結合する、単離されたマウスモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供する。本発明の第2の態様は、PRLRと結合するキメラ抗体を提供する。本発明の第3の態様では、PRLRと結合するヒト化抗体またはその抗原結合部分が提供される。抗体またはその部分は、単離された抗体であることが好ましい。本発明の抗体は、中和ヒト抗PRLR抗体であることが好ましい。
本発明の抗体は、当技術分野で公知のいくつかの技術のうちいずれかによって作製され得る。
モノクローナル抗体は、ハイブリドーマの使用、組換えおよびファージディスプレイ技術またはそれらの組合せを含めた、当技術分野で公知のさまざまな技術を使用して調製され得る。例えば、モノクローナル抗体は、当技術分野で公知のものおよび例えば、Harlowら、Antibodies: A Laboratory Manual、(Cold Spring Harbor Laboratory Press、第2版 1988);Hammerlingら、Monoclonal Antibodies and T−Cell Hybridomas 563−681頁(Elsevier、N.Y.、1981年)(その全文が参照により組み込まれた前記の参考文献)に教示されるものを始めとするハイブリドーマ法を使用して製造され得る。本明細書において、用語「モノクローナル抗体」は、ハイブリドーマ技術によって製造される抗体に制限されないということも留意されたい。用語「モノクローナル抗体」とは、任意の真核生物クローン、原核生物クローンまたはファージクローンを含めた単一クローンに由来する抗体を指すのであって、それによって製造される方法を指すのではない。
本発明の別の態様では、組換え抗体は、米国特許第5,627,052号、PCT公開番号WO92/02551およびBabcock、J.S.ら(1996年)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93:7843−7848頁)に記載される、選択されたリンパ球抗体法(selected lymphocyte antibody method)(SLAM)と当技術分野で呼ばれる手順を使用して、単一の、単離されたリンパ球から作製される。この方法では、セクション1に記載される、対象とする抗体を分泌する単細胞、例えば、免疫処置された動物のいずれか1種から得られたリンパ球は、抗原特異的溶血プラークアッセイを使用してスクリーニングされ、これでは、抗原PRLR、PRLRのサブユニットまたはその断片が、ビオチンなどのリンカーを使用してヒツジ赤血球にカップリングされ、PRLRに対して特異性を有する抗体を分泌する単細胞を同定するために使用される。対象とする抗体を分泌する細胞を同定した後、重鎖および軽鎖可変領域cDNAが逆転写酵素−PCRによって細胞からレスキューされ、次いで、これらの可変領域が、COSまたはCHO細胞などの哺乳動物宿主細胞において、適当な免疫グロブリン定常領域(例えば、ヒト定常領域)との関連で発現され得る。インビボで選択されたリンパ球から得られた増幅された免疫グロブリン配列を用いてトランスフェクトされた宿主細胞は、インビトロでさらなる分析および選択を、例えば、トランスフェクトされた細胞をパニングし、PRLRに対する抗体を発現する細胞を単離することによって受け得る。増幅された免疫グロブリン配列は、例えば、PCT公開番号WO97/29131およびPCT公開番号WO00/56772に記載されているインビトロ親和性成熟法などによってインビトロでさらに操作され得る。
本発明の別の実施形態では、抗体を、PRLR抗原を用いてヒト免疫グロブリン遺伝子座の一部またはすべてを含む非ヒト動物を免疫処置することによって産生する。好ましい一実施形態では、非ヒト動物は、XENOMOUSEトランスジェニックマウス、ヒト免疫グロブリン遺伝子座の大きな断片を含み、マウス抗体産生に欠陥のある操作されたマウス株である。例えば、Greenら Nature Genetics 7:13−21頁(1994年)および米国特許第5,916,771号、同5,939,598号、同5,985,615号、同5,998,209号、同6,075,181号、同6,091,001号、同6,114,598号、および同6,130,364号参照のこと。1991年7月25日に発行されたWO91/10741、1994年2月3日に発行されたWO94/02602、どちらも1996年10月31日に発行されたWO96/34096およびWO96/33735、1998年4月23日に発行されたWO98/16654、1998年6月11日に発行されたWO98/24893、1998年11月12日に発行されたWO98/50433、1999年9月10日に発行されたWO99/45031、1999年10月21日に発行されたWO99/53049、2000年2月24日に発行されたWO00/09560、および2000年6月29日に発行されたWO00/37504も参照のこと。XENOMOUSEトランスジェニックマウスは、十分なヒト抗体の成人様ヒトレパートリーを産生し、抗原特異的ヒトMabを作製する。XENOMOUSEトランスジェニックマウスは、ヒト重鎖遺伝子座およびx軽鎖遺伝子座のメガベースサイズの、生殖系列立体配置YAC断片の導入によってヒト抗体レパートリーのおよそ80%を含有する。その開示内容を参照により本明細書に組み込む、Mendezら、Nature Genetics 15:146−156頁(1997年)、GreenおよびJakobovits J.Exp.Med. 188:483−495頁(1998年)参照のこと。
本発明の抗体を作製するためにインビトロ法も使用され得、ここで、所望の結合特異性を有する抗体を同定するために、抗体ライブラリーがスクリーニングされる。このような組換え抗体ライブラリーをスクリーニングする方法は、当技術分野で周知であり、例えば、Landerら、米国特許第5,223,409号;Kangら、PCT公開番号WO92/18619;Dowerら、PCT公開番号WO91/17271;Winterら、PCT公開番号WO92/20791;Marklandら、PCT公開番号WO92/15679;Breitlingら、PCT公開番号WO93/01288;McCaffertyら、PCT公開番号WO92/01047;Garrardら、PCT公開番号WO92/09690;Fuchsら(1991年)Bio/Tecnology 9:1370−1372頁;Hayら(1992年)Hum.Antibod.Hybridomas、3:81−85頁;Huseら(1989年)Science 246:1275−1281頁;McCaffertyらNature(1990年) 348:552−554頁;Griffithsら(1993年)EMBO J 12:725−734頁;Hawkinsら(1992年)J Mol Biol 226:889−896頁;Clacksonら(1991年)Nature 352:624−628頁;Gramら(1992年)PNAS 89:3576−3580頁;Garradら(1991年)Bio/Technology 9:1373−1377頁;Hoogenboomら(1991年)Nuc Acid Res 19:4133−4137頁;ならびにBarbasら(1991年) PNAS 88:7978−7982頁、米国特許出願公開第20030186374号、およびPCT公開番号WO97/29131に記載される方法が挙げられ、各々の開示内容を参照により本明細書に組み込む。
本発明の抗体は、当技術分野で公知のいくつかの技術のいずれかによって製造され得る。例えば、重鎖および軽鎖をコードする発現ベクターが、標準技術によって宿主細胞中にトランスフェクトされている宿主細胞からの発現。用語「トランスフェクション」の種々の形態は、外因性DNAを原核生物または真核生物の宿主細胞に導入するためによく使用されるさまざまな技術、例えば、エレクトロポレーション、リン酸カルシウム沈殿、DEAE−デキストラントランスフェクションなどを包含するものとする。原核生物または真核生物の宿主細胞のいずれかにおいて、本発明の抗体を発現することが可能であるが、真核生物細胞における抗体の発現が好ましく、哺乳動物宿主細胞においてが最も好ましいが、これは、このような真核生物細胞(特に、哺乳動物細胞)は、原核生物細胞よりも、適切に折り畳まれた免疫学的に活性な抗体を組み立て、分泌する可能性が高いためである。
表5は、本発明の好ましいヒト化抗hPRLR抗体のVH領域およびVL領域のアミノ酸配列の一覧である。
キメラ抗体は、マウスモノクローナル抗体およびヒト免疫グロブリン定常領域に由来する可変領域を有する抗体などの抗体の異なる部分が異なる動物種に由来する分子である。キメラ抗体を製造する方法は、当技術分野で公知である。例えば、その全文が参照により本明細書に組み込まれる、Morrison、Science 229:1202頁(1985年);Oiら、BioTechniques 4:214頁(1986年);Gilliesら(1989年)、J.Immunol.Methods 125:191−202頁;米国特許第5,807,715号;同4,816,567号および同4,816,397号参照のこと。さらに、適当な生物活性のヒト抗体分子に由来する遺伝子と一緒に、適当な抗原特異性のマウス抗体分子から遺伝子をスプライシングすることによって「キメラ抗体」を製造するために開発された技術が使用され得る。例えば、そのそれぞれが参照によりその全文が本明細書に組み込まれる、Morrisonら、1984年、Proc.Natl.Acad.Sci. 81:851−855頁;Neubergerら、1984年、Nature 312:604−608頁;Takedaら、1985年、Nature 314:452−454頁参照のこと。
ヒト化抗体は、非ヒト種に由来する1つ以上の相補性決定領域(CDR)およびヒト免疫グロブリン分子に由来するフレームワーク領域を有する所望の抗原と結合する非ヒト種抗体に由来する抗体分子である。既知ヒトIg配列は、例えば、www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez−/query.fcgi;www.atcc.org/phage/hdb.html;www.sciquest.com/;www.abcam.com/;www.antibodyresource.com/onlinecomp.html;www.public.iastate.edu/.about.pedro−/research_tools.html;www.mgen.uniheidelberg.de/SD/IT/IT.html;whfreeman.com/immunology/CH05/kuby05.htm;www.library.thinkquest.org/12429/Immune/Antibody.html;www.hhmi.org/grants/lectures/1996/vlab/;www.path.cam.ac.uk/.about.mrc7/mikeimages.html;www.antibodyresource.com/;mcb.harvard.edu/BioLinks/Immunology.html.www.immunologylink.com/;pathbox.wustl.edu/.about.hcenter/index.html;www.biotech.ufl.edu/.about.hcl/;www.pebio.com/pa/340913/340913.html;www.nal.usda.gov/awic/pubs/antibody/;www.m.ehime−u.acjp/.about.yasuhito−/Elisa.html;www.biodesign.com/table.asp;www.icnet.uk/axp/facs/davies/lin−ks.html;www.biotech.ufl.edu/.about.fccl/protocol.html;www.isac−net.org/sites_geo.html;aximtl.imt.uni−marburg.de/.about.rek/AEP−Start.html;baserv.uci.kun.nl/.about.jraats/linksl.html;www.recab.uni−hd.de/immuno.bme.nwu.edu/;www.mrc−cpe.cam.ac.uk/imt−doc/public/INTRO.html;www.ibt.unam.mx/−vir/V_mice.html;imgt.cnusc.fr:8104/;www.biochem.ucl.ac.uk/.about.martin/abs/index.html;antibody.bath.ac.uk/;abgen.cvm.tamu.edu/lab/wwwabgen.html;www.unizh.ch/.about.honegger/AHOseminar/Slide01.html;www.cryst.bbk.ac.uk/.about.ubcg07s/;www.nimr.mrc.ac.uk/CC/ccaewg/ccaewg.htm;www.path.cam.ac.uk/.about.mrc7/humanisation/TAHHP.html;www.ibt.unam.mx/vir/structure/stat_aim.html;www.biosci.missouri.edu/smithgp/index.html;www.cryst.bioc.cam.ac.uk/.about.fmolina/Webpages/Pept/spottech.html;www.jerini.de/frroducts.htm;www.patents.ibm.com/ibm.htmlに開示されている。参照により本明細書に各々、全文が組み込まれる、Kabatら、Sequences of Proteins of Immunological Interest、U.S. Dept. Health (1983年)。免疫原性を低減するまたは結合、親和性、結合速度、解離速度、アビディティー、特異性、半減期もしくは当技術分野で公知の任意のその他の適した特徴を低減、増強もしくは改変するために、このような移入された配列が使用され得る。
用語「競合抗体」とは、本明細書では、同じ分子または安定であるが非共有結合により連結した超分子実体、好ましくは同じ分子、すなわちPRLRを標的とする任意の数の抗体であって、少なくとも1つが、好ましくはその他の抗体のこの標的エピトープへの接近を立体的に妨害することによって、または標的実体におけるその他の抗体に対する標的の親和性を低下させるコンホメーションを誘導および/または安定化することによって、より好ましくは、その他の抗体の標的エピトープに十分に近い、それと重複していている、またはそれと同一である、最も好ましくはそれと重複しているまたは同一である、特にそれと同一であるエピトープと結合することによりその他の抗体の標的エピトープへの接近を直接遮断することによって別の測定可能な結合を特異的に低下させることができる抗体を指す。本明細書では、2つのエピトープは、それらの化学構造、好ましくはそれらのアミノ酸配列の一部を共有している場合、「重複している」といわれ、それらの化学構造、好ましくはそれらのアミノ酸配列が同一である場合、「同一である」といわれる。
(1)配列番号39;配列番号43;配列番号44および配列番号45からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変重鎖;ならびに配列番号48、配列番号52、配列番号53および配列番号54からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変軽鎖;
(2)配列番号55;配列番号59;配列番号60および配列番号61からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変重鎖;ならびに配列番号64、配列番号68および配列番号69からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変軽鎖;
(3)配列番号84;配列番号88;配列番号89;配列番号90;配列番号121;配列番号122および配列番号123からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変重鎖;ならびに配列番号91、配列番号95および配列番号96からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変軽鎖;
(4)配列番号112に記載の可変重鎖アミノ酸配列および配列番号103に記載の可変軽鎖アミノ酸配列;
(5)配列番号113に記載の可変重鎖アミノ酸配列および配列番号104に記載の可変軽鎖アミノ酸配列;
(6)配列番号114に記載の可変重鎖アミノ酸配列および配列番号105に記載の可変軽鎖アミノ酸配列;ならびに
(7)配列番号120に記載の可変重鎖アミノ酸配列および配列番号111に記載の可変軽鎖アミノ酸配列
からなる群から選択される重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む抗体と競合する抗体に関する。
別の態様では、本発明は、配列番号2のアミノ酸残基E8、F10、C12、R25、E43、G44、I76、D91、E92、L93、Y94、V95、D96、Y99、I100、E145、F160、K185、D187、H188、Y190およびW191のうちの3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個またはすべてを含むPRLR中のエピトープと結合する、PRLRと結合することができる結合タンパク質、例えば抗体またはその抗原結合断片に関する。一実施形態では、PRLRと結合することができる結合タンパク質、例えば抗体またはその抗原結合断片は、前記アミノ酸残基のうちの少なくとも5つを含むエピトープと結合する。別の実施形態では、PRLRと結合することができる結合タンパク質、例えば抗体またはその抗原結合断片は、配列番号2のアミノ酸残基E8、F10、C12、R25、E43、G44、I76、D91、E92、L93、Y94、V95、D96、Y99、I100、E145、F160、K185、D187、H188、Y190およびW191のすべてを含むエピトープと結合する。
本発明の抗PRLR抗体は、例えば当技術分野で公知のいくつかのインビトロアッセイおよびインビボアッセイのいずれか1つによって評価される、PRLR活性を低下させるまたは中和する高い能力を示すことが好ましい。例えば、PRLR発現細胞株、例えばヒト乳癌細胞株T47DにおけるPRLR、pSTAT5またはERK1/2のリン酸化の阻害が測定され得る。あるいは、PRLR発現細胞株、例えばヒトPRLRをトランスフェクトしたBaf3プロBリンパ系細胞またはNb2−11ラットリンパ腫細胞の増殖の阻害が測定され得る。好ましい実施形態では、単離された抗体またはその抗原結合部分はヒトPRLRと結合し、抗体またはその抗原結合部分は、表面プラズモン共鳴によって決定される約0.1s−1以下のkoff速度定数でヒトPRLRから解離するまたは約1×10−6M以下のIC50でヒトPRLR活性を阻害する。あるいは、抗体またはその抗原結合部分は、表面プラズモン共鳴によって決定される約1×10−2s−1以下のkoff速度定数でヒトPRLRから解離し得る、または約1×10−7M以下のIC50でヒトPRLR活性を阻害し得る。あるいは、抗体またはその抗原結合部分は、表面プラズモン共鳴によって決定される約1×10−3s−1以下のkoff速度定数でヒトPRLRから解離し得る、または約1×10−8M以下のIC50でヒトPRLR活性を阻害し得る。あるいは、抗体またはその抗原結合部分は、表面プラズモン共鳴によって決定される約1×10−4s−1以下のkoff速度定数でヒトPRLRから解離し得る、または約1×10−9M以下のIC50でPRLR活性を阻害し得る。あるいは、抗体またはその抗原結合部分は、表面プラズモン共鳴によって決定される約1×10−5s−1以下のkoff速度定数でヒトPRLRから解離し得る、または約1×10−10M以下のIC50でPRLR活性を阻害し得る。あるいは、抗体またはその抗原結合部分は、表面プラズモン共鳴によって決定される約1×10−5s−1以下のkoff速度定数でヒトPRLRから解離し得る、または約1×10−11M以下のIC50でPRLR活性を阻害し得る。
本明細書に記載の抗PRLR抗体は抗PRLR抗体薬物コンジュゲート(ADC)を形成するために薬剤とコンジュゲートされ得る。抗体−薬物コンジュゲート(ADC)により、疾患、例えば癌の治療における抗体の治療有効性が、1種以上の薬剤を腫瘍関連抗原、例えばPRLR発現腫瘍などの標的組織に選択的に送達するADCの能力に起因して増大し得る。したがって、本発明は、治療的使用、例えば癌の治療のための抗PRLR ADCを提供する。
本発明の抗PRLR抗体は、1種以上の薬物を、対象とする細胞、例えばPRLRを発現する形質転換された癌細胞にターゲティングするためのADCに使用され得る。本発明の抗PRLR ADCにより、1種以上の薬物が特定の細胞に送達されるので、例えば多くの場合に抗癌療法に伴って見られる副作用を軽減し得るターゲティング療法がもたらされる。本発明のADCに使用され得る薬物、すなわち、本発明の抗PRLR抗体とコンジュゲートされ得る薬物の例は以下に提供され、これらとして、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、免疫調節性薬剤、遺伝子療法用ベクター、アルキル化剤、抗血管新生剤、代謝拮抗薬、ホウ素含有薬剤、化学保護剤、ホルモン剤、グルココルチコイド、光活性治療薬、オリゴヌクレオチド、放射性同位元素、放射線増感剤、トポイソメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、およびこれらの組合せが挙げられる。
本発明の抗PRLR抗体は癌を治療するための1種以上の有糸分裂阻害剤とコンジュゲートされ得る。用語「有糸分裂阻害剤」とは、本明細書で使用される場合、癌細胞に特に重要な生物学的プロセスである有糸分裂または細胞分裂を遮断する細胞傷害性薬剤および/または治療用薬剤を指す。有糸分裂阻害剤により微小管が不安定化し、したがって、多くの場合、微小管重合または微小管解重合に影響が及ぶことによって細胞分裂が妨げられる。したがって、一実施形態では、本発明の抗PRLR抗体は、チューブリン重合を阻害することによって微小管形成を不安定化する1種以上の有糸分裂阻害剤とコンジュゲートされる。一実施形態では、本発明のADCに使用される有糸分裂阻害剤はIxempra(イキサベピロン)である。本発明の抗PRLR ADCに使用され得る有糸分裂阻害剤の例が以下に提供される。
本発明の抗PRLR抗体は、少なくとも1つのドラスタチンとコンジュゲートされ得る。ドラスタチンは、インド洋アメフラシであるドラベッラ・アウリクラリア(Dolabella auricularia)から単離される短いペプチド化合物である(Pettitら、J.Am.Chem.Soc.、1976年、98、4677頁を参照のこと)。ドラスタチンの例として、ドラスタチン10およびドラスタチン15が挙げられる。ドラスタチン15は、ドラベッラ・アウリクラリアに由来する7−サブユニットデプシペプチドであり、同じ生物体から得られる5−サブユニットペプチドである抗チューブリン剤ドラスタチン10と構造的に関連する強力な抗有糸分裂薬である。したがって、一実施形態では、本発明の抗PRLR ADCは、本明細書に記載の抗PRLR抗体および少なくとも1つのドラスタチンを含む。下記のアウリスタチンはドラスタチン10の合成誘導体である。
本発明の抗PRLR抗体は、少なくとも1つのアウリスタチンとコンジュゲートされ得る。アウリスタチンは、微小管ダイナミクスおよびGTP加水分解に干渉し、それにより、細胞分裂を阻害することによる抗癌活性を有することが一般に示されているドラスタチン類似体の群を表す。例えば、アウリスタチンE(米国特許第5,635,483号)は、抗癌剤ビンクリスチンと同じチューブリン上の部位に結合することによってチューブリン重合を阻害する化合物である海洋天然物ドラスタチン10の合成類似体である(G.R.Pettit、Prog.Chem.Org.Nat.Prod、70:1−79頁(1997年))。ドラスタチン10、アウリスタチンPEおよびアウリスタチンEは、4アミノ酸を有し、そのうちの3つがドラスタチンクラスの化合物に独特である直鎖状のペプチドである。アウリスタチンサブクラスの有糸分裂阻害剤の例示的な実施形態として、それだけには限らないが、モノメチルアウリスタチンD(MMADまたはアウリスタチンD誘導体)、モノメチルアウリスタチンE(MMAEまたはアウリスタチンE誘導体)、モノメチルアウリスタチンF(MMAFまたはアウリスタチンF誘導体)、アウリスタチンFフェニレンジアミン(AFP)、アウリスタチンEB(AEB)、アウリスタチンEFP(AEFP)および5−ベンゾイル吉草酸−AEエステル(AEVB)が挙げられる。アウリスタチン誘導体の合成および構造は、そのそれぞれが参照により本明細書に組み込む、米国特許出願公開第2003−0083263号、同第2005−0238649号および同第2005−0009751号;国際特許公開第WO04/010957号、国際特許公開第WO02/088172号および米国特許第6,323,315号;同第6,239,104号;同第6,034,065号;同第5,780,588号;同第5,665,860号;同第5,663,149号;同第5,635,483号;同第5,599,902号;同第5,554,725号;同第5,530,097号;同第5,521,284号;同第5,504,191号;同第5,410,024号;同第5,138,036号;同第5,076,973号;同第4,986,988号;同第4,978,744号;同第4,879,278号;同第4,816,444号;および同第4,486,414号に記載されている。
本発明の抗PRLR抗体は、少なくとも1つのメイタンシノイドとコンジュゲートされ得る。メイタンシノイドは、高等植物であるニシキギ科、クロウメモドキ科およびトウダイグサ科ならびにセン類のいくつかの種のメンバーから最初に単離された強力な抗腫瘍剤である(Kupchanら、J.Am.Chem.Soc.94:1354−1356頁 [1972年];Waniら、J.Chem.Soc.Chem.Commun.390:[1973];Powellら、J.Nat.Prod.46:660−666頁 [1983年];Sakaiら、J.Nat.Prod.51 :845−850頁 [1988年];およびSuwanboriruxら、Experientia 46:117−120頁[1990年])。証拠により、メイタンシノイドが、微小管タンパク質チューブリンの重合を阻害することによって有糸分裂を阻害し、それにより、微小管の形成を妨げることが示唆される(例えば、米国特許第6,441,163号およびRemillardら、Science、189、1002−1005頁(1975年)を参照のこと)。メイタンシノイドは、細胞培養モデルを使用してインビトロにおいて、および実験動物系を使用してインビボにおいて、腫瘍細胞の成長を阻害することが示されている。さらに、メイタンシノイドの細胞傷害性は従来の化学療法剤、例えば、メトトレキセート、ダウノルビシンおよびビンクリスチンなどの1,000倍である(例えば、米国特許第5,208,020号を参照のこと)。
本発明の抗PRLR抗体は、少なくとも1つの植物アルカロイド、例えば、タキサンまたはビンカアルカロイドとコンジュゲートされ得る。植物アルカロイドは、特定の種類の植物から作製される化学療法治療物質である。ビンカアルカロイドはニチニチソウ植物(カタランタス・ロゼア(catharanthus rosea))から作製され、タキサンはタイヘイヨウイチイ(Pacific Yew)木(イチイ属)の樹皮から作製される。ビンカアルカロイドおよびタキサンはどちらも微小管阻害剤としても公知であり、これらについて以下により詳細に記載する。
本発明の抗PRLR抗体は、少なくとも1つのタキサンとコンジュゲートされ得る。用語「タキサン」とは、本明細書で使用される場合、微小管作用の機構を有し、タキサン環構造および細胞増殖抑制活性に必要である立体特異的な側鎖を含む構造を有する抗悪性腫瘍薬のクラスを指す。用語「タキサン」には、親水性の誘導体および疎水性の誘導体の両方を含めた種々の公知の誘導体も含まれる。タキサン誘導体として、それだけに限らないが、そのそれぞれが参照により本明細書に組み込む、国際特許出願第WO99/18113号に記載のガラクトース誘導体およびマンノース誘導体;WO99/14209に記載のピピペラジノ誘導体およびその他の誘導体;WO99/09021、WO98/22451および米国特許第5,869,680号に記載のタキサン誘導体;WO98/28288に記載の6−チオ誘導体;米国特許第5,821,263号に記載のスルフェンアミド誘導体;ならびに米国特許第5,415,869号に記載のタキソール誘導体が挙げられる。タキサン化合物は、そのすべてが明白に参照により組み込まれる、米国特許第5,641,803号、同第5,665,671号、同第5,380,751号、同第5,728,687号、同第5,415,869号、同第5,407,683号、同第5,399,363号、同第5,424,073号、同第5,157,049号、同第5,773,464号、同第5,821,263号、同第5,840,929号、同第4,814,470号、同第5,438,072号、同第5,403,858号、同第4,960,790号、同第5,433,364号、同第4,942,184号、同第5,362,831号、同第5,705,503号および同第5,278,324号においても以前に記載されている。タキサンのさらなる例として、それだけには限らないが、ドセタキセル(Taxotere;Sanofi Aventis)、パクリタキセル(AbraxaneまたはTaxol;Abraxis Oncology)およびナノ粒子パクリタキセル(ABI−007/Abraxene;Abraxis Bioscience)が挙げられる。
一実施形態では、本発明の抗PRLR抗体は、少なくとも1つのビンカアルカロイドとコンジュゲートされる。ビンカアルカロイドは、チューブリンに作用し、微小管の形成を妨げることにより癌細胞の分裂する能力を阻害することによって働く、細胞周期に特異的な薬物のクラスである。本発明のADCに使用され得るビンカアルカロイドの例として、それだけには限らないが、ビンデシン硫酸塩、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびビノレルビンが挙げられる。
本発明の抗PRLR抗体は、1つ以上の、癌を治療するための抗腫瘍抗生物質とコンジュゲートされ得る。本明細書で使用される場合、用語「抗腫瘍抗生物質」とは、DNAに干渉することによって細胞の成長を遮断するものであり、微生物から作製される抗悪性腫瘍薬を意味する。多くの場合、抗腫瘍抗生物質は、DNA鎖を破壊するか、またはDNA合成を遅くするもしくは停止させる。本発明の抗PRLR ADCに含められ得る抗腫瘍抗生物質の例として、それだけには限らないが、下でより詳細に記載されているアクチノマイシン(例えば、ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン系薬)、アントラサイクリン、カリチアマイシンおよびデュオカルマイシンが挙げられる。
本発明の抗PRLR抗体は、少なくとも1つのアクチノマイシンとコンジュゲートされ得る。アクチノマイシンは、ストレプトマイセス(Streptomyces)属の細菌から単離される抗腫瘍抗生物質のサブクラスである。アクチノマイシンの代表的な例として、それだけには限らないが、アクチノマイシンD(Cosmegen[アクチノマイシン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンIV、アクチノマイシンC1としても公知]、Lundbeck,Inc.)、アントラマイシン、チカマイシンA、DC−18、マゼトラマイシン、ネオトラマイシンA、ネオトラマイシンB、ポロトラマイシン、プロトラカルシンB、SG2285、シバノミシン、シビロマイシンおよびトマイマイシンが挙げられる。一実施形態では、本発明の抗PRLR抗体は、少なくとも1つのピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン系薬(PBD)とコンジュゲートされる。PDBの例として、それだけには限らないが、アントラマイシン、チカマイシンA、DC−81、マゼトラマイシン、ネオトラマイシンA、ネオトラマイシンB、ポロトラマイシン、プロトラカルシンB、SG2285、シバノミシン、シビロマイシンおよびトマイマイシンが挙げられる。したがって、一実施形態では、本発明の抗PRLR抗体は、少なくとも1つのアクチノマイシン、例えば、アクチノマイシンDまたは少なくとも1つのPBD、例えば、ピロロベンゾジアゼピン(PBD)二量体とコンジュゲートされる。
本発明の抗PRLR抗体は、少なくとも1つのアントラサイクリンとコンジュゲートされ得る。アントラサイクリンは、ストレプトマイセス(Streptomyces)属の細菌から単離される抗腫瘍抗生物質のサブクラスである。代表的な例として、それだけには限らないが、ダウノルビシン(Cerubidine、Bedford Laboratories)、ドキソルビシン(Adriamycin、Bedford Laboratories;ドキソルビシン塩酸塩、ヒドロキシダウノルビシンおよびRubexとも称される)、エピルビシン(Ellence、Pfizer)およびイダルビシン(Idamycin;Pfizer Inc.)が挙げられる。したがって、一実施形態では、本発明の抗PRLR抗体は、少なくとも1つのアントラサイクリン、例えばドキソルビシンとコンジュゲートされる。
本発明の抗PRLR抗体は、少なくとも1つのカリチアマイシンとコンジュゲートされ得る。カリチアマイシンは、土壌生物体であるミクロモノスポラ・エキノスポラ(Micromonospora echinospora)に由来するエンジイン抗生物質のファミリーである。カリチアマイシンは、DNAの副溝に結合し、二本鎖DNAの破壊を誘導し、その他の化学療法薬と比較して100倍増加した細胞死を生じさせる(Damleら(2003年)Curr Opin Pharmacol 3:386頁)。本発明における薬物コンジュゲートとして使用され得るカリチアマイシンの調製物が当技術分野で公知である。米国特許第5,712,374号、同第5,714,586号、同第5,739,116号、同第5,767,285号、同第5,770,701号、同第5,770,710号、同第5,773,001号および同第5,877,296号を参照のこと。使用され得るカリチアマイシの構造類似体として、それだけには限らないが、γ1I、α2I、α3I、N−アセチル−γ1I、PSAGおよびθI1が挙げられる(Hinmanら、Cancer Research 53:3336−3342頁(1993年)、Lodeら、Cancer Research 58:2925−2928頁(1998年)および上述の米国特許第5,712,374号、同第5,714,586号、同第5,739,116号、同第5,767,285号、同第5,770,701号、同第5,770,710号、同第5,773,001号および同第5,877,296号)。したがって、一実施形態では、本発明の抗PRLR抗体は、少なくとも1つのカリチアマイシンとコンジュゲートされる。
本発明の抗PRLR抗体は、少なくとも1つのデュオカルマイシンとコンジュゲートされ得る。デュオカルマイシンは、ストレプトマイセス(Streptomyces)属の細菌から単離される抗腫瘍抗生物質のサブクラスである(NagamuraおよびSaito(1998年)Chemistry of Heterocyclic Compounds、34巻、12号を参照のこと)。デュオカルマイシンは、DNAの副溝に結合し、N3位における核酸塩基アデニンをアルキル化する(Boger(1993年)Pure and Appl Chem 65(6):1123頁;およびBogerおよびJohnson(1995年)PNAS USA 92:3642頁)。デュオカルマイシンの合成類似体として、それだけには限らないが、アドゼレシン、ビゼレシンおよびカルゼレシンが挙げられる。したがって、一実施形態では、本発明の抗PRLR抗体は、少なくとも1つのデュオカルマイシンとコンジュゲートされる。
前述のものに加えて、本発明の抗PRLR ADCに使用され得るさらなる抗腫瘍抗生物質として、ブレオマイシン(Blenoxane、Bristol−Myers Squibb)、マイトマイシンおよびプリカマイシン(ミトラマイシンとしても公知である)が挙げられる。
本発明の抗PRLR抗体は、少なくとも1つの免疫調節剤とコンジュゲートされ得る。本明細書で使用される場合、「免疫調節剤」という用語は、免疫応答を刺激または改変し得る薬剤を指す。一実施形態では、免疫調節剤は、被験体の免疫応答を増強する免疫刺激剤である。別の実施形態では、免疫調節剤は、被験体の免疫応答を妨げるまたは低下させる免疫抑制剤である。免疫調節剤により、骨髄細胞(単球、マクロファージ、樹状細胞、巨核球および顆粒球)またはリンパ系細胞(T細胞、B細胞およびナチュラルキラー(NK)細胞)ならびにそれらのさらに分化した任意の細胞が調節され得る。代表的な例として、それだけには限らないが、カルメット−ゲラン桿菌(BCG)およびレバミソール(Ergamisol)が挙げられる。本発明のADCに使用され得る免疫調節性薬剤のその他の例として、それだけには限らないが、癌ワクチン、サイトカインおよび免疫調節性遺伝子療法薬が挙げられる。
本発明の抗PRLR抗体は、癌ワクチンとコンジュゲートされ得る。本明細書で使用される場合、用語「癌ワクチン」とは、腫瘍に特異的な免疫応答を引き出す組成物(例えば腫瘍抗原およびサイトカイン)を指す。応答は、癌ワクチンを投与することまたは本発明の場合では、抗PRLR抗体および癌ワクチンを含むADCを投与することにより、被験体自身の免疫系から引き出される。好ましい実施形態では、免疫応答により、体内の腫瘍細胞(例えば、原発性腫瘍細胞または転移性腫瘍細胞)の根絶がもたらされる。癌ワクチンの使用には、一般に、例えば特定の癌細胞の表面上に存在するまたは癌形成を容易にすることが示されている特定の感染因子の表面上に存在する特定の抗原または抗原の群を投与することが伴う。いくつかの実施形態では、癌ワクチンの使用は予防目的であり、その他の実施形態では、当該使用は治療目的である。本発明の抗PRLR ADCに使用され得る癌ワクチンの非限定的な例として、組換え二価ヒトパピローマウイルス(HPV)ワクチン16型および18型ワクチン(Cervarix、GlaxoSmithKline)、組換え四価ヒトパピローマウイルス(HPV)6型、11型、16型および18型ワクチン(Gardasil、Merck&Company)ならびにシプロイセルT(Provenge、Dendreon)が挙げられる。したがって、一実施形態では、本発明の抗PRLR抗体は、免疫刺激剤または免疫抑制剤のいずれかである少なくとも1つの癌ワクチンとコンジュゲートされる。
本発明の抗PRLR抗体は、少なくとも1つのサイトカインとコンジュゲートされ得る。用語「サイトカイン」とは、一般に、細胞間メディエーターとして別の細胞に作用する1つの細胞集団により放出されるタンパク質を指す。サイトカインは、腫瘍部位において免疫エフェクター細胞および間質細胞を直接刺激し、細胞毒性エフェクター細胞による腫瘍細胞の認識を増強する(LeeおよびMargolin(2011年)Cancers 3:3856頁)。多数の動物腫瘍モデル試験により、サイトカインが広範な抗腫瘍活性を有することが実証され、これは、癌療法のためのいくつものサイトカインに基づくアプローチに変換されている(LeeおよびMargoli、上記)。近年、GM−CSF、IL−7、IL−12、IL−15、IL−18およびIL−21を含めたいくつものサイトカインが進行癌の患者に対する臨床試験に入っている(LeeおよびMargoli、上記)。
本発明の抗PRLR抗体は、少なくとも1つのコロニー刺激因子(CSF)とコンジュゲートされ得る。コロニー刺激因子(CSF)は、赤血球の生成に関して骨髄を補助する増殖因子である。いくつかの癌治療(例えば、化学療法)は白血球(感染症と戦うのに役立つ)に影響を及ぼす可能性があるので、白血球レベルの支持および免疫系の強化を助けるためにコロニー−刺激因子が導入され得る。コロニー−刺激因子は、骨髄移植後にも、新しい骨髄が白血球の産生を開始するのを助けるために使用され得る。本発明の抗PRLR ADCに使用され得るCSFの代表的な例として、それだけには限らないが、エリスロポエチン(エポエチン)、フィルグラスチム(Neopogen(果粒球コロニー刺激因子(G−CSF)としても公知である;Amgen,Inc.)、サルグラモスチム(Leukine(顆粒球マクロファージコロニー刺激因子およびGM−CSF);Genzyme Corporation)、プロメガポエチンおよびオプレルベキン(組換えIL−11;Pfizer,Inc.)が挙げられる。したがって、一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の抗PRLR抗体およびCSFを含むADCを提供する。
本発明の抗PRLR抗体は、少なくとも1つの、遺伝子療法のための核酸とコンジュゲートされ得る(直接または担体を介して間接的に)。遺伝子療法とは、一般に、遺伝物質を、疾患が治療されるように設計して遺伝物質を細胞に導入することを指す。免疫調節剤に関係するので、遺伝子療法は、癌細胞の増殖を阻害するまたは癌細胞を死滅させる被験体の自然の能力を刺激するために使用される。一実施形態では、本発明の抗PRLR ADCは、癌に関連する、突然変異したまたはその他の点で機能障害を起こした(例えば切断された)遺伝子を置き換えるために使用される機能的な治療用遺伝子をコードする核酸を含む。その他の実施形態では、本発明の抗PRLR ADCは、癌を治療するための治療用タンパク質をコードするまたはその他の方法でその産生をもたらす核酸を含む。治療用遺伝子をコードする核酸は、抗PRLR抗体と直接コンジュゲートされ得る、あるいは、担体を通じて抗PRLR抗体とコンジュゲートされ得る。遺伝子療法のための核酸を送達するために使用され得る担体の例として、それだけには限らないが、ウイルスベクターまたはリポソームが挙げられる。
本発明の抗PRLR抗体は、1つ以上のアルキル化剤とコンジュゲートされ得る。アルキル化剤は、アルキル基をDNAに結合させる抗悪性腫瘍化合物のクラスである。本発明のADCに使用され得るアルキル化剤の例として、それだけには限らないが、スルホン酸アルキル、エチレンイミン、メチルアミン誘導体、エポキシド、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、トリアジンおよびヒドラジンが挙げられる。
本発明の抗PRLR抗体は、少なくとも1つのスルホン酸アルキルとコンジュゲートされ得る。スルホン酸アルキルは、一般式:R−SO2−O−R1(式中、RおよびR1は一般にはアルキル基またはアリール基である)を有するアルキル化剤のサブクラスである。スルホン酸アルキルの代表的な例として、それだけには限らないが、ブスルファン(Myleran、GlaxoSmithKline;Busulfex IV、PDL BioPharma,Inc.)が挙げられる。
本発明の抗PRLR抗体は、少なくとも1つのナイトロジェンマスタードとコンジュゲートされ得る。このサブクラスの抗癌化合物の代表的な例として、それだけには限らないが、クロラムブシル(Leukeran、GlaxoSmithKline)、シクロホスファミド(Cytoxan、Bristol−Myers Squibb;Neosar、Pfizer,Inc.)、エストラムスチン(エストラムスチンリン酸エステルナトリウムまたはEstracyt)、Pfizer,Inc.)、イホスファミド(Ifex、Bristol−Myers Squibb)、メクロレタミン(Mustargen、Lundbeck Inc.)およびメルファラン(AlkeranまたはL−Pamまたはフェニルアラニンマスタード;GlaxoSmithKline)が挙げられる。
本発明の抗PRLR抗体は、少なくとも1つのニトロソウレアとコンジュゲートされ得る。ニトロソウレアは、脂溶性のアルキル化剤のサブクラスである。代表的な例として、それだけには限らないが、カルムスチン(BCNU[BiCNU、N,N−ビス(2−クロロエチル)−N−ニトロソウレアまたは1、3−ビス(2−クロロエチル)−1−ニトロソウレアとしても公知である]、Bristol−Myers Squibb)、フォテムスチン(Muphoranとしても公知である)、ロムスチン(CCNUまたは1−(2−クロロ−エチル)−3−シクロヘキシル−1−ニトロソウレア、Bristol−Myers Squibb)、ニムスチン(ACNUとしても公知である)およびストレプトゾシン(Zanosar、Teva Pharmaceuticals)が挙げられる。
本発明の抗PRLR抗体は、少なくとも1つのトリアジンまたはヒドラジンとコンジュゲートされ得る。トリアジンおよびヒドラジンは、窒素を含有するアルキル化剤のサブクラスである。いくつかの実施形態では、これらの化合物は、自然に分解するまたは代謝されて、アルキル基の核酸、ペプチド、および/またはポリペプチドへの移入を容易にし、それにより、変異原性、発癌性または細胞毒性効果を引き起こすアルキルジアゾニウム中間体を生じ得る。代表的な例として、それだけには限らないが、ダカルバジン(DTIC−Dome、Bayer Healthcare Pharmaceuticals Inc.)、プロカルバジン(Mutalane、Sigma−Tau Pharmaceuticals,Inc.)およびテモゾロミド(Temodar、Schering Plough)が挙げられる。
本発明の抗PRLR抗体は、少なくとも1つのエチレンイミン、メチルアミン誘導体またはエポキシドとコンジュゲートされ得る。エチレンイミンは、一般には少なくとも1つのアジリジン環を含有するアルキル化剤のサブクラスである。エポキシドは、3つの環原子のみを有する環状エーテルを特徴とするアルキル化剤のサブクラスを表す。
本発明の抗PRLR抗体は、少なくとも1つの抗血管新生剤とコンジュゲートされ得る。抗血管新生剤は、新しい血管の成長を阻害する。抗血管新生剤は、それらの効果をさまざまな方法で発揮する。いくつかの実施形態では、これらの薬剤は、増殖因子のその標的に到達する能力に干渉する。例えば、血管内皮増殖因子(VEGF)は、細胞表面上の特定の受容体に結合することによって血管新生の開始に関与する主要なタンパク質の1つである。したがって、VEGFとその同起源の受容体の相互作用を妨げる特定の抗血管新生剤は、VEGFにより血管新生が開始されるのを妨げる。その他の実施形態では、これらの薬剤は、細胞内シグナル伝達カスケードに干渉する。例えば細胞表面上の特定の受容体が誘発されると、その他の化学的シグナルのカスケードが開始されて血管の成長が促進される。したがって、特定の酵素、例えば、例えば細胞増殖に寄与する細胞内シグナル伝達カスケードを容易にすることが公知であるいくつかのチロシンキナーゼが癌治療の標的である。その他の実施形態では、これらの薬剤は細胞間のシグナル伝達カスケードに干渉する。さらに、その他の実施形態では、これらの薬剤は、細胞の成長を活性化および促進する特定の標的を無効にするまたは血管細胞の成長を直接干渉する。300種を超える物質において、多数の直接的な阻害効果および間接的な阻害効果を伴う血管新生阻害性が発見されている。
本発明の抗PRLR抗体は、少なくとも1つの代謝拮抗薬とコンジュゲートされ得る。代謝拮抗薬は、標準的な細胞内物質と非常に類似した化学療法治療物質の種類である。細胞により代謝拮抗薬が細胞代謝に組み込まれると、結果は細胞について陰性であり、例えば細胞は分裂することができない。代謝拮抗薬は、それらが干渉する物質に応じて分類される。本発明のADCに使用され得る代謝拮抗薬の例として、それだけには限らないが、下により詳細に記載されている、葉酸アンタゴニスト(例えば、メトトレキセート)、ピリミジンアンタゴニスト(例えば、5−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、カペシタビンおよびゲムシタビン)、プリンアンタゴニスト(例えば、6−メルカプトプリンおよび6−チオグアニン)ならびにアデノシンデアミナーゼ阻害剤(例えば、クラドリビン、フルダラビン、ネララビンおよびペントスタチン)が挙げられる。
本発明の抗PRLR抗体は、少なくとも1つの葉酸代謝拮抗薬とコンジュゲートされ得る。葉酸代謝拮抗薬は、葉酸と構造的に類似した代謝拮抗薬のサブクラスである。代表的な例として、それだけには限らないが、メトトレキセート、4−アミノ−葉酸(アミノプテリンおよび4−アミノプテロイン酸としても公知である)、ロメテレキソール(LMTX)、ペメトレキセド(Alimpta、Eli Lilly and Company)およびトリメトレキサート(Neutrexin、Ben Venue Laboratories,Inc.)が挙げられる。
本発明の抗PRLR抗体は、少なくとも1つのプリンアンタゴニストとコンジュゲートされ得る。プリン類似体は、プリンとして公知の化合物の群と構造的に類似した代謝拮抗薬のサブクラスである。プリンアンタゴニストの代表的な例として、それだけには限らないが、アザチオプリン(Azasan、Salix;Imuran、GlaxoSmithKline)、クラドリビン(Leustatin[2−CdAとしても公知である]、Janssen Biotech,Inc.)、メルカプトプリン(Purinethol[6−メルカプトエタノールとしても公知である]、GlaxoSmithKline)、フルダラビン(Fludara、Genzyme Corporation)、ペントスタチン(Nipent、2’−デオキシコホルマイシン(DCF)としても公知である)、6−チオグアニン(Lanvis[チオグアニンとしても公知である]、GlaxoSmithKline)が挙げられる。
本発明の抗PRLR抗体は、少なくとも1つのピリミジンアンタゴニストとコンジュゲートされ得る。ピリミジンアンタゴニストは、プリンとして公知の化合物の群と構造的に類似した代謝拮抗薬のサブクラスである。ピリミジンアンタゴニストの代表的な例として、それだけには限らないが、アザシチジン(Vidaza、Celgene Corporation)、カペシタビン(Xeloda、Roche Laboratories)、シタラビン(シトシンアラビノシドおよびアラビノシルシトシンとしても公知である、Bedford Laboratories)、デシタビン(Dacogen、Eisai Pharmaceuticals)、5−フルオロウラシル(Adrucil、Teva Pharmaceuticals;Efudex、Valeant Pharmaceuticals,Inc)、5−フルオロ−2’−デオキシウリジン5’−リン酸(FdUMP)、5−フルオロウリジン三リン酸およびゲムシタビン(Gemzar、Eli Lilly and Company)が挙げられる。
本発明の抗PRLR抗体は、少なくとも1つのホウ素含有薬剤とコンジュゲートされ得る。ホウ素含有薬剤は、細胞増殖に干渉する癌治療用化合物のクラスを含む。ホウ素含有薬剤の代表的な例として、それだけに限らないが、ボロフィシン(borophycin)およびボルテゾミブ(Velcade、Millenium Pharmaceuticals)が挙げられる。
本発明の抗PRLR抗体は、少なくとも1つの化学保護剤とコンジュゲートされ得る。化学保護剤は、身体を化学療法の特定の毒作用から保護するために役立つ化合物のクラスである。化学保護剤は、化学療法薬の毒作用から健康な細胞を保護しながら、同時に、投与された化学療法薬によって癌細胞が治療されることが可能になるように、種々の化学療法と共に投与され得る。代表的な化学保護剤として、それだけには限らないが、累積用量のシスプラチンに付随する腎毒性を低下させるために使用されるアミホスチン(Ethyol、Medimmune,Inc.)、アントラサイクリン(Totect)の投与によって引き起こされる溢血を治療するためおよび抗腫瘍抗生物質ドキソルビシン(Zinecard)の投与によって引き起こされる心臓に関連する合併症を治療するためのデクスラゾキサン(Totect、Apricus Pharma;Zinecard)、およびイホスファミドを用いた化学療法治療の間の出血性膀胱炎を予防するために使用されるメスナ(Mesnex、Bristol−Myers Squibb)が挙げられる。
本発明の抗PRLR抗体は、少なくとも1つのホルモン剤とコンジュゲートされ得る。ホルモン剤(合成ホルモンを含める)は、内因的に産生される内分泌系のホルモンの産生または活性に干渉する化合物である。いくつかの実施形態では、これらの化合物は、細胞の成長に干渉するまたは細胞毒性効果を生じる。非限定的な例として、アンドロゲン、エストロゲン、酢酸メドロキシプロゲステロン(Provera、Pfizer,Inc.)およびプロゲスチンが挙げられる。
本発明の抗PRLR抗体は、少なくとも1つの抗ホルモン剤とコンジュゲートされ得る。「抗ホルモン」剤は、特定の内在性ホルモンの産生を抑制し、および/またはその機能を妨げる薬剤である。一実施形態では、抗ホルモン剤は、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲステロンおよびゴナドトロピン−放出ホルモンで構成される群から選択されるホルモンの活性に干渉し、それにより、種々の癌細胞の成長に干渉する。抗ホルモン剤の代表的な例として、それだけには限らないが、アミノグルテチミド、アナストロゾール(Arimidex、AstraZeneca Pharmaceuticals)、ビカルタミド(Casodex、AstraZeneca Pharmaceuticals)、酢酸シプロテロン(Cyprostat、Bayer PLC)、デガレリクス(Firmagon、Ferring Pharmaceuticals)、エキセメスタン(Aromasin、Pfizer Inc.)、フルタミド(Drogenil、Schering−Plough Ltd)、フルベストラント(Faslodex、AstraZeneca Pharmaceuticals)、ゴセレリン(Zolodex、AstraZeneca Pharmaceuticals)、レトロゾール(Femara、Novartis Pharmaceuticals Corporation)、ロイプロリド(Prostap)、リュープロン、酢酸メドロキシプロゲステロン(Provera、Pfizer Inc.)、酢酸メゲストロール(Megace、Bristol−Myers Squibb Company)、タモキシフェン(Nolvadex、AstraZeneca Pharmaceuticals)およびトリプトレリン(Decapetyl、Ferring)が挙げられる。
本発明の抗PRLR抗体は、少なくとも1つのコルチコステロイドとコンジュゲートされ得る。コルチコステロイドは、炎症を減少させるために本発明のADCに使用され得る。コルチコステロイドの例として、それだけには限らないが、グルココルチコイド、例えば、プレドニゾン(Deltasone、Pharmacia&Upjohn Company、a division of Pfizer,Inc.)挙げられる。
本発明の抗PRLR抗体は、少なくとも1つの光活性治療薬とコンジュゲートされ得る。光活性治療薬として、処理された細胞が特定の波長の電磁放射線に曝露されると死滅するように利用される化合物が挙げられる。治療的に関連性のある化合物は、組織を透過する波長の電磁放射線を吸収する。好ましい実施形態では、化合物は、十分に活性化されると細胞または組織に対して毒性の光化学的効果を生じさせることができる無毒性の形態で投与される。その他の好ましい実施形態では、これらの化合物は癌性組織により保持され、正常組織からは容易に取り除かれる。非限定的な例として、種々のクロマゲン(chromagen)および色素が挙げられる。
本発明の抗PRLR抗体は、少なくとも1つのオリゴヌクレオチドとコンジュゲートされ得る。オリゴヌクレオチドは、遺伝情報のプロセシングに干渉することによって働く短い核酸鎖で構成される。いくつかの実施形態では、ADCに使用するためのオリゴヌクレオチドは、修飾されていない一本鎖および/または二本鎖のDNAまたはRNA分子であり、その他の実施形態では、これらの治療用オリゴヌクレオチドは、化学修飾された一本鎖および/または二本鎖のDNAまたはRNA分子である。一実施形態では、ADCに使用されるオリゴヌクレオチドは、比較的短く(19−25ヌクレオチド)、細胞に存在する核酸標的の全プールの独特の核酸配列とハイブリダイズする。重要なオリゴヌクレオチド技術のいくつかとして、アンチセンスオリゴヌクレオチド(RNA干渉(RNAi)を含める)、アプタマー、CpGオリゴヌクレオチドおよびリボザイムが挙げられる。
本発明の抗PRLR抗体は、少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドとコンジュゲートされ得る。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、RNAとWatson−Crickハイブリダイゼーションによって結合するように設計されている。いくつかの実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、PRLRの領域、ドメイン、部分またはセグメントをコードするヌクレオチドと相補的である。いくつかの実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、約5ヌクレオチドから約100ヌクレオチドまで、約10ヌクレオチドから約50ヌクレオチドまで、約12ヌクレオチドから約35ヌクレオチドまで、および約18ヌクレオチドから約25ヌクレオチドまでを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、PRLR遺伝子の領域、部分、ドメインまたはセグメントと少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または少なくとも100%相同である。いくつかの実施形態では、PRLR遺伝子の少なくとも15個、20個、25個、30個、35個、40個、50個または100個の連続したヌクレオチドにわたって実質的な配列相同性が存在する。好ましい実施形態では、これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドのサイズは、12ヌクレオチドから25ヌクレオチドまでの長さにわたり、大多数のアンチセンスオリゴヌクレオチドは18ヌクレオチドから21ヌクレオチドの長さである。オリゴヌクレオチドが標的RNAと結合するとRNAの機能を阻害するために活用され得る多数の機構が存在する(Crooke ST.(1999年)Biochim.Biophys.Acta、1489、30−42頁)。最もよい特徴付けられたアンチセンス機構により、RNアーゼHまたはRNA干渉機構に関連するヌクレアーゼなどの内在性細胞ヌクレアーゼによって標的とされたRNAが切断される。しかし、スプライシングの調節または翻訳静止などの非触媒機構によって標的遺伝子の発現を阻害するオリゴヌクレオチドも遺伝子機能の強力および選択的なモジュレーターであり得る。
本発明の抗PRLR抗体は、少なくとも1つのアプタマーとコンジュゲートされ得る。アプタマーは、その他の分子と結合するその能力に基づいてランダムなプールから選択されている核酸分子である。抗体と同様に、アプタマーは、標的分子と顕著な親和性および特異性で結合することができる。多くの実施形態では、アプタマーは、標的タンパク質との相互作用を可能にする複雑な配列依存性の3次元形状であり、それにより抗体−抗原相互作用と類似した、しっかりと結合した複合体がもたらされ、それにより、前記タンパク質の機能に干渉すると仮定される。それらの標的タンパク質としっかりと、特異的に結合するアプタマーの特定の能力により、標的化分子療法としてのそれらの潜在性が際立つ。
本発明の抗PRLR抗体は、少なくとも1つのCpGオリゴヌクレオチドとコンジュゲートされ得る。細菌DNAおよびウイルスDNAは、ヒトにおける自然免疫と特異免疫の両方の強力な活性化因子であることが公知である。これらの免疫学的特性は、細菌DNAに見い出される非メチル化CpGジヌクレオチドモチーフと関連づけられている。これらのモチーフがヒトでは稀であるという事実に起因して、ヒト免疫系は、これらのモチーフを感染の早期指標として認識し、その後、免疫応答を開始する進化した能力を有する。したがって、このCpGモチーフを含有するオリゴヌクレオチドは、抗腫瘍免疫応答を開始するために活用され得る。
本発明の抗PRLR抗体は、少なくとも1つのリボザイムとコンジュゲートされ得る。リボザイムは、長さが約40ヌクレオチドから155ヌクレオチドまでにわたる、触媒作用のあるRNA分子である。リボザイムは、特定のRNA分子を認識し、切断するその能力により、治療薬の潜在的な候補になる。代表的な例として、アンジオザイムが挙げられる。
本発明の抗PRLR抗体は、少なくとも1つの放射性核種薬剤とコンジュゲートされ得る。放射性核種薬剤は、放射性崩壊を起こすことができる不安定な核を特徴とする薬剤を含む。上首尾の放射性核種による治療のための基礎は、癌細胞による放射性核種の十分な濃度および長期にわたる保持に依存する。考慮すべきその他の因子として、放射性核種の半減期、放出された粒子のエネルギーおよび放出された粒子が移動し得る最大範囲が挙げられる。好ましい実施形態では、治療薬は、111In、177Lu、212Bi、213Bi、211At、62Cu、64Cu、67Cu、90Y、125I、131I、32P、33P、47Sc、111Ag、67Ga、142Pr、153Sm、161Tb、166Dy、166Ho、186Re、188Re、189Re、212Pb、223Ra、225Ac、59Fe、75Se、77As、89Sr、99Mo、105Rh、109Pd、143Pr、149Pm、169Er、194Ir、198Au、199Au、および211Pbからなる群から選択される放射性核種である。オージェ−放出粒子を伴って実質的に崩壊する放射性核種も好ましい。例えば、Co−58、Ga−67、Br−80m、Tc−99m、Rh−103m、Pt−109、In−111 1、Sb−119、I−125、Ho−161、Os−189mおよびIr−192。有用なベータ−粒子−放出核種の崩壊エネルギーは、Dy−152、At−211、Bi−212、Ra−223、Rn−219、Po−215、Bi−211、Ac−225、Fr−221、At−217、Bi−213およびFm−255であることが好ましい。有用なアルファ−粒子−放出放射性核種の崩壊エネルギーは、好ましくは2,000−10,000keV、より好ましくは3,000−8,000keV、最も好ましくは4,000−7,000keVである。使用されるさらなる潜在性放射性同位元素として、11C、13N、150、75Br、198Au、224Ac、126I、133I、77Br、113mIn、95Ru、97Ru、103Ru、105Ru、107Hg、203Hg、121mTe、122mTe、125mTe、165Tm、167Tm、168Tm、197Pt、109Pd、105Rh、142Pr、143Pr、161Tb、166Ho、199Au、57Co、58Co、51Cr、59Fe、75Se、201Tl、225Ac、76Br、169Yb、などが挙げられる。
本発明の抗PRLR抗体は、少なくとも1つの放射線増感剤とコンジュゲートされ得る。用語「放射線増感剤」は、本明細書で使用される場合、電磁放射線に対して放射線増感されるべき細胞の感度を増大させるため、および/または電磁放射線を用いて治療可能な疾患の治療を促進するために、動物に治療有効量で投与される分子、好ましくは低分子量の分子と定義される。放射線増感剤は、癌細胞を放射線療法に対してより感受性する一方で、一般には正常な細胞に対する影響ははるかに少ない薬剤である。したがって、放射線増感剤は、放射標識した抗体またはADCと組み合わせて使用され得る。放射線増感剤の添加により、放射標識した抗体または抗体断片を単独で用いた治療と比較して有効性が増強され得る。放射線増感剤は、D.M.Goldberg(編)、Cancer Therapy with Radiolabeled Antibodies、CRC Press(1995年)に記載されている。放射線増感剤の例として、ゲムシタビン、5−フルオロウラシル、タキサンおよびシスプラチンが挙げられる。
本発明の抗PRLR抗体は、少なくとも1つのトポイソメラーゼ阻害剤とコンジュゲートされ得る。トポイソメラーゼ阻害剤は、正常な細胞周期の間に、触媒し、次いで破壊し、DNA鎖のリン酸ジエステル骨格を再結合させることによってDNA構造の変化を制御する酵素であるトポイソメラーゼ酵素(トポイソメラーゼIおよびII)の作用に干渉するように設計された化学療法剤である。DNAトポイソメラーゼI阻害剤の代表的な例として、それだけには限らないが、カンプトテシンおよびその誘導体イリノテカン(CPT−11、Camptosar、Pfizer,Inc.)およびトポテカン(Hycamtin、GlaxoSmithKline Pharmaceuticals)が挙げられる。DNAトポイソメラーゼII阻害剤の代表的な例として、それだけには限らないが、アムサクリン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピポドフィロトキシン、エリプチシン、エピルビシン、エトポシド、ラゾキサンおよびテニポシドが挙げられる。
本発明の抗PRLR抗体は、少なくとも1つのチロシンキナーゼ阻害剤とコンジュゲートされ得る。チロシンキナーゼは、リン酸基をアミノ酸チロシンに結合させる機能を果たす細胞内酵素である。タンパク質チロシンキナーゼの機能する能力を遮断することにより、腫瘍の成長を阻害することができる。本発明のADCに使用され得るチロシンキナーゼの例として、それだけには限らないが、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマクサニブ、スニチニブおよびバンデタニブが挙げられる。
本発明のADCに使用され得るその他の薬剤の例として、それだけには限らないが、アブリン(例えばアブリンA鎖)、アルファ毒素、アレウリテス・ホルジイ(Aleurites fordii)タンパク質、アマトキシン、クロチン、クルシン、ジアンチンタンパク質、ジフテリア毒素(例えばジフテリアA鎖およびジフテリア毒素の非結合活性断片)、デオキシリボヌクレアーゼ(DNアーゼ)、ゲロニン、ミトゲリン(mitogellin)、モデシンA鎖、モモルディカ・カランティア(momordica charantia)阻害剤、ネオマイシン、オンコナーゼ、フェノマイシン、フィトラカ・アメリカーナ(Phytolaca americana)タンパク質(PAPI、PAPIIおよびPAP−S)、ポークウィード抗ウイルスタンパク質、シュードモナス属(Pseudomonas)内毒素、シュードモナス外毒素(例えば外毒素A鎖(シュードモナス・アエルギノサ(Pseudomonas aeruginosa)由来))、レストリクトシン、リシンA鎖、リボヌクレアーゼ(RNアーゼ)、サパオナリア・オフィスナリス(sapaonaria officinalis)阻害剤、サポリン、アルファ−サルシン、ブドウ球菌性エンテロトキシン−A、破傷風毒素、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチン(Eloxatin、Sanofi Aventis)、プロテアソーム阻害剤(例えばPS−341[ボルテゾミブまたはVelcade])、HDAC阻害剤(ボリノスタット(Zolinza、Merck&Company,Inc.))、ベリノスタット、エンチノスタット、モセチノスタットおよびパノビノスタット)、COX−2阻害剤、置換尿素、熱ショックタンパク質阻害剤(例えばゲルダナマイシンおよびその多数の類似体)、副腎皮質抑制薬およびトリコテシン(例えば、WO93/21232を参照のこと)が挙げられる。その他の薬剤として、アスパラギナーゼ(Espar、Lundbeck Inc.)、ヒドロキシウレア、レバミソール、ミトタン(Lysodren、Bristol−Myers Squibb)およびトレチノイン(Renova、Valeant Pharmaceuticals Inc.)も挙げられる。
本発明は、薬物を標的化送達するための抗PRLR ADCを提供する。本発明の抗PRLR ADCは抗PRLR抗体および薬物を含み、それにより抗体および薬物をリンカーを通じて結合させることができる。したがって、一実施形態では、抗体薬物コンジュゲート(ADC)は、リンカー、細胞傷害性薬物および抗PRLR抗体を含む。用語「リンカー」とは、本明細書で使用される場合、抗体と薬物部分を共有結合させる、共有結合または原子の鎖を含む化学的部分を指す。ADCは、抗体および薬物と結合するための反応性官能基を有するリンカーを使用して調製される。例えば、システインのチオールまたはアミン、例えば抗体のN末端またはアミノ酸側鎖、例えばリシンなどによりリンカーの官能基との結合が形成され得る。
L−(LU−D)p(I)
またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和化合物を有し、
式中、Lは抗体、例えば本発明の抗PRLR抗体であり;
(LU−D)はリンカー−薬物部分であり、
ここでLU−は、リンカー単位(リンカーとも称される)であり、
−Dは、標的細胞、例えばPRLRを発現している細胞に対して例えば細胞増殖抑制性、細胞傷害性またはその他の点での治療的活性を有する薬物部分であり;
pは、1から20までの整数である。
L−(Aa−Ww−Yy−D)p(II)
またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和化合物を有し、
式中、
Lは抗体、例えば抗PRLR抗体であり、
−Aa−Ww−Yy−は、リンカー単位(LU)であり、
ここで、−A−は、場合による引き伸ばし単位(stretcher unit)であり、
aは0または1であり、
各−W−は、それぞれ独立に、アミノ酸単位(またはいくつかの実施形態では、グルクロニド単位、米国特許出願公開第2012/0107332A1号も参照のこと)であり、
wは、0から12までにわたる整数であり、
−Y−は、自壊性(self−immolative)スペーサー単位であり、
yは0、1または2であり;
−Dは、標的細胞、例えばPRLRを発現している細胞に対して例えば細胞増殖抑制性、細胞傷害性またはその他の点での治療的活性を有する薬物単位であり;
pは、1から20までの整数である。
−C1−C10アルキレン−、−C1−C10アルケニレン−、−C1−C10アルキニレン−、カルボシクロ−、−O−(C1−C8アルキレン)−、O−(C1−C8アルケニレン)−、−O−(C1−C8アルキニレン)−、−アリーレン−、−C1−C10アルキレン−アリーレン−、−C2−C10アルケニレン−アリーレン、−C2−C10アルキニレン−アリーレン、アリーレン−C1−C10アルキレン−、−アリーレン−C2−C10アルケニレン−、−アリーレン−C2−C10アルキニレン−、−C1−C10アルキレン−(カルボシクロ)−、−C2−C10アルケニレン−(カルボシクロ)−、C2−C10アルキニレン−(カルボシクロ)−、−(カルボシクロ)−C1−C10アルキレン−、−(カルボシクロ)−C2−C10アルケニレン−、−(カルボシクロ)−C2−C10アルキニレン、−ヘテロシクロ−、−C1−C10アルキレン−(ヘテロシクロ)−、−C2−C10アルケニレン−(ヘテロシクロ)−、−C2−C10アルキニレン−(ヘテロシクロ)−、−(ヘテロシクロ)−C1−C10アルキレン−、−(ヘテロシクロ)−C2−C10アルケニレン−、−(ヘテロシクロ)−C1−C10アルキニレン−、−(CH2CH2O)r−、または−(CH2CH2O)r−CH2−、
から選択され、rは、1〜10にわたる整数であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、炭素環(carbocycle)、炭素環(carbocyclo)、複素環(heterocyclo)およびアリーレン基は、単独であるか別の基の一部であるかにかかわらず、場合によって置換されている。いくつかの実施形態では、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、炭素環(carbocycle)、炭素環(carbocyclo)、複素環(heterocyclo)およびアリーレン基は、単独であるか別の基の一部であるかにかかわらず非置換型である。いくつかの実施形態では、R17は、−C1−C10アルキレン−、−カルボシクロ−、−O−(C1−C8アルキレン)−、−アリーレン−、−C1−C10アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−C1−C10アルキレン−、−C1−C10アルキレン−(カルボシクロ)−、−(カルボシクロ)−C1−C10アルキレン−、−C3−C8ヘテロシクロ−、−C1−C10アルキレン−(ヘテロシクロ)−、−(ヘテロシクロ)−C1−C10アルキレン−、−(CH2CH2O)r−、および−(CH2CH2O)r−CH2−;から選択され、rは、1〜10にわたる整数であり、前記アルキレン基は非置換型であり、残りの基は場合によって置換されている。)
水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、ベンジル、p−ヒドロキシルベンジル、−CH2OH、−CH(OH)CH3、−CH2CH2SCH3、−CH2CONH2、−CH2COOH、−CH2CH2CONH2、−−CH2CH2COOH、−−(CH2)3NHC(=NH)NH2、−(CH2)3NH2、−(CH2)3NHCOCH3、−(CH2)3NHCHO、−(CH2)4NHC(=NH)NH2、−(CH2)4NH2、−(CH2)4NHCOCH3、−(CH2)4NHCHO、−(CH2)3NHCONH2、−(CH2)4NHCONH2、−CH2CH2CH(OH)CH2NH2、2−ピリジルメチル−、3−ピリジルメチル−、4−ピリジルメチル−、フェニル、シクロヘキシル、
であり、その他の非限定的な代表的なR19基は以下に記載されている。
本発明の抗ヒトPRLR抗体またはその一部の、ヒトPRLRと結合する能力を考慮すると、これらは、酵素連結免疫吸着検定法(ELISA)、ラジオイムノアッセイ(RIA)または組織の免疫組織化学的検査などの従来のイムノアッセイを使用してヒトPRLR(例えば、血清または血漿などの生体試料中の)を検出するために使用され得る。本発明は、生体試料中のヒトPRLRを検出するための方法であって、生体試料を本発明の抗体または抗体部分と接触させ、ヒトPRLRと結合した抗体(または抗体部分)または結合していない抗体(または抗体部分)のいずれかを検出して、それにより、生体試料中のヒトPRLRを検出することを含む方法を提供する。抗体は、結合した抗体または結合していない抗体の検出を容易にするために検出可能な物質を用いて直接または間接的に標識される。適した検出可能な物質として、種々の酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質および放射性物質が挙げられる。適した酵素の例として、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼまたはアセチルコリンエステラーゼが挙げられ;適した補欠分子族複合体の例として、ストレプトアビジン/ビオチンおよびアビジン/ビオチンが挙げられ;適した蛍光物質の例として、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリドまたはフィコエリトリンが挙げられ;発光物質の例として、ルミノールが挙げられ;適した放射性物質の例として、3H、14C、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Hoまたは153Smが挙げられる。
本発明はまた、本発明の抗体またはその抗原−結合部分と、医薬上許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明の抗体を含む医薬組成物は、それだけには限らないが、障害の診断、検出またはモニタリングにおいて;障害またはその1つ以上の症状の予防、治療、管理または寛解において、および/または研究において使用される。特定の実施形態では、組成物は、本発明の1種以上の抗体を含む。別の実施形態では、PRLR活性が有害である障害を治療するための医薬組成物は、本発明の1種以上の抗体および本発明の抗体以外の1種以上の予防薬または治療薬を含む。好ましくは、障害またはその1種以上の症状の予防、治療、管理または寛解のために有用であるとわかっている、またはそれにおいて使用されていた、または現在使用されている予防薬または治療薬。これらの実施形態に一致して、組成物は、担体、希釈液または賦形剤をさらに含み得る。
1 PRLR抗体のヒト化
1.1 CDRグラフト化ヒト化PRLR抗体を構築するためのヒト生殖系列配列の選択
以下の通り、ヒト化方法体系を適用することにより、モノクローナル抗体Ab5、Ab6、Ab7およびAb8のVH鎖およびVL鎖のCDR配列を種々のヒト重鎖および軽鎖アクセプター配列にグラフト化した:
1.1.1 Ab6
Ab1とは、マウスAb6に由来するヒト化抗体を指す。本発明のモノクローナル抗体Ab6のVH配列およびVL配列とのアラインメントに基づいて、以下の既知ヒト配列を選択した:
1.重鎖アクセプター配列を構築するためのIGHV1−69*02およびIGHJ6*01
2.軽鎖アクセプター配列を構築するためのIGKV1−12*01またはIGKV3−15*01およびIGKJ4*01
Ab6の対応するVH CDRおよびVL CDRを前記アクセプター配列にグラフト化することにより、CDRグラフト化され、ヒト化され、改変されたVH配列およびVL配列を調製した。
Ab2とは、マウスAb5に由来するヒト化抗体を指す。本発明のモノクローナル抗体Ab5のVH配列およびVL配列とのアラインメントに基づいて、以下の既知ヒト配列を選択した:
1.重鎖アクセプター配列を構築するためのIGHV1−69*01およびIGHJ4*01
2.軽鎖アクセプター配列を構築するためのIGKV2−29*02およびIGKJ4*01
Ab5の対応するVH CDRおよびVL CDRを前記アクセプター配列にグラフト化することにより、CDRグラフト化され、ヒト化され、改変されたVH配列およびVL配列を調製した。
Ab3とは、マウスAb8に由来するヒト化抗体を指す。本発明のモノクローナル抗体Ab8のVH配列およびVL配列とのアラインメントに基づいて、以下の既知ヒト配列を選択した:
1.重鎖アクセプター配列を構築するためのIGHV1−18*01およびIGHJ6*01
2.軽鎖アクセプター配列を構築するためのIGKV1D−39*01およびIGKJ2*01
Ab8の対応するVH CDRおよびVL CDRを前記アクセプター配列にグラフト化することにより、CDRグラフト化され、ヒト化され、改変されたVH配列およびVL配列を調製した。
Ab4とは、マウスAb7に由来するヒト化抗体を指す。本発明のモノクローナル抗体Ab7のVH配列およびVL配列とのアラインメントに基づいて、以下の既知ヒト配列を選択した:
1.重鎖アクセプター配列を構築するためのIGHV1−69*06およびIGHJ4*01
2.軽鎖アクセプター配列を構築するためのIGKV2−29*02およびIGKJ4*01
Ab7の対応するVH CDRおよびVL CDRを前記アクセプター配列にグラフト化することにより、CDRグラフト化され、ヒト化され、改変されたVH配列およびVL配列を調製した。
潜在的なフレームワーク復帰突然変異を有するヒト化抗体を作製するために、突然変異を同定し、当技術分野で周知の方法により、可変ドメインの新規合成または変異原性オリゴヌクレオチドプライマーおよびポリメラーゼ連鎖反応によってまたはその両方によってCDRグラフト化抗体配列に導入した。以下の通りCDRグラフトのそれぞれについて復帰突然変異およびその他の突然変異の種々の組合せを構築した。これらの突然変異についての残基番号は、kabat番号付けシステムに基づいた。
重鎖Ab1VH.1zについては、以下の残基のうちの1つ以上を以下の通り復帰突然変異させた:M48→I、V67→A、I69→LおよびA71→V。さらなる突然変異は以下を含んだ:Q1→E、Y27→G、N60→A、K64→QおよびD65→G。
重鎖Ab2VH.1zについては、以下の残基のうちの1つ以上を以下の通り復帰突然変異させた:M48→I、V67→A、I69→L、A71→VおよびT75→S。さらなる突然変異は以下を含んだ:Q1→E、Y27→G、N60→AおよびK64→Q。
重鎖Ab3VH.1zについては、以下の残基のうちの1つ以上を以下の通り復帰突然変異させた:M48→I、V67→A、M69→L、T71→VおよびT73→N。さらなる突然変異は以下を含んだ:Q1→E、N60→A、F63→L、K64→QおよびS65→G。
重鎖Ab4 VH.1zについては、以下の残基のうちの1つ以上を以下の通り復帰突然変異させた:M48→I、V67→A、I69→L、A71→V、K73→R、T75→SおよびA93→G。さらなる突然変異は以下を含んだ:Q1→E。
以下のマウスモノクローナルPRLR抗体のヒト化可変領域を機能的特徴付けのためにIgG発現ベクターにクローニングした。
本発明のPRLR抗体の結合および活性を以下の通りアッセイした。
T47D細胞を、96ウェルプレート中、10%FBSを含有するRPMI1640培地中、ウェル当たり60,000個でプレーティングし、一晩インキュベートした。次の日に、細胞培養培地を、FBSを伴わないRPMI1640培地に切り換えた。次いで、細胞を、0.1%BSAを含有するPBSバッファーに0.001μg/mLから10μg/mLまでにわたる濃度で希釈した試験PRLR抗体を用いて37℃で60分処理した。処理の最後に、細胞を、100ng/mLのhPRL(R&D Systems)を用いて37℃で15分刺激した。次いで、細胞を、細胞溶解バッファー(Cell Signaling)を用いて4℃で20分溶解した。細胞溶解物を、R&D Systemsからのヒトリン光体−PRLR ELISA DuoSet ICキット(#DYC4058)を使用してリン酸PRLRレベルについて分析した。結果が表13に示されている。
2.2.1 Baf3−xPRLR細胞増殖アッセイ
操作されたBaf3−xPRLR細胞株を、10%FBSおよび10ng/mLのhPRL(R&D Systems)を伴うRPMI1640培地中で維持した。細胞を、96ウェルプレート中、10ng/mLのhPRLを含有する通常培養培地にウェル当たり10,000個で播種した。次いで、細胞を、0.1%BSAを伴うPBSバッファーに0.001〜10ug/mLの濃度で希釈した試験PRLR抗体を用いて37℃で3日間処理した。インキュベートした後、細胞増殖を、標準のCellTiter−Glo Luminescent Viability Assay kit(Promega)を使用して測定した。結果が表13に示されている。
Nb2−11細胞(Sigma)を完全培地(RPMI1640、10%FBS、10%ウマ血清、0.05mMの2−メルカプトエタノール、0.075%炭酸水素ナトリウム)中で維持した。細胞を、アッセイの前日に一定培地(RPMI1640、10%ウマ血清、0.05mMの2−メルカプトエタノール、0.075%炭酸水素ナトリウム)プラス1%FBSに切り換えた。PRL依存性増殖アッセイのために、Nb2−11細胞を洗浄し、一定培地プラス1ng/mLのhPRL(R&D Systems)に1mL当たり細胞250,000個で再懸濁させた。細胞を96ウェルプレートにウェル当たり90μLでプレーティングし、0.1%BSAを伴うPBSバッファーに最終濃度0.001〜10μg/mLで希釈した試験PRLR抗体10μLを用いて37℃で3日間処理した。インキュベートした後、細胞増殖を、標準のCellTiter−Glo Luminescent Viability Assay kit(Promega)を使用して測定した。結果が表13に示されている。
マウス、カニクイザルおよびヒトPRLR発現を発現しているラットNb−211細胞およびBa/F3細胞はすべて、増殖に関してPRLRシグナル伝達に依存し、したがって、インビトロにおけるこれらの異なる種についての細胞におけるPRLRシグナル伝達の遮断を評価するためにこの感受性アッセイを使用した。ヒト結果は、pPRLRアッセイを用いて見られたものと同様であった。活性は、一般に、ヒト化型において維持され、例えば、Ab1、Ab2、Ab3およびAb4.Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab11およびAb13により、カニクイザルPRLRおよびヒトPRLRについてPRLR阻害が実証され、Ab1、Ab2、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab9およびAb13が特に効果的であった。Ab2、Ab4およびAb7ではマウスPRLRおよびラットPRLRについて特に効果的なPRLR阻害活性が実証された。
プレートを、ヒトPRLR ECD−Fc融合タンパク質、マウスPRLR ECD−Fc融合タンパク質およびラットPRLR ECD−Fc融合タンパク質についてはヤギ抗ヒトFc領域抗体(1μg/ml)を用い、カニクイザルPRLR ECD−his6タンパク質については1×PBS(pH7.4)中マウス抗hisを用いて一晩コーティングした。マウス抗体に対するカニクイザルPRLR ECD結合実験については、カニクイザルPRLR ECD−his6タンパク質を直接ELISAプレートと結合させた。プレートを、Superblock(Pierce)を用いて1時間にわたってブロッキングし、洗浄バッファー(1×PBS(pH7.4)、0.05%Tween20)を用いて洗浄した(3×)。ECDタンパク質を、結合バッファー(洗浄バッファープラス10%Superblock)中で適切な抗体と結合させ(1時間)、洗浄し(3×、洗浄バッファー)、次いで、結合バッファー中で抗体の段階希釈物と一緒にインキュベートした(1時間)。洗浄後(3×、洗浄バッファー)、結合バッファー中でHRPとコンジュゲートした二次抗体を結合させ(1時間)、洗浄し(3×、洗浄バッファー)、TMB基質(Pierce)と一緒に3〜5分インキュベートしてシグナルを生じさせ、2N H2SO4を用いて停止させ、450nMでスキャンした。GraphPad5(Prizm)を用いて曲線をフィッティングし、GraphPad5の曲線フィッティング機能を用いてEC50を決定した。結果が表13に示されている。
Nb2−11細胞およびBaf3−xPRLR細胞をFACSバッファー(PBS+1%FBS)に1mL当たり細胞2百万個で再懸濁させた。細胞を丸底96ウェルプレート(ウェル当たり100μL)に加え、試験PRLR抗体を用いて4℃で1時間処理した。次いで、細胞を、FACSバッファーを用いて2回洗浄し、ALEXA488(Invitrogen)とコンジュゲートした二次抗体と一緒に4℃で1時間インキュベートした。FACSバッファー中で2回洗浄した後、細胞をPBS中1%ホルムアルデヒドに再懸濁させた。細胞を、LSRIIフローサイトメーターを使用して分析した。結果が表13に示されている。
ランニングバッファーはHBS−EP+(10mMのHepes、pH7.5、150mMのNaCl、3mMのEDTA、0.05%Tween20)であった。600nM、66.67nMおよび7.41nM(3点、9倍段階希釈)の[PRLR]をBiacore T200 Evaluation Softwareを使用して1:1結合モデル(local Rmax、MT term included)にフィッティングする。結果が表14に示されている。
Nb2−11ラットリンパ腫異種移植片腫瘍の成長に対するPRLR抗体の効果を評価した。マトリゲル(フェノールレッドを含まない、Becton Dickinson Biosciences Discovery Labware)を含有するS−MEM培地(カルシウム非含有、グルタミン非含有、Life Technologies Corporation)に懸濁させた癌細胞百万個を、試験0日目に、雌SCID−beigeマウス(Charles Rivers Labs、群当たり10匹)の右後側腹部の皮下に接種した。7日目にサイズを釣り合わせた時に抗体またはビヒクル(標準の生理食塩水)の投与(IP)を開始した。腫瘍を、サイズを釣り合わせた時に開始して週2回、カリパス対によって測定し、腫瘍容積を式V=L×W2/2(V:容積、mm3;L:長さ、mm、W:幅、mm)に従って算出した。腫瘍容積は、実験の持続時間にわたって各群の平均腫瘍容積が>1000mm3のエンドポイントに達するまで測定した。結果が図5および表15示されている。
本発明のPRLR抗体のエピトープの群分けを、以下の通りペアワイズ結合アッセイを使用して決定した。
ランニングバッファーはHBS−EP+(10mMのHepes、pH7.4、150mMのNaCl、3mMのEDTA、0.05%界面活性物質)であった。Biacore T100および各フローセル内に抗マウスIgG(Pierce)または抗ヒトIgG(Pierce)を伴うCM5センサーチップを使用してアッセイを実施した。PRLR抗体をフローセル中に捕捉した。次いで、抗原を注射する前に対照抗体(50μg/ml)を注射することによってフローセルをブロッキングした。次いで、第2のPRLR抗体(10μg/ml)を注射した。各ペアワイズ結合アッセイについて、時間に応じた結合応答を分析した。相互結合アッセイも実施した。マウス抗体Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11およびAb12を用いて実施したアッセイの結果が図6に示されている。
ランニングバッファーはHBS−EP+(10mMのHepes、pH7.4、150mMのNaCl、3mMのEDTA、0.05%界面活性物質)であった。Biacore T200および4つのフローセル全てに約2000RUまでの抗ヒトIgG(Pierce)がアミン−カップリングされたCM5センサーチップを使用し、12℃でアッセイを実施した。
chAb6 Fab断片−PRLR複合体の構造の結晶化を実施し、以下の通り分析した。
chAb6のFab断片を、以下に詳述されている通り、親mAbのパパイン切断によって調製した。パパインを、PBS、pH7.4バッファー中50mMのシステインを用いて活性化した。PBS、pH7.4バッファー中mAb chAb6とパパインをパパイン対mAbの重量比1:77で混合し、37℃で1時間インキュベートした。6.25mMのヨードアセトアミドを用いて反応をクエンチした。混合物を8mlのMab SelectSure resin(GE Healthcare)で精製し、Fab断片をフロースルーとして採取した。Ultrafree−15 Biomax 30kDa分子量カットオフ(MWCO)遠心デバイス(Millipore)を使用してフロースルーを濃縮した。濃縮された混合物を、50mMのHEPES、50mMのNaCl、pH7.5バッファー中に予め平衡化した2.6cm×60cmのSephacryl 200 HiPrepカラム(GE Healthcare)で精製した。Fab断片を含有する画分(280nmにおけるUV吸収によってモニタリングされる。)をプールし、−80℃で凍結させた。試料純度を分析用SEC、SDS−PAGEおよび質量分析によって評価した。
組換えヒトPRLRを哺乳動物発現系において発現させ、その後、当技術分野で周知の技法を使用して精製した。組換えヒトPRLRおよびchAb6 Fabタンパク質を1.15:1のモル比で混合し、22℃で2時間インキュベートした。複合体試料を、50mMのHEPES、50mMのNaCl、pH7.5バッファーで予め平衡化した2.6cm×60cmのSephacryl 200 HiPrepカラム(GE Healthcare)に毎分1mlでローディングした。複合体を含有する画分(280nmにおけるUV吸収によってモニタリングされる。)をプールし、Ultrafree−15 Biomax 30kDa分子量カットオフ(MWCO)遠心デバイス(Millipore)を使用して44mg/mlまで濃縮した。試料純度を分析用SECおよびSDS−PAGEによって評価した。過剰なFab−複合体タンパク質を−80℃で凍結させて貯蔵した。
タンパク質複合体は50mMのHEPES、pH7.5、50mMのNaCl中43.9mg/mlでもたらされ、結晶化試験のためにそれを使用して30mg/mlまで希釈した。蒸気拡散技法を使用して17℃で結晶を成長させた。リザーバー溶液は25%(w/v)PEG 3350、0.1Mのビス−トリス、pH5.5、0.1Mの硫酸アンモニウムであった。タンパク質とリザーバー溶液の比1:1を使用して結晶化ドロップを作製した。10%(v/v)プロピレングリコールを使用して結晶を凍結保護した。Canadian Light Source(Saskatoon、Canada)において、100Kで、気体窒素の下で回折データを採取した。
X線回折データを1.93Åの分解能に拡張し、HKL2000(HKL Research,Inc)を用いて完全なデータセットを処理した。結晶学的空間群は斜方晶P212121であり、単位格子パラメータはa=62Å、b=83Åおよびc=135Åである。収集されたデータセットについての統計値が表16に提供される。
結晶構造を分子置換によって決定した。VhVl部分、ChCl部分およびPRLR部分についての部分検索モデルを作製し、CCP4 suite of programs(Winnら、2011年)中のプログラムMOLREP(Vaginら、1997年)を使用して逐次的に配置した。非対称単位は分子複合体を1つ含有し、対称性の相手により、分子間接触を伴う結晶性格子が完成する。プログラムautoBUSTER(Global Phasing,Ltd)および図式解析の反復ラウンドを使用して座標をデータに対して精密化し、プログラムCOOT(Emsleyら、2010年)を用いて電子密度に再構築した。得られた構造についての統計値が表17に提供される:
chAb7 Fab断片−PRLR複合体の構造の結晶化を実施し、以下の通り分析した。
chAb7のFab断片を、以下に詳述されている通り、親mAbのパパイン切断によって調製した。パパインを、PBS、pH7.4バッファー中50mMのシステインを用いて活性化した。PBS、pH7.4バッファー中mAb chAb7とパパインをパパイン対mAbの重量比1:100で混合し、37℃で1時間インキュベートした。6mMのヨードアセトアミドを用いて反応をクエンチした。混合物を5mlのMab SelectSure resin(GE Healthcare)で精製し、Fab断片をフロースルーとして採取した。Ultrafree−15 Biomax 30kDa分子量カットオフ(MWCO)遠心デバイス(Millipore)を使用してフロースルーを濃縮した。濃縮された混合物を、50mMのHEPES、50mMのNaCl、pH7.5バッファー中に予め平衡化した2.6cm×60cmのSephacryl 200 HiPrepカラム(GE Healthcare)で精製した。Fab断片を含有する画分(280nmにおけるUV吸収によってモニタリングされる)をプールし、−80℃で凍結させた。試料純度を分析用SEC、SDS−PAGEおよび質量分析によって評価した。
組換えヒトPRLRを哺乳動物発現系において発現させ、その後、当技術分野で周知の技法を使用して精製した。組換えヒトPRLRおよびchAb7 Fabタンパク質を2:1のモル比で混合し、4℃で2時間インキュベートした。複合体試料を、50mMのHEPES、50mMのNaCl、pH7.5バッファーで予め平衡化した2.6cm×60cmのSephacryl 200 HiPrepカラム(GE Healthcare)に毎分1mlでローディングした。複合体を含有する画分(280nmにおけるUV吸収によってモニタリングされる)をプールし、Ultrafree−15 Biomax 30kDa分子量カットオフ(MWCO)遠心デバイス(Millipore)を使用して18mg/mlまで濃縮した。試料純度を分析用SECおよびSDS−PAGEによって評価した。過剰なFab−複合体タンパク質を−80℃で凍結させて貯蔵した。
タンパク質は50mMのHEPES、pH7.5、50mMのNaCl、1mMのアジ化ナトリウム中17.6mg/mlでもたらされ、もたらされた濃度で使用した。4℃で蒸気拡散技法を使用して結晶を成長させた。リザーバー溶液は22%(w/v)PEG4000、0.1Mの酢酸ナトリウム、0.2Mの硫酸アンモニウムであった。タンパク質とリザーバー溶液の比1:1を使用して結晶化ドロップを作製した。15%(v/v)プロピレングリコールを使用して結晶を凍結保護した。Advanced Photon Source(Argonne、IL)において100K 17ID line(IMCA−cat)で気体窒素の下で回折データを採取した。
X線回折データを2.0Åの分解能まで拡張し、autoPROC(Global Phasing,Ltd)を用いて完全なデータセットを処理した。結晶空間群は単斜P21であり、単位格子パラメータはa=99Å、b=85Å、c=101Åおよびベータ=93°である。収集されたデータセットについての統計値が表18に提供される。
結晶構造を分子置換によって決定した。VhVl部分、ChCl部分およびPRLR部分についての部分検索モデルを作製し、CCP4 suite of programs(Winnら、2011年)中のプログラムMOLREP(Vaginら、1997年)を使用して逐次的に配置した。非対称単位は、同様に配置され、完全な結晶格子のために対称性の相手と分子間接触でパッキングされた2分子複合体を含有する。プログラムautoBUSTER(Global Phasing,Ltd)および図式解析の反復ラウンドを使用して座標をデータに対して精密化し、プログラムCOOT(Emsleyら、2010年)を用いて電子密度に再構築した。得られた構造についての統計値が表19に提供される:
PRLR細胞外ドメインと多数のchAb7 Fab CDRの間に分子間接触が観察される。抗体と結合した際の受容体の埋もれた表面積は1198Å2である。接触は重大な疎水性および親水性の相互作用で構成され、架橋した水分子を含む。これらの接触には、配列番号105および114のCDRのH1、H2、H3、L1およびL2が直接関与する。抗原上の接触面積は、配列番号2のPRLR残基:E8、I9、F10、K11、C12、R25、E43、G44、W72、T74、I76、D91、E92、L93、Y94、V95、D96、T98、Y99、I100、W139、L143、E145、F160、K185、D187、H188、Y190およびW191によって定義される組織分布的領域を含むPRLRドメインの交点にあるエピトープ表面を包含する。前述のPRLRのアミノ酸残基はchAb7 Fabと結合した際、それから4Å以内にある。
chAb8 Fab断片−PRLR複合体の構造の結晶化を実施し、以下の通り分析した。
chAb8のFab断片を、以下に詳述されている通り、親mAbのパパイン切断によって調製した。パパインを、PBS、pH7.4バッファー中50mMのシステインを用いて活性化した。PBS、pH7.4バッファー中mAb chAb8とパパインをパパイン対mAbの重量比1:93で混合し、37℃で1時間インキュベートした。5mMのヨードアセトアミドを用いて反応をクエンチした。混合物を8mlのMab SelectSure resin(GE Healthcare)で精製し、Fab断片をフロースルーとして採取した。Ultrafree−15 Biomax 30kDa分子量カットオフ(MWCO)遠心デバイス(Millipore)を使用してフロースルーを濃縮した。濃縮された混合物を、50mMのHEPES、50mMのNaCl、pH7.5バッファー中に予め平衡化した2.6cm×60cmのSephacryl 200 HiPrepカラム(GE Healthcare)で精製した。Fab断片を含有する画分(280nmにおけるUV吸収によってモニタリングされる。)をプールし、−80℃で凍結させた。試料純度を分析用SEC、SDS−PAGEおよび質量分析によって評価した。
組換えヒトPRLRを哺乳動物発現系において発現させ、その後、当技術分野で周知の技法を使用して精製した。組換えヒトPRLRおよびchAb8 Fabタンパク質を1.16:1のモル比で混合し、22℃で2時間インキュベートした。複合体試料を、50mMのHEPES、50mMのNaCl、pH7.5バッファーで予め平衡化した2.6cm×60cmのSephacryl 200 HiPrepカラム(GE Healthcare)に毎分1mlでローディングした。複合体を含有する画分(280nmにおけるUV吸収によってモニタリングされる。)をプールし、Ultrafree−15 Biomax 30kDa分子量カットオフ(MWCO)遠心デバイス(Millipore)を使用して38mg/mlまで濃縮した。試料純度を分析用SECおよびSDS−PAGEによって評価した。過剰なFab−複合体タンパク質を−80℃で凍結させて貯蔵した。
タンパク質複合体は50mMのHEPES、pH7.5、50mMのNaCl中38mg/mlでもたらされ、結晶化試験のためにそれを使用して30mg/mlまで希釈した。蒸気拡散技法を使用して17℃で結晶を成長させた。リザーバー溶液は20%(w/v)PEG 8000、0.1Mのカコジル酸ナトリウム、pH5.5、0.2硫酸アンモニウムであった。タンパク質とリザーバー溶液の比1:1を使用して結晶化ドロップを作製した。10%(v/v)プロピレングリコールを使用して結晶を凍結保護した。Canadian Light Source(Saskatoon、Canada)において、100Kで、気体窒素の下で回折データを採取した。
X線回折データを2.55Åの分解能に拡張し、HKL2000(HKL Research,Inc)を用いて完全なデータセットを処理した。結晶学的空間群は斜方晶P212121であり、単位格子パラメータはa=55Å、b=89Åおよびc=186Åである。収集されたデータセットについての統計値が表20に提供される。
結晶構造を分子置換によって決定した。VhVl部分、ChCl部分およびPRLR部分についての部分検索モデルを作製し、CCP4 suite of programs(Winnら、2011年)中のプログラムMOLREP(Vaginら、1997年)を使用して逐次的に配置した。非対称単位は分子複合体を1つ含有し、対称性の相手により、分子間接触を伴う結晶性格子が完成する。プログラムautoBUSTER(Global Phasing,Ltd)および図式解析の反復ラウンドを使用して座標をデータに対して精密化し、プログラムCOOT(Emsleyら、2010年)を用いて電子密度に再構築した。得られた構造についての統計値が表21に提供される:
PRLR細胞外ドメインと多数のchAb8 Fab CDRの間に分子間接触が観察される。接触は重大な疎水性および親水性の相互作用で構成され、架橋した水分子を含む。これらの接触には、配列番号106および115のCDRのH1、H2、H3、L1およびL3が直接関与する。抗原上の接触面積は、配列番号2のPRLR残基:R25、T141、L143、E145、R147、E155、W156、E157、I158、H159、F160、A161、G162、Q163、Q164、F167、S171、R183、K185、D187、H188、W191およびW194によって定義される組織分布的領域を含むPRLRドメインの交点にあるエピトープ表面を包含する。前述のPRLRのアミノ酸残基はchAb8 Fabと結合した際、それから4Å以内にある。
chAb5 Fab断片の構造の結晶化を実施し、以下の通り分析した。
chAb5のFab断片を、以下に詳述されている通り、親mAbのパパイン切断によって調製した。パパインを、PBS、pH7.4バッファー中50mMのシステインを用いて活性化した。PBS、pH7.4バッファー中mAb chAb5とパパインをパパイン対mAbの重量比1:100で混合し、37℃で1時間インキュベートした。5.5mMのヨードアセトアミドを用いて反応をクエンチした。混合物を5mlのMab SelectSure resin(GE Healthcare)で精製し、Fab断片をフロースルーとして採取した。Ultrafree−15 Biomax 30kDa分子量カットオフ(MWCO)遠心デバイス(Millipore)を使用してフロースルーを濃縮した。濃縮された混合物を、50mMのHEPES、50mMのNaCl、pH7.5バッファー中に予め平衡化した2.6cm×60cmのSephacryl 200 HiPrepカラム(GE Healthcare)で精製した。Fab断片を含有する画分(280nmにおけるUV吸収によってモニタリングされる)をプールし、Ultrafree−15 Biomax 30kDa分子量カットオフ(MWCO)遠心デバイス(Millipore)を使用して31.3mg/mlまで濃縮した。試料純度を分析用SEC、SDS−PAGEおよび質量分析によって評価した。
タンパク質は50mMのHEPES pH7.5、50mMのNaCl、1mMのアジ化ナトリウム中31.3mg/mLでもたらされ、結晶化試験のためにタンパク質バッファーで20mg/mlまで希釈した。4℃で蒸気拡散技法を使用して結晶を成長させた。リザーバー溶液は20%(w/v)PEG3350、0.2Mのギ酸ナトリウムであった。タンパク質とリザーバー溶液の比1:1を使用して結晶化ドロップを作製した。15%(v/v)プロピレングリコールを使用して結晶を凍結保護した。Advanced Photon Source(Argonne、IL)において100K 17ID line(IMCA−CAT)で気体窒素の下で回折データを採取した。
X線回折データを2.1Åの分解能まで拡張し、autoPROC(Global Phasing,Ltd)を用いて完全なデータセットを処理した。結晶空間群は単斜P21であり、単位格子パラメータはa=72Å、b=66Å、c=92Åおよびベータ=96°である。収集されたデータセットについての統計値が表22に提供される。
結晶構造を分子置換によって決定した。VhVl部分およびChCl部分についての部分検索モデルを作製し、CCP4 suite of programs(Winnら、2011年)中のプログラムMOLREP(Vaginら、1997年)を使用して逐次的に配置した。非対称単位は、同様のコンホメーションであり、完全な結晶格子のために対称性の相手と分子間接触でパッキングされた2つの(2)Fab分子を含有する。プログラムautoBUSTER(Global Phasing,Ltd)および図式解析の反復ラウンドを使用して座標をデータに対して精密化し、プログラムCOOT(Emsleyら、2010年)を用いて電子密度に再構築した。得られた構造についての統計値が表23に提供される:
chAb5をPRLRとの複合体由来のchAb7 Fabにオーバーレイすることにより、密接な構造アラインメントが示され、VhVlドメインのアラインメントされたC−アルファ座標について0.67ÅのRMSDがもたらされる。比較により、これらの密接に関連するFabについての非常に類似した構造的なコンホメーションの予測される態様が強調され、異なるアミノ酸の位置における同様のコンホメーションの証拠がもたらされる。アラインメントされた構造についてPRLRとの界面の検査により、chAb5のコンホメーションとの重度の衝突がないことが示される。
LFA102−PRLR複合体の構造の結晶化を実施し、以下の通り分析した。
LFA−102のFab断片を、以下に詳述されている通り、親mAbのパパイン切断によって調製した。パパインを、PBS、pH7.4バッファー中50mMのシステインを用いて活性化した。PBS、pH7.4バッファー中mAb LFA−102とパパインをパパイン対mAbの重量比1:100で混合し、37℃で1時間インキュベートした。5mMのヨードアセトアミドを用いて反応をクエンチした。混合物を20mlのMab SelectSure resin(GE Healthcare)で精製し、Fab断片をフロースルーとして採取した。Ultrafree−15 Biomax 30kDa分子量カットオフ(MWCO)遠心デバイス(Millipore)を使用してフロースルーを濃縮した。濃縮された混合物を、50mMのHEPES、50mMのNaCl、pH7.5バッファー中に予め平衡化した2.6cm×60cmのSephacryl 300 HRカラム(GE Healthcare)で精製した。Fab断片を含有する画分(280nmにおけるUV吸収によってモニタリングされる。)をプールし、−80℃で凍結させた。試料純度を分析用SEC、SDS−PAGEおよび質量分析によって評価した。
組換えヒトPRLRを哺乳動物発現系において発現させ、その後、当技術分野で周知の技法を使用して精製した。組換えヒトPRLRおよびLFA−102 Fabタンパク質を1.1:1のモル比で混合し、4℃で3時間インキュベートした。複合体試料を、50mMのHEPES、50mMのNaCl、pH7.5バッファーで予め平衡化した2.6cm×60cmのSephacryl 300 HRカラム(GE Healthcare)に毎分1mlでローディングした。複合体を含有する画分(280nmにおけるUV吸収によってモニタリングされる。)をプールし、Ultrafree−15 Biomax 30kDa分子量カットオフ(MWCO)遠心デバイス(Millipore)を使用して18mg/mlまで濃縮した。試料純度を分析用SECおよびSDS−PAGEによって評価した。過剰なFab−複合体タンパク質を−80℃で凍結させて貯蔵した。
タンパク質は50mMのHEPES、pH7.5、50mMのNaCl、1mMのアジ化ナトリウム中20.7mg/mlでもたらされ、もたらされた濃度で使用した。4℃で蒸気拡散技法を使用して結晶を成長させ、リザーバーは45%(w/v)2−メチル−2、4−ペンタンジオール(MPD)、0.1Mのトリス−HCl、pH8.5、0.1Mのリン酸二水素アンモニウムであった。これらの溶液条件を用いると、さらなる凍結保護物質は必要なく、したがって、結晶はドロップから直接引き出され、それを液体窒素中で凍結冷却した。Advanced Photon Source(Argonne、IL)において100K 17ID line(IMCA−cat)で気体窒素の下で回折データを採取した。
X線回折データを2.25Åの分解能まで拡張し、autoPROC(Global Phasing,Ltd)を用いて完全なデータセットを処理した。結晶学的空間群は単斜C2であり、単位格子パラメータはa=98Å、b=119Å、c=81Åおよびベータ=107°である。収集されたデータセットについての統計値が表24に提供される。
結晶構造を分子置換によって決定した。VhVl部分、ChCl部分およびPRLR部分についての部分検索モデルを作製し、CCP4 suite of programs(Winnら、2011年)中のプログラムMOLREP(Vaginら、1997年)を使用して逐次的に配置した。非対称単位は分子複合体を1つ含有し、対称性の相手により、分子間接触を伴う結晶性格子が完成する。プログラムautoBUSTER(Global Phasing,Ltd)および図式解析の反復ラウンドを使用して座標をデータに対して精密化し、プログラムCOOT(Emsleyら、2010年)を用いて電子密度に再構築した。得られた構造についての統計値が表25に提供される:
PRLRとLFA102の間の分子間接触には、LFA102(配列番号156および157)のCDRのL1、L3、H2およびH3が関与する。抗原上の接触面積は、配列番号2のPRLR残基:E145、E155、W156、E157、I158、H159、F160、A161、G162、Q164、L170およびS171によって定義されるエピトープを包含する。前述のPRLRのアミノ酸残基はLFA102と結合した際、それから4Å以内にある。
特定の抗PRLR抗体とcyPRLRおよびmuPRLRの結合を評価するために以下の通りアッセイを実施した。
CDRに隣接している残基;
グリコシル化部位残基;
レア残基(rare residue);
ヒトPRLRと相互作用できる残基;
CDRと相互作用できる残基;
標準的残基;
重鎖可変領域および軽鎖可変領域間の接触残基;
バーニアゾーン内の残基;ならびに
Chothiaによって定義される可変重鎖CDR1およびKabatによって定義される第1の重鎖フレームワーク間で重複する領域内の残基
からなる群から選択される。
プレートを、ヒトPRLR ECD−Fc融合タンパク質、マウスPRLR ECD−Fc融合タンパク質およびラットPRLR ECD−Fc融合タンパク質についてはヤギ抗ヒトFc領域抗体(1μg/ml)を用い、カニクイザルPRLR ECD−his6タンパク質(配列番号159として開示される「his6」)については1×PBS(pH7.4)中マウス抗hisを用いて一晩コーティングした。マウス抗体に対するカニクイザルPRLR ECD結合実験については、カニクイザルPRLR ECD−his6タンパク質(配列番号159として開示される「his6」)を直接ELISAプレートと結合させた。プレートを、Superblock(Pierce)を用いて1時間にわたってブロッキングし、洗浄バッファー(1×PBS(pH7.4)、0.05%Tween20)を用いて洗浄した(3×)。ECDタンパク質を、結合バッファー(洗浄バッファープラス10%Superblock)中で適切な抗体と結合させ(1時間)、洗浄し(3×、洗浄バッファー)、次いで、結合バッファー中で抗体の段階希釈物と一緒にインキュベートした(1時間)。洗浄後(3×、洗浄バッファー)、結合バッファー中でHRPとコンジュゲートした二次抗体を結合させ(1時間)、洗浄し(3×、洗浄バッファー)、TMB基質(Pierce)と一緒に3〜5分インキュベートしてシグナルを生じさせ、2N H2SO4を用いて停止させ、450nMでスキャンした。GraphPad5(Prizm)を用いて曲線をフィッティングし、GraphPad5の曲線フィッティング機能を用いてEC50を決定した。結果が表13に示されている。
Claims (111)
- 抗原結合ドメインを含む結合タンパク質であって、前記結合タンパク質はプロラクチン受容体(PRLR)と結合することができ、前記抗原結合ドメインが配列番号97、98、99、100、101、102、151および152からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも1つのCDRを含む、結合タンパク質。
- 少なくとも1つのCDRが、配列番号40〜42、46、47、49〜51、56〜58、62、63、65〜67、71〜73、77、79〜81、85〜87、92〜94、149および150からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の結合タンパク質。
- 結合タンパク質が、少なくとも3つのCDRを含む、請求項1または2に記載の結合タンパク質。
- 少なくとも3つのCDRが、配列番号40、41および42;配列番号46、47および42;配列番号56、57および58;配列番号62、63および58;配列番号71、72および73;配列番号71、77および73;配列番号85、86および87;配列番号149、150および87からなる群から選択される重鎖可変ドメインCDRセット(CDR1、CDR2およびCDR3)である、請求項1から3までのいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- 少なくとも3つのCDRが、配列番号49、50および51;配列番号65、66および67;配列番号79、80および81;ならびに配列番号92、93および94からなる群から選択される軽鎖可変ドメインCDRセット(CDR1、CDR2およびCDR3)である、請求項1から3までのいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- 配列番号40、41および42;配列番号46、47および42;配列番号56、57および58;配列番号62、63および58;配列番号71、72および73;配列番号71、77および73;配列番号85、86および87;配列番号149、150および87からなる群から選択される重鎖可変ドメインCDRセットをさらに含む、請求項5に記載の結合タンパク質。
- 少なくとも2つの可変ドメインCDRセットが、
(1)重鎖可変ドメインCDRセット配列番号40、41および42または配列番号46、47および42のいずれか、ならびに軽鎖可変ドメインCDRセット配列番号49、50および51;
(2)重鎖可変ドメインCDRセット配列番号56、57および58または配列番号62、63および58のいずれか、ならびに軽鎖可変ドメインCDRセット配列番号65、66および67;
(3)重鎖可変ドメインCDRセット配列番号71、72および73または配列番号71、77および73のいずれか、ならびに軽鎖可変ドメインCDRセット配列番号79、80および81;ならびに
(4)重鎖可変ドメインCDRセット配列番号85、86および87または配列番号149、150および87のいずれか、ならびに軽鎖可変ドメインCDRセット配列番号92、93および94
からなる群から選択される、請求項6に記載の結合タンパク質。 - ヒトアクセプターフレームワークをさらに含む、請求項1から7までのいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- ヒトアクセプターフレームワークが、配列番号14〜38からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項8に記載の結合タンパク質。
- ヒトアクセプターフレームワークが、少なくとも1つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、フレームワークのアミノ酸配列が、ヒトアクセプターフレームワークの配列と少なくとも65%同一であり、ヒトアクセプターフレームワークと同一のアミノ酸残基を少なくとも70個含む、請求項8に記載の結合タンパク質。
- ヒトアクセプターフレームワークが、重要な残基における少なくとも1つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含み、重要な残基が、
CDRに隣接している残基;
グリコシル化部位残基;
レア残基;
ヒトPRLRと相互作用できる残基;
CDRと相互作用できる残基;
標準的残基;
重鎖可変領域および軽鎖可変領域間の接触残基;
バーニアゾーン内の残基;ならびに
Chothiaによって定義される可変重鎖CDR1およびkabatによって定義される第1の重鎖フレームワーク間で重複する領域内の残基
からなる群から選択される、請求項10に記載の結合タンパク質。 - 重要な残基が、2L、43L、48L、58L、64L、87L、27H、48H、60H、63H、64H、65H、67H、69H、71H、73H、75H、93Hからなる群から選択される、請求項10に記載の結合タンパク質。
- コンセンサスヒト可変ドメインである、請求項12に記載の結合タンパク質。
- 配列番号39;配列番号43;配列番号44;配列番号45;配列番号55;配列番号59;配列番号60;配列番号61;配列番号70;配列番号74;配列番号75;配列番号76;配列番号84;配列番号88;配列番号89;配列番号90;配列番号121;配列番号122および配列番号123からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも1つの可変ドメインを含む、請求項1から13までのいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- 2つの可変ドメインを含み、2つの可変ドメインが、
(1)配列番号39;配列番号43;配列番号44または配列番号45のうちの1つ;および配列番号48、配列番号52、配列番号53または配列番号54のうちの1つ;
(2)配列番号55;配列番号59;配列番号60または配列番号61のうちの1つ;および配列番号64、配列番号68または配列番号69のうちの1つ;
(3)配列番号70;配列番号74;配列番号75または配列番号76のうちの1つ;および配列番号78、配列番号82または配列番号83のうちの1つ;ならびに
(4)配列番号84;配列番号88;配列番号89;配列番号90;配列番号121;配列番号122または配列番号123のうちの1つ;および配列番号91、配列番号95または配列番号96のうちの1つ
からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項1から14までのいずれか一項に記載の結合タンパク質。 - 配列番号48;配列番号52;配列番号53;配列番号54;配列番号64;配列番号68;配列番号69;配列番号78;配列番号82;配列番号83;配列番号91;配列番号95;および配列番号96からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも1つの可変ドメインを含む、請求項1から15までのいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- (a)配列番号124のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号125のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(b)配列番号124のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号126のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(c)配列番号124のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号127のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(d)配列番号124のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号128のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(e)配列番号129のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号125のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(f)配列番号129のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号126のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(g)配列番号129のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号127のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(h)配列番号129のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号128のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(i)配列番号130のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号125のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(j)配列番号130のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号126のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(k)配列番号130のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号127のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(l)配列番号130のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号128のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(m)配列番号131のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号132のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(n)配列番号131のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号133のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(o)配列番号131のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号134のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(p)配列番号135のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号132のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(q)配列番号135のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号133のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(r)配列番号135のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号134のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(s)配列番号136のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号132のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(t)配列番号136のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号133のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(u)配列番号136のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号134のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(v)配列番号137のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号138のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(w)配列番号137のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号139のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(x)配列番号137のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号140のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(y)配列番号141のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号138のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(z)配列番号141のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号139のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(aa)配列番号141のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号140のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(bb)配列番号142のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号138のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(cc)配列番号142のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号139のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(dd)配列番号142のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号140のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(ee)配列番号143のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号144のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(ff)配列番号143のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号145のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(gg)配列番号143のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号146のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(hh)配列番号147のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号144のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(ii)配列番号147のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号145のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(jj)配列番号147のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号146のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(kk)配列番号148のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号144のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(ll)配列番号148のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号145のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(mm)配列番号148のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号146のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(nn)配列番号153のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号139のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(oo)配列番号154のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号139のアミノ酸配列を有する軽鎖;ならびに
(pp)配列番号155のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号139のアミノ酸配列を有する軽鎖
からなる群から選択される重鎖配列および軽鎖配列を含む、請求項1から16までのいずれか一項に記載の結合タンパク質。 - PRLRのリガンド結合D1ドメインと結合する、請求項1から17までのいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- プロラクチンとPRLRの結合を阻害する、請求項1から18までのいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- PRLRの生物学的機能を調節することができる、請求項1から19までのいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- PRLRを中和することができる、請求項1から20までのいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- 表面プラズモン共鳴によって測定される、少なくとも約102M−1s−1;少なくとも約103M−1s−1;少なくとも約104M−1s−1;少なくとも約105M−1s−1;および少なくとも約106M−1s−1からなる群から選択される、PRLRとの結合速度定数(Kon)を有する、請求項1から21までのいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- 表面プラズモン共鳴によって測定される、最大で約10−3s−1;最大で約10−4s−1;最大で約10−5s−1;および最大で約10−6s−1からなる群から選択されるPRLRとの解離速度定数(Koff)を有する、請求項1から22までのいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- 最大で約10−7M;最大で約10−8M;最大で約10−9M;最大で約10−10M;最大で約10−11M;最大で約10−12M;および最大で10−13Mからなる群から選択されるPRLRとの解離定数(KD)を有する、請求項1から23までのいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- PRLRと結合することができる結合タンパク質であって、
(1)配列番号39;配列番号43;配列番号44および配列番号45からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変重鎖;ならびに配列番号48、配列番号52、配列番号53および配列番号54からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変軽鎖;
(2)配列番号55;配列番号59;配列番号60および配列番号61からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変重鎖;ならびに配列番号64、配列番号68および配列番号69からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変軽鎖;
(3)配列番号84;配列番号88;配列番号89;配列番号90;配列番号121;配列番号122および配列番号123からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変重鎖;ならびに配列番号91、配列番号95および配列番号96からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変軽鎖;
(4)配列番号112に記載の可変重鎖アミノ酸配列および配列番号103に記載の可変軽鎖アミノ酸配列;
(5)配列番号113に記載の可変重鎖アミノ酸配列および配列番号104に記載の可変軽鎖アミノ酸配列;
(6)配列番号114に記載の可変重鎖アミノ酸配列および配列番号105に記載の可変軽鎖アミノ酸配列;
(7)配列番号116に記載の可変重鎖アミノ酸配列および配列番号107に記載の可変軽鎖アミノ酸配列;
(8)配列番号117に記載の可変重鎖アミノ酸配列および配列番号108に記載の可変軽鎖アミノ酸配列;
(9)配列番号118に記載の可変重鎖アミノ酸配列および配列番号109に記載の可変軽鎖アミノ酸配列;
(10)配列番号119に記載の可変重鎖アミノ酸配列および配列番号110に記載の可変軽鎖アミノ酸配列;ならびに
(11)配列番号120に記載の可変重鎖アミノ酸配列および配列番号111に記載の可変軽鎖アミノ酸配列
からなる群から選択される重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む抗体と競合する、結合タンパク質。 - (1)配列番号39;配列番号43;配列番号44および配列番号45からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変重鎖;ならびに配列番号48、配列番号52、配列番号53および配列番号54からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変軽鎖;
(2)配列番号55;配列番号59;配列番号60および配列番号61からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変重鎖;ならびに配列番号64、配列番号68および配列番号69からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変軽鎖;
(3)配列番号84;配列番号88;配列番号89;配列番号90;配列番号121;配列番号122および配列番号123からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変重鎖;ならびに配列番号91、配列番号95および配列番号96からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変軽鎖;
(4)配列番号112に記載の可変重鎖アミノ酸配列および配列番号103に記載の可変軽鎖アミノ酸配列;
(5)配列番号113に記載の可変重鎖アミノ酸配列および配列番号104に記載の可変軽鎖アミノ酸配列;
(6)配列番号114に記載の可変重鎖アミノ酸配列および配列番号105に記載の可変軽鎖アミノ酸配列;ならびに
(7)配列番号120に記載の可変重鎖アミノ酸配列および配列番号111に記載の可変軽鎖アミノ酸配列
からなる群から選択される重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む抗体と競合する、請求項25に記載の結合タンパク質。 - 配列番号119に記載の可変重鎖アミノ酸配列および配列番号110に記載の可変軽鎖アミノ酸配列を含む抗体と競合する、請求項25に記載の結合タンパク質。
- 配列番号39;配列番号43;配列番号44および配列番号45からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変重鎖;ならびに配列番号48、配列番号52、配列番号53および配列番号54からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変軽鎖を含む抗体と競合する、請求項25に記載の結合タンパク質。
- 配列番号84;配列番号88;配列番号89;配列番号90;配列番号121;配列番号122および配列番号123からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変重鎖;ならびに配列番号91、配列番号95および配列番号96からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変軽鎖を含む抗体と競合する、請求項25に記載の結合タンパク質。
- PRLRと結合することができる結合タンパク質であって、
(a)配列番号124のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号125のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(b)配列番号124のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号126のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(c)配列番号124のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号127のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(d)配列番号124のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号128のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(e)配列番号129のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号125のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(f)配列番号129のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号126のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(g)配列番号129のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号127のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(h)配列番号129のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号128のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(i)配列番号130のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号125のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(j)配列番号130のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号126のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(k)配列番号130のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号127のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(l)配列番号130のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号128のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(m)配列番号131のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号132のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(n)配列番号131のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号133のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(o)配列番号131のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号134のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(p)配列番号135のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号132のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(q)配列番号135のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号133のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(r)配列番号135のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号134のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(s)配列番号136のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号132のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(t)配列番号136のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号133のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(u)配列番号136のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号134のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(v)配列番号137のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号138のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(w)配列番号137のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号139のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(x)配列番号137のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号140のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(y)配列番号141のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号138のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(z)配列番号141のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号139のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(aa)配列番号141のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号140のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(bb)配列番号142のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号138のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(cc)配列番号142のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号139のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(dd)配列番号142のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号140のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(ee)配列番号143のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号144のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(ff)配列番号143のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号145のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(gg)配列番号143のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号146のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(hh)配列番号147のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号144のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(ii)配列番号147のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号145のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(jj)配列番号147のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号146のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(kk)配列番号148のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号144のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(ll)配列番号148のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号145のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(mm)配列番号148のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号146のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(nn)配列番号153のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号139のアミノ酸配列を有する軽鎖;
(oo)配列番号154のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号139のアミノ酸配列を有する軽鎖;ならびに
(pp)配列番号155のアミノ酸配列を有する重鎖;および配列番号139のアミノ酸配列を有する軽鎖
からなる群から選択される重鎖配列および軽鎖配列を含む抗体と競合する、結合タンパク質。 - 配列番号2のアミノ酸残基E8、F10、C12、R25、E43、G44、I76、D91、E92、L93、Y94、V95、D96、Y99、I100、E145、F160、K185、D187、H188、Y190およびW191のうちの3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個またはすべてを含むPRLR中のエピトープと結合する、PRLRと結合することができる結合タンパク質。
- エピトープが、アミノ酸残基のうちの少なくとも5個を含む、請求項31に記載の結合タンパク質。
- エピトープが、配列番号2のアミノ酸残基E8、F10、C12、R25、E43、G44、I76、D91、E92、L93、Y94、V95、D96、Y99、I100、E145、F160、K185、D187、H188、Y190およびW191のすべてを含む、請求項31に記載の結合タンパク質。
- Ab1、Ab6、chAb6およびAb14〜Ab25からなる群から選択される抗体またはその抗原結合部分である、請求項31から33までのいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- 配列番号2のアミノ酸残基E8、I9、F10、K11、C12、R25、E43、G44、W72、T74、I76、D91、E92、L93、Y94、V95、D96、T98、Y99、I100、W139、L143、E145、F160、K185、D187、H188、Y190およびW191のうちの3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個またはすべてを含むPRLR中のエピトープと結合する、PRLRと結合することができる結合タンパク質。
- エピトープが、アミノ酸残基のうちの少なくとも5個を含む、請求項35に記載の結合タンパク質。
- エピトープが、配列番号2のアミノ酸残基E8、I9、F10、K11、C12、R25、E43、G44、W72、T74、I76、D91、E92、L93、Y94、V95、D96、T98、Y99、I100、W139、L143、E145、F160、K185、D187、H188、Y190およびW191のすべてを含む、請求項35に記載の結合タンパク質。
- Ab4、Ab7、chAb7、Ab35〜Ab43およびAb53〜Ab55からなる群から選択される抗体またはその抗原結合部分である、請求項35から37までのいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- 配列番号2のアミノ酸残基R25、T141、L143、E145、R147、E155、W156、E157、I158、H159、F160、A161、G162、Q163、Q164、F167、S171、R183、K185、D187、H188、W191およびW194のうちの13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個またはすべてを含むPRLR中のエピトープと結合する、PRLRと結合することができる結合タンパク質。
- エピトープが、アミノ酸残基のうちの少なくとも15個を含む、請求項39に記載の結合タンパク質。
- エピトープが、配列番号2のアミノ酸残基R25、T141、L143、E145、R147、E155、W156、E157、I158、H159、F160、A161、G162、Q163、Q164、F167、S171、R183、K185、D187、H188、W191およびW194のすべてを含む、請求項39に記載の結合タンパク質。
- Ab3、Ab8、chAb8およびAb44〜Ab52からなる群から選択される抗体またはその抗原結合部分である、請求項39から41までのいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- 配列番号2のアミノ酸残基R25、K185、D187、H188またはW191のうちの少なくとも1個、2個、3個、4個またはすべてを含むPRLR中のエピトープと結合する、PRLRと結合することができる結合タンパク質。
- エピトープが、配列番号2のアミノ酸残基R25、K185、D187、H188またはW191のすべてを含む、請求項43に記載の結合タンパク質。
- 配列番号2のアミノ酸91〜96を含むPRLR中のエピトープと結合する、PRLRと結合することができる結合タンパク質。
- Ab1、Ab4、Ab6、Ab7、chAb6、chAb7、Ab14〜Ab25、Ab35〜Ab43およびAb53〜Ab55からなる群から選択される抗体またはその抗原結合部分を含む、請求項45に記載の結合タンパク質。
- 配列番号2の少なくともアミノ酸8〜100、185〜191、8〜143、または183〜194内の残基を有するエピトープと結合する、PRLRと結合することができる結合タンパク質。
- Ab1、Ab3、Ab4、Ab6〜Ab8、chAb6、chAb7、chAb8、Ab14〜Ab25およびAb35〜Ab55からなる群から選択される抗体またはその抗原結合部分である、請求項44または47に記載の結合タンパク質。
- PRLRと結合することができ、ならびにAb1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、chAb5、Ab6、chAb6、Ab7、chAb7、Ab8、chAb8、Ab9、chAb9、Ab10、chAb10、Ab11、chAb11、Ab12、chAb12、Ab13、chAb13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、Ab36、Ab37、Ab38、Ab39、Ab40、Ab41、Ab42、Ab43、Ab44、Ab45、Ab46、Ab47、Ab48、Ab49、Ab50、Ab51、Ab52、Ab53、Ab54およびAb55からなる群から選択される抗体またはその抗原結合部分と同じエピトープ特異性を有する結合タンパク質。
- PRLRの生物学的機能を調節することができる、請求項25から49までのいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- PRLRのリガンド結合D1ドメインと結合する、請求項25から50までのいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- PRLRの二量体化を阻害しないPRLRのエピトープと結合する、請求項25から51までのいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- PRLRのD2ドメインと結合しない、請求項25から52までのいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- プロラクチンとPRLRの結合を阻害する、請求項25から53までのいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- PRLRとの結合について抗体LFA102と競合しない、請求項25から54までのいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- 抗体である、請求項1から55までのいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- 請求項1から56までのいずれか一項に記載の結合タンパク質を含む抗体構築物であって、リンカーポリペプチドまたは免疫グロブリン定常ドメインをさらに含む、抗体構築物。
- 結合タンパク質が、
免疫グロブリン分子、モノクローナル抗体、キメラ抗体、CDRグラフト化抗体、ヒト化抗体、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、ジスルフィド連結したFv、scFv、単一ドメイン抗体、ダイアボディー、多重特異性抗体、二重特異性抗体および二特異性抗体
からなる群から選択される、請求項57に記載の抗体構築物。 - 結合タンパク質が、
ヒトIgM定常ドメイン、ヒトIgG1定常ドメイン、ヒトIgG2定常ドメイン、ヒトIgG3定常ドメイン、ヒトIgG4定常ドメイン、ヒトIgE定常ドメインおよびヒトIgA定常ドメイン
からなる群から選択される重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む、請求項57から58までのいずれか一項に記載の抗体構築物。 - 配列番号10〜13からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン定常ドメインを含む、請求項57から59までのいずれか一項に記載の抗体構築物。
- 請求項57から60までのいずれか一項に記載の抗体構築物を含む抗体コンジュゲートであって、免疫接着分子、造影剤、治療薬および細胞傷害性薬剤からなる群から選択される薬剤をさらに含む抗体コンジュゲート。
- 薬剤が放射標識、酵素、蛍光標識、発光標識、生物発光標識、磁気標識およびビオチンからなる群から選択される造影剤である、請求項61に記載の抗体コンジュゲート。
- 造影剤が、3H、 14C、 35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Hoおよび153Smからなる群から選択される放射標識である、請求項61に記載の抗体コンジュゲート。
- 薬剤が代謝拮抗薬、アルキル化剤、抗生物質、増殖因子、サイトカイン、抗血管新生剤、抗有糸分裂薬、アントラサイクリン、毒素およびアポトーシス薬からなる群から選択される治療用薬剤または細胞傷害性薬剤である、請求項61に記載の抗体コンジュゲート。
- 抗有糸分裂薬が、ドラスタチン、アウリスタチン、メイタンシノイド、植物アルカロイド、タキサンおよびビンカアルカロイドからなる群から選択される、請求項64に記載の抗体コンジュゲート。
- 結合タンパク質がヒトグリコシル化パターンを有する、請求項57から65までのいずれか一項に記載の抗体構築物。
- 結合タンパク質が結晶化結合タンパク質である、請求項1から56までのいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- 抗体構築物が結晶化抗体構築物である、請求項57から66までのいずれか一項に記載の抗体構築物。
- 結晶化抗体構築物が、担体を含まない医薬制御放出結晶化抗体構築物である、請求項68に記載の抗体構築物。
- 抗体構築物が、前記抗体構築物の可溶性対応物よりも、インビボで長い半減期を有する、請求項68または69に記載の抗体構築物。
- 生物活性を保持する、請求項68から70までのいずれか一項に記載の抗体構築物。
- 請求項1から56までのいずれか一項に記載の結合タンパク質のアミノ酸配列をコードする単離された核酸。
- 請求項57から66までのいずれか一項に記載の抗体構築物のアミノ酸配列をコードする単離された核酸。
- 請求項73に記載の単離された核酸を含むベクター。
- pcDNA、pTT、pTT3、pEFBOS、pBV、pJVおよびpBJからなる群から選択される、請求項74に記載のベクター。
- 請求項74または75に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 宿主細胞が原核生物細胞または真核生物細胞である、請求項76に記載の宿主細胞。
- 原核生物宿主細胞が大腸菌(E.coli)である、請求項77に記載の宿主細胞。
- 真核生物細胞が、原生生物細胞、動物細胞、植物細胞および真菌細胞からなる群から選択される、請求項77に記載の宿主細胞。
- 動物細胞が、哺乳動物細胞、トリ細胞および昆虫細胞からなる群から選択される、請求項79に記載の宿主細胞。
- CHO細胞、COS細胞、酵母細胞および昆虫Sf9細胞からなる群から選択される、請求項76に記載の宿主細胞。
- 酵母細胞がサッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)である、請求項81に記載の宿主細胞。
- PRLRと結合することができるタンパク質を産生する方法であって、請求項76から82までのいずれか一項に記載の宿主細胞を、培養培地中、PRLRと結合することができる結合タンパク質が産生されるのに十分な条件下で培養することを含む方法。
- 請求項83に記載の方法に従って産生されたタンパク質。
- 結合タンパク質を放出するための組成物であって、
(a)請求項67に記載の結晶化結合タンパク質、および1つの成分を含む製剤;ならびに
(b)少なくとも1つのポリマー担体
を含む組成物。 - ポリマー担体が、ポリ(アクリル酸)、ポリ(シアノアクリレート)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(酸無水物)、ポリ(デプシペプチド)、ポリ(エステル)、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)またはPLGA、ポリ(b−ヒドロキシブチレート)、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(ジオキサノン);ポリ(エチレングリコール)、ポリ(ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド、ポリ[(オルガノ)ホスファゼン]、ポリ(オルトエステル)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、無水マレイン酸−アルキルビニルエーテル共重合体、プルロニックポリオール、アルブミン、アルギン酸塩、セルロースおよびセルロース誘導体、コラーゲン、フィブリン、ゼラチン、ヒアルロン酸、オリゴ糖、グリコサミノグリカン、硫酸化多糖、これらの混和物および共重合体からなる群の1つ以上から選択されるポリマーである、請求項85に記載の組成物。
- 1つの成分が、アルブミン、スクロース、トレハロース、ラクチトール、ゼラチン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メトキシポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコールからなる群から選択される、請求項85または86に記載の組成物。
- 哺乳動物を治療するための方法であって、哺乳動物に請求項85から87までのいずれか一項に記載の組成物を有効量で投与するステップを含む方法。
- 請求項1から56までのいずれか一項に記載の結合タンパク質および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
- 医薬として許容される担体が、結合タンパク質の吸収または分散を増大させるために有用なアジュバントとして機能する、請求項89に記載の医薬組成物。
- アジュバントがヒアルロニダーゼである、請求項90に記載の医薬組成物。
- PRLR活性が有害である障害を治療するための少なくとも1つのさらなる治療薬をさらに含む、請求項89から91までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
- さらなる薬剤が、治療薬、造影剤、細胞傷害性薬剤、血管新生阻害剤;キナーゼ阻害剤;共刺激分子遮断薬;接着分子遮断薬;抗サイトカイン抗体またはその機能性断片;メトトレキセート;シクロスポリン;ラパマイシン;FK506;検出可能な標識またはレポーター;TNFアンタゴニスト;抗リウマチ薬;筋弛緩薬、麻薬、非ステロイド抗炎症薬(NSAID)、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局所麻酔薬、神経筋遮断薬、抗菌薬、抗乾癬薬、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、エリスロポエチン、免疫処置、免疫グロブリン、免疫抑制剤、成長ホルモン、ホルモン置換薬、放射性医薬品、抗鬱薬、抗精神病薬、刺激薬、喘息薬物、ベータアゴニスト、吸入ステロイド、経口用ステロイド、エピネフリンまたは類似体、サイトカインおよびサイトカインアンタゴニストからなる群から選択される、請求項92に記載の医薬組成物。
- ヒトPRLR活性を低下させる方法であって、ヒトPRLR活性が低下されるように、ヒトPRLRを、請求項1から56までのいずれか一項に記載の結合タンパク質と接触させることを含む方法。
- PRLR活性が有害である障害に罹患しているヒト被験体におけるヒトPRLR活性を低下させる方法であって、ヒト被験体におけるヒトPRLR活性が低下されるように、ヒト被験体に請求項1から56までのいずれか一項に記載の結合タンパク質を投与することを含む方法。
- 治療が実現されるように、被験体に請求項1から56までのいずれか一項に記載の結合タンパク質を投与することにより、被験体をPRLR活性が有害である疾患または障害に関して治療するための方法。
- 障害が癌である、請求項96に記載の方法。
- 癌が、黒色腫、子宮体癌、リンパ腫、乳癌、卵巣癌、腎癌、胃腸癌、結腸癌、肺癌、膵癌および前立腺癌からなる群から選択される、請求項97に記載の方法。
- 癌が乳癌である、請求項97に記載の方法。
- 結合タンパク質が被験体に、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹腔内、嚢内、軟骨内、腔内、腔内(intracelial)、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝内、心筋内、骨内(intraosteal)、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑液内、胸腔内、子宮内、膀胱内、ボーラス、膣、直腸、頬側、舌下、鼻腔内および経皮からなる群から選択される様式によって投与される、請求項96から99までのいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1から56までのいずれか一項に記載の抗PRLR結合タンパク質と特異的に競合する抗PRLR抗体またはその抗原結合断片であって、競合は、抗体、ヒトPRLRポリペプチドおよび抗PRLR結合タンパク質を使用する競合結合測定法において検出することができる、抗PRLR抗体またはその抗原結合断片。
- 抗PRLR抗体またはその抗原結合断片および少なくとも1つの薬物を含む抗PRLR抗体薬物コンジュゲート(ADC)であって、抗体またはその抗原結合部分が少なくとも3つのCDRを含む、抗PRLR抗体薬物コンジュゲート(ADC)。
- 抗体またはその抗原結合部分が、配列番号40、41および42;配列番号46、47および42;配列番号56、57および58;配列番号62、63および58;配列番号71、72および73;配列番号71、77および73;配列番号85、86および87;配列番号149、150および87からなる重鎖可変ドメインCDRセット(CDR1、CDR2およびCDR3)から選択される少なくとも3つのCDRを含む、請求項102に記載の抗PRLR抗体薬物コンジュゲート(ADC)。
- 抗体またはその抗原結合部分が、配列番号49、50および51;配列番号65、66および67;配列番号79、80および81;ならびに配列番号92、93および94からなる軽鎖可変ドメインCDRセット(CDR1、CDR2およびCDR3)から選択される少なくとも3つのCDRを含む、請求項102または103に記載の抗PRLR抗体薬物コンジュゲート(ADC)。
- 薬物が、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍抗生物質、免疫調節剤、遺伝子療法用ベクター、アルキル化剤、抗血管新生剤、代謝拮抗薬、ホウ素含有薬剤、化学保護剤、ホルモン、抗ホルモン剤、コルチコステロイド、光活性治療薬、オリゴヌクレオチド、放射性核種薬剤、トポイソメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤および放射線増感剤からなる群から選択される、請求項102から104までのいずれか一項に記載のADC。
- 薬物が、Ixempra、ドラスタチン10、ドラスタチン15、アウリスタチンE、アウリスタチンPE、モノメチルアウリスタチンD(MMADまたはアウリスタチンD誘導体)、モノメチルアウリスタチンE(MMAEまたはアウリスタチンE誘導体)、モノメチルアウリスタチンF(MMAFまたはアウリスタチンF誘導体)、アウリスタチンFフェニレンジアミン(AFP)、アウリスタチンEB(AEB)、アウリスタチンEFP(AEFP)、5−ベンゾイル吉草酸−AEエステル(AEVB)、メトトレキセート、ダウノルビシン、ビンクリスチン、マイタンシン、マイタンシノール、マイタンシノールのC−3エステル、アンサマイトシンP1、アンサマイトシンP2、アンサマイトシンP3、アンサマイトシンP4、ドセタキセル、パクリタキセル、ナノ粒子パクリタキセル、ビンデシン硫酸塩、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、アクチノマイシン、ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン系薬、ピロロベンゾジアゼピン(PBD)二量体、アクチノマイシンD、アントラマイシン、チカマイシンA、DC−18、マゼトラマイシン、ネオトラマイシンA、ネオトラマイシンB、ポロトラマイシン、プロトラカルシンB、SG2285、シバノミシン、シビロマイシン、トマイマイシン、アントラサイクリン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、カリチアマイシン、γ1 I、α2 I、α3 I、N−アセチル−γ1 I、PSAG、θI 1、デュオカルマイシン、アドゼレシン、ビゼレシンおよびカルゼレシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、プリカマイシン、カルメット−ゲラン桿菌(BCG)、レバミソール、癌ワクチン、組換え二価ヒトパピローマウイルス(HPV)ワクチン16型および18型ワクチン、組換え四価ヒトパピローマウイルス(HPV)6型、11型、16型および18型ワクチン、シプロイセルT、サイトカイン、副甲状腺ホルモン;チロキシン;インスリン;プロインスリン;レラキシン;プロレラキシン;卵胞刺激ホルモン(FSH)、甲状腺刺激ホルモン(TSH)および黄体形成ホルモン(LH)などの糖タンパク質ホルモン、肝臓増殖因子;線維芽細胞増殖因子、プロラクチン、胎盤性ラクトゲン、腫瘍壊死因子、ミュラー管抑制因子、マウスゴナドトロピン関連ペプチド、インヒビン、アクチビン、血管内皮増殖因子、インテグリン、トロンボポエチン(TPO)、NGFなどの神経増殖因子、血小板−増殖因子、トランスフォーミング増殖因子(TGF)、インスリン様増殖因子−Iおよび−II、エリスロポエチン(EPO)、骨誘導因子、インターフェロンα、βおよびγなどのインターフェロン、コロニー刺激因子(CSF)、顆粒球−マクロファージ−CSF(GM−CSF)および顆粒球−CSF(G−CSF)、IL−1、IL−1α、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−11、IL−12などのインターロイキン(IL)、腫瘍壊死因子およびLIFおよびキットリガンド(KL)を含めたその他のポリペプチド因子、コロニー−刺激因子、エリスロポエチン(エポエチン)、フィルグラスチム、サルグラモスチム、プロメガポエチン、オプレルベキン、免疫調節性遺伝子治療薬、癌に関連する、突然変異したまたはその他の点で機能障害を起こした(例えば切断された)遺伝子を置き換えるために使用される機能的な治療用遺伝子をコードする核酸、癌を治療するための治療用タンパク質をコードするまたはその他の方法でその産生をもたらす核酸、スルホン酸アルキル、ブスルファン、ナイトロジェンマスタード、クロラムブシル、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミンおよびメルファラン、ニトロソウレア、カルムスチン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ストレプトゾシン、トリアジンおよびヒドラジン、ダカルバジン、プロカルバジン、テモゾロミド、エチレンイミン、チオペタ、ジアジクオン、マイトマイシンC、メチルアミン誘導体、エポキシド、アルトレタミン、ジアンヒドロガラクチトール、ジブロモズルシトール、アンジオスタチン、ABX EFG、C1−1033、PKI−166、EGFワクチン、EKB−569、GW2016、ICR−62、EMD 55900、CP358、PD153035、AG1478、IMC−C225、OSI−774、エルロチニブ、アンジオスタチン、アレスチン、エンドスタチン、BAY12−9566およびw/フルオロウラシルまたはドキソルビシン、カンスタチン、カルボキシアミドトリアゾールおよびパクリタキセルと一緒に、EMD121974、S−24、ビタキシン、ジメチルキサンテノン酢酸、IM862、インターロイキン−12、インターロイキン−2、NM−3、HuMV833、PTK787、RhuMab、アンジオザイム、IMC−1C11、Neovastat、マリマスタット、プリノマスタット、BMS−275291、COL−3、MM1270、SU101、SU6668、SU11248、SU5416、パクリタキセルと一緒に、ゲムシタビンおよびシスプラチンと一緒に、ならびにイリノテカンおよびシスプラチンと一緒に、ならびに放射線と一緒に、テコガラン、テモゾロミドおよびPEGインターフェロンα2b、テトラチオモリブデート、TNP−470、サリドマイド、CC−5013およびTaxotereと一緒に、タムスタチン、2−メトキシエストラジオール、VEGFトラップ、mTOR阻害剤(デフォロリムス、エベロリムスおよびテムシロリムス)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、イマチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、スニチニブ、ニロチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)、葉酸アンタゴニスト、メトトレキセート、4−アミノ−葉酸、ロメテレキソール、ペメトレキセド、トリメトレキサート、ピリミジンアンタゴニスト、アザシチジン、カペシタビン、シタラビン、デシタビン、5−フルオロウラシル、5−フルオロ−2’−デオキシウリジン5’−リン酸、5−フルオロウリジン三リン酸、ゲムシタビン、フロクスウリジン、プリンアンタゴニストアザチオプリン、クラドリビン、メルカプトプリン、フルダラビン、ペントスタチン、6−チオグアニン、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン、ペントスタチン、ボロフィシン、ボルテゾミブ、化学保護剤、アミホスチン、デクスラゾキサン、メスナ、アンドロゲン、エストロゲン、酢酸メドロキシプロゲステロン、プロゲスチン、アミノグルテチミド、アナストロゾール、ビカルタミド、クロロトリアニセン、酢酸シプロテロン、デガレリクス、エキセメスタン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、レトロゾール、ロイプロリド、リュープロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、トリプトレリン、アスパラギナーゼ、ダカルバジン、ヒドロキシウレア、レバミソール、ミトタン、プロカルバジン、トレチノイン、グルココルチコイド、プレドニゾン、クロマゲン(chromagen)、色素、天然に存在するものであるか標準および/または非標準ヌクレオチドを使用して合成されたものであるかにかかわらずアンチセンスオリゴヌクレオチド(RNA干渉(RNAi)を含めた)、二本鎖RNA(dsRNA)、低分子干渉RNA(siRNA)、マイクロRNA(miRNA)、アプタマー、CpGオリゴヌクレオチド、リボザイム、アンジオザイム、111In、177Lu、212Bi、213Bi、211At、62Cu、64Cu、67Cu、90Y、125I、131I、32P、33P、47Sc、111Ag、67Ga、142Pr、153Sm、161Tb、166Dy、166Ho、186Re、188Re、189Re、212Pb、223Ra、225Ac、59Fe、75Se、77As、89Sr、99Mo、105Rh、109Pd、143Pr、149Pm、169Er、194Ir、198Au、199Au、211Pb、Co−58、Ga−67、Br−80m、Tc−99m、Rh−103m、Pt−109、In−111 1、Sb−119、I−125、Ho−161、Os−189m、Ir−192、Dy−152、At−211、Bi−212、Ra−223、Rn−219、Po−215、Bi−211、Ac−225、Fr−221、At−217、Bi−213、Fm−255、11C、13N、150、75Br、198Au、224Ac、126I、133I、77Br、113mIn、95Ru、97Ru、103Ru、105Ru、107Hg、203Hg、121mTe、122mTe、125mTe、165Tm、167Tm、168Tm、197Pt、109Pd、105Rh、142Pr、143Pr、161Tb、166Ho、199Au、57Co、58Co、51Cr、59Fe、75Se、201Tl、225Ac、76Br、169Yb、タキサン、シスプラチン、メトロニダゾール、ミソニダゾール、脱メチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンC、RSU1069、SR4233、E09、RB6145、ニコチンアミド、5−ブロモデオキシウリジン(BUdR)、5−ヨードデオキシウリジン(IUdR)、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン(FUdR)、ヒドロキシウレア、ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン(r)、ベンゾポルフィリン誘導体、NPe6、スズエチオポルフィリン(SnET2)、フェオボルビド(pheoborbide)a、バクテリオクロロフィルa、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピポドフィロトキシン、エリプチシン、エピルビシン、エトポシド、ラゾキサン、テニポシド、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマクサニブ、スニチニブ、バンデタニブ、アブリン、アブリンA鎖、アルファ毒素、アレウリテス・ホルジイ(Aleurites fordii)タンパク質、アマトキシン、クロチン、クルシン、ジアンチンタンパク質、ジフテリア毒素、ジフテリアA鎖、ジフテリア毒素の非結合性活性断片、デオキシリボヌクレアーゼ(DNアーゼ)、ゲロニン、ミトゲリン、モデシンA鎖、モモルディカ・カランティア(momordica charantia)阻害剤、ネオマイシン、オンコナーゼ、フェノマイシン、フィトラカ・アメリカーナ(Phytolaca americana)タンパク質(PAPI、PAPIIおよびPAP−S)、ポークウィード抗ウイルスタンパク質、シュードモナス内毒素、シュードモナス外毒素、シュードモナス・エルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa)由
来の外毒素A鎖、レストリクトシン、リシン、リシンA鎖、リボヌクレアーゼ(RNアーゼ)、サパオナリア・オフィスナリス(sapaonaria officinalis)阻害剤、サポリン、アルファ−サルシン、ブドウ球菌性エンテロトキシン−A、破傷風毒素、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチン(Eloxatin、Sanofi Aventis)、プロテアソーム阻害剤、PS−341、HDAC阻害剤、ボリノスタット、ベリノスタット、エンチノスタット、モセチノスタット、パノビノスタット、COX−2阻害剤、置換尿素、熱ショックタンパク質阻害剤、ゲルダナマイシン、副腎皮質抑制薬、トリコテシン、A12、19D12、Cp751−871、H7C10、アルファIR3、ScFV/FC、EM/164、マツズマブ、アービタックス(Erbitux)、ベクチビックス、mAb 806、ニモツズマブ、AVEO、AMG102、5D5(OA−5d5)、H244G11、Ab#14(MM121−14)、ハーセプチン(Herceptin)、1B4C3;2D1D12、NVP−AEW541−A、BMS−536,924(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1H−ピリジン−2−オン)、BMS−554,417、シクロリガン(Cycloligan)、TAE226、PQ401、Iressa、CI−1033(PD183805)、ラパチニブ(GW−572016)、タイケルブ(Tykerb)、タルセバ(Tarceva)、PKI−166、PD−158780、EKB−569、チロホスチン(Tyrphostin)AG 1478(4−(3−クロロアニリノ)−6,7−ジメトキシキナゾリン)、PHA665752、ARQ197、カペシタビン、5−トリフルオロメチル−2’−デオキシウリジン、メトトレキセートナトリウム、ラルチトレキセド、ペメトレキセド、テガフール、シトシンアラビノシド(シタラビン)、5−アザシチジン、6−メルカプトプリン(メルカプトプリン、6−MP)、アザチオプリン、6−チオグアニン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン(2−CdA、2−クロロデオキシアデノシン)、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、シクロホスファミド、ネオサル(Neosar)、イホスファミド、チオテパ、BCNU→1,3−ビス(2−クロロエチル)−1−ニトロソウレア、CCNU→1,−(2−クロロエチル)−3−シクロヘキシル−1−ニトロソウレア(メチルCCNU)、ヘキサメチルメラミン、ブスルファン、プロカルバジンHCL、ダカルバジン(DTIC)、クロラムブシル、メルファラン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ドキソルビシンHCL、ダウノルビシンクエン酸塩、ミトキサントロンHCL、アクチノマイシンD、エトポシド、トポテカンHCL、テニポシド、イリノテカンHCL(CPT−ll)、ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンデシン、パクリタキセル、ドセタキセル、アブラキサン、イキサベピロン、メシル酸イマチニブ、リンゴ酸スニチニブ、ソラフェニブトシル酸塩、ニロチニブ塩酸塩一水和物、L−アスパラギナーゼ、アルファインターフェロン、アバスチン(Avastin)、IL−2、アルデスロイキン、プロロイキン(Proleukin)、IL−12、トレミフェンクエン酸塩、フルベストラント、ラロキシフェンHCL、アナストラゾール、レトロゾール、ファドロゾール(CGS16949A)、エキセメスタン、酢酸リュープロリド、リュープロン、酢酸ゴセレリン、トリプトレリンパモ酸塩、ブセレリン、ナファレリン、セトロレリクス、ビカルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ソマトスタチン類似体、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ケトコナゾール、シロリムス、テムシロリムス(CCI−779)、デフォロリムス(AP23573)およびエベロリムス(RAD00I)からなる群から選択される、請求項102から105までのいずれか一項に記載のADC。 - 請求項102から106までのいずれか一項に記載のADCを含む医薬組成物。
- 治療を必要とする被験体における癌を治療する方法であって、被験体が治療されるように、請求項102から107までのいずれか一項に記載のADCを投与すること含む方法。
- 癌が、黒色腫、子宮体癌、リンパ腫、乳癌、卵巣癌、腎癌、胃腸癌、結腸癌、肺癌、膵癌および前立腺癌からなる群から選択される、請求項108に記載の方法。
- 癌が乳癌である、請求項108に記載の方法。
- ADCを被験体に、
非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹腔内、嚢内、軟骨内、腔内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝内、心筋内、骨内(intraosteal)、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑液内、胸腔内、子宮内、膀胱内、ボーラス、膣、直腸、頬側、舌下、鼻腔内および経皮
からなる群から選択される様式によって投与する、請求項108から110までのいずれか一項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261745707P | 2012-12-24 | 2012-12-24 | |
US61/745,707 | 2012-12-24 | ||
PCT/US2013/077452 WO2014105810A1 (en) | 2012-12-24 | 2013-12-23 | Prolactin receptor binding proteins and uses thereof |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018143261A Division JP2018198608A (ja) | 2012-12-24 | 2018-07-31 | プロラクチン受容体結合タンパク質およびそれらの使用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016504035A true JP2016504035A (ja) | 2016-02-12 |
JP6382221B2 JP6382221B2 (ja) | 2018-08-29 |
Family
ID=49956483
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015549858A Active JP6382221B2 (ja) | 2012-12-24 | 2013-12-23 | プロラクチン受容体結合タンパク質およびそれらの使用 |
JP2018143261A Pending JP2018198608A (ja) | 2012-12-24 | 2018-07-31 | プロラクチン受容体結合タンパク質およびそれらの使用 |
JP2020096681A Pending JP2020188775A (ja) | 2012-12-24 | 2020-06-03 | プロラクチン受容体結合タンパク質およびそれらの使用 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018143261A Pending JP2018198608A (ja) | 2012-12-24 | 2018-07-31 | プロラクチン受容体結合タンパク質およびそれらの使用 |
JP2020096681A Pending JP2020188775A (ja) | 2012-12-24 | 2020-06-03 | プロラクチン受容体結合タンパク質およびそれらの使用 |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9725515B2 (ja) |
EP (2) | EP2935331B1 (ja) |
JP (3) | JP6382221B2 (ja) |
KR (1) | KR20150100881A (ja) |
CN (1) | CN105102480B (ja) |
AU (3) | AU2013370548B2 (ja) |
BR (1) | BR112015015289A2 (ja) |
CA (1) | CA2896058A1 (ja) |
CY (1) | CY1120286T1 (ja) |
DK (1) | DK2935331T3 (ja) |
ES (1) | ES2671506T3 (ja) |
HK (1) | HK1216257A1 (ja) |
HR (1) | HRP20180822T1 (ja) |
HU (1) | HUE037586T2 (ja) |
IL (1) | IL239502B (ja) |
LT (1) | LT2935331T (ja) |
ME (1) | ME03075B (ja) |
MX (1) | MX359532B (ja) |
NO (1) | NO2968312T3 (ja) |
PL (1) | PL2935331T3 (ja) |
PT (1) | PT2935331T (ja) |
RS (1) | RS57259B1 (ja) |
RU (2) | RU2664463C2 (ja) |
SG (1) | SG11201504943QA (ja) |
SI (1) | SI2935331T1 (ja) |
TR (1) | TR201807416T4 (ja) |
TW (3) | TWI646106B (ja) |
WO (1) | WO2014105810A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201504803B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021526155A (ja) * | 2018-07-30 | 2021-09-30 | エクソコバイオ インコーポレイテッド | 幹細胞由来のエキソソームの凍結乾燥製剤及びそれを有効成分として含む抗炎組成物 |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20130280282A1 (en) * | 2012-04-24 | 2013-10-24 | Daiichi Sankyo Co., Ltd. | Dr5 ligand drug conjugates |
CN105102480B (zh) | 2012-12-24 | 2019-04-16 | 艾伯维公司 | 催乳素受体结合蛋白及其用途 |
US9545451B2 (en) | 2013-08-21 | 2017-01-17 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-PRLR antibodies and methods for killing PRLR-expressing cells |
TWI641620B (zh) | 2013-08-21 | 2018-11-21 | 再生元醫藥公司 | 抗-prlr抗體及其用途 |
AU2014342610A1 (en) | 2013-11-04 | 2016-06-02 | Abbvie Stemcentrx Llc | Anti-EFNA4 antibody-drug conjugates |
JO3663B1 (ar) * | 2014-08-19 | 2020-08-27 | Merck Sharp & Dohme | الأجسام المضادة لمضاد lag3 وأجزاء ربط الأنتيجين |
US9616114B1 (en) | 2014-09-18 | 2017-04-11 | David Gordon Bermudes | Modified bacteria having improved pharmacokinetics and tumor colonization enhancing antitumor activity |
JP6951973B2 (ja) | 2014-11-12 | 2021-10-20 | シージェン インコーポレイテッド | グリカン相互作用化合物及び使用方法 |
CN107849150B (zh) | 2015-06-24 | 2021-12-14 | Jcr制药股份有限公司 | 含有bdnf的融合蛋白 |
CN114409783A (zh) * | 2015-06-24 | 2022-04-29 | Jcr制药股份有限公司 | 通过血脑屏障的抗人转铁蛋白受体抗体 |
ES2912729T3 (es) | 2015-11-03 | 2022-05-27 | Janssen Biotech Inc | Formulaciones subcutáneas de anticuerpos anti-CD38 y sus usos |
WO2017083582A1 (en) * | 2015-11-12 | 2017-05-18 | Siamab Therapeutics, Inc. | Glycan-interacting compounds and methods of use |
US11299751B2 (en) | 2016-04-29 | 2022-04-12 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions for the treatment of disease |
WO2017189959A1 (en) | 2016-04-29 | 2017-11-02 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions for the treatment of disease |
CN106265480A (zh) * | 2016-09-03 | 2017-01-04 | 山西纳安生物科技有限公司 | 纳米抗体阴道给药系统及制备方法和应用 |
UA124631C2 (uk) | 2016-09-14 | 2021-10-20 | Еббві Байотерапьютікс Інк. | Антитіло до pd-1 |
WO2018089373A2 (en) | 2016-11-08 | 2018-05-17 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Steroids and protein-conjugates thereof |
WO2018094143A1 (en) | 2016-11-17 | 2018-05-24 | Siamab Therapeutics, Inc. | Glycan-interacting compounds and methods of use |
CN110382534B (zh) * | 2016-11-29 | 2023-05-09 | 里珍纳龙药品有限公司 | 治疗prlr阳性乳腺癌的方法 |
US11129906B1 (en) | 2016-12-07 | 2021-09-28 | David Gordon Bermudes | Chimeric protein toxins for expression by therapeutic bacteria |
US11180535B1 (en) | 2016-12-07 | 2021-11-23 | David Gordon Bermudes | Saccharide binding, tumor penetration, and cytotoxic antitumor chimeric peptides from therapeutic bacteria |
JP6956741B2 (ja) | 2016-12-26 | 2021-11-02 | Jcrファーマ株式会社 | 血液脳関門を通過する新規な抗ヒトトランスフェリン受容体抗体 |
BR112019013202A2 (pt) | 2016-12-28 | 2019-12-10 | Japan Chem Res | formulação liofilizada |
AU2018226824A1 (en) | 2017-03-03 | 2019-09-19 | Seagen Inc. | Glycan-interacting compounds and methods of use |
KR102627372B1 (ko) * | 2017-03-20 | 2024-01-19 | 백시넥스 인코포레이티드 | 후성유전적 조절제와 조합된 세마포린-4d 항체를 이용한 암의 치료 |
TW201836647A (zh) | 2017-04-06 | 2018-10-16 | 美商艾伯維有限公司 | 抗-prlr抗體藥物軛合物(adc)及其用途 |
EP3612625A4 (en) | 2017-04-21 | 2021-08-18 | Mellitus, LLC | PROCEDURE AND ANTIBODIES FOR DIABETES ASSOCIATED APPLICATIONS |
CA3063871A1 (en) | 2017-05-18 | 2018-11-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Cyclodextrin protein drug conjugates |
WO2018213592A1 (en) * | 2017-05-19 | 2018-11-22 | J. Craig Venter Institute | Compositions and methods for resolution of inflammation |
BR112019023789A2 (pt) | 2017-08-03 | 2020-07-28 | Alector Llc | anticorpos anti-cd33 e métodos de uso dos mesmos |
WO2019169330A1 (en) * | 2018-03-02 | 2019-09-06 | Oncolix, Inc. | Method for treating cancers expressing prolactin receptor |
US10285998B1 (en) | 2018-04-04 | 2019-05-14 | The Menopause Method, Inc. | Composition and method to aid in hormone replacement therapy |
KR20210008008A (ko) | 2018-05-09 | 2021-01-20 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 항-msr1 항체 및 이의 사용 방법 |
KR102649069B1 (ko) | 2018-05-31 | 2024-03-19 | 주식회사 엑소코바이오 | 줄기세포 유래의 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 안면 홍조 개선용 조성물 |
CN112261871B (zh) | 2018-07-28 | 2022-05-17 | 韩国外泌体生技有限公司 | 用于使外排体冻干的方法 |
AU2019312565A1 (en) * | 2018-07-31 | 2021-03-11 | Cullinan Mica Corp. | Anti-MICA/B antibodies that block MICA/B shedding and methods of use |
US20220153834A1 (en) * | 2019-03-12 | 2022-05-19 | University Health Network | Tsg-6 antibodies and uses therefor |
EP3757217A1 (en) * | 2019-06-27 | 2020-12-30 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Methods for protein purification |
CA3147122A1 (en) * | 2019-07-12 | 2021-01-21 | Futuregen Biopharmaceutical (Beijing) Co., Ltd. | Cldn18.2 antibody and use thereof |
RU2722398C1 (ru) * | 2019-08-09 | 2020-05-29 | Федеральное государственное унитарное предприятие «Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов» Федерального медико-биологического агентства | Моноклональное антитело к БТШ70 |
CN114746120A (zh) | 2019-10-03 | 2022-07-12 | Atyr 医药公司 | 包含抗nrp2抗体的组合物和方法 |
WO2021222944A1 (en) * | 2020-04-30 | 2021-11-04 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Anti-cd79b antibodies and chimeric antigen receptors and methods of use thereof |
AR124681A1 (es) | 2021-01-20 | 2023-04-26 | Abbvie Inc | Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr |
CA3222934A1 (en) * | 2021-06-18 | 2022-12-22 | Therini Bio, Inc. | Antibodies which bind human fibrin or fibrinogen yc domain and methods of use |
CA3234409A1 (en) * | 2021-10-27 | 2023-05-04 | Luke G. BURMAN | Compositions and methods comprising anti-nrp2a antibodies |
CN115353541B (zh) * | 2022-09-01 | 2024-06-18 | 英科新创(苏州)生物科技有限公司 | 雌二醇衍生物的制备方法,中间体、其制备方法和应用 |
CN115417908B (zh) * | 2022-09-01 | 2024-06-18 | 英科新创(苏州)生物科技有限公司 | 雌二醇衍生物、其制备方法、检测试剂盒及雌二醇定量检测方法 |
CN117694469B (zh) * | 2024-02-02 | 2024-04-23 | 潍坊新希望六和饲料科技有限公司 | 一种改善褐壳鸡蛋蛋壳质量的饲料添加剂 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010501163A (ja) * | 2006-08-18 | 2010-01-21 | ノバルティス アーゲー | Prlr特異的抗体およびその使用 |
WO2011069795A1 (en) * | 2009-12-10 | 2011-06-16 | Bayer Schering Pharma Ag | Neutralizing prolactin receptor antibodies and their therapeutic use |
WO2012163932A1 (en) * | 2011-06-03 | 2012-12-06 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Neutralizing prolactin receptor antibody mat3 and its therapeutic use |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6867187B2 (en) | 2000-12-22 | 2005-03-15 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Composition and method for modulating somatolactogenic function |
US7507716B2 (en) | 2005-07-06 | 2009-03-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Method for treating pain with prolactin antagonists |
US7422899B2 (en) * | 2005-10-05 | 2008-09-09 | Biogen Idec Ma Inc. | Antibodies to the human prolactin receptor |
CA2753804C (en) | 2009-02-26 | 2018-03-13 | Oncolix, Inc. | Compositions and methods for visualizing and eliminating cancer stem cells |
US8648046B2 (en) | 2009-02-26 | 2014-02-11 | Oncolix, Inc. | Compositions and methods for visualizing and eliminating cancer stem cells |
EP2576823A1 (en) | 2010-06-04 | 2013-04-10 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Constitutively active prolactin receptor variants as prognostic markers and therapeutic targets to prevent progression of hormone-dependent cancers towards hormone-independence |
WO2012136519A1 (en) | 2011-04-06 | 2012-10-11 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Use of neutralizing prolactin receptor antibodies for the treatment and prevention of antiestrogen-resistant breast cancer |
US8883979B2 (en) | 2012-08-31 | 2014-11-11 | Bayer Healthcare Llc | Anti-prolactin receptor antibody formulations |
CN105102480B (zh) | 2012-12-24 | 2019-04-16 | 艾伯维公司 | 催乳素受体结合蛋白及其用途 |
TWI641620B (zh) | 2013-08-21 | 2018-11-21 | 再生元醫藥公司 | 抗-prlr抗體及其用途 |
CN106573074B (zh) | 2014-06-02 | 2022-04-12 | 里珍纳龙药品有限公司 | 生物活性分子偶联物、试剂和制备方法及其治疗用途 |
-
2013
- 2013-12-23 CN CN201380073714.9A patent/CN105102480B/zh active Active
- 2013-12-23 BR BR112015015289A patent/BR112015015289A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-12-23 PT PT138213681T patent/PT2935331T/pt unknown
- 2013-12-23 WO PCT/US2013/077452 patent/WO2014105810A1/en active Application Filing
- 2013-12-23 TR TR2018/07416T patent/TR201807416T4/tr unknown
- 2013-12-23 ME MEP-2018-146A patent/ME03075B/me unknown
- 2013-12-23 EP EP13821368.1A patent/EP2935331B1/en active Active
- 2013-12-23 AU AU2013370548A patent/AU2013370548B2/en active Active
- 2013-12-23 SG SG11201504943QA patent/SG11201504943QA/en unknown
- 2013-12-23 ES ES13821368.1T patent/ES2671506T3/es active Active
- 2013-12-23 LT LTEP13821368.1T patent/LT2935331T/lt unknown
- 2013-12-23 US US14/138,906 patent/US9725515B2/en active Active
- 2013-12-23 TW TW102147873A patent/TWI646106B/zh active
- 2013-12-23 HU HUE13821368A patent/HUE037586T2/hu unknown
- 2013-12-23 TW TW107134556A patent/TW201920283A/zh unknown
- 2013-12-23 RS RS20180622A patent/RS57259B1/sr unknown
- 2013-12-23 CA CA2896058A patent/CA2896058A1/en not_active Abandoned
- 2013-12-23 KR KR1020157020156A patent/KR20150100881A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-12-23 RU RU2015130605A patent/RU2664463C2/ru active
- 2013-12-23 DK DK13821368.1T patent/DK2935331T3/en active
- 2013-12-23 RU RU2018129572A patent/RU2018129572A/ru not_active Application Discontinuation
- 2013-12-23 MX MX2015008299A patent/MX359532B/es active IP Right Grant
- 2013-12-23 SI SI201331042T patent/SI2935331T1/en unknown
- 2013-12-23 EP EP18152359.8A patent/EP3363817A1/en not_active Withdrawn
- 2013-12-23 TW TW107129010A patent/TW201920245A/zh unknown
- 2013-12-23 PL PL13821368T patent/PL2935331T3/pl unknown
- 2013-12-23 JP JP2015549858A patent/JP6382221B2/ja active Active
-
2014
- 2014-03-17 NO NO14712716A patent/NO2968312T3/no unknown
-
2015
- 2015-06-18 IL IL23950215A patent/IL239502B/en not_active IP Right Cessation
- 2015-07-03 ZA ZA2015/04803A patent/ZA201504803B/en unknown
-
2016
- 2016-04-08 HK HK16104055.6A patent/HK1216257A1/zh unknown
- 2016-06-07 US US15/176,137 patent/US10184003B2/en active Active
-
2018
- 2018-05-24 HR HRP20180822TT patent/HRP20180822T1/hr unknown
- 2018-05-25 CY CY20181100563T patent/CY1120286T1/el unknown
- 2018-07-31 JP JP2018143261A patent/JP2018198608A/ja active Pending
- 2018-11-27 US US16/201,592 patent/US20190153110A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-04-17 AU AU2019202725A patent/AU2019202725A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-03-24 US US16/828,351 patent/US20210312797A9/en not_active Abandoned
- 2020-06-03 JP JP2020096681A patent/JP2020188775A/ja active Pending
-
2021
- 2021-05-10 AU AU2021202954A patent/AU2021202954A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010501163A (ja) * | 2006-08-18 | 2010-01-21 | ノバルティス アーゲー | Prlr特異的抗体およびその使用 |
WO2011069795A1 (en) * | 2009-12-10 | 2011-06-16 | Bayer Schering Pharma Ag | Neutralizing prolactin receptor antibodies and their therapeutic use |
WO2012163932A1 (en) * | 2011-06-03 | 2012-12-06 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Neutralizing prolactin receptor antibody mat3 and its therapeutic use |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021526155A (ja) * | 2018-07-30 | 2021-09-30 | エクソコバイオ インコーポレイテッド | 幹細胞由来のエキソソームの凍結乾燥製剤及びそれを有効成分として含む抗炎組成物 |
JP7208655B2 (ja) | 2018-07-30 | 2023-01-19 | エクソコバイオ インコーポレイテッド | 幹細胞由来のエキソソームの凍結乾燥製剤及びそれを有効成分として含む抗炎組成物 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20210074147A1 (en) | Prolactin receptor binding proteins and uses thereof | |
US10098968B2 (en) | Anti-EGFR antibodies and antibody drug conjugates | |
EP3458479B1 (en) | Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates | |
WO2017214322A1 (en) | Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20161208 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20171121 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180215 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180517 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180703 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180801 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6382221 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |