RU2006144845A - Соединения, содержащие n-гетероарильный остаток, связанный с конденсированными циклическими остатками, для ингибирования nad(p)h-оксидаз и активации тромбоцитов - Google Patents

Claims (13)

1. Соединение общей формулы (I):

het-X-AB (I),

где

het означает пятичленный или шестичленный N-гетероарил или конденсированный пятичленный или шестичленный N-гетероарил;

Х означает O, S, NH;

и где N-атом N-гетероарильного остатка и группа -Х разделены одним атомом углерода;

АВ означает 1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-7-ильный радикал общей формулы (II):

где

R₃ означает водород; алкил; циклоалкил; арил; аралкил; алкенил; циклоалкенил; алкинил; причем алкил, циклоалкил, арил, аралкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил могут содержать один или более элементов, выбираемых из группы, состоящей из О, S, N, галогена (F, Cl, Br, I); и

R₅ означает водород; галоген (F, Cl, Br, I); ОН; R₃-S; R₃-O; NR₁R₂, где R₁ и R₂, независимо друг от друга, означают R₃ или где R₁ и R₂ вместе образуют циклическую систему; het-(CH₂)_n-X, где het, n и Х имеют вышеуказанное значение;

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват или сольват такой соли;

при условии, что исключаются 3-[(4-хлорфенил)метил]-7-[4-(2-пропенил)-5-(4-пиридинил)-1,2,4-триазол-3-ил]тио]-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин (регистрационный номер по Caplus 499140-86-2); 3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-7-амин-3-[(4-фторфенил)метил]-N-2-пиридинил-(9CI) (регистрационный номер по Caplus 255370-07-1) и 3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-7-амин-3-[(2-фторфенил)метил]-N-2-пиридинил-(9CI) (регистрационный номер по Caplus 255369-94-9); 4,6-диметил-2-[[3-(фенилметил)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил]тио]-3-пиридинкарбонитрил и 7-[(4-метил-5-фенил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тио]-3-(фенилметил)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин.

2. Соединение по п.1, где пятичленный N-гетероарил выбирают из группы, состоящей из имидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, триазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, тетразолила, оксатриазолила, тиатриазолила.

3. Соединение по п.1, где шестичленный N-гетероарил выбирают из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, 1,2,3-триазинила, 1,2,4-триазинила, 1,3,5-триазинила.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где N-гетероарил конденсирован с алициклической, ароматической или гетероароматической системой.

5. Соединение по любому из пп.1-3, где один или более атомов водорода пятичленного или шестичленного N-гетероарила или конденсированного пятичленного или шестичленного N-гетероарила замещены, независимо друг от друга, одним или более радикалами, выбираемыми из группы, состоящей из R₃ и R₅.

6. Соединение по п.4, где один или более атомов водорода пятичленного или шестичленного N-гетероарила или конденсированного пятичленного или шестичленного N-гетероарила замещены, независимо друг от друга, одним или более радикалами, выбираемыми из группы, состоящей из R₃ и R₅.

7. Способ получения соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-6, где соединение общей формулы (III) вводят во взаимодействие с соединением общей формулы (IV):

het-X-H (III) Y-AB (IV)

где het-X и АВ имеют указанное в п.1 значение, Н означает атом водорода и Y означает нуклеофуг.

8. Применение соединения формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата или сольвата такой соли для получения фармацевтического препарата, ингибирующего NAD(P)H-оксидазы (NOX) и активацию тромбоцитов или NAD(P)H-оксидазы (NOX) или активацию тромбоцитов.

9. Применение по п.8 для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и нарушений, включая гипертензию, атеросклероз, гипертрофию сердца, сердечную недостаточность, рестеноз, диабет, стенокардию, а также других нарушений, включая артрит, хронические воспалительные кишечные заболевания (IBD), сепсис и другие воспалительные нарушения, бронхиальную астму, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), раковые заболевания, аутоиммунные заболевания, повреждения при реперфузии, заболевания почек, инсульт, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и другие нейродегенеративные заболевания, фиброзно-кистозную дегенерацию, отторжения органов и легочную гипертензию, или для обработки при антитромботической терапии.

10. Применение соединения формулы (I) по п.1 для скрининга лекарственного средства, включающего

(i) введение в контакт количества вышеуказанного соединения с экспериментальным животным;

(ii) определение ингибирования NAD(P)H-оксидаз (NOX) и активации тромбоцитов или NAD(P)H-оксидаз (NOX) или активации тромбоцитов;

(iii) сравнение достигнутого эффекта с отрицательным контролем;

(iv) необязательно повторение стадий (i)-(iii) с различной концентрацией вышеуказанного соединения;

(v) необязательно умерщвление вышеуказанного экспериментального животного.

11. Применение по п.10, где экспериментальным животным является грызун.

12. Применение по п.11, где грызуном является крыса.

13. Применение соединения формулы (I) по п.1 для скрининга лекарственного средства, включающего

(i) введение в контакт количества вышеуказанного соединения с клетками или тромбоцитами;

(ii) определение ингибирования NAD(P)H-оксидаз (NOX) и активации тромбоцитов или NAD(P)H-оксидаз (NOX) или активации тромбоцитов;

(iii) сравнение достигнутого эффекта с отрицательным контролем;

(iv) необязательно повторение стадий (i)-(iii) с различной концентрацией вышеуказанного соединения.