RU2003114437A

RU2003114437A - Новые производные цианоарил (или цианогетероарил-карбонилпиперазинил-пиримидинов, их получения и применение в качестве лекарственного средства

Info

Publication number: RU2003114437A
Application number: RU2003114437/04A
Authority: RU
Inventors: Хорди КОРБЕРА-АРХОНА; Давид ВАНЬО-ДОМЕНЕЧ; Мария Неус МЕСКИДА-ЭСТЕВЕС; Хорди ФРИГОЛА-КОНСТАНСА
Original assignee: Лабораторьос Дель Др.Эстев, С.А.
Priority date: 2000-10-20
Filing date: 2001-10-10
Publication date: 2004-12-10

Claims

1. Цианоарил (или цианогетероарил)-карбонилпиперазинил-пиримидиновое производное общей формулы (I)

где R₁ представляет собой OR₃ радикал, в котором R₃ представляет собой насыщенный углеводородный радикал с линейной или разветвленной цепью, имеющий от 1 до 4 атомов углерода;

R₂ представляет собой фенильный радикал, замещенный, по крайней мере, одним цианорадикалом (-С=N), или радикал 5 или 6 членного гетероароматического кольца, замещенный, по крайней мере, одним цианорадикалом (-C≡N),

и их физиологически приемлемые соли.

2. Соединение общей формулы (I) по п.1, выбранное из числа следующих:

[I] 2-[4-(2-цианобензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин,

[2] 2-[4-(2-цианобензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин гидрохлорид,

[3] 2-[4-(2-цианобензоил)-1-пиперазинил]-4-этоксипиримидин,

[4] 2-[4-(2-цианобензоил)-1-пиперазинил]-4-этоксипиримидин гидрохлорид,

[5] 2-[4-(2-цианобензоил)-1-пиперазинил]-4-пропоксипиримидин,

[6] 2-[4-(2-цианобензоил)-1-пиперазинил]-4пропоксипиримидин гидрохлорид,

[7] 4-бутокси-2-[4-(2-цианобензоил)-1-пиперазинил]пиримидин,

[8] 4-бутокси-2-[4-(2-цианобензоил)-1-пиперазинил]пиримидин гидрохлорид,

[9] 2-[4-(3-циано-2-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин,

[10] 2-[4-(3-циано-2-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин гидрохлорид,

[11] 2-[4-(3-циано-2-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-этоксипиримидин,

[12] 2-[4-(3-циано-2-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-этоксипиримидин гидрохлорид,

[13] 2-[4-(3-циано-2-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-пропоксипиримидин,

[14] 2-[4-(3-циано-2-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-пропоксипиримидин гидрохлорид,

[15] 2-[4-(3-циано-2-пиридилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-этоксипиримидин,

[16] 2-[4-(3-циано-2-пиридилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-этоксипиримидин моногидрохлорид,

[17] 2-[4-(3-циано-2-пиридилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-пропоксипиримидин,

[18] 2-[4-(3-циано-2-пиридилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-пропоксипиримидин моногидрохлорид,

[19] 2-[4-(2-циано-3-пиридилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-этоксипиримидин,

[20] 2-[4-(2-циано-3-пиридилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-этоксипиримидин моногидрохлорид,

[21] 2-[4-(4-цианобензоил)-1-пиперазинил]-4-этоксипиримидин,

[22] 2-[4-(4-цианобензоил)-1-пиперазинил]-4-этоксипиримидин гидрохлорид,

[23] 2-[4-(3-циано-2-фурилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин,

[24] 2-[4-(3-циано-2-фурилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин гидрохлорид,

[25] 2-[4-(2-циано-3-пиридилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин,

[26] 2-[4-(2-циано-3-пиридилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин моногидрохлорид,

[27] 2-[4-(2-циано-3-пиридилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-пропоксипиримидин,

[28] 2-[4-(2-циано-3-пиридилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-пропоксипиримидин моногидрохлорид,

[29] 4-бутокси-2-[4-(2-циано-3-пиридилкарбонил)-1-пиперазинил]пиримидин,

[30] 4-бутокси-2-[4-(2-циано-3-пиридилкарбонил)-1-пиперазинил]пиримидин моногидрохлорид,

[31] 2-[4-(3-циано-2-пиридилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин,

[32] 2-[4-(3-циано-2-пиридилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин моногидрохлорид,

[33] 4-бутокси-2-[4-(3-циано-2-пиридилкарбонил)-1-пиперазинил]пиримидин,

[34] 4-бутокси-2-[4-(3-циано-2-пиридилкарбонил)-1-пиперазинил]пиримидин моногидрохлорид,

[35] 4-бутокси-2-[4-(3-циано-2-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил]пиримидин,

[36] 4-бутокси-2-[4-(4-циано-3-пиридилкарбонил)-1-пиперазинил]пиримидин,

[37] 4-бутокси-2-[4-(3-циано-4-пиридилкарбонил)-1-пиперазинил]пиримидин,

[38] 4-бутокси-2-[4-(3-циано-4-пиридилкарбонил)-1-пиперазинил]пиримидин моногидрохлорид.

3. Способ получения соединения общей формулы (I) по п.1, включающий взаимодействие амина общей формулы (II)

где R₁ представляет собой OR₃ радикал, в котором R₃ представляет собой насыщенный углеводородный радикал с линейной или разветвленной цепью, имеющий от 1 до 4 атомов углерода,

с карбоновой кислотой общей формулы (III) или с солью этой кислоты

где R₂ представляет собой фенильный радикал, замещенный, по крайней мере, одним цианорадикалом (-C≡N), или радикал 5- или 6 членного гетероароматического кольца, замещенный, по крайней мере, одним циано радикалом (-C≡N).

4. Способ получения соединения общей формулы (I) по п.1, включающий взаимодействие амина общей формулы (II)

с производным карбоновой кислоты общей формулы (IV)

где R₂ представляет собой фенильный радикал, замещенный, по крайней мере, одним цианорадикалом (-C≡N), или радикал 5- или 6- членного гетероароматического кольца, замещенный по крайней мере одним циано радикалом (-C≡N);

Х представляет собой атом галогена, азидо группу (-N₃), 1-имидазолильную группу, O-CO-R₄ группу, где R₄ представляет собой алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода или арильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена или OR₅ группу, где R₅ представляет собой ароматическую группу с одним или двумя кольцами, замещенную одним или более атомами галогена или нитрорадикалами или N-сукцинимидом.

5. Способ получения соединения общей формулы (I) по п.1, в котором R₂ представляет собой фенильный радикал, замещенный, по крайней мере, одним цианорадикалом (-C≡N), включающий взаимодействие амина общей формулы (II)

где R₁ представляет собой OR₃ радикал, в котором R₃ представляет собой насыщенный углеводородный радикал, с линейной или разветвленной цепью, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, с 3-бромфталидом,

с образованием альдегида, который реагирует с гидроксиламином или его солью, что дает оксим, который (i) подвергают обработке дегидрирующим агентом в присутствии ионов Cu(II) или (ii) ацилируют уксусным ангидридом или трифторуксусным ангидридом и обрабатывают органическим или неорганическим основанием.

6. Способ получения соединения общей формулы (I) по п.1, в котором R₂ представляет собой фенильный радикал, замещенный, по крайней мере, одним цианорадикалом (-C≡N) или пиридильным радикалом, замещенным, по крайней мере, одним цианорадикалом (-C≡N), включающий взаимодействие амина общей формулы (II)

со фталевым ангидридом, фталевой кислотой, 2,3-пиридиндикарбоновым ангидридом или 2,3-пиридиндикарбоновой кислотой, с образованием кислоты, которую подвергают взаимодествию с карбонильной группой активирующего реагента и затем с аммиаком с получением амида, который подвергают взаимодействию с дегидрирующим агентом.

7. Способ получения соединения общей формулы (I) по п.1, в которой R₂ представляет собой фенильный радикал, замещенный, по крайней мере, одним цианорадикалом (-C≡N) или пиридильным радикалом, замещенным, по крайней мере, одним цианорадикалом (-C≡N), включающий взаимодействие амина общей формулы (II)

с монометилфталатом или с 2-метоксикарбонилникотиновой кислотой, с последующим гидролизом предварительно образовавшегося эфира, с образованием кислоты, которую подвергают взаимодействию с карбонильной группой активирующего реагента, а затем с аммиаком, с образованием амида, который подвергают взаимодействию с дегидрирующим агентом.

8. Способ получения соединения общей формулы (I) по п.1, в котором R₂ представляет собой цианотиенильный или цианофурильный радикал, включающий взаимодействие амина общей формулы (II)

где R₁ представляет собой собой OR₃ радикал, в котором R₃ представляет собой насыщенный углеводородный радикал с линейной или разветвленной цепью, имеющий от 1 до 4 атомов углерода,

с 1,1'-карбонилдиимидазолом и продуктом, полученным при взаимодействии 3-цианотиофена или 3-цианофурана с литиевым производным.

9. Способ получения соединения общей формулы (I) по п.1, включающий взаимодействие производного хлорпиримидина общей формулы (XVIII) с производным пиперазина общей формулы (XIX)

где R₁ представляет собой собой OR₃ радикал, в котором R₃ представляет собой насыщенный углеводородный радикал с линейной или разветвленной цепью, имеющий от 1 до 4 атомов углерода;

R₂ представляет собой фенильный радикал, замещенный, по крайней мере, одним циано радикалом (-C≡N), или радикал 5 или 6 членного гетероароматического кольца, замещенный, по крайней мере, одним цианорадикалом (-C≡N).

10. Способ получения физиологически приемлемых солей соединений общей формулы (I) по п.1, включающий взаимодействие соединения общей формулы (I) с минеральной или органической кислотой в пригодном растворителе.

11. Фармацевтическая композиция, характеризующаяся тем, что она содержит, по крайней мере, одно соединение общей формулы (I) или одну из его физиологически приемлемых солей, по любому из п.1 или 2 и фармацевтически приемлемый наполнитель.

12. Применение соединения общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей по любому из п.1 или 2 для получения лекарственного средства, активного в отношении центральной нервной системы млекопитающих, включая человека.

13. Применение соединения общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей, в соответствии с любым из п.1 или 2, для получении лекарственного средства, которое является активным в качестве седативного, антиконвульсивного, анальгезирующего, миорелаксантного, противокашлевого, антиксиолитического, антипсихотического, антидепрессивного, против церебральной ишемии, антимигреневого, при расстройствах сна, при нейродегенеративных заболеваниях, при расстройствах восприятия и болезни Альцгеймера, гипнотического или общего анестезирующего агента для млекопитающих, включая человека.