RU2002118339A - Транс-олефиновые активаторы глюкокиназы - Google Patents

Claims (26)

1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из олефинового амида формулы

где R¹ и R² означают независимо друг от друга водород, галоген, аминогруппу, нитрогруппу, перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкилтиогруппу, перфтор(низш.)алкил-тиогруппу, (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкилсульфонилметил, перфтор-(низш.)алкилсульфонил или (низш.)алкилсульфинил;

R означает -(CH₂)_m-R или низший алкил, содержащий от 2 до 4 атомов углерода;

R³ означает циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода;

R⁴ означает

или незамещенное или однозамещенное пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо, связанное с помощью углеродного атома кольца с указанной аминогруппой, причем это пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо содержит от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из серы или азота, где один гетероатом, являясь азотом, расположен рядом со связующим кольцевым углеродным атомом, указанное однозамещенное гетероароматическое кольцо замещено при углеродном атоме кольца, не смежном с упомянутым связующим атомом углерода, заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена или

m=0 или 1;

n=0, 1, 2, 3 или 4;

R⁷ означает водород или низший алкил;

Δ означает транс-конфигурацию относительно двойной связи,

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где упомянутый амид имеет формулу

где Δ, R, R¹ и R² и R⁷ являются такими, как указано в п.1.

3. Соединение по п.1, где упомянутый амид имеет формулу

где R, R², R¹ и Δ являются такими, как указано в п.1;

R¹¹ является незамещенным или однозамещенным пяти- или шестичленным гетероароматическим кольцом, связанным с помощью углеродного атома кольца с указанной аминогруппой, причем это пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо содержит 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из серы или азота, где один гетероатом, являющийся азотом, расположен рядом со связующим углеродным атомом кольца;

упомянутое однозамещенное гетероароматическое кольцо замещено при углеродном атоме кольца, не смежном с упомянутым связующим атомом углерода, заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена или

n=0, 1, 2, 3 или 4;

R⁷ означает водород или низший алкил.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где R означает низший алкил.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где R означает низший алкил, содержащий от 2 до 4 атомов углерода.

6. Соединение по любому из пп.1-4, где R является -(CH₂)_m-R³ и R³ и m являются такими, как указано в п.1.

7. Соединение по любому из пп.1-4 и 6, где R означает циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил.

8. Соединение по любому из пп.1- 4 и 6-7, где m=0.

9. Соединение по любому из пп.1 и 3-8, где гетероароматическое кольцо R⁴ или R¹¹ выбирается из незамещенного или однозамещенного пиридинила и тиазолила.

10. Соединение по п.9, где гетероароматическое кольцо R⁴ или R¹¹ означает незамещенный или однозамещенный тиазолил.

11. Соединение по п.9, где гетероароматическое кольцо R⁴ или R¹¹ означает незамещенный или однозамещенный пиридинил.

12. Соединение по любому из пп.9-11, где гетероароматическое кольцо R⁴ или R¹¹ является незамещенным.

13. Соединение по любому из пп.9-11, где гетероароматическое кольцо R⁴ или R¹¹ имеет один заместитель в виде галогена.

14. Соединение по любому из пп.9-11, где гетероароматическое кольцо R⁴ или R¹¹ имеет один заместитель -(CH₂)_n-C(O)-OR⁷ и n и R⁷ являются такими, как в п.1.

15. Соединение по любому из пп.1-14, где R¹ и R² каждый независимо выбирается из водорода, галогена, нитрогруппы, перфтор(низш.)алкила, (низш.)алкил-сульфонила и (низш.)алкилсульфонилметила.

16. Соединение по любому из пп.1-14, где один из R¹ и R² означает галоген, (низш.)алкилсульфонил или (низш.)алкилсульфонилметил и другой означает водород, галоген, нитрогруппу или перфтор(низш.)алкил.

17. Соединение по любому из пп.1-14, где один из R¹ и R² означает (низш.)алкилсульфонил и другой означает водород, галоген, нитрогруппу или перфтор(низш.)алкил.

18. Соединение по любому из пп.1-17, выбранное из группы, состоящей из (Е)-1-[3-циклогексил-2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)акрилоил)-3-метил-мочевины;

(Е)-1-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-метилпент-2-еноил]-3-метилмочевины;

тиазол-2-иламида(Е)-2-(4-метансульфонилфенил)пент-2-еновой кислоты;

тиазол-2-иламида(Е)-2-(4-метансульфонилфенил)-4-метилпент-2-еновой кислоты;

(Е)-3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)-N-тиазол-2-илакриламида;

(Е)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илакриламида;

(Е)-2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илакриламида;

(Е)-3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-тиазол-2-илакриламида;

(Е)-N-(5-бромтиазол-2-ил)-3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)акриламида;

(Е)-3-циклогексил-2-(4-метансульфонилфенил)-N-тиазол-2-илакриламида;

(Е)-3-циклогексил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)-N-тиазол-2-илакриламида;

(Е)-3-циклогексил-2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)-N-тиазол-2-ил-акриламида;

(Е)-3-циклогексил-2-(3,4-дифторфенил)-N-тиазол-2-илакриламида;

(Е)-2-(3-хлор-4-метансульфонилметилфенил)-3-циклогексил-N-тиазол-2-илакриламида;

(Е)-N-(5-бромтиазол-2-ил)-3-циклогексил-2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)акриламида;

(Е)-3-циклогептил-2-(4-метансульфонилфенил)-N-тиазол-2-илакриламида;

(Е)-3-циклооктил-2-(4-метансульфонилфенил)-N-тиазол-2-илакриламида;

(Е)-N-(5-бромтиазол-2-ил)-3-циклогептил-2-(4-метансульфонилфенил)акриламида;

(Е)-3-циклогептил-2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)-N-тиазол-2-ил-акриламида;

(Е)-N-(5-бромтиазол-2-ил)-3-циклогептил-2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)акриламида;

тиазол-2-иламида (Е)-4-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)бут-2-еновой кислоты;

метилового эфира (Е)-2-[4-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)бут-2-еноил-амино]тиазол-4-карбоновой кислоты;

этилового эфира (Е)-2-[4-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)бут-2-еноил-амино]тиазол-5-карбоновой кислоты;

(Е)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-пиридин-2-илакриламида;

(Е)-N-(5-бромпиридин-2-ил)-3-циклогексил-2-(4-метансульфонил-3-трифторметил-фенил)акриламида;

тиазол-2-иламида (Е)-4-циклопентил-2-(3,4-дифторфенил)бут-2-еновой кислоты и

тиазол-2-иламида (Е)-4-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)бут-2-еновой кислоты.

19. Соединение по любому из пп.1-17, выбранное из группы, состоящей из (Е)-3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)-N-тиазол-2-илакриламида;

(Е)-3-циклогексил-2-(4-метансульфонилфенил)-N-тиазол-2-илакриламида;

(Е)-3-циклогептил-2-(4-метансульфонилфенил)-N-тиазол-2-илакриламида;

(Е)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илакриламида;

(Е)-3-циклогексил-2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)-N-тиазол-2-илакриламида;

(Е)-3-циклогексил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)-N-тиазол-2-илакриламида;

(Е)-N-(5-бромтиазол-2-ил)-3-циклогептил-2-(4-метансульфонилфенил)акриламида;

(Е)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-пиридин-2-илакриламида;

(Е)-N-(5-бромпиридин-2-ил)-3-циклогексил-2-(4-метансульфонил-3-трифторметил-фенил)акриламида;

тиазол-2-иламида (Е)-4-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)бут-2-еновой кислоты;

метилового эфира (Е)-2-[4-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)бут-2-еноил-амино]тиазол-4-карбоновой кислоты и

тиазол-2-иламида (Е)-4-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)бут-2-еновой кислоты.

20. Соединение согласно любому из пп.1-19 для применения в качестве лекарственного средства.

21. Применение соединений согласно любому из пп.1-19 для лечения диабета типа II.

22. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-19 и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.

23. Применение соединения по любому из пп.1-19 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики диабета типа II.

24. Метод профилактического или терапевтического лечения диабета типа II, заключающийся во введении соединения по любому из пп.1-19 человеку или животному.

25. Способ получения соединения формулы I согласно п.1, который включает (а) взаимодействие соединения формулы VIII

где R, R¹ и R² являются такими, как в п.1,

с соединением формулы XIV

где R является таким, как указано в п.1,

для получения соединения формулы I-B

где R, R¹, R², R¹¹ и Δ являются такими, как указано в п.3,

и последующее, в случае необходимости, превращение остатка R¹ и/или R² в другой остаток R¹ и/или R², как указано в п.1,

(б) взаимодействие соединения формулы VII

где R, R¹ и R² являются такими, как указано в п.1;

R₅ вместе со связанным с ним атомом кислорода образует способную гидролизоваться защитную группу для кислоты,

с соединением формулы XIV

где R¹¹ является таким, как указано в п.1,

для получения соединения формулы I-B

где R, R¹, R², R¹¹ и Δ являются такими, как указано в п.3,

и последующее, в случае необходимости, превращение остатка R¹ и/или R² в другой остаток R¹ и/или R², как указано в п.1,

(в) взаимодействие соединения формулы VII

где R, R¹ и R² являются такими, как указано в п.1;

R₅ вместе со связанным с ним атомом кислорода образует способную гидролизоваться защитную группу для кислоты,

с соединением формулы XV

где R⁷ является таким, как указано в п.1,

для получения соединения формулы I-A

где R, R¹, R² и 1 являются такими, как указано в п.3,

и последующее, в случае необходимости, превращение остатка R¹ и/или R² в другой остаток R¹ и/или R², как указано в п.1.

26. Изобретение, как оно описано выше.