RU1779258C - Способ получени N-ацильных производных пептидогликанового мономера или их фармацевтических солей - Google Patents
Способ получени N-ацильных производных пептидогликанового мономера или их фармацевтических солейInfo
- Publication number
- RU1779258C RU1779258C SU904743571A SU4743571A RU1779258C RU 1779258 C RU1779258 C RU 1779258C SU 904743571 A SU904743571 A SU 904743571A SU 4743571 A SU4743571 A SU 4743571A RU 1779258 C RU1779258 C RU 1779258C
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pgm
- derivatives
- monomer
- acyl
- acid
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 239000000178 monomer Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- -1 alkyl carboxylic acid Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 2
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 abstract 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 abstract 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- XOGXLUAMJUQURP-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2h-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)CSC2=C1 XOGXLUAMJUQURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- BVUOEDOMUOJKOY-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O BVUOEDOMUOJKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 5-$l^{1}-oxidanyl-3,4-dihydropyrrol-2-one Chemical group O=C1CCC(=O)[N]1 HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 101150114644 Rapgef3 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCOC(C)=O WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- KIDBBTHHMJOMAU-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCO KIDBBTHHMJOMAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical class O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/001—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure
- C07K9/005—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure containing within the molecule the substructure with m, n > 0 and m+n > 0, A, B, D, E being heteroatoms; X being a bond or a chain, e.g. muramylpeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
ИСПОЛЬЗОЕ ание в биологии и медицине. Сущность изобретени получение М-ациИзобретение относитс к способу получени новых биологических активных соединении - N-ацильных производных пептидогликанового мономера или их фармацевтически примен емых солей, которые могут найти применение в биологии и медицине . Известен мономер пептидогликана (PGM), обладающий им,муномодулирующей и актиметастатической активностью PGM - нетоксичное и апирогенное соединение, ходильных производных пептидогликанового мономера формулы I Ctfj СН) но H«jCСН2ОН |Hjr--0((n2v,OH /ф-WWCOWHCHCOVHCHCaW кноссн,/мсссн,,е ЈНнг 7CHJ и / / f 5CHCOWHCHCOWHCHCOC4 , I,п..н % Ь RHtVtH-COV/h сн&amp; С% где R - С2 - Cie ацил неразаветвленной кислоты, Cs разветсленной кислоты, Cis-ал- кенилкарбоновой кислоты, С ароматической карбоновой кислоты. Реагент 1. соединение I, где R - Н, реагент 2- ROH. Услови реакции: основание, продукты выдел ют в свободном виде или в виде соли 2 та б л рошо растворимо в воде, но не растворимо в органических растворител х Благодар высоко гидрофильной и липофобной природе оно не способно проникать через липо- фильные мембранв в организме Степень гидрофильности и липофильности таких соединений может значительно вли ть на их активность. Цель изобретени - способ получени новых производных пептидогликанового маномера, обладающих более высокой имXJ Ч« Ю to сл 00 СА)
Description
мунологической активностью, малотоксичных с более высокой степенью липофильно- сти.
Поставленна ц ель достигаетс описываемым способом получени М-ацильных производных пептидогликанового мономера общей формулы I сн2он
NHOCCHj/ NHOCCH, / снз
CHjCHCONHCHCONHCHCOMH2
VCH2
СН2CHj СН3
CO-NHCHCONHCHCONHCHCOOH
но
сн,он
«Г -бн
1
фг, снг сн,
RHN-CH-CONH2
где R - ацидильна группа;
Са - Cis - алкилкарбоновой кислоты с пр мой цепью;
Сз- а/усилкарбоновой кислоты с разветвленной цепью,
Cie - алкенилкарбоновой кислоты,
С ароматической карбоновой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей,
заключающимс в том, что пептидолглика- новый маномер формулы II
О
СН2ОН
-О - Г-0
сн,он
J-0 Ъ ОН
NHOCCH
NHOCCH,
сн,
CHjCHCONHCHCONHCHCONH
г.
/снг снгсн3 сн3
CO-NHCHCONHCHCONHCHCOOH :СНг
снг снг
. H-HN-CH-CONHZ
ввод т во взаимодействие с ангидридом или сложным эфиром кислоты формулы 111
R -ОН,
где значени R указаны выше. Процесс ведут в присутствии основани и целевой-про- даукт выдел ют в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемых солей .
За ходом реакции след т с помощью тонко-слойнои хроматографии (ТСХ) на матрице из силикагнел в качестве адсорбента, и в системе растворител , котора вл етс
подход щей дл разделени продуктов от исходных реагентов, такой как система растворител н-пропанол-вода 7:3 (объем/объем ) (система А).
Продукт получают после добавлени органического растворител , в котором он не растворим, такого как этилацетат (ЕтОАс). Его чист т с помощью обычных методов, таких, как хроматографи на колонке на раз0 личных адсорбентах, например, силикагеле, при элюировании названной выше системой А, или на Сефадексе при элюировании водой.
Изобретение иллюстрируетс следую5 щими примерами.
П р и м е р 1. Получение N а-соли N-аце- тил-P GM.
В раствор PGM (500 г, 0,495 м мол ) в воде (7 мл) добавл ют насыщенный водный
0 раствор бикарбоната натри (№НСОз, 2,75 мл) и раствор охлаждают на лед ной бане при 5°С. В охлажденную смесь добавл ют по капл м ангидрид уксусной кислоты (2,75 мл, 29 ммолей) и все перемешивают 24 ч при
5 20°С. Смесь затем концентрируют с помощью выпаривани при пониженном давлении , дава масл нистый осадок (0,95 г), который раствор ют в воде (2.5 мл) и раздел ют на колонке, заполненной 150 мл Сефа0 деке G-25 тонко-дисперсна , после чего элюируют водой. Продукты, включающие фракции, объедин ют и лиофилизируют, Выход 490 мг(92%)..Т.пл. 186 - 188°С, УФмакс. (вода) (нм) : 202, ИККВг () : 3400 - 3240,
5 1660, 1550, 1410.
1Н ЯМР (Д20) (млн.дол.): 1.90 (с..ЗН СНзСОМН-А2Рт), 1,96 (с., ЗН, СНзСО H-CIc), 2.03 (с., ЗН, С НзСОМН-Mur). Сокращени : А2рт-диаминопиметил
0 Mur-мурамоил
Glc-глкжозаминил
П р и м е р 2. Получение М-стеароил- РСМ.
В раствор PGM (1.546 мг, 1,53 ммол ) в
5 ДМФ (26.6 мл) добавл ют сукциниимидо- стеарат (800 мг, 2.09 ммол ) и триэтиламин (TEA) (0,4 мл, 2,18 ммол ), и смесь перемешивают 20 ч при 20 - 25°С. Получают жела- тинообразную суспензию, в которую
0 добавл ют по капл м при перемешивании ЕтОАс(180мл), и перемешивание продолжают еще в течение 5 ч. Осадок отдел ют с помощью фильтровани и сушат. Выход 2 г. Продукт очищают с помощью хроматогра55 фии на колонке на силикагеле (26 г) и при элюировании системой растворител А. Фракции, включающие продукт, объедин ют и концентрируют с помощью выпаривани растворител при пониженном давлении Выход 1,44 г (57%). Т.пл. 217 220°С , УФмакс (вода)(нм): 204; ИККВг (см 1): 3280,2910,2350, 1635, 1530.
П р и м. е р 3. Получение N-пивалоил- PGM. .
В раствор PGM (500 мг, 0,495 ммол ) в ДМФ (10 мл) добавл лс сукцинимидо-пи- валат (137 мг, 0,688 ммол ) и триэтиламин (TEA) (0,13 мл, 0,7 ммол ), и смесь перемешивают в течение 24 ч при 25°С. В прозрачный раствор добавл ют по капл м ЕЮАс (50 мл) и получающийс осадок хран т при перемешивании в течение 2 ч и отфильтровывают . Осадок промывают этилацетатом (2 х 5 мл) и сушат. Выход: 550 мг. Продукт очищают с помощью колонной хроматографии на силикагеле и при элюировании системой растворител А. Фракции, включающие продукт, объедин ют и концентрируют с помощью выпаривани растворител при пониженном давлении. Выход 270 мг (49,8%). Т.пл. 202 - 204°С, УФмакс (вода) (нм): 201;
-1
(см 1): 3400, 3300, 3080, 3050, 2980, 1650, 1540.
П р и м е р 4. Получение М-оленоил-PGM.
В раствор PGM (500 мг, 0,495 ммол ) в ДМФ (9 мл) добавл ют сукцинимидо-олеат (258 мл, 0,679 ммол ) и триэтиламин (TEA) (0,13 мл, 0,7 ммол ), и смесь перемешивают в течение 24 ч при 25°С. Добавл ют по капл м этилацетат (50 мл), и получающийс осадок хран т при перемешивании в течение 3 ч. Осадок отдел ют фильтрованием и сушат. Выход 680 мг. Осадок чист т с помощью колонной хроматографии на силикагеле, элюировани системой растворителей А. Фракции, включающие продукт, объедин ют и концентрируют с помощью выпарива- ни растворител при пониженном давлении. Выход 0,345 г (54,6%). Т.пл. 204 - 206°С, УФмакс. (вода) (нм): 198; ИККВг (см 1): 3300, 2950, 2875, 1640, 1555.
П р и м е р 5. Получение М-бензоил-PGM.
В раствор PGM (1,346 мг, 1,33 ммол ) в ДМФ (23,3 мл) добавл ютсукцинимидо-бен- зоат (400 мг, 1,825 ммол ) и триэтиламин (TEA) (0,35 мл), и смесь перемешивают 24 ч при 25°С. Добавл ют по капл м этилацетат (160 мл) и полученную суспензию выдерживают при перемешивании 5 ч. Осадок отде- л ют фильтрованием, промывают этилацетатом (2 х 10 мл) и сушат. Выход 1,45 г. Продукт чист т с помощью хроматографии на колонке на силикагеле при элюировании системой растворител А. Фракции, включающие продукт, объедин ют и концентрируют с помощью выпаривани растворител при пониженном давлении. Выход 1,04 г (69,1%) Т.пл. 173 - 175°С, УФмакс .(вода) (нм): 203, 224 (плечо); ИКкВг (см 1) 3260, 1680, 1515.
Примерыб-9. Аналогичным образом, как описано в примерах 2-5, получают следующие PGM производные: кзприлоиль- ное, лауроильное и пальмитоильное. Оенов- 5 ные физические характеристики указанных производных представлены в табл.1.
П р и м е р 10. Получение N-стеароил- PGM.
В раствор стеариновой кислоты (284,5
0 мг, 1 ммоль) в смеси растворителей этилаце- тат-тетрагидрофуран (1:1, объем/объем, 25 мл) добавл ют N-гидрокси-бензотиазол (HOBt) (162.2 мг, 1,2 ммол ) и ДСС (247 мг, 1,2 ммол ), и смесь перемешивают 16ч при
5 20 - 25°С. Полученный осадок отдел ют с помощью фильтровани и промывают на фильтре этилацетатом (2x3 мл). Маточную жидкость и экстракты объедин ют и выпаривают досуха при пониженном давлении
0 Нечищенный продукт (470 мл) чист т с помощью хроматографии на колонке на силикагеле (5 г) с элюированием системой растворител хлороформ-метанол (100 : 1, объем/объем). Получают 350 мл очищенного
5 N-бензтриазол-стеарата, который раствор ют в ДМФ (20 мл), добавл ют PGM (511 мг, 0,499 ммол ) и триэтиламин (TEA) (0,13 мл), и смесь перемешивают 16 ч при 20 - 25°С. Получают желатинообразный осадок, к ко0 торому добавл ют этилацетат (88 мл), и пе- ремешивание продолжают в течение дополнительного часа. Осадок отдел ют фильтрованием, повторно суспендируют в этилацетате (45 мл), перемешивают 1 ч и
5 еще раз отфильтровывают и сушат. Выход 621 мг. Продукты чист т с помощью5 хроматографии на колонке на силикагеле (8 г) при элюировании системой растворител А. Фракции, содержащие продукт, объедин 0 ют, растворитель выпаривают при пониженном давлени, и продукт сушат. Выход 542.5 мг(85%). Продукт был индентичен продукту примера 2.
П р и м е р 11. Получение натриевой соли
5 М-стеароил-PGM.
N-стеароил-РСМ Примера 2 (1.276.5 мг, 1 ммоль) добавл ют к воде (20 мл), где растворено эквимол рное количество гидроокиси натри . Чистый раствор переме0 шивают в течение 1 ч и лиофилизуют. Выход 1,281 мг.
Пример12. Получение натриевой соли М-стеароил-Р6М. ,
Согласно процессу примера 2 неочи5 щенный продукт, полученный после осаждени с помощью добавлени этилацетата, суспендируют в воде, нейтрализуют добавлением гидроокиси натри до рН 7, после чего прозрачный раствор выливают в колонку , заполненную Sephadex G-25 fine, после
чего осуществл ют элюирование водой, Фракции, включающие индентичный продукт , как в примере 11, объедин ют и лио- филизируют
Аналогичным образом, как описано в примерах 11 и 12, получают дополнительные фармацевтически приемлемые соли
Биологическа активность М-ацилпро- мзводных PGM,
Эффект N-ацилпроизводных PGM был исследован на иммунологическую активность . Примен лись два иммунологических метода. Один относитс к гуморальной, а другой к клеточной иммунной реактивности. Гуморальна имунна реактивность была выражена модификацией технологически клеткообразуемых плашек Jerhe и др (2),
Замедленный гип гиперчувстпительно- сти использовалс как метод выражени клеточного иммунного ответа (2).
Дл эксперимента использовались мышь-самец, линии СВА/1, 6-8 недельного возраста. В каждую экспериментальную группу включалось 5-8 мышей.
Отрицательной контрольной группе вводили обычный сол ной раствор.
Положительна контрольна группа получает МДР. Все активные вещества дают в эквимол рных концентраци х, обеспечивающих 100 мг МДР на мышь. Результаты выражают как абсолютное число PFC на мышь дл гуморальной и отек задней лапы в мм х 0,1 дл клеточной имуннореактивно- сти.
Дл статического анализа используют t-тест Student, потому, что незначительные отклонени от нормального распределени были найдены тестом Смирнова-Холмогорова . Уровень Р 0,05 рассматривалс значительным . Значимость различий оценивалась с помощью двойного испытани при уровне приемлемости, равном или менее 5%. Суммированные результаты действий индивидуальных N-ацильных производных на параметры иммунной ответной реакции приведены в табл.2 и на чертеже.
Статически значимое увеличение веса селезенки было обнаружено после применение натриевой соли М-стеароил-PGM и натриевой соли М-олеоил-PGIVt (13% и 21 % соответственно по сравнению с контрольными значени ми). Относительное увеличение веса селезенки было также найдено после использовани Na-соли М-бензоил- PGM, Na-соли М-лауроил-PGM и Na-соли N- гшвалоил-PGM различи по отношению к контрольным величинам не значительно увеличивались, хот имела место отчетливо выраженна тенденци улучшенной активности указанных производных. Изменени
числа лимфоцитов селезенки (абсолютное число в 1 мл) отличались дл каждого производного . В группе мышей, которые получали Na-соли N-лауроил-РСМ; наблюдалось статистически значимое уменьшение в 20% по сравнению с контрольными величинами. У мышей, которым давали Na-соль G-каприло- ил-PGM, имело место статистически значимое увеличение числа лимфоцитов
0 селезенки (19%). Уменшение 4-6% числа лимфоцитов селезенки было обнаружено у мышей после назначени им пивалоильных и ацетильных производных, тогда как увеличение 3 - 9% было найдено у мышей, кото5 рым давали олеоильное,-каприноильное и пальмитоиль.ное производное PGM. Хот имела место вно определенна тенденци в достигнутых изменени х, последние не представл ли статическую значимость. Ни0 какого эффекта на число лимфоцитов селе- ззнки не было со стороны Na-солей стеароильных и бензоильных производных PGM. фактически все проверенные вещества обнаружили увеличение PFC,-которое
5 варьировало в пределах 10 - 66% по сравнению с контрольными величинами. Статистически значима разница, однако, была обнаружена только в случае Na-солей N- бензоил, N-лауроил и N-папьмитоил прриз0 водных PGM. Все использованные вещества усиливали активность PFC, о чем свидетельствовали данные по отношению к числу лимфоцитов селезенки, .1 которые варьировали в пределах 9 - 75% по сравне5 нию с величинами, обнаруженными в контрольной группе мышей. Статистически значимое различие было найдено дл лауро- ильного производного PGM. Ясно выраженна усиливающа с тенденци была
0 обнаружена в случае бензоильного и ацетильного производных PGM, когда различи по сравнению с контрольными значени ми практически достигали статистически значимого уровн (0,5 р 0,1).
5На основании полученных результатов
можно сделать вывод, что все проверенные N-ацильные производные пептидогликано- вого мономера про вл ют определенную иммуностимулирующую активность, и тем
0 не менее индивидуальные производные отличаютс по их эффективности. Одна из воз- можных интерпретаций разнообрази получающихс различий в числе лимфоцитов и увеличении веса селезенки могла бы
5 заключатьс в различных механизмах активности PGM и его за вленных N-ацильных производных в отношении клеточной имун- ной системы. Другой возможной причиной мог бы быть тот факт, что они сходны по механизму активности, и все же отличаютс
по их внутренней (свойственный им) активности , Действие на гуморальный иммунитет очевидно на основании измерений активности PFC и отличаетс до некоторой степени от действи на число лимфицитов селезенки . Значительное вли ние на общую активность PFC было обнаружено в случае бензоильного, лауроильного и пальмито- ильного производных PGM, что существенно не измен ет и не уменьшает число лимфицитов в 1 мг ткани селезенки.
Структурные модификации молекулы PGM привели в результате к новой и неочевидной биологической активности описыва- емых N-ацильных произвольных PGM. продемонстрированной двум различными пут ми: значительное вли ние на клеточную иммунную ответвую реакцию, характерное дл лауроильного и каприлоильного произ- водного PGM; с другой стороны, бензоиль- ное, лауроильное и пальмитоильное производные PGM более значительно вовлечены были в гуморальный иммунитет. Полученные результаты продемонстирова- ли превосход щую активность соединений по изобретению вследствие их действи на клеточный и гуморальный иммунитет; кроме того, они показали лучшую активность по сравнению с исход- ными PGM, когда оно назначалось в той же концентрации При этом соединени по изобретению мало токсичны (от 1 - 5 г/кг) и обладает более высокой липо- фильностью.
Claims (1)
- Формула изобретениСпособ получени N-ацильных производных пептидогликанового мономера фор- 40 мулыСН2ОНСНоОН-ОL-0он ЭГ-О- ОР -оннгс Ггсн, сн3O-NHCHCONHCHCONHCHCOOH снг СНг ;снгRHN-CH-CONH.Jгде R - ацильна группа С2 - Cia-алкилкар- боновой кислоты с пр мой цепью;Cs-алкилкарбоновой кислоты с разветвленной цепью, Cie-алкиенилкарбоновой кислоты;С - ароматической карбоновой кислоты ,или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийс тем, что, пепти- догликановый мономер формулыCHjOHNHOCCH,/ NHOCCH,7CHjCHCOMH- СНСОШСН2ОН-О (.0 Х-ОН-сн-сомнгСН,Ун,сн,, нCO-NH-CHCONHCHCONHCHCOOH;снг«гст«н-нм-сн-сошгввод т во взаимодействие с ангидридом или сложным эфиром кислоты формулы R-OH, где значени R указаны выше, процесс ведут в присутствии основани и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемых солей.Таблица 1Основные физические характеристики N-каприлоил-, N-каприноил, N-лауроил иN-пальмитоил-производных PGMИммунологические эффекты производных N-ацил PGMТаблица 2
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU00626/89A YU62689A (en) | 1989-03-27 | 1989-03-27 | N-acyl derivatives of peptidoglican monomer, their pharmaceutically acceptable salts, process for preparing thereof and their use as immunity modulators and immunoadjuvant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU1779258C true RU1779258C (ru) | 1992-11-30 |
Family
ID=25550749
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU904743571A RU1779258C (ru) | 1989-03-27 | 1990-03-26 | Способ получени N-ацильных производных пептидогликанового мономера или их фармацевтических солей |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5153173A (ru) |
| EP (1) | EP0390039A3 (ru) |
| JP (1) | JPH04193898A (ru) |
| BG (1) | BG51456A3 (ru) |
| CA (1) | CA2013065A1 (ru) |
| CS (1) | CS149090A2 (ru) |
| DD (1) | DD296085A5 (ru) |
| HU (1) | HU202546B (ru) |
| PL (1) | PL162969B1 (ru) |
| RO (1) | RO105699B1 (ru) |
| RU (1) | RU1779258C (ru) |
| YU (1) | YU62689A (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69111401T2 (de) * | 1990-12-21 | 1996-02-22 | Pliva Pharm & Chem Works | Tert-Butyloxycarbonyl-L-Tyrosyl-Peptidoglycanmonomer und deren 125 I-markiertes Derivat, deren Herstellung und Verwendung. |
| CA2115270A1 (en) * | 1991-08-15 | 1993-03-04 | Biserka Radosevic-Stasic | The use of the peptidoglycan monomer (pgm), its n-acyl derivatives, and its metal complexes in the preparation of medicaments for the correction of the immunosuppressive and hepatosuppressive states of the organism |
| JP2002501931A (ja) * | 1998-02-02 | 2002-01-22 | プリンストン ユニバーシティ | ＭｕｒＧの基質類似体、その製造方法およびそれを用いたアッセイ |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU40472B (en) * | 1977-03-22 | 1986-02-28 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for obtaining the basic repeated disaccharide-pentapeptide unit of peptidoglycane from the peptidoglycane complex generated in the submersion culturing of microorganisms |
| JPS58198496A (ja) * | 1982-05-14 | 1983-11-18 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | グルコサミニルムラミルペプチド誘導体 |
| SI8611982A8 (en) * | 1986-11-19 | 1995-04-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing complexes of N-acethyl-glucosisaminyl-N-acethyl- muramoil-L-alanyl-D-izoglutaminyl-(L)-mezodiaminopimelyl-(D-amid)- (L)-alanyl-D-alanine |
-
1989
- 1989-03-27 YU YU00626/89A patent/YU62689A/xx unknown
-
1990
- 1990-03-26 RU SU904743571A patent/RU1779258C/ru active
- 1990-03-26 CA CA002013065A patent/CA2013065A1/en not_active Abandoned
- 1990-03-26 HU HU901831A patent/HU202546B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-03-26 DD DD90339076A patent/DD296085A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-26 EP EP19900105723 patent/EP0390039A3/en not_active Withdrawn
- 1990-03-27 CS CS901490A patent/CS149090A2/cs unknown
- 1990-03-27 RO RO144579A patent/RO105699B1/ro unknown
- 1990-03-27 JP JP2075786A patent/JPH04193898A/ja active Pending
- 1990-03-27 PL PL28448190A patent/PL162969B1/pl unknown
- 1990-03-27 BG BG91592A patent/BG51456A3/xx unknown
- 1990-03-27 US US07/499,586 patent/US5153173A/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Carbohydr Res 1982 г 110,0.320-5. Jerne N.K. etal. The agar plague technlgue for recognizing anti-body cells. In B.Amos H. Koprowsku (eds) Cell Bound Antibodies. Wistar Inst Press Philadelphia 1963 : 109 - 115 Turk J L, Delayed Hyperstsitivity. Third Revised Ediiiin Elsevier/North Holland Biomedical Press, Amsterdam 1980 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU62689A (en) | 1991-02-28 |
| CA2013065A1 (en) | 1990-09-27 |
| JPH04193898A (ja) | 1992-07-13 |
| HU202546B (en) | 1991-03-28 |
| RO105699B1 (ro) | 1992-11-30 |
| HUT53661A (en) | 1990-11-28 |
| HU901831D0 (en) | 1990-08-28 |
| EP0390039A3 (en) | 1991-11-13 |
| EP0390039A2 (en) | 1990-10-03 |
| US5153173A (en) | 1992-10-06 |
| BG51456A3 (en) | 1993-05-14 |
| PL162969B1 (en) | 1994-01-31 |
| DD296085A5 (de) | 1991-11-21 |
| CS149090A2 (en) | 1991-08-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0300969B1 (de) | Polyethylenglykolcarbaminate | |
| AU696566B2 (en) | Lipopeptide derivatives, a process for their preparation and their use | |
| CH676715A5 (ru) | ||
| EP0014815A2 (de) | Peptidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte sowie pharmazeutische Präparate mit einer dieser Verbindungen | |
| EA001356B1 (ru) | Дигликозилированные 1,2-диолы как псевдосоединения сиалил- lewis x и сиалил-lewis a | |
| Argoudelis et al. | New amino acids from Streptomyces | |
| RU1779258C (ru) | Способ получени N-ацильных производных пептидогликанового мономера или их фармацевтических солей | |
| US4322436A (en) | Novel substituted phenylacetic acid amide compounds | |
| US4250192A (en) | Novel substituted phenylacetic acid amide compounds | |
| EP0127098A2 (en) | Derivatives of beta-amino-gamma-trimethylammonio-butyrate, their production and use | |
| US4011330A (en) | Vincaminic acid amides | |
| US5070190A (en) | Substituted n-glycosylamides, process for their preparation, and their use as medicaments | |
| AU596791B2 (en) | New carbonic acid esters | |
| US4195018A (en) | 3-[(S)-1'-Phenylethylamino]propylaminobleomycin, non-toxic salt thereof, and method for producing same | |
| US4364939A (en) | Derivatives of coenzyme B12 | |
| CN112851755B (zh) | 一种线性脂肽化合物及其制备方法与应用 | |
| DE1695744C3 (de) | N-[δ-(purinylthio)-valeryl]aminosäuren und Derivate | |
| US4666887A (en) | Intravenous or intraperitoneal administration of a tripeptide compound for treating cancer | |
| US4510159A (en) | (+)-Cyanidan-3-ol derivatives, pharmaceutical preparations that contain such compounds, and the use of the latter to treat liver or venous diseases | |
| EP0138708B1 (en) | Isoefrotomycin | |
| RU938559C (ru) | S-Производные 5-амино-6-меркаптопиримидина, обладающие противоопухолевым и цитостатическим действием | |
| EP0262085A1 (de) | Antibiotika aus Myxococcus | |
| US3784562A (en) | Methyl acetoacetic ester enamine of d-2-(1,4-cyclohexadien-1-yl)glycine, sodium salt-dimethylformamide adduct | |
| Šušković et al. | Synthesis and biological activities of some peptidoglycan monomer derivatives | |
| JPH10505334A (ja) | Ｄ−マンノースまたはキシリトールのエステルとその医薬としての利用 |