RS67904B1 - Formulacije pregabalina i njihove upotrebe - Google Patents

Description

[0001] Opis

[0003] Oblast tehnike

[0005] Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju u obliku tečne farmaceutske kompozicije za oralnu primenu koja sadrži pregabalin kao aktivni sastojak i na njegovu upotrebu u lečenju i prevenciji anksioznosti i straha od transporta i veterinarskih poseta kod kućnih ljubimaca, kao što su mačke.

[0007] Stanje tehnike pronalaska

[0009] Vlasnici kućnih ljubimaca smatraju da je odvođenje njihove mačke kod veterinara veoma stresno i za životinje i za njih same, pri čemu 57% vlasnika navode da mačka odupire odlasku kod veterinara. Pored toga, mačkama su veterinarske posete stresne. Na osnovu rezultata ankete studije među vlasnicima mačaka, većina mačaka pokazuje narušenu dobrobit tokom svih stadijuma posete klinici: pre ulaska, u čekaonici, pri prelasku u prostoriju za pregled, na stolu za pregled i nakon povratka kući. Stres se pogoršava sa svakim daljim iskustvom i ima negativne efekte na putovanje i držanje takođe i u drugim situacijama. Suzbijanje, bol i anksioznost dovode do agresije prema veterinarima i vlasnicima. S obzirom da se mnoge mačke agresivno opiru stavljanju u transportere i transportu do veterinarske klinike i pokazuju znake stresa tokom veterinarskih poseta, vlasnici mačaka odlažu odvođenje svoje životinje veterinaru. Na osnovu studije o korišćenju veterinarske nege, 40% mačaka nije bilo kod veterinara u poslednjoj godini, u poređenju sa 15% pasa. Kao grupa, mačke imaju nezadovoljene medicinske potrebe, uglavnom zbog nevoljnosti vlasnika da mačku izlože patnji veterinarske posete, i verovatno će biti ozbiljnije bolesne nego što bi inače bile. Strah uzrokuje da veterinarska struka ne pruža maksimalnu pažnju mačkama. Anksiolitički ili sedativni lekovi su korišćeni u pokušaju da se transport i veterinarske posete učine manje stresnim za mačje pacijente, uključujući benzodiazepine (npr. alprazolam, midazolam, lorazepam), gabapentin, antagoniste serotonina i inhibitore ponovnog uzimanja (npr. trazodon) i klonidin. Medicinske terapije koje se obično predlažu ili uključuju dug period početka (nekoliko nedelja) ili izazivaju sedaciju i/ili ataksiju kao neželjeni efekat. Trenutno ne postoje registrovani veterinarski lekovi u Sjedinjenim Državama ili Evropi za lečenje anksioznosti prilikom transporta i veterinarskih poseta kod mačaka.

[0011] Pregabalin, inhibitor određenih naponom aktiviranih kalcijumovih kanala, registrovan je kod ljudi za lečenje epilepsije, neuropatskog bola i generalizovanog anksioznog poremećaja. Prijavljena je upotreba pregabalina u lečenju bola kod mačaka (Lamont, L., Vet Clin Small Anim 38 (2008) 1187‑1203). Pregabalin je dostupan za ljudsku upotrebu u obliku tableta, kapsula i kao oralni rastvor. Komercijalno dostupan oralni rastvor pregabalina za ljude ima koncentraciju od 20 mg/ml, što bi zahtevalo nepraktično veliku količinu rastvora za oralnu primenu kod mački.

[0012] WO 2002/094220 opisuje stabilne tečne kompozicije pregabalina koje imaju pH od 5,5 do 7,0 i koje sadrže najmanje jedan polihidroksini alkohol. Autori ove patentne prijave su otkrili da se razgradnja pregabalina (formiranje laktama) može značajno izbeći u ovom pH opsegu. Polihidroksilni alkohol se koristi kao konzervans, jer se uobičajeni konzervansi pokazali nepogodnim zbog njihove niske rastvorljivosti u vodi u ovom pH opsegu na potrebnim temperaturama skladištenja u frižideru (2 °C - 8 °C).

[0014] WO 2005/063229 opisuje stabilne tečne kompozicije pregabalina koje sadrže konzervans i sredstvo za maskiranje ukusa. pH vrednost kompozicije je ponovo u opsegu od 5,5 do 7,0 kako bi se minimiziralo stvaranje laktama. Utvrđeno je da se brojni uobičajeni konzervansi i sredstva za maskiranje ukusa ne mogu koristiti zbog njihove nedovoljne rastvorljivosti u vodi na temperaturama skladištenja u frižideru u ovom pH opsegu. Utvrđeno je da su pogodni metilparaben ili etilparaben kao konzervans i natrijum saharin kao sredstvo za maskiranje ukusa. Koncentracija pregabalina od 15 mg/ml je opisana u primerima formulacije.

[0016] Postoji potreba za efikasnim lekom za lečenje anksioznosti kod mačaka tokom transporta i posete veterinaru, sa brzim početkom delovanja i lakom primenom, tako da ga vlasnik kućnog ljubimca može dati, a koji ne izaziva izraženu ataksiju ili prekomernu sedaciju.

[0018] Suština pronalaska

[0020] Utvrđeno je da je pregabalin, posebno u obliku tečne oralne farmaceutske kompozicije, efikasan lek za lečenje anksioznosti i straha od transporta i veterinarskih poseta kod kućnih ljubimaca kao što su mačke. Oralna tečna farmaceutska kompozicija pogodna za lečenje anksioznosti i straha od transporta i veterinarskih poseta, npr. kod mačaka, sadrži pregabalin u koncentraciji od najmanje 35 mg/ml, poželjno najmanje 40 mg/ml, još poželjnije najmanje 45 mg/ml. Iako literatura preporučuje pH opseg od 5,5 - 7,0 za obezbeđivanje stabilnosti pregabalina, utvrđeno je da rastvorljivost pregabalina u vodi u ovom pH opsegu nije dovoljna za tečne kompozicije veće koncentracije potrebne za oralnu primenu kod mačaka. Međutim, utvrđeno je da je predmetna kompozicija iznenađujuće stabilna u pH opsegu od oko 3,0 do oko 4,4 i sposobna da rastvori znatno veće količine pregabalina. Stoga je kompozicija predmetnog pronalaska posebno pogodna za oralnu primenu kod mačaka. Kompozicija ima brz početak delovanja u ublažavanju anksioznosti i straha od transporta i veterinarskih poseta kod mačaka. Ne izaziva izraženu ataksiju ili prekomernu sedaciju. Kompozicija ima prijatan ukus za mačke i vlasnik kućnog ljubimca je može lako primeniti.

[0022] Prema jednom izvođenju pronalaska, predmetni pronalazak pruža tečnu farmaceutsku kompoziciju prilagođenu za oralnu primenu koja sadrži

[0024] a) pregabalin kao aktivni sastojak u koncentraciji od najmanje 35 mg/ml, poželjno najmanje 40 mg/ml, još poželjnije najmanje 45 mg/ml;

[0025] b) sredstvo za poboljšanje ukusa;

[0026] c) konzervans; i

[0027] d) vodu;

[0029] pri čemu je pH vrednost kompozicije od oko 3,0 do oko 4,4, poželjno od oko 3,1 do oko 4,3, još poželjnije od oko 3,2 do oko 4,2, još poželjnije od oko 3,5 do oko 4,0.

[0031] [0009] Prema drugom izvođenju pronalaska, predmetni pronalazak pruža kompoziciju koja sadrži pregabalin kao aktivni sastojak prema predmetnom pronalasku za upotrebu u lečenju ili prevenciji anksioznosti i straha od transporta i veterinarskih poseta kod kućnih ljubimaca, posebno mačaka.

[0033] Prema jednom izvođenju pronalaska, predmetni pronalazak obezbeđuje medicinski komplet koji sadrži a) tečnu farmaceutsku kompoziciju prilagođenu za oralnu primenu koji sadrži pregabalin kao aktivni sastojak, b) pakovanje za smeštanje navedene kompozicije i c) uputstvo za davanje navedene kompozicije kućnom ljubimcu, posebno mački, za lečenje ili prevenciju anksioznosti i straha od transporta i veterinarskih poseta; pri čemu je kompozicija kompozicija prema predmetnom pronalasku.

[0035] Kratak opis slika nacrta

[0037] Slika 1 prikazuje rastvorljivost pregabalina u vodi kao takvog i sa dodatkom 2,0 mg/ml natrijum benzoata kao funkciju pH na 5 °C.

[0039] Detaljan opis pronalaska

[0041] Termin "anksioznost i strah od transporta", kako se ovde koristi, odnosi se na sindrom ponašanja kućnih ljubimaca, posebno mačaka, koji karakterišu znaci uznemirenosti, straha, fobije ili agresije kada se životinja premešta u prevozno sredstvo ili putuje u prevoznom sredstvu, na primer automobilu, autobusu, vozu ili avionu. Takvi znaci uključuju, na primer, vokalizaciju, nemir, destruktivno ponašanje, skrivanje, smrzavanje, skupljeno držanje, otežano disanje i znojenje šapa.

[0043] Termin "anksioznost i strah od posete veterinaru", kako se ovde koristi, odnosi se na sindrom ponašanja kućnih ljubimaca, posebno mačaka, koji karakterišu znaci uznemirenosti, straha, fobije ili agresije kada životinja poseti veterinara ili je pregleda ili leči veterinar. Takvi znaci uključuju, na primer, vokalizaciju, nemir, borbu, bekstvo, smrzavanje, skupljeno držanje, otežano disanje.

[0045] Termin "životinja pratilac", kako se ovde koristi, odnosi se na životinju pogodnu za držanje kao kućnog ljubimca od strane ljudi i obuhvata psa i mačku.

[0047] Termin "pregabalin", kako se ovde koristi, odnosi se na pregabalin u slobodnom obliku (cviterjon) i na njegove farmaceutski prihvatljive soli, komplekse, solvate, hidrate i enantiomere.

[0049] Termin "konzervans", kako se ovde koristi, označava jedinjenje koje inhibira rast mikroba i/ili gljivica u rastvoru u koji se dodaje.

[0051] Termin "pufersko sredstvo" ili "pufer", kako se ovde koristi, označava jedinjenje ili kombinaciju jedinjenja koja, kada se rastvore u vodi, otporna su na promene pH vrednosti nakon dodavanja kiseline ili baze, u poređenju sa vodom bez dodatog puferskog sredstva nakon dodavanja istih količina istih kiselina i baza.

[0053] Termin "tečna farmaceutska kompozicija", kako se ovde koristi, označava farmaceutsku kompoziciju koja sadrži tečni nosač kao što je voda, gde je aktivni sastojak, kao što je pregabalin, bar delimično, poželjno potpuno, rastvoren. Dakle, u poželjnom obliku, "tečna farmaceutska kompozicija" je vodeni rastvor.

[0055] Predmetni pronalazak obezbeđuje tečnu farmaceutsku kompoziciju prilagođenu za oralnu primenu koja sadrži

[0057] a) pregabalin kao aktivni sastojak u koncentraciji od najmanje 35 mg/ml, poželjno najmanje 40 mg/ml, još poželjnije najmanje 45 mg/ml;

[0058] b) sredstvo za poboljšanje ukusa;

[0059] c) konzervans; i

[0060] d) vodu;

[0062] gde je pH kompozicije od oko 3,0 do oko 4,4, poželjno od oko 3,1 do oko 4,3, još poželjnije od oko 3,2 do oko 4,2, još poželjnije od oko 3,5 do oko 4,0.

[0064] Prema jednom izvođenju pronalaska, gore navedena komozicija je veterinarska tečna farmaceutska kompozicija prilagođena za oralnu primenu kućnom ljubimcu, posebno mački. Kompozicija je, posebno, prilagođena da je mačka dobrovoljno konzumira kao takvu ili pomešanu sa hranom. Kompozicija je posebno korisna za upotrebu u lečenju ili prevenciji anksioznosti i straha od transporta i veterinarskih poseta kod kućnih ljubimaca, posebno mačaka.

[0066] Količina kompozicije koja se primenjuje je pogodno odabrana tako da obezbedi dovoljan efekat ublažavanja anksioznosti i straha prilikom transporta i veterinarske posete, a da pritom ne izazove izraženu ataksiju ili prekomernu sedaciju kod tretirane životinje. Shodno tome, kada se koristi u lečenju ili prevenciji anksioznosti i straha prilikom transporta i veterinarske posete kod kućnih ljubimaca, kao što su mačke, pregabalin se generalno primenjuje u količini od oko 0,5 - 20 mg/kg, poželjno oko 1 - 10 mg/kg, još poželjnije oko 2 - 8 mg/kg, a tipično oko 4 - 6 mg/kg, na primer oko 5 mg/kg. Kompozicija se pogodno primenjuje od oko 0,5 do oko 2 sata pre transporta ili veterinarske posete.

[0068] Prema jednom izvođenju pronalaska, kompozicija prema pronalasku sadrži pregabalin kao jedini aktivni sastojak.

[0070] Prema jednom drugom izvođenju pronalaska, kompozicija prema pronalasku može da sadrži pored pregabalina jedan ili više drugih aktivnih sastojaka, posebno onih korisnih u lečenju ili prevenciji anksioznosti i straha od transporta i veterinarskih poseta kod kućnih ljubimaca, posebno mačaka.

[0072] Kompozicija prema pronalasku je poželjno u obliku vodenog rastvora prilagođenog za oralnu primenu kućnim ljubimcima, posebno mačkama. Koncentracija pregabalina treba da bude dovoljno visoka tako da kućnim ljubimcima, posebno mačkama, nije potrebno oralno davati nepraktično veliku količinu rastvora. Dakle, koncentracija pregabalina u kompoziciji vodenog rastvora je najmanje 35 mg/ml, poželjno najmanje 40 mg/ml, još poželjnije najmanje 45 mg/ml. Na primer, koncentracija pregabalina je generalno u opsegu od oko 35 mg/ml do oko 150 mg/ml, poželjno od oko 40 mg/ml do oko 100 mg/ml, još poželjnije od oko 45 mg/ml do oko 80 mg/ml, na primer oko 50 mg/ml.

[0074] [0025] Utvrđeno je da je rastvorljivost pregabalina u vodi poboljšana u kompoziciji predmetnog pronalaska koji ima nižu pH vrednost. pH kompozicije je u opsegu od oko 3,0 do oko 4,4, poželjno od oko 3,1 do oko 4,3, još poželjnije od oko 3,2 do oko 4,2, još poželjnije od oko 3,5 do oko 4,0, na primer oko 3,7. U ovom pH opsegu, utvrđeno je da je pregabalin stabilan u kompoziciji predmetnog pronalaska u uslovima frižidera. pH kompozicije se može podesiti na željeni opseg, na primer, upotrebom sredstva za podešavanje pH. Sredstvo za podešavanje pH vrednosti može biti jednostavna baza ili kiselina koja sama po sebi nema sposobnost puferovanja pH vrednosti, npr. NaOH ili HCl. Alternativno, sredstvo za podešavanje pH vrednosti može biti pufer koji ima sposobnost da puferuje pH vrednost rastvora do željene pH vrednosti. Pogodna puferujuća sredstva uključuju, na primer, pufere mlečne kiseline/laktata, limunske kiseline/citrata ili sirćetne kiseline/acetata. Puferi se pogodno koriste u količini od oko 0,1 - 5%, poželjno oko 0,2 - 3%, na primer oko 0,5 - 2%, po masi kompozicije. Pufere treba odabrati tako da nemaju nikakav negativan efekat na ukusnost formulacije za kućne ljubimce kao što su mačke. Međutim, utvrđeno je da rastvor pregabalina prema predmetnom pronalasku dobro održava svoju pH vrednost čak i bez bilo kakvog dodatnog puferujućeg sredstva zbog sposobnosti puferovanja samog pregabalina.

[0076] Kompozicija takođe sadrži konzervans za inhibiciju rasta mikroba i/ili gljivica u rastvoru. Konzervans se bira iz sredstava koja su fizičko-hemijski stabilna i aktivna u potrebnom pH opsegu, nemaju nikakav negativan efekat na ukus formulacije i kompatibilna su sa ostalim komponentama formulacije. Primeri konzervansa uključuju benzojevu kiselinu i njene soli kao što su natrijum benzoat ili kalijum benzoat, sorbinsku kiselinu i njene soli kao što je kalijum sorbat. Konzervansi se obično koriste u količini od 0,01 - 1%, poželjno 0,05 - 0,5%, na primer 0,1 - 0,2%, po masi kompozicije. Utvrđeno je da su soli benzojeve kiseline kao što je natrijum benzoat posebno poželjni konzervansi. Pored toga što imaju konzervativno dejstvo, utvrđeno je da soli benzojeve kiseline kao što je natrijum benzoat poboljšavaju fizičku stabilnost pregabalina inhibiranjem taloženja pregabalina u kompoziciji pronalaska. Soli benzojeve kiseline kao što je natrijum benzoat se poželjno koriste u količini od oko 0,05 - 0,2% po masi kompozicije.

[0078] Pošto pregabalin ima jak gorak ukus, kompozicija sadrži jedno ili više sredstava za poboljšanje ukusa. Sredstvo za poboljšanje ukusa je pogodno odabrano tako da poboljšava ukus rastvora kućnim ljubimcima, posebno mačkama. Da bi se kompozicija održala u obliku rastvora, sredstvo za poboljšanje ukusa treba da bude rastvorljivo u vodi, stabilno i kompatibilno sa ostalim komponentama kompozicije. Sredstva za poboljšanje ukusa se generalno koriste u količini od oko 0,001 - 10%, poželjno oko 0,002 - 5%, još poželjnije oko 0,002 - 1%, po masi kompozicije.

[0080] Poznato je da mačke ne privlače šećeri i zaslađivači i verovatno nisu u stanju da osete slatkoću šećera zbog nedostatka relevantnog receptorskog gena (Li, X. et al., (2005), PLoS Genet., 1(1), e3, 0027‑0035). Nasuprot tome, ekstrakt kvasca i hidrolizovani kvasac pokazali su dobru ukusnost i za pse i za mačke. Međutim, većina dostupnih proizvoda od kvasca nisu posebno pogodne komponente farmaceutskih doznih oblika. Oni su tipično višekomponentni proizvodi proizvedeni od prirodnih izvora i otežavaju farmaceutsku analizu doznog oblika. Takođe pokazuju značajne varijacije od proizvodne serije do serije i mogu izazvati promenu boje farmaceutskih rastvora.

[0082] Utvrđeno je da je etil maltol posebno pogodan kao sredstvo za poboljšanje ukusa za farmaceutski rastvor predmetnog pronalaska. Kompatibilan je sa ostalim komponentama rastvora, rastvorljiv je u vodi, stabilan i neočekivano je prijatan kućnim ljubimcima, posebno mačkama, iako ga karakteriše sladak ukus. Osim toga, potrebno ga je koristiti u veoma malim količinama da bi kompozicija bila prijatna za ukus. Etil maltol se pogodno koristi u količini od oko 0,001 do oko 0,05%, poželjno od oko 0,002 do oko 0,01%, na primer od oko 0,002% do oko 0,006, po masi kompozicije.

[0084] Kompozicija može dalje da sadrži antioksidanse kao što su butilovani hidroksianizol (BHA) ili butilovani hidroksitoluen (BHT), helirajuća sredstva kao što je dinatrijum edetat, sredstva za zgušnjavanje kao što je natrijum karboksimetilceluloza i druge sastojke koji se obično koriste u pripremi rastvora za oralnu primenu.

[0086] Prema jednom izvođenju, pronalazak obezbeđuje veterinarsku tečnu farmaceutsku kompoziciju prilagođenu za oralnu primenu kućnim ljubimcima, posebno mačkama, koja sadrži

[0087] (i) oko 3,5 - 15%, poželjno oko 4 - 10%, još poželjnije od oko 4,5-8%, po masi kompozicije, pregabalina;

[0088] (ii) oko 0,001 - 10%, poželjno oko 0,002 - 5%, još poželjnije oko 0,002 - 1%, po masi kompozicije, sredstva za poboljšanje ukusa;

[0089] (iii) oko 0,01 - 1%, poželjno oko 0,05 - 0,5%, još poželjnije oko 0,1 - 0,2%, po masi kompozicije, konzervansa; i

[0090] (iv) oko 75 - 96,5%, poželjno oko 85 - 96%, još poželjnije oko 90 - 95,5%, po masi kompozicije, vode,

[0092] gde je pH kompozicije od oko 3,0 do oko 4,4, poželjno od oko 3,1 do oko 4,3, još poželjnije od oko 3,2 do oko 4,2, još poželjnije od oko 3,5 do oko 4,0.

[0094] Prema drugom izvođenju, pronalazak pruža veterinarsku tečnu farmaceutsku kompoziciju prilagođenu za oralnu primenu kućnim ljubimcima, posebno mačkama, koja sadrži

[0096] (i) oko 3,5 - 15%, poželjno oko 4 - 10%, još poželjnije od oko 4,5 do 8%, po masi kompozicije, pregabalina;

[0097] (ii) oko 0,001 - 0,05%, poželjno oko 0,002 - 0,01%, još poželjnije oko 0,002 - 0,006%, po masi kompozicije, etil maltola;

[0098] (iii) oko 0,05 - 0,5%, poželjno oko 0,1 - 0,2%, po masi kompozicije, soli benzoeve kiseline; i (iv) oko 85 - 96,5%, poželjno oko 90 - 96%, još poželjnije oko 92 - 95,5%, po masi kompozicije, vode,

[0100] gde je pH kompozicije od oko 3,0 do oko 4,4, poželjno od oko 3,1 do oko 4,3, još poželjnije od oko 3,2 do oko 4,2, još poželjnije od oko 3,5 do oko 4,0.

[0102] Prema još jednom izvođenju, pronalazak obezbeđuje veterinarsku tečnu farmaceutsku kompoziciju prilagođenu za oralnu primenu kućnim ljubimcima, posebno mačkama, koja sadrži

[0103] (i) pregabalin kao aktivni sastojak u koncentraciji od najmanje 35 mg/ml, poželjno najmanje 40 mg/ml, još poželjnije najmanje 45 mg/ml;

[0104] (ii) etil maltol;

[0105] (iii) natrijum benzoat; i

[0106] (iv) vodu;

[0108] pri čemu je pH kompozicije od oko 3,0 do oko 4,4, poželjno od oko 3,1 do oko 4,3, još poželjnije od oko 3,2 do oko 4,2, još poželjnije od oko 3,5 do oko 4,0.

[0110] Prema jednom poželjnom izvođenju pronalaska, tečna farmaceutska kompozicije prema bilo kom od gore navedenih izvođenja je vodeni rastvor, tj. kompozija u kojoj je pregabalin u potpuno rastvorljivom obliku.

[0112] Tečne farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku mogu se pripremiti npr. rastvaranjem aktivnog sastojka i pomoćnih materija u vodi uz mešanje, nakon čega sledi podešavanje pH vrednosti, ako je potrebno, i ceđenje.

[0114] Kompozicija može biti obezbeđena u obliku medicinskog kompleta koji sadrži a) tečnu farmaceutsku kompoziciju prilagođenu za oralnu primenu koja sadrži pregabalin kao aktivni sastojak, b) pakovanje za smeštanje navedene kompozicije i c) uputstvo za davanje navedene kompozicije kućnom ljubimcu, posebno mački, za lečenje ili prevenciju anksioznosti i straha od transporta i veterinarskih poseta; pri čemu je kompozicija kompozicija prema predmetnom pronalasku.

[0115] Pronalazak je dalje ilustrovan sledećim primerima, koji nisu namenjeni da ograniče obim pronalaska.

[0116] Formulacija Primer 1.

[0117]

[0120]

[0123] Formulacija Primer 2.

[0124]

[0127]

[0130] Formulacija Primer 3.

[0131]

[0134]

[0137] Formulacija Primer 4.

[0138]

[0141]

[0142]

[0145] Gore navedene formulacije su pripremljene rastvaranjem pomoćnih supstanci i lekovite supstance u prečišćenoj vodi, a zatim podešavanjem pH vrednosti, kada je to bilo potrebno.

[0146] Eksperiment 1. Rastvorljivost pregabalina

[0148] Rastvorljivost pregabalina u vodi na 5 °C kao takvog i sa dodatkom 2,0 mg/ml natrijum benzoata merena je kao funkcija pH vrednosti. Rezultati su prikazani na slici 1. Rastvorljivost pregabalina u vodi značajno se povećala kada je pH niži od oko 4,4. Takođe se može videti da je natrijum benzoat dodatno poboljšao fizičku stabilnost pregabalina inhibiranjem taloženja pregabalina.

[0150] Eksperiment 2. Studija stabilnosti

[0152] Hemijska i fizička stabilnost formulacije Primera 1 upoređena je sa komercijalnim oralnim rastvorom pregabalina 20 mg/ml za ljude (Lyrica®) na 2 - 8 °C u staklenoj bočici. Može se videti da je stabilnost formulacije Primera 1 koja sadrži pregabalin 50 mg/ml i ima pH oko 3,7 bila uporediva sa stabilnošću komercijalnog pregabalina (Lyrica®) koji sadrži pregabalin 20 mg/ml i ima pH oko 6,1.

[0154] Tabela 1. Stabilnost formulacije Primera 1 u poređenju sa komercijalnim oralnim rastvorom pregabalina za ljude od 20 mg/ml

[0157]

[0160] Eksperiment 3. Studija ispitivanja ukusa

[0162] Sprovedena je studija ukusnosti formulacija iz Primera 2, 3 i 4 kod mačaka (n = 12). Formulacija je ponuđena mačkama u dozi od 5 mg/kg. Ako mačka nije dobrovoljno pojela celu dozu bez hrane u roku od 5 minuta (više od 50% preostale doze), proizvod je dat sa hranom. Ako mačka nije dobrovoljno pojela proizvod sa hranom u roku od 5 minuta (više od 50% preostalih peleta), proizvod je dat špricem. Rezultati studije su prikazani u Tabeli 1. Za svaku životinju je prikazan deo konzumirane doze. Može se videti da je formulacija iz primera 2 (sa etil maltolom) izgledala najprijatnije.

[0163] Tabela 2. Prijatnost ukusa Formulacije Primera 4,3 i 2 kod mačaka

[0164] ID Životinje

[0165] Primer 4 Primer 3 Primer 2 Samostalno Sa hranom Samostalno Sa hranom Samostalno Sa hranom

[0168]

[0172]

[0174] Potreban špric

[0176] Eksperiment 4. Klinička studija kod mačaka

[0178] Randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana, multicentrična klinička studija sa paralelnim grupama sprovedena je radi procene efikasnosti i bezbednosti pregabalina za lečenje ili prevenciju anksioznosti i straha od transporta i posete veterinaru kod mačaka. Mačke su randomizovane da prime ili 5 mg/kg (n = 108) pregabalina ili placebo (n = 101) oralno kao jednu dozu približno 90 minuta pre transporta u veterinarsku kliniku.

[0180] Studija je imala dve primarne varijable efikasnosti. Prva primarna varijabla bila je procena vlasnika o efektu lečenja na osnovu stresa, anksioznosti i/ili straha mačke tokom transporta u automobilu. Druga primarna varijabla bila je procena istraživača o efektu lečenja na osnovu stresa, anksioznosti i/ili straha mačke tokom kliničkog pregleda u veterinarskoj klinici. Obe su procenjene korišćenjem numeričke skale ocenjivanja sa ocenama od 1 do 5.

[0182] Rezultati primarnih varijabli su prikazani u Tabeli 3. Statistički značajan efekat lečenja u korist pregabalina 5 mg/kg u odnosu na placebo primećen je kod obe primarne varijable: procena vlasnika o efektu lečenja tokom transporta (p = 0,0010) i procena istraživača o efektu lečenja tokom kliničkog pregleda (p = 0,0003). Pregabalin 5 mg/kg nije izazvao izraženu ataksiju ili prekomernu sedaciju.

[0185] 1

[0186] Tabela 3. Rezultati kliničke studije kod mačaka.

[0188] Ocena Procena vlasnika o efektu tretmana Procena istraživača efekta lečenja tokom transporta % mačaka tokom kliničkog pregleda % mačaka 5 mg/kg Placebo 5 mg/kg Placebo 1 Odličan 17,1 5,9 14,3 1,0 2 Dobar 34,3 20,8 41,0 28,7 Prihvatljiv 23,8 27,7 27,6 44,6 4 Slab 14,3 29,7 10,5 11,9 Veoma slab 10,5 15,8 6,7 13,9

Claims (13)

1. Patentni zahtevi

1. Tečna farmaceutska kompozicija prilagođena za oralnu primenu koja sadrži

(i) pregabalin kao aktivni sastojak u koncentraciji od najmanje 35 mg/ml, poželjno najmanje 40 mg/ml, još poželjnije najmanje 45 mg/ml;

(ii) sredstvo za poboljšanje ukusa;

(iii) konzervans; i

(iv) vodu;

pri čemu je pH kompozicije od oko 3,0 do oko 4,4, poželjno od oko 3,1 do oko 4,3, još poželjnije od oko 3,2 do oko 4,2, još poželjnije od oko 3,5 do oko 4,0.

2. Kompozicija prema pratentom zahtevu 1, pri čemu je kompozicija veterinarska tečna farmaceutska kompozicija prilagođena za oralnu primenu kućnim ljubimcima, posebno mačkama.

3. Kompozicija prema patetnom zahtevu 1 ili 2 koja sadrži 3,5 - 15%, poželjno oko 4 - 10%, još poželjnije od oko 4,5 - 8%, po masi kompozicije, pregabalina.

4. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, u kome je sredstvo za poboljšanje ukusa ekstrakt kvasca, hidrolizovani kvasac ili etil maltol.

5. Kompozicija prema patentnom zahtevu 4, gde je sredstvo za poboljšanje ukusa etil maltol.

6. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, gde je konzervans so benzojeve kiseline.

7. Kompozicija prema patentnom zahtevu 6, gde je konzervans natrijum benzoat.

8. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, gde kompoziciji nedostaje puferski agens osim samog pregabalina.

9. Kompozicija prema bilo kom od patentih zahteva 1 do 8 koja sadrži

(i) pregabalin kao aktivni sastojak u koncentraciji od najmanje 35 mg/ml, poželjno najmanje 40 mg/ml, još poželjnije najmanje 45 mg/ml;

(ii) etil maltol;

(iii) natrijum benzoat; i

(iv) vodu;

gde je pH vrednost kompozicije od oko 3,0 do oko 4,4, poželjno od oko 3,1 do oko 4,3, još poželjnije od oko 3,2 do oko 4,2, još poželjnije od oko 3,5 do oko 4,0.

10. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8 koja sadrži

(i) 3,5 - 15%, po masi kompozicije, pregabalina;

(ii) 0,002 - 1%, po masi kompozicije, sredstva za poboljšanje ukusa;

(iii) 0,01 - 1%, po masi kompozicije, konzervansa; i

(iv) 75 - 96,5%, po masi kompozicije, sterilne vode;

gde je pH vrednost kompozicije od oko 3,0 do oko 4,4, poželjno od oko 3,1 do oko 4,3, još poželjnije od oko 3,2 do oko 4,2, još poželjnije od oko 3,5 do oko 4,0.

11. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1 do 8 koja sadrži

(i) 3,5 - 15%, po masi kompozicije, pregabalina;

(ii) 0,001 - 0,05%, po masi kompozicije, etil maltola;

(iii) 0,05 - 0,5%, po masi kompozicije, soli benzoeve kiseline; i

(iv) 85 - 96,5%, po masi kompozicije, sterilne vode,

gde je pH kompozicije od oko 3,0 do oko 4,4, poželjno od oko 3,1 do oko 4,3, poželjnije od oko 3,2 do oko 4,2, još poželjnije od oko 3,5 do oko 4,0.

12. Kompozicija koja sadrži pregabalin kao aktivni sastojak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11 za upotrebu u lečenju ili prevenciji anksioznosti i straha od transporta i veterinarskih poseta kod kućnih ljubimaca, posebno mačaka.

13. Medicinski komplet koji sadrži a) tečnu farmaceutsku kompoziciju prilagođenu za oralnu primenu koja sadrži pregabalin kao aktivni sastojak, b) pakovanje za smeštanje navedene kompozicije i c) uputstvo za davanje navedene kompozicije kućnom ljubimcu, posebno mački, za lečenje ili prevenciju anksioznosti i straha od transporta i veterinarskih poseta; gde je kompozicija kao što je navedeno u bilo kom od patentnih zahteva 1-11.

1