ES3064256T3

ES3064256T3 - Pregabalin formulations and use thereof

Info

Publication number: ES3064256T3
Application number: ES20719670T
Authority: ES
Inventors: Mirja Huhtinen; Terttu Lamminen; Jukka Salmia; Johanna Tervapuro; Jurgen Vercruysse
Original assignee: Orion Oyj
Current assignee: Orion Oyj
Priority date: 2019-03-26
Filing date: 2020-03-26
Publication date: 2026-04-23
Anticipated expiration: 2040-03-26
Also published as: WO2020193864A1; JP7500600B2; JP2022528520A; RS67904B1; AU2020249679B2; US12558331B2; PT3946260T; AU2020249679A1; FI3946260T3; LT3946260T; EP3946260B1; KR20210143874A; EP3946260A1; PL3946260T3; SI3946260T1; HRP20260425T1; DK3946260T3; US20220175707A1; CA3131336A1; MX2021011550A

Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica en forma líquida de administración oral que contiene pregabalina como principio activo, y a su uso en el tratamiento y la prevención de la ansiedad y el miedo al transporte y a las visitas al veterinario en animales de compañía, como los gatos. La composición es estable, agradable al paladar para los animales y de fácil administración por parte del dueño de la mascota. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Formulaciones de pregabalina y uso de las mismas

[0003] Campo técnico

[0004] La presente invención se refiere a una composición farmacéutica en forma de una composición farmacéutica líquida de administración oral que comprende pregabalina como principio activo y al uso de la misma en el tratamiento y la prevención de la ansiedad y el miedo durante el transporte y la visita veterinaria en animales de compañía, tales como gatos.

[0005] Antecedentes de la invención

[0006] Los dueños de mascotas consideran que llevar a su gato al veterinario es muy estresante para el animal y para ellos mismos, el 57 % de los propietarios afirma que el gato se resiste a ir al veterinario. Adicionalmente, los gatos encuentran estresantes las visitas al veterinario. Según los resultados de un estudio realizado entre propietarios de gatos, la mayoría de ellos muestran un bienestar mermado durante todas las fases de una visita a la clínica: antes de entrar, en la sala de espera, pasando a la sala de reconocimiento, en la mesa de reconocimiento y después de volver a casa. La angustia empeora con cada nueva experiencia y tiene efectos negativos sobre el viaje y el manejo también en otras situaciones. La limitación, el dolor y la ansiedad conducen a la agresividad hacia los veterinarios y los propietarios. Ya que muchos gatos se resisten agresivamente a ser introducidos en transportines y transportados a la clínica veterinaria, y muestran signos de estrés durante las visitas al veterinario, los propietarios de gatos aplazan llevar a su animal al veterinario. Según un estudio sobre el uso de la atención veterinaria, el 40 % de los gatos no había acudido al veterinario en el último año, en comparación con el 15 % de los perros. Como grupo, los gatos tienen necesidades médicas no cubiertas, en gran parte debido a la reticencia de los propietarios a someter al gato a la angustia de la visita veterinaria, y es probable que enfermen más gravemente de lo que lo harían en otras circunstancias. El miedo está provocando que los gatos estén desatendidos por la profesión veterinaria. Se han utilizado medicamentos ansiolíticos o sedantes en un intento de hacer que el transporte y las visitas al veterinario sean menos estresantes para los pacientes felinos, incluidas las benzodiacepinas (por ejemplo, alprazolam, midazolam, lorazepam), gabapentina, antagonista de la serotonina e inhibidores de la recaptación (por ejemplo, trazodona) y clonidina. Las terapias médicas comúnmente sugeridas implican un largo período de inicio (varias semanas) o causan sedación y/o ataxia como reacción adversa. Actualmente no existen medicamentos veterinarios registrados en Estados Unidos o Europa para tratar la ansiedad ante el transporte y las visitas veterinarias en gatos.

[0007] La pregabalina, un inhibidor de determinados canales de calcio dependientes de voltaje, está registrada en seres humanos para el tratamiento de la epilepsia, el dolor neuropático y trastorno de ansiedad generalizada. Se ha descrito el uso de pregabalina en el tratamiento del dolor en gatos (Lamont, L.,Vet Clin Small Anim38 (2008) 1187-1203). La pregabalina está disponible para uso humano en forma de comprimidos, cápsulas y como solución oral. La solución oral de pregabalina disponible comercialmente para seres humanos tiene una concentración de 20 mg/ml, lo que requeriría una cantidad de solución impracticablemente alta para ser administrada por vía oral a los gatos.

[0008] El documento WO 2002/094220 describe composiciones líquidas estables de pregabalina con un pH de 5,5 a 7,0 y que contienen al menos un alcohol polihídrico. Los autores de esta solicitud de patente descubrieron que la degradación de la pregabalina (formación de lactamas) puede evitarse sustancialmente en este intervalo de pH. Se utiliza alcohol polihídrico como conservante, ya que los conservantes comunes resultaron inadecuados debido a su baja solubilidad en agua en este intervalo de pH a las temperaturas de almacenamiento refrigerado requeridas (2 °C - 8 °C).

[0009] El documento WO 2005/063229 describe composiciones líquidas estables de pregabalina que comprenden un conservante y un agente enmascarador del sabor. El pH de la composición está de nuevo en el intervalo de 5,5 a 7,0 para minimizar la formación de lactamas. Varios conservantes y agentes enmascaradores del sabor comunes resultaron inadecuados debido a su insuficiente solubilidad en agua a temperaturas de almacenamiento en refrigeración en este intervalo de pH. El metilparabeno o el etilparabeno como conservante y la sacarina sódica como agente enmascarador del sabor resultaron adecuados. En los ejemplos de formulación se describe una concentración de pregabalina de 15 mg/ml.

[0010] Existe la necesidad de un medicamento eficaz para el tratamiento de la ansiedad felina durante el transporte y la visita al veterinario, con un rápido inicio de acción y una fácil administración, de modo que pueda ser administrado por el propietario de la mascota, y que no produzca ataxia marcada ni sedación excesiva.

[0011] Sumario de la invención

[0012] Se ha descubierto que la pregabalina, especialmente en forma de composición farmacéutica líquida oral, es un medicamento eficaz para tratar la ansiedad y el miedo durante el transporte y las visitas al veterinario en animales de compañía tales como los gatos. La composición farmacéutica líquida oral adecuada para tratar la ansiedad y el miedo en el transporte y las visitas veterinarias, por ejemplo, en gatos, comprende pregabalina en una concentración de al menos 35 mg/ml, preferentemente al menos 40 mg/ml, más preferentemente al menos 45 mg/ml. Mientras que la bibliografía recomienda un intervalo de pH de 5,5 - 7,0 para garantizar la estabilidad de la pregabalina, se descubrió que la solubilidad en agua de la pregabalina en este intervalo de pH es insuficiente para las composiciones líquidas de mayor concentración necesarias para la administración oral en gatos. Sin embargo, se descubrió que la presente composición es sorprendentemente estable en el intervalo de pH de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 4,4 y capaz de disolver cantidades considerablemente mayores de pregabalina. Por tanto, la composición de la presente invención es particularmente adecuada para la administración oral en gatos. La composición tiene un rápido inicio de acción para aliviar la ansiedad y el miedo de los felinos durante el transporte y las visitas al veterinario. No produce ataxia marcada ni sedación excesiva. La composición es muy apetecible para los gatos y puede ser administrada fácilmente por el dueño de la mascota.

[0013] De acuerdo con una realización de la invención, la presente invención proporciona una composición farmacéutica líquida adaptada para administración oral que comprende

[0014] a) pregabalina como principio activo en una concentración de al menos 35 mg/ml, preferentemente al menos 40 mg/ml, más preferentemente al menos 45 mg/ml;

[0015] b) un agente aromatizante;

[0016] c) un conservante; y

[0017] d) agua;

[0018] en donde el pH de la composición es de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 4,4, preferentemente de aproximadamente 3,1 a aproximadamente 4,3, más preferentemente de aproximadamente 3,2 a aproximadamente 4,2, aún más preferentemente de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 4,0.

[0019] De acuerdo con otra realización de la invención, la presente invención proporciona una composición que comprende pregabalina como principio activo de acuerdo con la presente invención para su uso en el tratamiento o prevención de la ansiedad y el miedo durante el transporte y la visita veterinaria en animales de compañía, especialmente los gatos. De acuerdo con una realización de la invención, la presente invención proporciona un kit medicinal que comprende a) una composición farmacéutica líquida adaptada para administración oral que comprende pregabalina como principio activo, b) un envase para contener dicha composición, y c) instrucciones para administrar dicha composición a un animal de compañía, particularmente gato, para el tratamiento o la prevención de la ansiedad y el miedo durante el transporte y las visitas al veterinario;

[0020] en donde la composición es una composición de acuerdo con la presente invención.

[0021] Breve descripción de los dibujos

[0022] La figura 1 muestra la solubilidad en agua de la pregabalina tal cual y con la adición de 2,0 mg/ml de benzoato de sodio en función del pH a 5 °C.

[0023] Descripción detallada de la invención

[0024] El término "ansiedad y miedo al transporte", como se utiliza en el presente documento, se refiere a un síndrome de comportamiento de los animales de compañía, especialmente los gatos, caracterizado por signos de angustia, miedo, fobia o agresividad cuando el animal es trasladado a un vehículo de transporte o viaja en un vehículo de transporte, por ejemplo coche, autobús, tren o avión. Dichos signos incluyen, por ejemplo, vocalización, agitación, conducta destructiva, esconderse, quedarse inmóvil, agacharse, jadear y sudación de las patas.

[0025] El término "ansiedad y miedo en la visita veterinaria", como se utiliza en el presente documento, se refiere a un síndrome de comportamiento de los animales de compañía, especialmente los gatos, caracterizado por signos de angustia, miedo, fobia o agresividad cuando el animal visita a un veterinario o es examinado o tratado por un veterinario. Dichos signos incluyen, por ejemplo, vocalización, agitación, luchar, escapar, quedarse inmóvil, agacharse y jadear.

[0026] La expresión "animal de compañía", como se utiliza en el presente documento, se refiere a un animal apto para ser tenido como mascota por los seres humanos e incluye al perro y al gato.

[0027] El término "pregabalina", como se utiliza en el presente documento, se refiere a la pregabalina en forma libre (zwitterión) y a las sales farmacéuticamente aceptables, complejos, solvatos, hidratos y enantiómeros de la misma. El término "conservante", como se utiliza en el presente documento, se refiere a un compuesto que inhibe el crecimiento microbiano y/o fúngico en la solución a la que se añade.

[0028] El término "agente tampón" o "tampón", como se utiliza en el presente documento, se refiere a un compuesto o combinación de compuestos que al disolverse en agua, resiste los cambios de pH al añadir ácido o base, en comparación con el agua sin el agente tampón añadido al añadir las mismas cantidades de los mismos ácidos y bases.

[0029] El término "composición farmacéutica líquida", como se utiliza en el presente documento, se refiere a una composición farmacéutica que comprende un vehículo líquido, tal como el agua, en donde el principio activo, tal como la pregabalina, está al menos en parte, preferentemente completamente, solubilizada. Por tanto, en la realización preferida, "la composición farmacéutica" es una solución acuosa.

[0030] La presente invención proporciona una composición farmacéutica líquida adaptada para administración oral que comprende

[0031] a) pregabalina como principio activo en una concentración de al menos 35 mg/ml, preferentemente al menos 40 mg/ml, más preferentemente al menos 45 mg/ml;

[0032] b) un agente aromatizante;

[0033] c) un conservante; y

[0034] d) agua;

[0035] en donde el pH de la composición es de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 4,4, preferentemente de aproximadamente 3,1 a aproximadamente 4,3, más preferentemente de aproximadamente 3,2 a aproximadamente 4,2, aún más preferentemente de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 4,0.

[0036] De acuerdo con una realización de la invención, la composición anterior es una composición farmacéutica líquida veterinaria adaptada para la administración oral a un animal de compañía, particularmente gato. La composición, en particular, está adaptada para ser consumida voluntariamente por un gato como tal o mezclada con alimentos. La composición es particularmente útil para su uso en el tratamiento o prevención de la ansiedad y el miedo durante el transporte y la visita veterinaria en animales de compañía, especialmente los gatos.

[0037] La cantidad de composición que se va a administrar se selecciona adecuadamente para proporcionar un efecto suficiente de alivio de la ansiedad y el miedo durante el transporte y la visita al veterinario, sin causar ataxia marcada ni sedación excesiva en el animal tratado. En consecuencia, cuando para su uso en el tratamiento o prevención de la ansiedad y el miedo durante el transporte y las visitas veterinarias en animales de compañía, tales como gatos, la pregabalina se administra generalmente en una cantidad de aproximadamente 0,5 - 20 mg/kg, preferentemente aproximadamente 1 - 10 mg/kg, más preferentemente aproximadamente 2 - 8 mg/kg, y normalmente aproximadamente 4 - 6 mg/kg, por ejemplo, aproximadamente 5 mg/kg. La composición se administra adecuadamente entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 2 horas antes del transporte o de la visita veterinaria.

[0038] De acuerdo con una realización de la invención, la composición de acuerdo con la invención comprende pregabalina como único principio activo.

[0039] De acuerdo con otra realización de la invención, la composición de acuerdo con la invención puede comprender además de pregabalina uno u otros más principios activos, en particular los útiles para el tratamiento o la prevención de la ansiedad y el miedo en el transporte y las visitas veterinarias de los animales de compañía, especialmente los gatos.

[0040] La composición de acuerdo con la invención está preferentemente en forma de una solución acuosa adaptada para animales de compañía de administración oral, especialmente los gatos. La concentración de pregabalina debe ser lo suficientemente alta de modo que no sea necesario administrar por vía oral una cantidad de solución demasiado elevada a los animales de compañía, especialmente los gatos. Por tanto, la concentración de pregabalina en la composición de solución acuosa es de al menos 35 mg/ml, preferentemente al menos 40 mg/ml, más preferentemente al menos 45 mg/ml. Por ejemplo, la concentración de pregabalina generalmente está dentro del intervalo de aproximadamente 35 mg/ml a aproximadamente 150 mg/ml, preferentemente de aproximadamente 40 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml, más preferentemente de aproximadamente 45 mg/ml a aproximadamente 80 mg/ml, por ejemplo, de aproximadamente 50 mg/ml.

[0041] Se descubrió que la solubilidad en agua de la pregabalina mejora en la composición de la invención que tiene un valor de pH más bajo. El pH de la composición está dentro del intervalo de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 4,4, preferentemente de aproximadamente 3,1 a aproximadamente 4,3, más preferentemente de aproximadamente 3,2 a aproximadamente 4,2, aún más preferentemente de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 4,0, por ejemplo, aproximadamente 3,7. En este intervalo de pH, se descubrió que la pregabalina era estable en la composición de la presente invención en condiciones de refrigeración. El pH de la composición puede ajustarse al intervalo deseado, por ejemplo, utilizando un agente de ajuste del pH. Un agente de ajuste del pH puede ser una base simple o un ácido que no tenga capacidad amortiguadora del pH por sí mismo, por ejemplo, NaOH o HCl. Como alternativa, el agente de ajuste del pH puede ser un agente tampón con capacidad para amortiguar el pH de la solución hasta el valor de pH deseado. Los agentes tampón adecuados incluyen, por ejemplo, tampones de ácido láctico/lactato, ácido cítrico/citrato o ácido acético/acetato. Los tampones se utilizan adecuadamente en una cantidad de aproximadamente el 0,1 - 5 %, preferentemente aproximadamente el 0,2 - 3 %, por ejemplo, aproximadamente el 0,5 - 2 %, en peso de la composición. Los tampones deben seleccionarse de modo que no tengan ningún efecto negativo sobre la palatabilidad de la formulación para los animales de compañía, tales como los gatos. Se descubrió, sin embargo, que la solución de pregabalina de acuerdo con la presente invención mantiene bien su valor de pH incluso sin ningún agente tampón adicional debido a la capacidad tampón de la propia pregabalina.

[0042] La composición también comprende un conservante para inhibir el crecimiento microbiano y/o fúngico en la solución. El conservante se selecciona entre agentes que son fisicoquímicamente estables y activos en el intervalo de pH requerido, no tienen ningún efecto negativo sobre la palatabilidad de la formulación y son compatibles con los demás componentes de la formulación. Ejemplos de conservantes incluyen el ácido benzoico y sus sales, tales como el benzoato de sodio o el benzoato de potasio, ácido sórbico y sus sales, tales como el sorbato de potasio. Los conservantes se suelen utilizar en una cantidad del 0,01 - 1 %, preferentemente del 0,05-0,5 %, por ejemplo, del 0,1 -0,2 %, en peso de la composición. Se descubrió que las sales de ácido benzoico, tales como el benzoato de sodio, son conservantes particularmente preferidos. Además de tener una actividad conservante, se descubrió que las sales de ácido benzoico, tales como el benzoato de sodio, mejoran la estabilidad física de la pregabalina al inhibir la precipitación de la pregabalina en la composición de la invención. Las sales de ácido benzoico, tales como el benzoato de sodio, se utilizan preferentemente en una cantidad de aproximadamente el 0,05 - 0,2 % por peso de la composición. La pregabalina tiene un fuerte sabor amargo, la composición comprende uno o más aromatizantes. El aromatizante se selecciona adecuadamente de modo que mejora la palatabilidad de la solución para los animales de compañía, especialmente los gatos. Para mantener la composición en forma de solución, el aromatizante también debe ser soluble en agua, estable y compatible con los demás componentes de la composición. Los aromatizantes se utilizan generalmente en una cantidad de aproximadamente el 0,001 - 10 %, preferentemente aproximadamente el 0,002 -5 %, más preferentemente aproximadamente el 0,002 - 1 %, en peso de la composición.

[0043] Se sabe que los gatos no se sienten atraídos por los azúcares y los edulcorantes y que probablemente son incapaces de saborear el dulzor de los azúcares debido a la falta del gen receptor pertinente (Li, X. et al., (2005),PLoS Genet., 1(1), e3, 0027-0035). En cambio, el extracto de levadura y la levadura hidrolizada han demostrado tener una buena palatabilidad tanto para perros como para gatos. Sin embargo, la mayoría de los productos de levadura disponibles no son componentes especialmente adecuados de las formas farmacéuticas. Suelen ser productos multicomponentes fabricados a partir de fuentes naturales y dificultan el análisis farmacéutico de la forma farmacéutica. También sufren una importante variación entre lotes y pueden provocar la decoloración de las soluciones farmacéuticas.

[0044] Se descubrió que el etil maltol especialmente adecuado como aromatizante para la solución farmacéutica de la invención. Es compatible con los demás componentes de la solución, es hidrosoluble, estable y es inesperadamente apetecible para los animales de compañía, especialmente los gatos, aunque se caracteriza por un sabor dulce. Por otro lado, debe utilizarse en cantidades muy pequeñas para que la composición resulte apetecible. El etil maltol se utiliza adecuadamente en una cantidad de aproximadamente el 0,001 a aproximadamente el 0,05 %, preferentemente de aproximadamente el 0,002 a aproximadamente el 0,01 %, por ejemplo, de aproximadamente el 0,002 % a aproximadamente el 0,006, en peso de la composición.

[0045] La composición puede comprender además antioxidantes tal como butilhidroxianisol (BHA) o butilhidroxitolueno (BHT), agentes quelantes tales como edetato disódico, agentes espesantes tales como carboximetilcelulosa sódica y otros ingredientes comúnmente usados en la preparación de soluciones para administración oral.

[0046] De acuerdo con una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica líquida veterinaria adaptada para la administración oral a animales de compañía, especialmente los gatos, que comprende

[0047] (i) aproximadamente el 3,5 - 15 %, preferentemente aproximadamente el 4 - 10 %, más preferentemente aproximadamente el 4,5 -8 %, en peso de la composición, de pregabalina;

[0048] (ii) aproximadamente el 0,001 - 10 %, preferentemente aproximadamente el 0,002 - 5 %, más preferentemente aproximadamente el 0,002 - 1 %, en peso de la composición, de un aromatizante;

[0049] (iii) aproximadamente el 0,01 - 1 %, preferentemente aproximadamente el 0,05 - 0,5 %, más preferentemente aproximadamente el 0,1 - 0,2 %, en peso de la composición, de un conservante; y

[0050] (iv) aproximadamente el 75 - 96,5 %, preferentemente aproximadamente el 85 - 96 %, más preferentemente aproximadamente el 90 - 95,5 %, en peso de la composición, de agua,

[0051] en donde el pH de la composición es de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 4,4, preferentemente de aproximadamente 3,1 a aproximadamente 4,3, más preferentemente de aproximadamente 3,2 a aproximadamente 4,2, aún más preferentemente de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 4,0.

[0052] De acuerdo con otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica líquida veterinaria adaptada para la administración oral a animales de compañía, especialmente los gatos, que comprende

[0053] (i) aproximadamente el 3,5 - 15 %, preferentemente aproximadamente el 4 - 10 %, más preferentemente aproximadamente el 4,5 -8 %, en peso de la composición, de pregabalina;

[0054] (ii) aproximadamente el 0,001 - 0,05 %, preferentemente aproximadamente el 0,002 - 0,01 %, más preferentemente aproximadamente el 0,002 - 0,006, en peso de la composición, de maltol etílico;

[0055] (iii) aproximadamente el 0,05 - 0,5 %, preferentemente aproximadamente el 0,1 - 0,2 %, en peso de la composición, de una sal de ácido benzoico; y

[0056] (iv) aproximadamente el 85 - 96,5 %, preferentemente aproximadamente el 90 - 96 %, más preferentemente aproximadamente el 92 - 95,5 %, en peso de la composición, de agua,

[0057] en donde el pH de la composición es de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 4,4, preferentemente de aproximadamente 3,1 a aproximadamente 4,3, más preferentemente de aproximadamente 3,2 a aproximadamente 4,2, aún más preferentemente de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 4,0.

[0058] De acuerdo con otra realización más, la invención proporciona una composición farmacéutica líquida veterinaria adaptada para la administración oral a animales de compañía, especialmente los gatos, que comprende

[0059] (i) pregabalina como principio activo en una concentración de al menos 35 mg/ml, preferentemente al menos 40 mg/ml, más preferentemente al menos 45 mg/ml;

[0060] (ii) etil maltol;

[0061] (iii) benzoato de sodio; y

[0062] (iv) agua;

[0063] en donde el pH de la composición es de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 4,4, preferentemente de aproximadamente 3,1 a aproximadamente 4,3, más preferentemente de aproximadamente 3,2 a aproximadamente 4,2, aún más preferentemente de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 4,0.

[0064] De acuerdo con una realización preferida de la invención, la composición farmacéutica líquida de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores es una solución acuosa, es decir, una composición en la que la pregabalina se encuentra en forma completamente solubilizada.

[0065] Las composiciones farmacéuticas líquidas de acuerdo con la invención pueden prepararse, por ejemplo, disolviendo el principio activo y los excipientes en agua con agitación, seguido de ajuste del pH, si es necesario, y filtrado.

[0066] La composición puede suministrarse en forma de kit medicinal que comprende a) una composición farmacéutica líquida adaptada para administración oral que comprende pregabalina como principio activo, b) un envase para contener dicha composición, y c) instrucciones para administrar dicha composición a un animal de compañía, particularmente gato, para el tratamiento o la prevención de la ansiedad y el miedo durante el transporte y las visitas al veterinario;

[0067] en donde la composición es una composición de acuerdo con la presente invención.

[0068] La invención se ilustra además mediante los siguientes ejemplos, que no tienen por objeto limitar el alcance de la invención.

[0069] Ejemplo de Formulación 1.

[0072]

[0074] Ejemplo de formulación 2.

[0077]

[0078] Ejemplo de Formulación 3.

[0081]

[0083] Ejemplo de Formulación 4.

[0086]

[0088] Las formulaciones anteriores se prepararon disolviendo los excipientes y el fármaco en agua purificada y ajustando el pH, cuando sea necesario.

[0089] Experimento 1. Solubilidad de la pregabalina

[0090] Se midió la solubilidad en agua a 5 °C de la pregabalina tal cual y con la adición de 2,0 mg/ml de benzoato de sodio en función del pH. Los resultados se muestran en la Figura 1. La solubilidad en agua de la pregabalina aumenta significativamente cuando el pH es inferior a aproximadamente 4,4. También puede observarse que el benzoato de sodio mejoró aún más la estabilidad física de la pregabalina al inhibir su precipitación.

[0091] Experimento 2. Estudio de estabilidad

[0092] La estabilidad química y física del Ejemplo de formulación 1 se comparó con la solución oral humana comercial de pregabalina 20 mg/ml (Lyrica<®>) a 2 - 8 °C en frasco de vidrio. Puede observarse que la estabilidad del Ejemplo de formulación 1 que contiene pregabalina 50 mg/ml y tiene un pH de aproximadamente 3,7 fue comparable a la estabilidad del producto comercial de pregabalina (Lyrica<®>) que contiene 20 mg/ml de pregabalina y tiene un pH de aproximadamente 6,1.

[0093] Tabla 1. Estabilidad del Ejemplo de formulación 1 comparada con la solución oral humana comercial de pregabalina 20 m /ml L rica<®>a 2 - 8 °C.

[0095]

[0096] Experimento 3. Estudio de palatabilidad

[0097] Se realizó un estudio de palatabilidad de los Ejemplos de formulación 2, 3 y 4 en gatos (n = 12). La formulación se ofreció a los gatos en dosis de 5 mg/kg. Si el gato no había consumido toda la dosis voluntariamente sin comida en 5 min (más del 50 % de la dosis restante), el producto se administraba con comida. Si el gato no había consumido voluntariamente el producto con comida en 5 min (más del 50 % de los gránulos restantes), el producto se administraba con jeringa. Los resultados del estudio se muestran en la Tabla 1. Para cada animal, se muestra la parte de la dosis consumida. Puede observarse que la formulación del Ejemplo de formulación 2 (con etil maltol) parecía más apetecible.

[0098] Tabla 2. Palatabilidad de los Ejemplos de formulación 4, 3 y 2 en gatos.

[0099] <ID del animal>Ejemplo 4 Ejemplo 3 Ejemplo 2

[0100] Solo Con pienso Solo Con pienso Solo Con pienso

[0102] 006767 1 / 1 / 1 /

[0103] 008923 0 1 0 1 0 1

[0104] 005911 0 1 0,33 1 0,33 1

[0105] 115276 0 1 0 1 0 1

[0106] 012376 0 1 0 1 0,33 1

[0107] 012371 0,33 1 0 1 0,33 1

[0108] 004209 0,33 1 0<0,33>0 1

[0109] 061525 0 1 0 1 0 1

[0110] 078503 0 1 0 1 0 1

[0111] 349198 0

0,33 1 0,33 1

[0112] 352866 0,33 0,5 0 0,8 0 1

[0113] 436224 0 1 0 1 0 1

[0114] Total solo 1,99 1,66 2,32

[0115] Total con pienso 9,5 10,1 11

[0116] Ingesta voluntaria total 11,49 11,76 13,32

[0117]

Jeringa necesaria

[0118] Experimento 4. Estudio clínico en gatos

[0119] Se llevó a cabo un estudio clínico multicentro de grupo paralelo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, para evaluar la eficacia y la seguridad de la pregabalina para el tratamiento o prevención de la ansiedad y el miedo al transporte y a las visitas veterinarias en gatos. Los gatos se distribuyeron al azar para que recibieran 5 mg/kg (n = 108) de pregabalina o placebo (n = 101) por vía oral en una dosis única aproximadamente 90 minutos antes del traslado a la clínica veterinaria.

[0120] El estudio tenía dos variables principales de eficacia. La primera variable principal fue la evaluación por parte del propietario del efecto del tratamiento en función del estrés del gato, la ansiedad y/o el miedo durante el transporte en coche. La segunda variable principal fue la evaluación del efecto del tratamiento por parte del investigador basándose en el estrés del gato, la ansiedad y/o el miedo durante el examen clínico en la clínica veterinaria. Ambos se evaluaron mediante una escala de valoración numérica con puntuaciones de 1 a 5.

[0121] Los resultados de las variables principales se presentan en la Tabla 3. Se observó un efecto del tratamiento estadísticamente significativo a favor de pregabalina 5 mg/kg frente a placebo en ambas variables principales: la evaluación del efecto del tratamiento por parte del propietario durante el transporte (p = 0,0010) y la evaluación del efecto del tratamiento por parte del investigador durante el examen clínico (p = 0,0003). La pregabalina 5 mg/kg no produjo ataxia marcada ni sedación excesiva.

[0122] Tabla 3. Resultados del estudio clínico en gatos.

[0123] Puntuación<Valoración del propietario del efecto del>Valoración del efecto del tratamiento por parte del<tratamiento durante el transporte % de gatos>investigador durante el examen clínico % de gatos 5 mg/kg Placebo 5 mg/kg Placebo 1 Excelente 17,1 5,9 14,3 1,0 2 Bueno 34,3 20,8 41,0 28,7 3 Bastante 23,8 27,7 27,6 44,6 4 Escaso 14,3 29,7 10,5 11,9 5 Muy

[0124] <pobre>10,5 15,8 6,7 13,9

Claims

1. REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica líquida adaptada para administración oral que comprende

(i) pregabalina como principio activo en una concentración de al menos 35 mg/ml, preferentemente al menos 40 mg/ml, más preferentemente al menos 45 mg/ml;

(ii) un aromatizante;

(iii) un conservante; y

(iv) agua;

en donde el pH de la composición es de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 4,4, preferentemente de aproximadamente 3,1 a aproximadamente 4,3, más preferentemente de aproximadamente 3,2 a aproximadamente 4,2, aún más preferentemente de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 4,0.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición es una composición farmacéutica líquida veterinaria adaptada para la administración oral a animales de compañía, especialmente los gatos.

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 que comprende el 3,5 - 15 %, preferentemente aproximadamente el 4 - 10 %, más preferentemente aproximadamente el 4,5 -8 %, en peso de la composición, de pregabalina.

4. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el aromatizante es extracto de levadura, levadura hidrolizada o etil maltol.

5. Una composición de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el aromatizante es etil maltol.

6. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el conservante es una sal de ácido benzoico.

7. Una composición de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el conservante es benzoato de sodio.

8. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la composición carece de un agente tampón distinto de la propia pregabalina.

9. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 que comprende

(ii) etil maltol;

(iii) benzoato de sodio; y

(iv) agua;

10. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 que comprende

(i) 3,5 - 15 %, en peso de la composición, de pregabalina;

(ii) 0,002 - 1 %, en peso de la composición, de un aromatizante;

(iii) 0,01 - 1 %, en peso de la composición, de un conservante; y

(iv) 75 - 96,5 %, en peso de la composición, de agua esterilizada;

11. Una composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8 que comprende

(i) 3,5 - 15 %, en peso de la composición, de pregabalina;

(ii) 0,001 - 0,05 %, en peso de la composición, de maltol etílico;

(iii) 0,05 - 0,5 %, en peso de la composición, de una sal de ácido benzoico; y

(iv) 85 - 96,5 %, en peso de la composición, de agua esterilizada,

en donde el pH de la composición es de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 4,4, preferentemente de aproximadamente 3,1 a aproximadamente 4,3, más preferentemente de aproximadamente 3,2 a aproximadamente

4,2, aún más preferentemente de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 4,0.

12. Una composición que comprende pregabalina como principio activo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso en el tratamiento o prevención de la ansiedad y el miedo durante el transporte y la visita veterinaria en animales de compañía, especialmente los gatos.

13. Un kit medicinal que comprende a) una composición farmacéutica líquida adaptada para administración oral que comprende pregabalina como principio activo, b) un envase para contener dicha composición, y c) instrucciones para administrar dicha composición a un animal de compañía, particularmente gato, para el tratamiento o la prevención de la ansiedad y el miedo durante el transporte y las visitas al veterinario;

en donde la composición es de acuerdo con las reivindicaciones 1-11.