RS67274B1

RS67274B1 - Metodi, procesi i međuproizvodi za pripremu hromanskih jedinjenja

Info

Publication number: RS67274B1
Application number: RS20250929A
Authority: RS
Inventors: Rajender Kumar Kamboj; Kamlesh Jyotindra Padiya; Kamalakannan Prabakaran; Kumar Ram Naik; Bhavani Shankar Rajesh; Ganpati Powar Rajendra; Subhash Ingawale Sachin; Dattatray Karche Amit; Shankar Dange Santoshkumar; Rambhau Barve Sitaram
Original assignee: Lupin Ltd
Priority date: 2020-01-17
Filing date: 2021-01-17
Publication date: 2025-10-31
Also published as: EP4090654B1; AU2021207775B2; JP2023512918A; CA3166512A1; LT4090654T; ZA202207850B; WO2021144814A1; MX2022008805A; SI4090654T1; AU2021207775A1; SMT202500378T1; CN114981253A; ES3041324T3; US12344592B2; US20230140054A1; DK4090654T3; EP4090654A1; BR112022013865A2; PT4090654T; FI4090654T3

Description

Opis

UNAKRSNA REFERENCA NA POVEZANE PRIJAVE

[0001] Ova PCT prijava zasniva pravo prvenstva po osnovu indijske patentne prijave broj 202021002110, podnete dana 17. januara 2020.

OBLAST

[0002] Pronalazak se odnosi na sintezu supstituisanih hromanskih jedinjenja i novih međuproizvoda, kao i na upotrebu novih međuproizvoda. Konkretno, pronalazak se odnosi na enantioselektivnu sintezu modulirajuć eg agensa receptora za kalcijum (CaSR), 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline, njenih međuproizvoda i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.

POZADINA

[0003] Sledeć e sadrži informacije koje mogu biti korisne za razumevanje pronalaska. Ne smatra se da je bilo koja od informacija, publikacija ili dokumenat na koje se ovde posebno ili implicitno poziva prethodno stanje tehnike ili je suštinska za opisani ili predmetni pronalazak.

[0004] Receptor za detekciju kalcijuma je receptor spregnut sa G-proteinom klase C (GPCR). On igra glavnu ulogu u održavanju fiziološke koncentracije jonizovanog kalcijuma (Ca<2+>) u serumu regulisanjem nivoa paratiroidnog hormona u cirkulaciji. Ekstracelularni Ca<2+>(Ca<2+>o) je primarni fiziološki ligand za CaSR.

[0005] Mali molekuli koji su pozitivni alosterični modulatori, nazvani kalcimimetici, moduliraju i poboljšavaju osetljivost receptora na već postoje ć i ambijent ekstracelularnog jonskog kalcijuma i smanjuju sekreciju PTH. Ovo je istraživano kao potencijalna terapija za hiperparatireoidizam i bolesti povezane sa smanjenom CaSR signalizacijom. Cinakalcet je bio prvi CaSR modulator koji je odobrila Američka agencija za hranu i lekove (FDA).

[0006] Brojevi publikacija PCT međunarodnih patentnih prijava: WO 2012/127388, WO 2012/120476, WO 2012/127385, WO 2012/069421, WO 2012/069419, WO 2012/069402, US 2011/0028452, WO 2010/150837, WO 2010/136037, WO 2010/042642, WO 2010/038895, WO 2009/065406, WO 2008/059854, WO 2006/123725, WO 2004/106280, WO 2004/069793, WO 2002/012181 i US 2003/0199497 se odnose na jedinjenja povezana sa receptorima za detekciju kalcijuma (CaSR) za le čenje različitih bolesti posredovanih CaSR. Kessler et al., "N1-Benzoyl-N2-[1-(1-naphthyl)ethyl]-trans-1,2- diaminocyclohexanes: Development of 4-Chlorophenylcarboxamide (Calhex 231) as a New Calcium Sensing Receptor Ligand Demonstrating Potent Calcilytic Activity," J. Med. Chem. (2006), 49, 5119-5128 takođe opisuje jedinjenja povezana sa CaSR.

[0007] WO2013/124828 otkriva seriju supstituisanih hromanskih jedinjenja za modulaciju CaSR. Jedno specifično jedinjenje opisano u njemu je 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoejva kiselina. Prijava takođe opisuje opšti metod sinteze ovih supstituisanih hromanskih jedinjenja. Opisani proces uključuje hiralnu rezoluciju racemske hroman-2-karboksilne kiseline koja se koristi kao početni materijal da bi se dobila željena (R) hroman-2-karboksilna kiselina u narednim koracima. Međutim, sprovođenje hiralne rezolucije međuproizvoda je teško, skupo i nije pogodno za industrijsku skalu. Dalje, sprovođenje hiralne rezolucije međuproizvoda takođe utiče na ukupan prinos metoda proizvodnje.

[0008] S obzirom na napred navedeno, potrebna je efikasnija metoda koja je manje komplikovana, isplativija i industrijski povoljnija za pripremu 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoejve kiseline i njenih soli.

REZIME

[0009] Predmetni pronalazak daje metode za proizvodnju 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoejve kiseline (Jedinjenje A") i njene hidrohloridne soli (Jedinjenje A), kao što je navedeno u priloženim patentnim zahtevima. Predmetni pronalazak dalje daje nova jedinjenja „Jedinjenje 3", „Jedinjenje 4", „Jedinjenje 5", „Jedinjenje 6", „Jedinjenje 7", „Jedinjenje 7" i „Jedinjenje 16" kao što je ovde definisano i u priloženim patentnim zahtevima.

[0010] Ovoj pronalazak daje jednostavne, isplative i industrijski povoljne metode i procese za sintezu 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline i njenih soli. Posebno, metodi i procesi opisani ovde uključuju enantioselektivni metod koji obuhvata korake u kojima se kontroliše stereohemija međuproizvoda ili finalnih jedinjenja. U nekim aspektima, ovaj pronalazak pruža nove međuproizvode Jedinjenja 3, Jedinjenja 4, Jedinjenja 5, Jedinjenja 6, Jedinjenja 7'', Jedinjenja 7 i Jedinjenja 16 (svako detaljno opisano ovde) koji su korisni kao prekursori u sintezi Jedinjenja A (detaljno opisano ovde). U nekim aspektima, ovaj pronalazak daje metod i postupak za sintezu Jedinjenja 7 na način koji uključuje Jedinjenje 3.

[0011] Metodi i postupci ovde opisani takođe uključuju nove međuproizvode i/ili njihove soli, koji su korisni za laku sintezu Jedinjenja A i njegovih soli.

[0012] U nekim aspektima, ovaj pronalazak daje jedinjenje (R)-N-(1-(naftalen-1-il)etil)-4-okso-4H-hromen-2-karboksamid (Jedinjenje 3) i/ili njegove soli,

[0013] U nekim aspektima, ovaj pronalazak daje jedinjenje (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)-4-oksohroman-2-karboksamid (Jedinjenje 4) i/ili njegove soli,

[0014] U nekim aspektima, ovaj pronalazak daje jedinjenje (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)spiro[hroman-4,2’-[1,3]dioksolan]-2-karboksamid (Jedinjenje 5) i/ili njegove soli,

[0015] U nekim aspektima, ovaj pronalazak daje jedinjenje (R)-1-(naftalen-1-il)-N-(((R)-spiro[hroman-4,2’-[1,3]dioksolan]-2-il)metil)etan-1-amin (Jedinjenje 6) i/ili njegove soli,

[0016] U nekim aspektima, ovaj pronalazak daje jedinjenje (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) hroman-4-on (Jedinjenje 7) i njegove soli, i (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-on (Jedinjenje 7"),

[0017] U nekim aspektima, ovaj pronalazak daje (R)-2-(((1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-4H-hromen-4-on (Jedinjenje 16) i njegove soli,

[0018] U nekim aspektima, ovaj pronalazak daje metod i postupak za sintezu 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoeve kiseline hidrohlorida (Jedinjenje A)

kao što je prikazano na Šemi-1:

koja obuhvata:

a) reakciju 4-okso-4H-hromen-2-karboksilne kiseline (Jedinjenje 1) sa (R)-1-(naftalen-1-il)etan-1-aminom (Jedinjenje-2) u prisustvu jednog ili više katalizatora za kuplovanje da bi se dobio (R)-N-(1-(naftalen-1-il)etil)-4-okso-4H-hromen-2-karboksamid (Jedinjenje 3), pri čemu je jedan ili više katalizatora za kuplovanje propilfosfonski anhidrid (T3P), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid (EDCI), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (EDCI-HCl), N,N’-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), N,N’-diizopropilkarbodiimid (DIC), 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (HATU), 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HBTU) ili njihova kombinacija;

b) enantioselektivno redukovanje dvostruke veze Jedinjenja 3 asimetri čnom hidrogenacijom da bi se dobio optički aktivni (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)-4-oksohroman-2-karboksamid (Jedinjenje 4) korišć enjem jednog ili više optički aktivnih difosfinskih liganda, pri čemu je jedan ili više optički aktivnih difosfinskih liganda (R)-(+)-4,4’-Bis(difenilfosfino)-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen) [(R)-SEGPHOS<®>], 4,4’-Bis(difenilfosfino)-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen) [SEGPHOS<®>], (R)-(+)-4,4’-Bis[di(3,5-ksilil)fosfino]-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen) [(R)-DM-SEGPHOS<®>], (R)-(-)-4,4’-Bis[di(3,5-di-tert-butil-4-metoksifenil)fosfino]-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen) [((R)-DTBM-SEGPHOS<®>)], (R)-(+)-2,2’-Bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftalen [(R)-BINAP], 2-Dicikloheksilfosfino-2’,6’-dimetoksibifenil [s-Fos], 5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil-ksanten [Xantfos], (2R,3R)-(+)-Bis(difenilfosfino)butan [R-Hirafos], 4,4,4’,4’,6,6’-Heksametil-2,2’- spirobihroman-8,8’-diilbis(difenilfosfan) [SPANphos], bis(difenilfosfinoetil)fenilfosfin [Triphos], (2R,2’R,5R,5’R)-2,2’,5,5’-tetrametil-1,1’-(ofenilen)difosfolan [R,R-Me-DuPhos] ili njihova kombinacija;

c) reakcija Jedinjenja 4 sa glikolom (kao što je, ali ne ograničavajuć i se na, etilen glikol ili propilen glikol) u prisustvu jednog ili više katalizatora u prisustvu jednog ili više nepolarnih rastvarača da bi se dobio (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil) spiro[hroman-4,2’-[1,3]dioksolan]-2-karboksamid (Jedinjenje 5), gde je jedan ili više katalizatora p-toluensulfonska kiselina (PTSA), metansulfonska kiselina (MSA), trifluorosirć etna kiselina (TFA), tozilna kiselina (TsOH), piridinijum p-toluensulfonat (PPTS), ortofosforna kiselina ili njihova kombinacija, i gde jedan ili vi še nepolarnih rastvarača uključuju, ali ne ograničavajuć i se na, toluen (metilbenzen), ksilen, dioksan, benzen, dihlorometanom (CH2Cl2), ugljen-tetrahlorid (CCl4), trihlormetan (CHCl3), metil tert-butil etar (MTBE) ili njihova kombinacija;

d) redukovanje amidne grupe Jedinjenja 5 korišć enjem redukcionog sredstva da bi se dobio (R)-1-(naftalen-1-il)-N-(((R)-spiro[hroman-4,2’-[1,3]dioksolan]-2-il)metil)etan-1-amin (Jedinjenje 6), gde je redukciono sredstvo Vitrid, kompleks boran-dimetil sulfida, (Zn(OAc)2)/DEMS, ili njihova kombinacija;

e) tretiranje Jedinjenja 6 vodenim kiselim medijumom da bi se dobio (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-on hidrohlorid (Jedinjenje 7);

f) reakcija Jedinjenja 7 sa Boc anhidridom (di-terc-butil dikarbonat) u prisustvu jednog ili vi še baznih katalizatora da bi se dobio terc-butil ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R)-4-oksohroman-2-il)metil) karbamat (Jedinjenje 8), gde je jedan ili više baznih katalizatora trikalijum fosfat, trietil amin, piridin, DMAP, DBU, DBN, natrijum karbonat, natrijum-bikarbonat, natrijum karbonat, kalijumbikarbonat, kalijum karbonat ili njihova kombinacija;

g) reakcija Jedinjenja 8 sa jednim ili više triflatirajuć ih sredstava da bi se dobio (R)-2-(((tercbutoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il trifluorometansulfonat (Jedinjenje 9), gde je jedno ili više triflatirajuć ih sredstava N-fenil-bis(trifluorometansulfonimid), trifluorometansulfonski anhidrid; N-(4-terc-butilfenil) bis(trifluorometansulfonimid), Bis(trifluorometansulfonil)anilin, Kominov reagens, N-(5-hloro-2-piridil) bis(trifluorometansulfonimid); trifluorometansulfonil hlorid, 4-nitrofenil trifluorometansulfonat, 1-(trifluorometansulfonil)imidazol)), ili njihova kombinacija;

h) kuplovanje Jedinjenja 9 sa metil 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoatom u prisustvu jednog ili više paladijumskih katalizatora da bi se dobio metil-5-((R)-2-(((tercbutoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il)-2-metilbenzoat (Jedinjenje 10), gde je jedan ili više paladijumskih katalizatora paladijum-tetrakis(trifenilfosfin), paladijum(II)bis(trifenilfosfin) dihlorid, paladijum(0) bis(dibenzilidenaceton), paladijum(II)bis(trifenilfosfin) diacetat, [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(II), ili njihova kombinacija;

i) pretvaranje metil-5-((R)-2-(((terc-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il)-2-metilbenzoata (Jedinjenje 10) u metil 5-((2R)-2-(((terc-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-metilbenzoat (Jedinjenje 11), pri čemu se konverzija vrši hidrogenacijom korišć enjem paladijumskog aktivnog uglja kao katalizatora u metanolnom amonijaku pod optimalnim pritiskom vodonika ne više od oko 2,0 kg/cm<2>, ili tretmanom amonijum formijatom u prisustvu paladijumskog aktivnog uglja, opciono u prisustvu jednog ili vi še polarnih rastvarača, pri čemu jedan ili više polarnih rastvarača uključuje, ali nije ograničeno na, metanol, etanol, propanol, etil acetat, tetrahidrofuran, dioksan ili njihovu kombinaciju;

j) pretvaranje Jedinjenja 11 u metil 2-metil-5-((2R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat hidrohlorid (Jedinjenje 12) putem reakcije deprotekcije Boc kori šć enjem vodene hlorovodonične kiseline, trifluorosirć etne kiseline ili trimetil silil jodida u prisustvu jednog ili vi še polarnih rastvarača, pri čemu jedan ili više polarnih rastvarača uključuje, ali nije ograničeno na, metanol, dihlorometan, etanol, propanol, etil acetat, tetrahidrofuran, dioksan ili njihovu kombinaciju;

k) hidroliza estarske grupe Jedinjenja 12 korišć enjem jedne ili više hidroksidnih baza (gde je jedna ili više hidroksidnih baza natrijum hidroksid, litijum hidroksid, kalijum hidroksid, cezijum hidroksid, litijum hlorid ili njihova kombinacija), nakon čega sledi reakcija u vodi sa dobijenom karboksilatnom solju u karboksilnu kiselinu i izolovanje čistog dijastereoizomera korišć enjem tehnike rekristalizacije sa smešom rastvarača jednog ili više protičnih polarnih rastvarača i jednog ili više aprotičnih polarnih rastvarača da bi se dobila 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoejva kiselina (Jedinjenje-A"), gde jedan ili vi še protičnih polarnih rastvarača uključuje, ali nije ograničeno na, etanol, metanol, izopropanol ili njihovu kombinaciju, a jedan ili vi še aprotičnih polarnih rastvarača uključuje, ali nije ograničeno na, dihlorometan, dimetilformamid, tetrahidrofuran ili njihovu kombinaciju; i

l) pretvaranje Jedinjenja-A" u njegov hidrohlorid so, 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeva kiselina hidrohlorid (Jedinjenje A) kori šć enjem hlorovodonične kiseline u jednom ili više protonskih polarnih rastvarača, pri čemu jedan ili više protonskih polarnih rastvarača uključuje, ali nije ograničen na, etanol, metanol, izopropanol ili njihovu kombinaciju.

[0019] U nekim aspektima, ovo pronalazak pruža metod i postupak za sintezu 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeva kiselina hidrohlorida (Jedinjenje A),

kao što je prikazano na Šemi 2:

koja obuhvata:

a) pretvaranje metil 4-okso-4H-hromen-2-karboksilata (Jedinjenje 13) u 2-(hidroksimetil)-4H-hromen-4-on (Jedinjenje 14) reakcijom Jedinjenja 14 sa jednim ili vi še redukcionih sredstava, pri čemu je jedno ili više redukcionih sredstava natrijum borohidrid (NaBH4), litijum borohidrid (LiBH4), litijum aluminijum hidrid (LiAlH4), NaH, natrijum cijanoborohidrid, diizobutil aluminijum hidrid, metalni hidridi, tributil kalaj, kompleksi borana (npr. BH3-THF) ili njihova kombinacija;

b) pretvaranje 2-(hidroksimetil)-4H-hromen-4-ona (Jedinjenje 14) u 2-(hlorometil)-4H-hromen-4-on (Jedinjenje 15) reakcijom Jedinjenja 14 sa jednim ili vi še hlorirajuć ih sredstava, pri čemu je jedno ili više hlorirajuć ih sredstava tionil hlorid, sulfonil hlorid (kao što je, ali nije ograničeno na, mezil hlorid, toluensulfonil hlorid ili trihlormetansulfon hlorid), ili njihova kombinacija;

c) kuplovanje 2-(hlorometil)-4H-hromen-4-ona (Jedinjenje 15) sa (R)-1-(naftalen-1-il)etan-1-aminom (Jedinjenje 2) da bi se dobio (R)-2-(((1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-4H-hromen-4-on (Jedinjenje 16) u prisustvu kalijum karbonata, kalijum jodida ili njihove kombinacije;

d) enantioselektivno redukovanje dvostruke veze (R)-2-(((1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-4H-hromen-4-ona (Jedinjenje 16) putem asimetrične hidrogenacije da bi se dobio optički aktivni (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-on (Jedinjenje 7"), koristeć i jedan ili vi še optički aktivnih difosfinskih liganda, pri čemu je jedan ili više optički aktivnih difosfinskih liganda (R)-(+)-4,4’-Bis(difenilfosfino)-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen) [(R)-SEGPHOS®], 4,4’-Bis(difenilfosfino)-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen) [SEGPHOS®], (R)-(+)-4,4’-Bis[di(3,5-ksilil)fosfino]-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen) [(R)-DM-SEGPHOS®], (R)-(-)-4,4’-Bis[di(3,5-di-terc-butil-4-metoksifenil)fosfino]-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen) [((R)-DTBM-SEGPHOS®)], (R)-(+)-2,2’-Bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftalen [(R)-BINAP], 2-Dicikloheksilfosfino-2’,6’-dimetoksibifenil [s-Fos], 5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten [Xantfos], (2R,3R)-(+)-Bis(difenilfosfino) butan [R-Hirafos], 4,4,4’,4’,6,6’-Heksametil-2,2’-spirobihroman-8,8’-diilbis(difenilfosfan) [SPAN-fos], Bis(difenilfosfinoetil)fenilfosfin [Trifos], (2R,2’R,5R,5’R)-2,2’,5,5’-Tetrametil-1,1’-(o-fenilen)difosfolan [R,R-Me-DuPhos], ili njihova kombinacija;

e) tretiranje Jedinjenja 7" sa Boc anhidridom (di-terc-butil dikarbonat) u prisustvu jednog ili vi še baznih katalizatora da bi se dobilo Jedinjenje 8, gde je jedan ili vi še baznih katalizatora trikalijum fosfat, trietil amin, piridin, DMAP, DBU, DBN, natrijum karbonat, natrijum-bikarbonat, natrijum karbonat, kalijum bikarbonat, kalijum karbonat ili njihova kombinacija; i

f) pretvaranje Jedinjenja 8 u Jedinjenje A kao što je opisano u Šemi-1.

[0020] U nekim aspektima, ovo pronalazak pruža metod i postupak za sintezu 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline hidrohlorida (Jedinjenje A),

kao što je prikazano na Šemi 3:

koja obuhvata:

Korak A:

a) pretvaranje (R)-hroman-2-karboksilne kiseline (Jedinjenje 17) u (R)-4-oksohroman-2-karboksilnu kiselinu (Jedinjenje 18) tretiranjem Jedinjenja 17 sa jednim ili vi še oksidacionih sredstava (kao što su, ali ne ograničavajuć i se na, KMnO4, MnO2, terc-butil hidroperoksid-hrom(VI)oksid, kalijum peroksomonosulfat, natrijum bromat, FeCl3, TBAB-bakar dihlorid, AIBN-kiseonik, NaClO2-N-hidroksiftalimid ili njihova kombinacija) u prisustvu magnezijum sulfata u jednom ili vi še polarnih rastvarača (kao što su, ali ne ograničavajuć i se na, tetrahidrofuran, dihlorometan (DCM), tetrahidrofuran (THF), 2-metiltetrahidrofuran (2-Me-THF), toluen (metilbenzen), etil acetat, dimetilformamid (DMF), voda, aceton ili njihova kombinacija);

Korak B:

a) pretvaranje metil 4-okso-4H-hromen-2-karboksilata (Jedinjenje 13) u metil (R)-4-oksohroman-2-karboksilat (Jedinjenje 19) putem asimetrične hidrogenacije korišć enjem jednog ili više optički aktivnih difosfinskih liganda (kao što su, ali ne ograničavajuć i se na, (R)-(+)-4,4’-Bis(difenilfosfino)-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen) [(R)-SEGPHOS® ], 4,4’-Bis(difenilfosfino)-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen) [SEGPHOS®], (R)-(+)-4,4’-Bis[di(3,5-ksilil)fosfino]-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen) [(R)-DM-SEGPHOS®], (R)-(-)-4,4’-Bis[di(3,5-di-tert-butil-4-metoksifenil)fosfino]-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen) [((R)-DTBM-SEGPHOS®)], (R)-(+)-2,2’-Bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftalen [(R)-BINAP], 2-Dicikloheksilfosfino-2’,6’-dimetoksibifenil [s-Fos], 5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten [Xantfos], (2R,3R)-(+)-Bis(difenilfosfino)butan [R-Hirafos], 4,4,4’,4’,6,6’-Heksametil-2,2’-spirobihroman-8,8’-diilbis(difenilfosfan) [SPANphos], Bis(difenilfosfinoetil)fenilfosfin [Trifos], (2R,2’R,5R,5’R)-2,2’,5,5’-Tetrametil-1,1’-(o-fenilen)difosfolan [R,R-Me-DuPhos], ili njihova kombinacija);

b) hidroliza metil (R)-4-oksohroman-2-karboksilata (Jedinjenje 19) da bi se dobila (R)-4-oksohroman-2-karboksilna kiselina (Jedinjenje 18) korišć enjem bazne hidrolize u jednom ili više polarnih rastvarača (kao što su, ali ne ograničavajuć i se na, vodu, tetrahidrofuran, dihlorometan (DCM), 2-metiltetrahidrofuran (2-Me-THF), toluen (metilbenzen), etil acetat, dimetilformamid (DMF) ili njihovu kombinaciju) korišć enjem jedne ili više baza (kao što su, ali ne ograničavaju ć i se na, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, cezijum hidroksid ili njihovu kombinaciju);

c) kuplovanje (R)-4-oksohroman-2-karboksilne kiseline (Jedinjenje 18) sa (R)-1-(naftalen-1-il)etan-1-aminom (Jedinjenje 2) u prisustvu jednog ili više katalizatora kuplovanja (kao što su, ali ne ograničavajuć i se na, propilfosfonski anhidrid (T3P) 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid (EDCI), 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid hidrohlorid (EDCI-HCl), N,N’-Dicikloheksilkarbodiimid (DCC), N,N’-Diizopropilkarbodiimid (DIC), 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (HATU), 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HBTU) ili njihova kombinacija) da bi se dobio (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)-4-oksohroman-2-karboksamid (Jedinjenje 4); i

d) pretvaranje (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)-4-oksohroman-2-karboksamida (Jedinjenje 4) u Jedinjenje A korišć enjem metode opisane u Šemi-1.

[0021] U nekim aspektima, pronalazak daje metod ili postupak za sintezu 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoeve kiseline hidrohlorida (Jedinjenje A),

kao što je prikazano na Šemi 4:

koja obuhvata:

a) reakciju terc-butil ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R)-4-oksohroman-2-il)metil) karbamata (Jedinjenje 8) sa jednim ili više sulfonohidrazida (kao što su, ali ne ograničavajuć i se na, 4metilbenzensulfonohidrazid, 4-etilbenzensulfonohidrazid, tiofen-2-sulfonohidrazid, naftalen-2-sulfonohidrazid ili njihova kombinacija) da bi se dobio terc-butil (E)-(1-(naftalen-1-il)etil)((4-(2-tozilhidraziniliden)hroman-2-il)metil)karbamat (Jedinjenje 20);

b) kuplovanje terc-butil (E)-(1-(naftalen-1-il)etil)((4-(2-tozilhidraziniliden)hroman-2-il)metil)karbamata (Jedinjenje 20) sa metil 5-bromo-2-metilbenzoatom u prisustvu jednog ili vi še trifosfinskih liganda (kao što su, ali ne ograničavajuć i se na, dicikloheksil-[2-[2,4,6-tri(propan-2-il)fenil]fenil]fosfan, dietil estar azodikarboksilne kiseline-trifenilfosfin, dicikloheksil-[2-[2,4,6-tri(propan-2-il)fenil]fenil]fosfan ili njihova kombinacija) da bi se dobio metil 5-((R)-2-(((tercbutoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il)-2-metilbenzoat (Jedinjenje 10); i

c) pretvaranje Jedinjenja 10 u Jedinjenje A kao što je opisano u Šemi-1.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0022] Pronalazak nije ograničen na određene kompozicije, metode, upotrebe, jedinjenja, procese ili opisane metodologije, jer se one mogu razlikovati. Terminologija koja se koristi u ovom odeljku Detaljan opis služi samo u svrhu opisivanja određenih verzija ili realizacija i nije namenjena ograničavanju obima pronalaska. Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini koji se ovde koriste imaju ista značenja kao što ih obično razume stručnjak u ovoj oblasti. Bilo koji metodi i materijali slični ili ekvivalentni onima opisanim ovde mogu se koristiti u praksi ili testiranju realizacija pronalaska, preferiranih metoda, uređaja i materijala opisanih ovde.

Definicije

[0023] Radi tumačenja specifikacije, primenjivać e se slede ć e definicije i kad god je to prikladno, termini korišć eni u jednini takođe ć e uključivati množinu i obrnuto.

[0024] Kako se ovde koristi, oblici jednine „a“, „an“ i „the“ uključuju reference u množini, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije. Kako se ovde koristi, termin „približno“ je namenjen da kvalifikuje numeričke vrednosti koje modifikuje, označavajuć i takvu vrednost kao promenljivu unutar margine greške. Kada se ne navodi posebna margina greške (kao što je, na primer, standardna devijacija od srednje vrednosti), termin „približno“ znači plus ili minus 10 % numeričke vrednosti broja sa kojim se koristi. Na primer, „približno 50 %“ znači u opsegu od 45 % do 55 %. Opsezi se ovde mogu izraziti kao od „približno“ jedne određene vrednosti i/ili do „približno“ druge određene vrednosti. Kada se takav opseg izrazi, druga realizacija uključuje od jedne posebne vrednosti i/ili do druge posebne vrednosti. Slično tome, kada se vrednosti izraze kao aproksimacije, upotrebom izraza „oko“, razumeć e se da posebna vrednost formira drugu realizaciju. Dalje ć e se razumeti da su krajnje tačke svakog od opsega značajne i u odnosu na drugu krajnju tačku i nezavisno od druge krajnje tačke.

[0025] Termin „alkil“, kako se ovde koristi, je razgranata ili nerazgranata ugljovodonična grupa kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, t-butil, pentil, heksil, heptil, oktil, nonil, decil, dodecil i slično. Alkil grupa takođe može biti supstituisana ili nesupstituisana. Osim ako nije drugačije naznačeno, termin „alkil“ podrazumeva i supstituisane i nesupstituisane alkil grupe. Alkil grupa može biti supstituisana jednom ili više grupa, uključujuć i, ali ne ograničavaju ć i se na, alkoksi, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, acil, amino, alkilamino, aminoalkil, karboksi, karboksialkil, alkoksikarbonil, alkoksialkil, halo, hidroksi, nitro, silil, alkiltio, alkilsulfonil, tiol i slično.

[0026] Termin „alkenil“, kako se ovde koristi, je linearni monovalentni ugljovodonični radikal od dva do šest atoma ugljenika ili razgranati monovalentni ugljovodonični radikal od tri do šest atoma ugljenika koji sadrži jednu ili dve dvostruke veze, npr. etenil, propenil (uključujuć i sve izomerne oblike), 1-metilpropenil, butenil (uključujuć i sve izomerne oblike), pentenil (uključuju ć i sve izomerne oblike) i slično.

[0027] Termin „alkinil“, kako se ovde koristi, je linearni monovalentni ugljovodonični radikal od dva do šest atoma ugljenika ili razgranati monovalentni ugljovodonični radikal od tri do šest atoma ugljenika koji sadrži jednu ili dve trostruke veze, npr. etinil, propinil (uključujuć i sve izomerne oblike), 1-metilpropinil, butinil (uključujuć i sve izomerne oblike), pentinil (uključuju ć i sve izomerne oblike) i slično.

[0028] Termin „cikloalkil“, kako se ovde koristi, je monovalentni zasić eni monociklični prsten koji sadrži tri do osam atoma ugljenika u prstenu, npr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i slično.

[0029] Termin „heterociklilalkil“, kako se ovde koristi, je -(alkilen)-R radikal, gde je R heterociklil kako je ovde definisano, npr. pirolidinilmetil, tetrahidrofuraniletil, piridinilmetilpiperidinilmetil i sli čno.

[0030] Termin „aril“, kako se ovde koristi, odnosi se na monociklični ili kondenzovani biciklični prstenasti sklop koji sadrži 6 do 10 atoma ugljenika u prstenu, gde je svaki prsten aromatičan, npr. fenil ili naftil.

[0031] Termin „aromatični“, kako se ovde koristi, odnosi se na deo u kome sastavni atomi čine nezasić eni prstenasti sistem, svi atomi u prstenastom sistemu su sp<2>hibridizovani, a ukupan broj pi elektrona je jednak 4n+2.

[0032] Termin „heteroaril“, kako se ovde koristi, je grupa ili deo grupe koja označava aromatični monociklični ili biciklični deo od 5 do 10 atoma u prstenu u kome je jedan ili više, poželjno jedan, dva ili tri, atoma prstena izabrano iz azota, kiseonika ili sumpora, dok su preostali atomi prstena ugljenik. Reprezentativni heteroaril prstenovi uključuju, ali nisu ograničeni na, pirolil, furanil, tienil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, indolil, benzofuranil, benzotiofenil, benzimidazolil, hinolinil, izohinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, pirazolil i slično.

[0033] Termin „acil“, kako se ovde koristi, je -COR radikal gde je „R“ vodonik, alkil, haloalkil, cikloalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil ili heterociklil kako je ovde definisano, npr. formil, acetil, trifluoroacetil, benzoil, piperazin-1-ilkarbonil i slično. Kada je R alkil, u ovoj prijavi se naziva alkilkarbonil. Kada je R aril, u ovoj prijavi se naziva arilkarbonil. Kada je R heteroaril, u ovoj prijavi se naziva heteroarilkarbonil. Kada je R heterociklil, u ovoj prijavi se naziva heterociklilkarbonil.

[0034] Termin „alkilamino“, kako se ovde koristi, je radikal -NHR, gde je „R„ je alkil kako je ovde definisano, npr. metilamino, etilamino, n-, izo-propilamino, n-, izo-, terc-butilamino i sli čno.

[0035] Termin „alkiltio“, kako se ovde koristi, je -SR radikal, gde je „R“ alkil kako je ovde definisano, npr. metiltio, etiltio, propiltio ili butiltio i slično.

[0036] Termin „alkilsulfonil“, kako se ovde koristi, je -SO2R radikal, gde je „R“ alkil kako je ovde definisano, npr. metilsulfonil, etilsulfonil i slično.

[0037] Termin „alkoksialkil“, kako se ovde koristi, je linearni monovalentni ugljovodonični radikal od jednog do šest atoma ugljenika ili razgranati monovalentni ugljovodonični radikal od tri do šest atoma ugljenika supstituisan sa najmanje jednom alkoksi grupom, poželjno jednom ili dve alkoksi grupe, kako je ovde definisano, npr. 2-metoksi-etil, 1-, 2- ili 3-metoksipropil, 2-etoksietil i slično.

[0038] Termin „alkoksikarbonil“, kako se ovde koristi, je -C(O)OR radikal, gde je „R“ alkil grupa kako je ovde definisano, npr. metoksikarbonil, etoksikarbonil i slično.

[0039] Termin „amino“, kako se ovde koristi, je -NH2radikal.

[0040] Termin „aminoalkil“, kako se ovde koristi, je linearni monovalentni ugljovodonični radikal od jednog do šest atoma ugljenika ili razgranati monovalentni ugljovodonični radikal od tri do šest atoma ugljenika supstituisan sa najmanje jednim, poželjno jednim ili dva, -NRR’ gde je „R“ vodonik, alkil, acil, hidroksialkil, alkoksialkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil ili heterociklilalkil, a R’ je vodonik, alkil, hidroksialkil, alkoksialkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklilalkil, cikloalkilalkil, aminokarbonil ili aminosulfonil, kako je ovde definisano, npr. aminometil, metilaminoetil, dimetilaminoetil, 1,3-diaminopropil, acetilaminopropil i slično.

[0041] Termin „karboksi“, kako se ovde koristi, je -C(O)OH radikal.

[0042] Termin „karboksialkil“, kako se ovde koristi, je ton alkil radikal, kako je ovde definisano, supstituisan sa najmanje jednom, poželjno jednom ili dve, -C(O)OH grupe (grupe), npr. karboksimetil, karboksietil, 1-, 2- ili 3-karboksipropil, i slično.

[0043] Termin „halo“, kako se ovde koristi, je fluoro, hloro, bromo ili jodo.

[0044] Termin „hidroksi“, kako se ovde koristi, je -OH radikal.

[0045] Osim ako nije drugačije naznačeno, termin „okso“, kako se ovde koristi, je C(=O) grupa. Takva okso grupa može biti deo ciklusa ili lanca u jedinjenjima opisanim u ovoj prijavi.

[0046] Termin „silil“, kako se ovde koristi, je silicijumski radikal gde je silicijum supstituisan sa jednim do tri vodonika, halo, alkila, amino, arila ili njihove kombinacije.

[0047] Termin „farmaceutski prihvatljiv“, kako se ovde koristi, odnosi se na onaj koji je koristan u pripremi farmaceutske kompozicije koja je generalno bezbedna, netoksi čana i ni biološki ni na drugi način nepoželjana, a uključuje i onu koja je prihvatljiva za veterinarsku upotrebu, kao i za humanu farmaceutsku upotrebu.

[0048] Termin „farmaceutski prihvatljive soli“, kako se ovde koristi, odnosi se na soli jedinjenja ovog pronalaska koje su farmaceutski prihvatljive, kako je ovde definisano, i koje poseduju željenu farmakološku aktivnost. Takve soli uključuju soli ostataka kiselina formirane sa neorganskim kiselinama, kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično; ili sa organskim kiselinama, kao što su sirć etna kiselina, propionska kiselina, heksanska kiselina, heptanska kiselina, ciklopentanpropionska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, mle čna kiselina, malonska kiselina, ć ilibarna kiselina, jabučna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzoeva kiselina, o-(4-hidroksibenzoil)benzoeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metilsulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 1,2-etandisulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-hlorobenzensulfonska kiselina, 2naftalensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina, 4-metilbiciklo[2.2.2]okt-2-en-1-karboksilna kiselina, glukoheptonska kiselina, 4,4’-metilenbis(3-hidroksi-2-en-1-karboksilna kiselina), 3-fenil-propionska kiselina, trimetilsirć etna kiselina, tercijarna butilsir ć etna kiselina, lauril sumporna kiselina, glukonska kiselina, glutaminska kiselina, hidroksinaftojska kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, mukonska kiselina i slično.

[0049] Farmaceutski prihvatljive soli takođe uključuju soli baza koje se mogu formirati kada su prisutni kiseli protoni sposobni da reaguju sa neorganskim ili organskim bazama. Prihvatljive neorganske baze uključuju, ali nisu ograničene na, natrijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum hidroksid, aluminijum hidroksid, kalcijum hidroksid i slično. Prihvatljive organske baze uključuju etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, N-metilglukamin i slično.

[0050] Termin „izomeri“, kako se ovde koristi, odnosi se na jedinjenja koja imaju identi čne molekulske formule, ali se razlikuju po prirodi ili redosledu vezivanja svojih atoma ili po rasporedu svojih atoma u prostoru. Izomeri koji se razlikuju po rasporedu svojih atoma u prostoru nazivaju se „stereoizomeri“. Stereoizomeri koji nisu međusobne slike u ogledalu nazivaju se „dijastereomeri“, a stereoizomeri koji su slike u ogledalu koje se ne mogu preklopiti nazivaju se „enantiomeri“ ili ponekad „optički izomeri“. Atom ugljenika vezan za četiri neidentična supstituenta naziva se „hiralni centar“. Jedinjenje sa jednim hiralnim centrom koje ima dva enantiomerna oblika suprotne hiralnosti naziva se „racemska sme ša“. Jedinjenje koje ima više od jednog hiralnog centra ima 2n-1 enantiomernih parova, gde je „n“ broj hiralnih centara. Jedinjenja sa više od jednog hiralnog centra mogu postojati kao pojedinačni dijastereomer ili kao smeša dijastereomera, nazvana „dijastereomerna smeša“. Kada je prisutan jedan hiralni centar, stereoizomer se može okarakterisati apsolutnom konfiguracijom tog hiralnog centra. Apsolutna konfiguracija se odnosi na raspored supstituenata vezanih za hiralni centar u prostoru. Enantiomeri se karakterišu apsolutnom konfiguracijom njihovih hiralnih centara i opisani su Randovim S-pravilima sekvenciranja Kana, Ingolda i Preloga. Konvencije zastereohemijsku nomenklaturu, metode za određivanje stereohemije i razdvajanje stereoizomera su dobro poznate u struci (videti, npr., "March’s Advanced Organic Chemistry, ed. Michael B. Smith, 8th ed., John Wiley & Sons, Inc. (2020)).

[0051] Kako se ovde koristi, termin „nepolarni aprotični rastvarač“ ili „aprotični nepolarni rastvarač“ odnosi se na tečnost koja može da rastvori nepolarna organska jedinjenja i koja ne sadrži kiseli proton. Nepolarni aprotični rastvarači mogu da uključuju, ali nisu ograničeni na, toluen (metilbenzen), ksilen, dioksan, benzen, dihlorometano (CH2Cl2), ugljen-tetrahlorid (CCl4), trihlormetan (CHCl3), metil terc-butil etar (MTBE) ili njihovu kombinaciju.

[0052] Kako se ovde koristi, termin „protični polarni rastvarač“ ili „polarni protični rastvarač“ odnosi se na tečnost koja može da rastvori polarna organska jedinjenja, sadrži jak dipolni moment, a dalje sadrži proton vezan za atom kiseonika. Protični polarni rastvarači mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, etanol, metanol, izopropanol ili njihovu kombinaciju.

[0053] Kako se ovde koristi, termin „aprotični polarni rastvarač“ odnosi se na tečnost koja može da rastvori polarna organska jedinjenja i sadrži jak dipolarni moment, ali ne sadrži proton vezan za atom kiseonika. Aprotični polarni rastvarači mogu uključuju, ali nisu ograničeni na, dihlorometan, dimetilformamid, tetrahidrofuran, dioksan ili njihovu kombinaciju.

[0054] Kako se ovde koristi, termin „nepolarni rastvarač“ odnosi se na organsku tečnost koja može da rastvori organska jedinjenja i ne sadrži jak dipolni moment. Nepolarni rastvarači mogu da uključuju, ali nisu ograničeni na, toluen (metilbenzen), ksilen, dioksan, benzen, dihlorometan (CH2Cl2), ugljentetrahlorid (CCl4), trihlormetan (CHCl3), metil-terc-butil etar (MTBE) ili njihovu kombinaciju.

[0055] Kako se ovde koristi, termin „polarni rastvarač“ ili „organski polarni rastvarač“ odnosi se na tečnost koja može da rastvori jedinjenja, uključujuć i organska jedinjenja, i sadrži jak dipolni moment. Polarni rastvarači mogu da uključuju, ali nisu ograničeni na, metanol, dihlorometan, etanol, propanol, etil acetat, tetrahidrofuran, dioksan, vodu, 2-metiltetrahidrofuran (2-Me-THF), toluen (metilbenzen), etil acetat, dimetilformamid (DMF) ili njihovu kombinaciju.

Organska sinteza

[0056] Jedinjenja opisana ovde mogu se pripremiti sintetičkim procesima ili metodama organske hemije. Dalje, u šemama opisanim ovde, gde se pominju specifične baze, kiseline, reagensi, rastvarači, sredstva za kuplovanje itd., podrazumeva se da se i druge baze, kiseline, reagensi, rastvara či, sredstva za kuplovanje itd., osim ako nije drugačije naznačeno, mogu koristiti i stoga su uključene u obim pronalaska. Varijacije u reakcionim uslovima, na primer, temperatura i/ili trajanje reakcije, tako đe su u okviru pronalaska. Svi izomeri jedinjenja opisanih u ovim šemama, osim ako nije drugačije naznačeno, takođe su obuhvać eni obimom ovog pronalaska.

[0057] Metode i procesi dati ovde su kao što je prikazano u Šemama 1 do 4. U određenim realizacijama, kada je naznačena temperatura u reakciji, temperatura može varirati od oko plus ili minus 0,1°C, 0,5°C, 1°C, 5°C ili 10°C. U zavisnosti od toga koji se rastvarač koristi u određenoj reakciji, optimalna temperatura može varirati. Prilikom sprovođenja reakcije date ovde, ni brzina ni redosled dodavanja reaktanata nisu kritični, osim ako nije drugačije naznačeno. Osim ako nije drugačije naznačeno, reakcije se sprovode na ambijentalnom atmosferskom pritisku. Osim ako nije drugačije naznačeno, tačna količina reaktanata nije kritična. U nekim realizacijama, količina reaktanta može varirati za oko 10 molskih procenata ili oko 10 % težine. Osim ako nije drugačije naznačeno, rastvarači koji se koriste u procesima datim ovde mogu se izabrati iz onih koji su komercijalno dostupni ili su ina če poznati stručnjacima u ovoj oblasti. Odgovarajuć i rastvarači za datu reakciju su u okviru znanja stručnjaka i uključuju smeše rastvarača. Proizvodi dobijeni bilo kojim od ovde opisanih postupaka mogu se regenerisati isparavanjem ili ekstrakcijom i mogu se prečistiti standardnim postupcima, kao što su destilacija ili rekristalizacija.

[0058] Pronalazači su razvili alternativne sintetičke puteve za pripremu Jedinjenja A koji uključuju upotrebu novog međuproizvoda koji je izvan onih opisanih u US 9,598,391 i PCT međunarodnoj patentnoj prijavi broj WO2013/124828.

[0059] U prvom aspektu, ovaj pronalazak daje metod za proizvodnju 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoeve kiseline (Jedinjenje A) koji obuhvata:

a. Proizvodnju terc-butil ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R)-4-oksohroman-2-il)metil) karbamata (Jedinjenje 8) od (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-on hidrohlorida (Jedinjenje 7), reakcijom Jedinjenja 7 sa Boc anhidridom (di-terc-butil dikarbonatom) i trikalijum fosfatom,

b. Proizvodnja (R)-2-(((terc-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il trifluorometansulfonata (Jedinjenje 9) od terc-butil ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)((R)-4-oksohroman-2-il)metil)karbamata (Jedinjenje 8), reakcijom Jedinjenja 8 sa jednim ili vi še triflatirajuć ih sredstava, pri čemu je jedno ili više triflatirajuć ih sredstava izabrano iz N-fenil-bis(trifluorometansulfonimida), trifluorometansulfonskog anhidrida, N-(4-terc-butilfenil)bis(trifluorometansulfonimida), bis(trifluorometansulfonila)anilina, Kominovog reagensa, N-(5-hloro-2-piridil)bis(trifluorometansulfonimida), trifluorometansulfonil hlorida, 4-nitrofenila trifluorometansulfonat, 1-(trifluorometansulfonil)imidazol)) i njihova kombinacija,

c. Proizvodnja metil-5-((R)-2-(((tert-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2Hhromen-4-il)-2-metilbenzoata (Jedinjenje 10) od (R)-2-(((tert-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il trifluorometansulfonata (Jedinjenje 9), reakcijom Jedinjenja 9 sa metil 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoatom u prisustvu jednog ili vi še paladijumskih katalizatora, pri čemu je jedan ili više paladijumskih katalizatora izabrano iz paladijum-tetrakis(trifenilfosfina), paladijum(II) bis(trifenilfosfin) dihlorida; paladijum(0) bis(dibenzilidenaceton), paladijum(II)bis(trifenilfosfin) diacetat, [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II)) i njihove kombinacije,

d. pretvaranje metil-5-((R)-2-(((terc-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il)-2-metilbenzoata (Jedinjenje 10) u metil 5-((2R)-2-(((terc-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-metilbenzoat (Jedinjenje 11), pri čemu se konverzija vrši hidrogenacijom korišć enjem paladijum ugljenog katalizatora u metanolnom amonijaku pod optimalnim pritiskom vodonika ne već im od oko 2,0 kg/cm<2>, ili tretmanom amonijum formijatom u prisustvu paladijum ugljenog katalizatora, u prisustvu jednog ili vi še polarnih rastvarača, pri čemu je jedan ili više polarnih rastvarača izabrano iz metanola, etanola, propanola, etil acetata, tetrahidrofurana, dioksana i njihove kombinacije,

e. pretvaranje Jedinjenja 11 u metil 2-metil-5-((2R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat hidrohlorid (Jedinjenje 12) putem reakcije deprotekcije Boc korišć enjem vodene hlorovodonične kiseline, trifluorosir ć etne kiseline ili trimetil silil jodida u prisustvu jednog ili više polarnih rastvarača, pri čemu je jedan ili više polarnih rastvarača izabrano iz metanola, dihlorometarana, etanola, propanola, etil acetata, tetrahidrofurana, dioksana i njihove kombinacije,

f. hidroliza estarske grupe Jedinjenja 12 korišć enjem jedne ili više hidroksidnih baza, nakon čega sledi vodena reakcija dobijene karboksilatne soli u karboksilnu kiselinu da bi se dobila 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeva kiselina (Jedinjenje A"), gde je jedna ili više hidroksidnih baza izabrana iz natrijum hidroksida, litijum hidroksida, kalijum hidroksida, cezijum hidroksida, litijum hlorida i njihove kombinacije,

i korak (f) dalje obuhvata izolovanje čistog dijastereoizomera korišć enjem tehnike rekristalizacije sa smešom rastvarača jednog ili više protonskih polarnih rastvarača i jednog ili više aprotonskih polarnih rastvarača, gde je jedan ili više protonskih polarnih rastvarača izabrano iz etanola, metanola, izopropanola i njihove kombinacije, a jedan ili vi še aprotonskih polarnih rastvarača je izabrano iz dihlorometarana, dimetilformamida, tetrahidrofurana i njihove kombinacije.

[0060] U jednoj realizaciji prvog aspekta pronalaska, (R)-2-(((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) hroman-4-on hidrohlorid (Jedinjenje 7) može se proizvesti iz (R)-1-(naftalen-1-il)-N-(((R)-spiro[hroman-4,2’-[1,3]dioksolan]-2-il)metil)etan-1-amina (Jedinjenje 6), tretmanom Jedinjenja 6 vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline,

[0061] U napred navedenoj realizaciji, (R)-1-(naftalen-1-il)-N-(((R)-spiro[hroman-4,2’-[1,3]dioksolan]-2-il)metil)etan-1-amin (Jedinjenje 6) može se proizvesti iz (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)spiro[hroman-4,2’-[1,3]dioksolan]-2-karboksamida (Jedinjenje 5), redukcijom amidne grupe Jedinjenja 5 kori šć enjem jednog ili više redukcionih sredstava, pri čemu je jedno ili više redukcionih sredstava izabrano iz Vitrida, borandimetil sulfidnog kompleksa, (Zn(OAc)2)/DEMS i njihove kombinacije,

[0062] U napred navedenoj realizaciji, (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)spiro[hroman-4,2’-[1,3]dioksolan]-2-karboksamid (Jedinjenje 5) može se proizvesti iz (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)-4-oksohroman-2-karboksamida (Jedinjenje 4), reakcijom Jedinjenja 4 sa jednim ili vi še glikola u prisustvu jednog ili više katalizatora u prisustvu nepolarnog rastvarača, gde je jedan ili više glikola izabrano iz etilen glikola, propilen glikola i njihove kombinacije, i gde je jedan ili vi še katalizatora izabrano iz p-toluensulfonske kiseline (PTSA), metansulfonske kiseline (MSA), trifluorosirć etne kiseline (TFA), tozilne kiseline (TsOH), piridinijum p-toluensulfonata (PPTS), ortofosforne kiseline i njihove kombinacije,

[0063] U napred navedenoj realizaciji, (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)-4-oksohroman-2-karboksamid (Jedinjenje 4) može se proizvesti iz (R)-N-(1-(naftalen-1-il)etil)-4-okso-4H-hromen-2-karboksamida (Jedinjenje 3), enantioselektivnim redukovanjem dvostruke veze Jedinjenja 3 putem asimetri čne hidrogenacije korišć enjem jednog ili više optički aktivnih difosfinskih liganda, pri čemu je jedan ili više optički aktivnih difosfinskih liganda izabrano iz (R)-(+)-4,4’-Bis(difenilfosfino)-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen) [(R)-SEGPHOS®], 4,4’-Bis(difenilfosfino)-3,3’- bi(1,2-metilendioksibenzen) [SEGPHOS®], 4,4’-Bis[di(3,5-ksilil)fosfino]-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen) [(R)DM-SEGPHOS®], (R)-(-)-4,4’-Bis[di(3,5-di-terc-butil-4-metoksifenil)fosfino]-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen) [((R)-DTBM-SEGPHOS®)], (R)-(+)-2,2’-Bis(difenilfosfino-1,1’-binaftalen [(R)-BINAP], 2-Dicikloheksilfosfino-2’,6’-dimetoksibifenil [s-Fos], 5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten [Xantfos], (2R,3R)-(+)-Bis(difenilfosfino)butan [R-Hirafos], 4,4,4’,4’,6,6’-Heksametil-2,2’-spirobihroman-8,8’-diilbis(difenilfosfan) [SPANphos], Bis(difenilfosfinoetil)fenilfosfin [Trifos], (2R,2’R,5R,5’R)-2,2’,5,5’-Tetrametil-1,1’-(o-fenilen)difosfolan [R,R-Me-DuPhos] i njihove kombinacije,

[0064] U napred navedenoj realizaciji, (R)-N-(1-(naftalen-1-il)etil)-4-okso-4H-hromen-2-karboksamid (Jedinjenje 3) može se proizvesti iz 4-okso-4H-hromen-2-karboksilne kiseline (Jedinjenje 1) reakcijom sa (R)-1-(naftalen-1-il) etan-1-aminom (Jedinjenje 2) u prisustvu jednog ili vi še katalizatora za amidno kuplovanje, pri čemu je jedan ili više katalizatora za amidno kuplovanje izabran iz propilfosfonskog anhidrida (T3P) 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimida (EDCI), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorida (EDCI-HCl), N,N’-dicikloheksilkarbodiimida (DCC), N,N’-diizopropilkarbodiimida (DIC), 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfata (HATU), 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfata (HBTU) i njihove kombinacija,

[0065] U napred navedenim realizacijama, 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeva kiselina (Jedinjenje A") mo že se pretvoriti u 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoeva kiselina hidrohlorid (Jedinjenje A) korišć enjem vodene hlorovodonične kiseline u protičnom polarnom rastvaraču.

[0066] U drugom aspektu, pronalazak daje metod ili postupak za sintezu 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il) hidrohlorida benzojeve kiseline (Jedinjenje A) po čevši od 4-okso-4H-hromen-2-karboksilne kiseline (Jedinjenje 1) prateć i korake koji obuhvataju:

a) reakciju 4-okso-4H-hromen-2-karboksilne kiseline (Jedinjenje 1) sa (R)-1-(naftalen-1-il)etan-1-aminom (Jedinjenje 2) u prisustvu jednog ili više katalizatora za spajanje (kao što su, ali ne ograničavajuć i se na, propilfosfonski anhidrid (T3P), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid (EDCI), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (EDCI-HCl), N,N’-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), N,N’-diizopropilkarbodiimid (DIC), 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (HATU), 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HBTU) ili njihova kombinacija) da bi se dobio (R)-N-(1-(naftalen-1-il)etil)-4-okso-4H-hromen-2-karboksamid (Jedinjenje 3);

U nekim realizacijama, kuplovanje kiselina-amina Jedinjenja 1 sa Jedinjenjem 2 da bi se dobilo Jedinjenje 3 se vrši u prisustvu propilfosfonskog anhidrida (T3P). U nekim realizacijama, reakcija se može sprovesti sa reagensom za spajanje kiselina-amin (kao što je, ali ne ograničavajuć i se na, propilfosfonski anhidrid) sa odgovarajuć om bazom (kao što je, ali ne ograničavaju ć i se na, trietil amin, diizopropiletilamin, piridin, 4-dimetilaminopiridin (DMAP), 1,8-diazabiciklo(5.4.0)undek-7-en (DBU), 1,5-diazabiciklo(4.3.0)non-5-en (DBN), 2,6-di-tert-butil piridin) u jednom ili vi še odgovarajuć ih rastvarača (kao što su, ali ne ograničavajuć i se na, polarni aprotični rastvarač, polarni protični rastvarač, nepolarni aprotični rastvarač, tetrahidrofuran, dihlorometan (DCM), tetrahidrofuran (THF), 2-metiltetrahidrofuran (2-Me-THF), toluen (metilbenzen), etil acetat, dimetilformamid (DMF), acetonitril (ACN), 1,4-dioksan, jedan ili više etara (kao što su, ali ne ograničavajuć i se na, dimetil etar, dietil etar, tertbutil metil etar, diizopropil etar, di-n-propiletar, metil etil etar ili njihova kombinacija), voda ili njihova kombinacija). U nekim realizacijama, kuplovanje kiselina-amina Jedinjenja 1 sa Jedinjenjem 2 može se izvršiti korišć enjem jednog ili više katalizatora za kuplovanje za formiranje amida (kao što su, ali ne ograničavajuć i se na, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid (EDCI), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (EDCI-HCl), N,N’-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), N,N’-diizopropilkarbodiimid (DIC), 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (HATU), 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HBTU) ili njihova kombinacija). U nekim realizacijama, jedan ili više katalizatora za spajanje za formiranje amida mogu dalje da sadrže jedan ili više aktivatora kiseline. U nekim realizacijama, jedan ili vi še aktivatora kiseline uključuju, ali nisu ograničeni na, hidroksibenzotriazol (HOBT), 1-hidroksi-7-azabenzotriazol (HOAt), N-hidroksisukcinimid (HOSu), 2-hidroksi-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (HODhbt), HODhat, N-hidroksibiciklo[2.2.1]hept-5-en-2,3-dikarboksilna kiselina imid (HONB), HOD-Had, HOCt, HOEt, piridinijum p-toluensulfonat (PPTS), p-toluensulfonska kiselina (TsOH), (7-azabenzotriazol-1-iloksi)tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat (PyAOP), (benzotriazol-1-il-oksitripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat) (PyBOP), AOP, benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat (BOP), bis(2-okso-1,3-oksazolidin-3-il)fosfinski hlorid (BOP-Cl), tetrametilfluoroformamidinijum heksafluorofosfat (TFFH), BROP, PyBrop, N-etoksikarbonil-2-etoksi-1,2-dihidrohinolin (EEDQ), 1-izobutoksikarbonil-2-izobutoksi-1,2-dihidrohinolin (IIDQ), CIP, difenilfosforil azid (DPPA), (1-cijano-2-etoksi-2-oksoetilidenaminooksi)dimetilamino-morfolino-karbenijum heksafluorofosfat (COMU®), [etil cijano(hidroksiimino) acetato-O2]tri-1-pirolidinilfosfonijum heksafluorofosfat (PyOxim), 1,1’-karbonildiimidazol (CDI), 4-Dimetilaminopiridin (DMAP), PTSA-Cl, tionil hlorid, oksalil hlorid, dietil hlorofosfat, O,O-dietil hidrogen fosforoditioat, cijanurski hlorid, cijanurski fluorid, difenilfosforil azid (DPPA), kateholboran (HBcat) ili njihova kombinacija (skrać enice kori š ć ene u ovoj prijavi odnose se na njihova opšteprihva ć ena značenja u oblasti sintetičke organske hemije);

b) enantioselektivno redukovanje dvostruke veze Jedinjenja 3 asimetri čnom hidrogenacijom da bi se dobio optički aktivni (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)-4-oksohroman-2-karboksamid (Jedinjenje 4) korišć enjem jednog ili više optički aktivnih difosfinskih liganda izabranih iz (R)-(+)-4,4’-Bis(difenilfosfino)-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen) [(R)-SEGPHOS®], 4,4’-Bis(difenilfosfino)-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen) [SEGPHOS®], (R)-(+)-4,4’-Bis[di(3,5-ksilil)fosfino]-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen) [(R)-DM-SEGPHOS®], (R)-(-)-4,4’-Bis [di(3,5-di-tert-butil-4-metoksifenil)fosfino]-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen) [((R)-DTBM-SEGPHOS®)], (R)-(+)-2,2’-Bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftalen [(R)-BINAP], 2-Dicikloheksilfosfino-2’,6’-dimetoksibifenil [s-Fos], 5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten [Xantfos], (2R,3R)-(+)-Bis(difenilfosfino)butan [R-Hirafos], 4,4,4’,4’,6,6’-Heksametil-2,2’-spirobihroman-8,8’-diilbis(difenilfosfan) [SPAN-fos], Bis(difenilfosfinoetil)fenilfosfin [Trifos], (2R,2’R,5R,5’R)-2,2’,5,5’-Tetrametil-1,1’-(o-fenilen)difosfolan [R,R-Me-DuPhos] i njihove kombinacije;

U nekim realizacijama, asimetrična hidrogenacija radi enantioselektivne redukcije dvostruke veze Jedinjenja 3 da bi se dobilo optički aktivno Jedinjenje 4 može se izvršiti korišć enjem jednog ili više optički aktivnih difosfinskih liganda. U nekim realizacijama, jedan ili vi še optički aktivnih difosfinskih liganda uključuju, ali nisu ograničeni na, (R)-(+)-4,4’-Bis(difenilfosfino)-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen) [(R)-SEGPHOS®], 4,4’-Bis(difenilfosfino)-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen) [SEGPHOS®], (R)-(+)-4,4’-Bis[di(3,5-ksilil)fosfino]-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen) [(R)-DM-SEGPHOS®], (R)-(-)-4,4’-Bis[di(3,5-di-tert-butil-4-metoksifenil)fosfino]-3,3’-bi(1,2metilendioksibenzen) [((R)-DTBM-SEGPHOS®)], (R)-(+)-2,2’,6,6’-Tetra-metoksi-4,4’-bis(difenilfosfino)-3,3’-bipiridin [((R)-P-PHOSTM], (R)-(4,4’,6,6’-tetrametoksi-[1,1’-bifenil-5-nil]-2,2’-diil)bis(bis(3,5-dimetilfenil)fosfan) [(R)-GARPHOSTM], (R)-(4,4’,6,6’-Tetrametoksibifenil-2,2’-diil)bis{bis[3,5-bis(trifluorometil)fenil]fosfin} [(R)-BTFM-GARPHOSTM], (R)-[2-[2-bis(3,5-ditert-butil-4-metoksifenil)fosfanil-4,6-dimetoksifenil]-3,5-dimetoksifenil]-bis(3,5-diterc-butil-4-metoksifenil)fosfan [(R)-DTBM-GARPHOSTM], (R)-(+)-(1,1’-Binaftalen-2,2’-diil)bis(difenilfosfin) [(R)-BIPHEP], (R)-(+)-2,2’-Bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftalen [(R)-BINAP], 2-Dicikloheksilfosfino-2’,6’-dimetoksibifenil [s-Fos], 5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten [Xantfos], (2R,3R)-(+)-Bis(difenilfosfino)butan [R-Hirafos], 4,4,4’,4’,6,6’-Heksametil-2,2’-spirobihroman-8,8’-diilbis(difenilfosfan) [SPAN-fos], Bis(difenilfosfinoetil)fenilfosfin [Trifos], (2R,2’R,5R,5’R)-2,2’,5,5’-Tetrametil-1,1’-(ofenilen)difosfolan [R,R-Me-DuPhos], ili njihova kombinacija. U nekim izvedbama, jedan ili vi še optički aktivnih difosfinskih liganda je bilo koji fosfinski ligand naveden u Downing, J.H. & Smith, M.B., "Phosphorus Ligands," Comprehensive Coordination Chemistry II, Section 1.12, pgs. 253-296 (2003), ili njihova kombinacija. U nekim izvedbama, jedan ili vi še optički aktivnih difosfinskih liganda reaguje u prisustvu jednog ili više metalnih kompleksa. U nekim realizacijama, jedan ili više metalnih kompleksa uključuju, ali nisu ograničeni na, bakar(II) acetat (Cu(OAc)2), paladijum(II) acetat (Pd(OAc)2), cink acetat (Zn(OAc)2), rutenijum, rodijum metalne komplekse ili njihovu kombinaciju. U nekim realizacijama, jedan ili više metalnih kompleksa dodatno sadrže jedan ili više fosfinskih liganda. U nekim realizacijama, jedan ili više fosfinskih liganda uključuju, ali nisu ograničeni na, trifenil fosfin (PPh3), tris(2-karboksietil)fosfin) (TCEP), APhos, benzildifenilfosfin ili njihovu kombinaciju. U nekim realizacijama, jedan ili vi še fosfinskih liganda je prisutan sa jednim ili više redukcionih sredstava. U nekim realizacijama, jedan ili vi še redukcionih agenasa uključuju, ali nisu ograničeni na, dietoksimetilsilan (DEMS), jednostavne alkilsilane (koji uključuju, ali nisu ograničeni na, trietilsilan (Et3SiH), Et2SiH2)), alkilsiloksane (koji uključuju, ali nisu ograničeni na, polimetilhidrosiloksan (PMHS), DEMS ili tetrametildisiloksan (TMDS)), fenilsilane (koji uključuju, ali nisu ograničeni na, fenilsilan (PhSiH3) ili difenilsilan)), halosilane (koji uključuju, ali nisu ograničeni na, trihlorosilan), hidrosilane (koji uključuju, ali nisu ograničeni na, tris(trimetilsilil)silan) ili njihovu kombinaciju. U nekim realizacijama, asimetrična hidrogenacija može se izvesti u jednom ili više rastvarača (kao što su, ali ne ograničavajuć i se na, jedan ili više polarnih aprotičnih rastvarača koji uključuju, ali nisu ograničeni na, tetrahidrofuran (THF), etre, metil-terc-butil etar (MTBE), 2-metiltetrahidrofuran (2-Me-THF), acetonitril, toluen (metilbenzen), dimetil sulfoksid (DMSO), dimetilformamid (DMF), N-metil-2-pirolidon (NMP), dihlorometan ili njihovu kombinaciju).

c) reakcija Jedinjenja 4 sa jednim ili više glikola odabranih iz etilen glikola, propilen glikola i njihove kombinacije, u prisustvu jednog ili više kiselih katalizatora odabranih iz p-toluensulfonske kiseline (PTSA), metansulfonske kiseline (MSA), trifluorosirć etne kiseline (TFA), tozilne kiseline (TsOH), piridinijum p-toluensulfonata (PPTS), ortofosforne kiseline i njihove kombinacije, u prisustvu jednog ili više nepolarnih rastvarača (kao što su, ali ne ograničavajuć i se na, toluen (metilbenzen), ksilen, dioksan, benzen, dihlorometano (CH2Cl2), ugljen-tetrahlorid (CCl4), trihlormetan (CHCl3), metil tertbutil etar (MTBE) ili njihova kombinacija), da bi se dobio (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)spiro[hroman-4,2’-[1,3]dioksolan]-2-karboksamid (Jedinjenje 5),

U nekim realizacijama, zaštita Jedinjenja 4 jednim ili više glikola (kao što su, ali ne ograničavajuć i se na, etilen glikol, propilen glikol ili njihova kombinacija) da bi se dobilo Jedinjenje 5 vr ši se korišć enjem jednog ili više glikola (kao što su, ali ne ograničavaju ć i se na, etilen glikol, propilen glikol, butilen glikol ili njihova kombinacija) u prisustvu jednog ili vi še katalizatora (kao što su, ali ne ograničavajuć i se na, p-toluensulfonska kiselina (PTSA), metansulfonska kiselina (MSA), trifluorosirć etna kiselina (TFA), tozilna kiselina (TsOH), piridinijum p-toluensulfonat (PPTS), ortofosforna kiselina, hlorovodonična kiselina (HCl), sumporna kiselina (H2SO4), čvrsta kiselina (koja može da uključuje ili isključuje zeolit ili TsOH vezan za smolu) ili njihovu kombinaciju). U nekim realizacijama, zaštita Jedinjenja 4 se vrši u jednom ili više nepolarnih rastvarača (kao što su, ali ne ograničavajuć i se na, ksilen, dioksan, benzen, dihlorometane (CH2Cl2), ugljen-tetrahlorid (CCl4), trihlormetan (CHCl3), metil tert-butil etar (MTBE), toluen (metilbenzen) ili njihova kombinacija). Pronalazači su prepoznali da sintetičke šeme koje su izumeli i koje su ovde opisane uključuju glikol, poželjno etilen glikol, koji je veoma jeftina aldehidna zaštitna grupa koja se može lako dodati i ukloniti korišć enjem metoda. U kombinaciji sa korakom spajanja kiselina-amin koji se takođe može izvesti korišć enjem jeftinih katalizatora, sintetičke šeme opisane ovde predstavljaju ekonomičan metod za dobijanje intermedijera za sintezu Jedinjenja A. U nekim realizacijama, varijacije sintetičke šeme date ovde za zaštitu karbonil grupe Jedinjenja 4 mogu se izvesti korišć enjem bilo koje karbonil zaštitne grupe poznate u struci, kao što su, ali ne ograničavajuć i se na, ketali (kao što su, ali ne ograničavajuć i se na, acetal, tioketali (kao što su, ali ne ograničavaju ć i se na, tioacetal) ili njihova kombinacija). Dodatne zaštitne grupe mogu se koristiti u skladu sa standardnom praksom, uključuju ć i njihovo dodavanje i uklanjanje, na primer, videti P.G.M. Wuts, Greene’s Protective Groups in Organic Chemistry, 5th ed., John Wiley & Sons, Inc. (2014). U nekim realizacijama, Jedinjenje 4 može biti zaštić eno koriš ć enjem, na primer, 2-merkaptoetanola, 1,2-etanditiola, 1,3-propanditiola, trimetil ortoformata, trietil ortoformata ili njihove kombinacije;

d) redukovanje amidne grupe Jedinjenja 5 korišć enjem jednog ili više redukcionih sredstava izabranih iz Vitrida, kompleksa boran-dimetil sulfida, (Zn(OAc)2)/DEMS i njihove kombinacije, da bi se dobio (R)-1-(naftalen-1-il)-N-(((R)-spiro[hroman-4,2’-[1,3]dioksolan]-2-il)metil)etan-1-amin (Jedinjenje 6),

U nekim realizacijama, redukcija Jedinjenja 5 do Jedinjenja 6 se vr ši korišć enjem Vitride™ u toluenu i metil-THF. U nekim realizacijama, redukcija Jedinjenja 5 do Jedinjenja 6 se vr ši korišć enjem kompleksa boran dimetil sulfida ili sa (Zn(OAc)2)/DEMS u prisustvu jednog ili više rastvarača kao što su, ali ne ograničavajuć i se na, THF, metil THF, toluen, etanol, metanol, izopropil alkohol, terc-butil alkohol, dioksan ili njihova kombinacija;

e) tretiranje Jedinjenja 6 vodenim kiselim medijumom da bi se dobio (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-on hidrohlorid (Jedinjenje 7),

U nekim realizacijama, Jedinjenje 6 se deprotektira do Jedinjenja 7 kori šć enjem vodenih kiselih sredina sa jednim ili više polarnih aprotičnih rastvorača ili jednim ili više protičnih rastvarača. U nekim realizacijama, vodena kisela sredina sa polarnim aprotičnim rastvaračem je vodeni rastvor 6N HCl u acetonu. U nekim realizacijama, jedan ili više polarnih aprotičnih rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na, dioksan. U nekim realizacijama, jedan ili vi še polarnih protičnih rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na, izopropanol, etanol, metanol ili njihovu kombinaciju.

f) reakcija Jedinjenja 7 sa Boc anhidridom (di-terc-butil dikarbonat) u prisustvu jednog ili vi še baznih katalizatora izabranih iz trikalijum fosfata, trietil amina, piridina, DMAP, DBU, DBN, natrijum karbonata, natrijum-bikarbonata, natrijum karbonata, kalijum-bikarbonata, kalijum karbonata i njihove kombinacije, da bi se dobio terc-butil ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R)-4-oksohroman-2-il)metil) karbamata (Jedinjenje 8),

U nekim realizacijama, slobodna amino grupa Jedinjenja 7 je za štić ena koriš ć enjem Boc anhidrida (diterc-butil dikarbonata) da bi se dobilo Jedinjenje 8 u prisustvu jednog ili vi še baznih katalizatora. U nekim realizacijama, amino grupa Jedinjenja 7 (Jedinjenje 7" slobodna baza) takođe može biti zaštić ena sa Boc bez baze, u prisustvu jednog ili više rastvarača (kao što su, ali ne ograničavajuć i se na, vodu, etanol, metanol, izopropil alkohol, terc-butil alkohol, dioksan, THF ili njihovu kombinaciju). U nekim realizacijama, jedan ili više baznih katalizatora uključuju, ali nisu ograničeni na, trietil amin, piridin, DMAP, DBU, DBN, trikalijum fosfat, natrijum karbonat, natrijum bikarbonat, natrijum karbonat, kalijum bikarbonat, kalijum karbonat ili njihovu kombinaciju. U nekim realizacijama, jedan ili vi še rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na, DCM (ovde se takođe naziva CH2Cl2), vodu, THF, dioksan, acetonitril, DMF, toluen ili njihovu kombinaciju. U nekim realizacijama, slobodna amino grupa Jedinjenja 7 mo že biti zaštić ena koriš ć enjem jedne ili više zaštitnih grupa amina (kao što su, ali ne ograničavaju ć i se na, benzil, p-metoksibenzil, karboksibenzoil (cbz) ili njihova kombinacija), u skladu sa standardnom praksom, za primere, videti P.G.M. Wuts, Greene’s Protective Groups in Organic Chemistry, 5th ed., John Wiley & Sons, Inc. (2014).

g) reakcija Jedinjenja-8 sa jednim ili više triflatnih sredstava izabranih od, N-fenil-bis (trifluorometansulfonimida), trifluorometansulfonskog anhidrida, N-(4-terc-butil fenil) bis(trifluorometansulfonimida), bis(trifluorometansulfonimida), kominovog reagensa, N-(5-hloro-2-piridil)bis(trifluorometansulfonimida), trifluorometansulfonil hlorida, 4-nitrofenil trifluorometansulfonata, 1-(trifluorometansulfonil)imidazola), i njihove kombinacije da bi se dobio (R)-2-(((terc-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il trifluorometansulfonat (Jedinjenje 9),

h) kuplovanje Jedinjenja 9 sa metil 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoatom u prisustvu jednog ili više paladijumskih katalizatora izabranih iz paladijum-tetrakis(trifenilfosfina); paladijum(II)bis(trifenilfosfin) dihlorida; paladijum(0) bis(dibenzilidenacetona); paladijum(II)bis(trifenilfosfin) diacetata; [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II)); i njihova kombinacija da bi se dobio metil-5-((R)-2-(((tert-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il)-2-metilbenzoata (Jedinjenje 10),

i) pretvaranje metil-5-((R)-2-(((terc-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il)-2-metilbenzoata (Jedinjenje-10) u metil 5-((2R)-2-(((terc-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-metilbenzoata (Jedinjenje-11), kori šć enjem hidrogenacije, na primer gde se konverzija vrši hidrogenacijom korišć enjem paladijum-ugljenog katalizatora u metanolnom amonijaku pod optimalnim pritiskom vodonika ne već im od oko 2,0 kg/cm<2>, ili tretmanom amonijum-formijatom u prisustvu paladijum-ugljenog katalizatora, opciono u prisustvu jednog ili više polarnih rastvarača, gde jedan ili više polarnih rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na, metanol, etanol, propanol, etil acetat, tetrahidrofuran, dioksan ili njihovu kombinaciju;

U nekim realizacijama, hidrogenacija Jedinjenja 10 da bi se dobilo Jedinjenje 11, vr ši se u reaktoru za hidrogenaciju korišć enjem amonijaka u metanolnom rastvoru i 5 % Pd/C (50 % vlažno i 10 % tež/tež punila), 10 % Pd/C ili 2 % Pd/C uz zagrevanje na oko 28 °C do oko 34 °C u metanolnom ili etilacetatmetanol sistemu rastvarača. Ova transfer hidrogenacija može se izvesti sa Pd-C katalizatorom korišć enjem formijata (10 ekv.) kao izvora vodonika, na primer, amonijum formijata ili natrijum formijata u vodenom ili organskom rastvaraču. Redukcija dvostruke veze u Jedinjenju 10 da bi se dobilo Jedinjenje 11, kada se sprovodi u reaktoru za hidrogenaciju kori šć enjem amonijaka u metanolnom rastvoru, optimalni pritisak vodonika nije već i od oko 10,0 kg/cm<2>, tačnije ne već i od oko 5,0 kg/cm<2>, tačnije ne već i od oko 2,0 kg/cm<2>, pri čemu je optimalni pritisak vodonika između oko 0,1 kg/cm<2>i oko 2,0 kg/cm<2>, poželjno optimalni pritisak vodonika je između oko 1,0 kg/cm<2>i oko 2,0 kg/cm<2>. Redukcija dvostruke veze u Jedinjenju 10 da bi se dobilo Jedinjenje 11 sprovodi se na temperaturi između oko 10 °C i oko 50 °C, poželjnije na oko 30 °C do oko 33 °C. Reakcija se može sprovesti u jednom ili više odgovarajuć ih rastvarača (kao što su, ali ograničeno na, halogenovani ugljovodonici, aromatični ugljovodonici od C6do C14, alkoholi od C1do C5, estri od C2do C7, etri od C4do C7, karboksilne kiseline od C1do C5, voda ili njihova kombinacija). U nekim realizacijama, jedan ili više reakcionih rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na, vodu, metanol, izopropil alkohol, dihlorometan, toluen, etil acetat, dietil etar ili njihovu kombinaciju.

j) pretvaranje Jedinjenja 11 u metil 2-metil-5-((2R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat hidrohlorid (Jedinjenje 12) putem reakcije deprotekcije Boc kori šć enjem vodene hlorovodonične kiseline, trifluorosirć etne kiseline ili trimetil silil jodida u prisustvu jednog ili vi še polarnih rastvarača, na primer, gde jedan ili više polarnih rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na, metanol, dihlorometan, etanol, propanol, etil acetat, tetrahidrofuran, dioksan ili njihovu kombinaciju,

U nekim realizacijama, reakcija deprotekcije Boc grupe Jedinjenja 11, da bi se dobilo Jedinjenje 12, sprovodi se upotrebom hlorovodonične kiseline pod refluksom na oko 63 °C u metanolu. U nekim realizacijama, koncentracija hlorovodonične kiseline je 6 N vodeni rastvor HCl. U nekim realizacijama, deprotekcija Boc grupe može se odvijati upotrebom AlCl3, trifluorosirć etne kiseline u dihlorometanu ili sekvencijalnim tretmanom trimetil silil jodida, a zatim metanola. U nekim realizacijama, deprotekcija Boc grupe može se izvršiti u prisustvu jednog ili više hvatača katjona. Jedan ili više hvatača katjona uključuju, ali nisu ograničeni na, anizol, tioanizol ili njihovu kombinaciju.

k) hidroliza estarske grupe Jedinjenja 12 korišć enjem jedne ili više hidroksidnih baza izabranih iz natrijum hidroksida, litijum hidroksida, kalijum hidroksida, cezijum hidroksida, litijum hlorida i njihove kombinacije, nakon čega sledi reakcija u vodi sa dobijenom karboksilatnom solju u karboksilnu kiselinu da bi se dobila 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoeva kiselina (Jedinjenje-A). U nekim realizacijama, postupak takođe uključuje izolaciju čistog dijastereoizomera korišć enjem tehnike rekristalizacije sa smešom rastvarača jednog ili više protonskih polarnih rastvarača i jednog ili više aprotonskih polarnih rastvarača, na primer, gde jedan ili više protonskih polarnih rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na, etanol, metanol, izopropanol ili njihovu kombinaciju, a jedan ili vi še aprotonskih polarnih rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na, dihlorometan, dimetilformamid, tetrahidrofuran ili njihovu kombinaciju;

U nekim realizacijama, hidroliza Jedinjenja 12 se vrši upotrebom natrijum hidroksida uz zagrevanje na oko 55 °C u sistemu rastvarača metanol-tetrahidrofuran. U nekim realizacijama, hidroliza se mo že odvijati upotrebom jedne ili više hidroksidnih baza (npr. litijum hidroksid, kalijum hidroksid, cezijum hidroksid ili njihova kombinacija) ili litijum hlorida, nakon čega sledi vodena reakcija sa rezultujuć om litijum karboksilatnom solju u karboksilnu kiselinu. U nekim realizacijama, izolacija dijastereomerno čistog Jedinjenja-A" iz sirovog proizvoda hidrolize Jedinjenja 12 vrši se tehnikom rekristalizacije korišć enjem smeše rastvarača jednog ili više protonskih polarnih rastvarača i jednog ili više aprotonskih polarnih rastvarača. U nekim realizacijama, jedan ili više protonskih polarnih rastvarača uključuje, ali nije ograničeno na, etanol, metanol, izopropanol ili njihovu kombinaciju. U nekim realizacijama, jedan ili više aprotonskih polarnih rastvarača uključuje, ali nije ograničeno na, dihlorometan, dimetilformamid, tetrahidrofuran ili njihovu kombinaciju. U nekim realizacijama, metod rekristalizacije uključuje zagrevanje reakcione smeše u rastvaraču, na primer, iznad 55 °C u smeši rastvarača i nerastvarača, i omoguć avanje rastvoru da se polako ohladi na sobnu temperaturu ili niže, pri čemu se kristali željenog jedinjenja (npr. Jedinjenja A") preferencijalno kristali šu dok neželjeno jedinjenje (npr. Jedinjenje 12) u suštini ostaje u rastvoru. Hvatanje izolovanog suštinski čistog proizvoda (npr. Jedinjenja A"), opciono prać eno ispiranjem prethodno ohla đenim rastvorom rastvora rastvarača i nerastvarača, rezultira suštinski prečišć enim Jedinjenjem 12 bez suštinski slobodnih nečistoć a. U nekim realizacijama, izolacija dijastereomerno čistog Jedinjenja-A" iz sirovog proizvoda hidrolize Jedinjenja 12 vrši se tehnikom rekristalizacije korišć enjem smeše rastvarača etanol:dihlorometan. U nekim realizacijama, odnos (tež/tež) etanola i dihlorometana može se kretati od 1:5 do 5:1; i

I) pretvaranje Jedinjenja-A" u njegovu hidrohloridnu so, 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino) metil)hroman-4-il)benzoeve kiseline hidrohlorid (Jedinjenje A) kori šć enjem hlorovodonične kiseline u jednom ili više protonskih polarnih rastvarača (kao što su, ali ne ograničavajuć i se na, etanol, metanol, izopropanol ili njihovu kombinaciju).

U nekim realizacijama, pretvaranje Jedinjenja-A" u Jedinjenje-A se vr ši korišć enjem neutralizacije kiseline hlorovodoničnom kiselinom. U nekim realizacijama, hlorovodonična kiselina je 2 N vodeni rastvor HCl.

[0067] Ovde je opisan metod ili postupak za proizvodnju 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline (Jedinjenje A") od metil-5-((R)-2-(((tertbutoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il)-2-metilbenzoata (Jedinjenje 10), pri čemu metod ili postupak uključuje korake,

a) pretvaranje metil-5-((R)-2-(((terc-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il)-2-metilbenzoata (Jedinjenje 10) u metil 5-((2R)-2-(((terc-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-metilbenzoat (Jedinjenje 11), gde se konverzija vr ši hidrogenacijom korišć enjem paladijum ugljenog katalizatora u metanolnom amonijaku pod optimalnim pritiskom vodonika ne već im od oko 2,0 kg/cm<2>, ili tretmanom amonijum formijatom u prisustvu paladijum ugljenog katalizatora, opciono u prisustvu jednog ili vi še polarnih rastvarača, gde jedan ili više polarnih rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na, metanol, etanol, propanol, etil acetat, tetrahidrofuran, dioksan ili njihovu kombinaciju;

b) pretvaranje Jedinjenja 11 u metil 2-metil-5-((2R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat hidrohlorid (Jedinjenje 12) putem reakcije deprotekcije Boc korišć enjem vodene hlorovodonične kiseline, trifluorosir ć etne kiseline ili trimetil silil jodida u prisustvu jednog ili više polarnih rastvarača, pri čemu jedan ili više polarnih rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na, metanol, dihlorometan, etanol, propanol, etil acetat, tetrahidrofuran, dioksan ili njihovu kombinaciju;

i

c) hidroliza estarske grupe Jedinjenja 12 korišć enjem jedne ili više hidroksidnih baza (kao što su, ali nisu ograničene na, natrijum hidroksid, litijum hidroksid, kalijum hidroksid, cezijum hidroksid, litijum hlorid ili njihova kombinacija), nakon čega sledi reakcija u vodi sa dobijenom karboksilatnom solju u karboksilnu kiselinu i izolovanje čistog dijastereoizomera korišć enjem tehnike rekristalizacije sa smešom rastvarača jednog ili više protičnih polarnih rastvarača i jednog ili više aprotičnih polarnih rastvarača da bi se dobila 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeva kiselina (Jedinjenje A"), gde jedan ili vi še protičnih polarnih rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na, etanol, metanol, izopropanol ili njihovu kombinaciju, a jedan ili vi še aprotičnih polarnih rastvarača uključuju dihlorometan, dimetilformamid, tetrahidrofuran ili njihovu kombinaciju;

[0068] U metodu ili procesu za proizvodnju 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline (Jedinjenje A") kao što je ovde opisano, metil-5-((R)-2-((tert-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il)-2-metilbenzoat (Jedinjenje 10) može se proizvesti iz (R)-2-((tert-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il trifluorometansulfonata (Jedinjenje 9), reakcijom Jedinjenja 9 sa metilom 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoatom u prisustvu jednog ili više paladijumskih katalizatora (kao što su, ali nisu ograničeni na, paladijum-tetrakis(trifenilfosfin), paladijum(II)bis(trifenilfosfin) dihlorid; paladijum(0) bis(dibenzilidenaceton), paladijum(II) bis(trifenilfosfin) diacetat, [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II)), ili njihovu kombinaciju,

[0069] U metodu ili procesu za proizvodnju 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline (Jedinjenje A") kao što je ovde opisano, (R)-2-(((tercbutoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il trifluorometansulfonat (Jedinjenje 9) može se proizvesti iz terc-butil ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R)-4-oksohroman-2-il)metil) karbamata (Jedinjenje 8), reakcijom Jedinjenja 8 sa jednim ili vi še triflatirajuć ih sredstava (kao što su, ali ne ograničavajuć i se na, N-fenil-bis(trifluorometansulfonimid); trifluorometansulfonski anhidrid; N-(4-tercbutilfenil)bis(trifluorometansulfonimid); Bis(trifluorometansulfonil)anilin; Kominov reagens; N-(5-hloro-2-piridil)bis(trifluorometansulfonimid); trifluorometansulfonil hlorid; 4-nitrofenil trifluorometansulfonat; 1-(trifluorometansulfonil)imidazol), ili njihova kombinacija),

[0070] U metodu ili procesu za proizvodnju 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoeve kiseline (Jedinjenje A") kao što je ovde opisano, terc-butil ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)((R)-4-oksohroman-2-il)metil) karbamat (Jedinjenje 8) mo že se proizvesti iz (R)-2-(((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-on hidrohlorida (Jedinjenje 7), reakcijom Jedinjenja 7 sa Boc anhidridom (di-terc-butil dikarbonat) i trikalijum fosfatom,

[0071] U metodu ili procesu za proizvodnju 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoeva kiselina (Jedinjenje A") kao što je ovde opisano, (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-on hidrohlorid (Jedinjenje 7) se proizvodi od (R)-1-(naftalen-1-il)-N-((((R)-spiro[hroman-4,2’-[1,3]dioksolan]-2-il)metil)etan-1-amina (Jedinjenje 6), tretmanom Jedinjenja 6 vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline,

[0072] U metodu ili postupku za proizvodnju 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoeva kiselina (Jedinjenje A") kao što je ovde opisano, (R)-1-(naftalen-1-il)-N-(((R)-spiro[hroman-4,2’-[1,3]dioksolan]-2-il)metil)etan-1-amin (Jedinjenje 6) se proizvodi od (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)spiro[hroman-4,2’-[1,3]dioksolan]-2-karboksamida (Jedinjenje 5), redukcijom amidne grupe Jedinjenja 5 korišć enjem jednog ili više redukcionih sredstava (kao što su, ali ne ograničavajuć i se na, Vitrid, kompleks boran-dimetil sulfida, (Zn(OAc) 2)/DEMS, ili njihova kombinacija);

[0073] U metodu ili procesu za proizvodnju 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline (Jedinjenje A") kao što je ovde opisano, (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)spiro[hroman-4,2’-[1,3]dioksolan]-2-karboksamid (Jedinjenje 5) mo že se proizvesti iz (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)-4-oksohroman-2-karboksamida (Jedinjenje 4), reakcijom Jedinjenja 4 sa jednim ili više glikola (kao što su, ali ne ograničavajuć i se na, etilen glikol ili propilen glikol) u prisustvu katalizatora izabranog iz p-toluensulfonske kiseline (PTSA), metansulfonske kiseline (MSA), trifluorosirć etne kiseline (TFA), tozilna kiselina (TsOH), piridinijum p-toluensulfonat (PPTS), ortofosforna kiselina ili njihova kombinacija u prisustvu jednog ili vi še nepolarnih rastvarača (kao što su, ali ne ograničavajuć i se na, toluen (metilbenzen), ksilen, dioksan, benzen, dihlorometano (CH2Cl2), ugljentetrahlorid (CCl4), trihlormetan (CHCl3), metil tert-butil etar (MTBE) ili njihovu kombinaciju);

[0074] U metodu ili procesu za proizvodnju 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline (Jedinjenje-A") kao što je ovde opisano, (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)-4-okso-hroman-2-karboksamid (Jedinjenje 4) može se proizvesti iz (R)-N-(1-(naftalen-1-il)etil)-4-okso-4H-hromen-2-karboksamida (Jedinjenje 3), enantioselektivnom redukcijom dvostruke veze Jedinjenja 3 putem asimetrične hidrogenacije korišć enjem jednog ili više optički aktivnih difosfinskih liganda (kao što je (R)-(+)-4,4’-bis(difenilfosfino)-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen) [(R)-SEGPHOS® ], 4,4’-Bis(difenilfosfino)-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen) [SEGPHOS®], (R)-(+)-4,4’-Bis[di(3,5-ksilil)fosfino]-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen) [(R)-DM-SEGPHOS®], (R)-(-)-4,4’-Bis[di(3,5-di-tert-butil-4-metoksifenil)fosfino]-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen) [((R)-DTBM-SEGPHOS®)], (R)-(+)-2,2’-Bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftalen [(R)-BINAP], 2-Dicikloheksilfosfino-2’,6’-dimetoksibifenil [s-Fos], 5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten [Xantfos], (2R,3R)-(+)-Bis(difenilfosfino)butan [R-Hirafos], 4,4,4’,4’,6,6’-Heksametil-2,2’-spirobihroman-8,8’-diilbis(difenilfosfan) [SPAN-fos], Bis(difenilfosfinoetil)fenilfosfin [Trifos], (2R,2’R,5R,5’R)-2,2’,5,5’-Tetrametil-1,1’-(o-fenilen)difosfolan [R,R-Me-DuPhos], ili njihova kombinacija);

[0075] U metodu ili procesu za proizvodnju 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline (Jedinjenje-A") kao što je ovde opisano, (R)-N-(1-(naftalen-1-il)etil)-4-okso-4H-hromen-2-karboksamid (Jedinjenje 3) može se proizvesti iz 4-okso-4H-hromen-2-karboksilne kiseline (Jedinjenje 1) reakcijom sa (R)-1-(naftalen-1-il)etan-1-aminom (Jedinjenje 2) u prisustvu jednog ili više katalizatora za spajanje (kao što su, ali ne ograničavajuć i se na, propilfosfonski anhidrid (T3P), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid (EDCI), 1- Etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (EDCI-HCl), N,N’-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), N,N’-diizopropilkarbodiimid (DIC), 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (HATU), 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HBTU), ili njihovu kombinaciju);

[0076] Ovde je opisan metod ili postupak za pretvaranje 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline (Jedinjenje-A) u 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)hidrohlorida benzojeve kiseline (Jedinjenje A) kori šć enjem hlorovodonične kiseline u jednom ili više protonskih polarnih rastvarača (kao što su, ali ne ograničavajuć i se na, etanol, metanol, izopropanol ili njihovu kombinaciju),

[0077] U treć em aspektu, pronalazak daje metod ili postupak za proizvodnju 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)hidrohlorida benzojeve kiseline (Jedinjenje A) iz metil 4-okso-4H-hromen-2-karboksilata (Jedinjenje 13), pri čemu postupak uključuje korake

a) pretvaranja metil 4-okso-4H-hromen-2-karboksilata (Jedinjenje 13) u 2-(hidroksimetil)-4H-hromen-4-on (Jedinjenje 14) reakcijom Jedinjenja 13 sa jednim ili vi še redukcionih sredstava izabranih iz natrijum borohidrida (NaBH4), litijum borohidrida (LiBH4), litijum aluminijum hidrida (LiAlH4), natrijum cijanoborohidrida, NaH, diizobutil aluminijum hidrida, tributil kalaja, BH3-THF i njihove kombinacije ),

b) pretvaranje 2-(hidroksimetil)-4H-hromen-4-ona (Jedinjenje 14) u 2-(hlorometil)-4H-hromen-4-on (Jedinjenje 15) reakcijom Jedinjenja 14 sa jednim ili vi še hloridnih sredstava izabranih iz tionil hlorida, jednog ili više sulfonil hlorida izabranih iz mezil hlorida, toluensulfon hlorida i trihlorometansulfonskog hlorida, i njihove kombinacije,

c) kuplovanje 2-(hlorometil)-4H-hromen-4-ona (Jedinjenje 15) sa (R)-1-(naftalen-1-il)etan-1-aminom (Jedinjenje 2) da bi se dobio (R)-2-(((1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-4H-hromen-4-on (Jedinjenje 16) u prisustvu kalijum karbonata, kalijum jodida ili njihove kombinacije,

d) enantioselektivno redukovanje dvostruke veze (R)-2-(((1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-4H-hromen-4-ona (Jedinjenje 16) putem asimetrične hidrogenacije da bi se dobio optički aktivni (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-on (Jedinjenje 7"), koristeć i jo š jedan optički aktivni difosfinski ligand izabrani iz (R)-(+)-4,4’-Bis(difenilfosfino)-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen) [(R)-SEGPHOS®], 4,4’-Bis(difenilfosfino)-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen) [SEGPHOS®], (R)-(+)-4,4’-Bis[di(3,5-ksilil)fosfino]-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen) [(R)-DM-SEGPHOS®], (R)-(-)-4,4’-Bis[di(3,5-di-terc-butil-4-metoksifenil)fosfino]-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen) [((R)-DTBM-SEGPHOS®)], (R)-(+)-2,2’-Bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftalen [(R)-BINAP], 2-Dicikloheksilfosfino-2’,6’-dimetoksibifenil [s-Fos], 5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten [Xantfos], (2R,3R)-(+)-Bis(difenilfosfino)butan [R-Hirafos], 4,4,4’,4’,6,6’-Heksametil-2,2’-spirobihroman-8,8’-diilbis(difenilfosfan) [SPANphos], Bis(difenilfosfinoetil)fenilfosfin [Trifos], (2R,2’R,5R,5’R)-2,2’,5,5’-Tetrametil-1,1’-(ofenilen)difosfolan [R,R-Me-DuPhos], i njihove kombinacije,

e) tretiranje Jedinjenja 7" sa Boc anhidridom (di-terc-butil dikarbonat) u prisustvu jednog ili vi še baznih katalizatora izabranih iz trikalijum fosfata, trietil amina, piridina, DMAP, DBU, DBN, natrijum karbonata, natrijum-bikarbonata, natrijum karbonata, kalijum-bikarbonata, kalijum karbonata i njihove kombinacije, da bi se dobilo Jedinjenje 8,

f) reakcija Jedinjenja 8 sa jednim ili više triflacionih sredstava izabranih iz N-fenilbis(trifluorometansulfonimida); trifluorometansulfonskog anhidrida; N-(4-tercbutilfenil)bis(trifluorometansulfonimida); Bis(trifluorometan-sulfonil)anilina; Kominovog reagensa; N-(5-hloro-2-piridil)bis(trifluorometansulfonimida); trifluorometansulfonil hlorida; 4-nitrofenil trifluorometansulfonata; 1-(trifluorometansulfonil)imidazola; i njihove kombinacije, da bi se dobio (R)-2-(((tert-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il trifluorometansulfonat (Jedinjenje 9),

g) kuplovanje Jedinjenja 9 sa metil 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoatom u prisustvu jednog ili više paladijumskih katalizatora izabranih iz paladijum-tetrakis(trifenilfosfina); paladijum(II)bis(trifenilfosfin) dihlorida; paladijum(0) bis(dibenzilidenacetona); paladijum(II)bis(trifenilfosfin) diacetata; [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), i njihove kombinacije, da bi se dobio metil-5-((R)-2-(((tert-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il)-2-metil-benzoat (Jedinjenje 1),

h) pretvaranje metil-5-((R)-2-(((terc-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il)-2-metilbenzoata (Jedinjenje 10) u metil 5-((2R)-2-(((terc-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-metilbenzoata (Jedinjenje 11) kori šć enjem hidrogenacije, na primer gde se konverzija vrši hidrogenacijom korišć enjem paladijum ugljenog katalizatora u metanolnom amonijaku pod optimalnim pritiskom vodonika ne već im od oko 2,0 kg/cm², ili tretmanom amonijum formijatom u prisustvu paladijum ugljenog katalizatora, opciono u prisustvu jednog ili više polarnih rastvarača, na primer gde jedan ili više polarnih rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na, metanol, etanol, propanol, etil acetat, tetrahidro- drofuran, dioksan ili njihovu kombinaciju,

i) pretvaranje Jedinjenja 11 u metil 2-metil-5-((2R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat hidrohlorid (Jedinjenje 12) putem reakcije deprotekcije Boc kori šć enjem vodene hlorovodonične kiseline, trifluorosirć etne kiseline ili trimetil silil jodida u prisustvu jednog ili vi še polarnih rastvarača, na primer, gde jedan ili više polarnih rastvarača uključuje, ali nije ograničeno na, metanol, dihlorometan, etanol, propanol, etil acetat, tetrahidrofuran, dioksan ili njihovu kombinaciju,

j) hidroliza estarske grupe Jedinjenja 12 korišć enjem jedne ili više hidroksidnih baza izabranih iz natrijum hidroksida, litijum hidroksida, kalijum hidroksida, cezijum hidroksida, litijum hlorida i njihove kombinacije, nakon čega sledi vodena reakcija sa rezultujuć om karboksilatnom solju u karboksilnu kiselinu, da bi se dobilo 2-metil-5-((2R,4S)-2-(((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline (Jedinjenje A"). U nekim realizacijama, postupak dalje uključuje izolaciju čistog dijastereoizomera korišć enjem tehnike rekristalizacije sa smešom rastvarača jednog ili više protonskih polarnih rastvarača i jednog ili više aprotonskih polarnih rastvarača, na primer, gde jedan ili više protonskih polarnih rastvarača uključuje, ali nije ograničeno na, etanol, metanol, izopropanol, ili njihovu kombinaciju, a jedan ili vi še aprotonskih polarnih rastvarača uključuje, ali nije ograničeno na, dihlorometan, dimetilformamid, tetrahidrofuran ili njihovu kombinaciju,

i

k) pretvaranje Jedinjenja A" u njegovu hidrohloridnu so, 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoeva kiselina hidrohlorid (Jedinjenje A) kori šć enjem hlorovodonične kiseline u protičnom polarnom rastvaraču, na primer koji može da uključuje ili isključuje: etanol, metanol, izopropanol ili njihovu kombinaciju,

[0078] U nekim realizacijama metoda ili procesa za proizvodnju 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline (Jedinjenje A"), terc-butil ((R)-1-(naftalen-1-il)etil) (((R)-4-oksohroman-2-il)metil) karbamata (Jedinjenje 8) se proizvodi od (R)-2-(((1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-4H-hromen-4-on (Jedinjenje 16) prateć i korake koji uključuju

a) enantioselektivno redukovanje dvostruke veze Jedinjenja 16 putem asimetri čne hidrogenacije da bi se dobio optički aktivni (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-on (Jedinjenje 7") koristeć i jedan ili više optički aktivnih difosfinskih liganda (kao što su, ali ne ograničavaju ć i se na, (R)-(+)-4,4’-Bis(difenilfosfino)-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen)[(R)-SEGPHOS®],4,4’-Bis (difenilfosfino)-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen) [SEGPHOS®], (R)-(+)-4,4’-Bis[di(3,5-ksilil)fosfino]-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen) [(R)-DM-SEGPHOS®], (R)-(-)-4,4’-Bis[di(3,5-di-terc-butil-4-metoksifenil)fosfino]-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen) [((R)-DTBM-SEGPHOS®)], (R)-(+)-2,2’-Bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftalen [(R)-BINAP], 2-Dicikloheksilfosfino-2’,6’-dimetoksibifenil [s-Fos], 5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten [Xantfos], (2R,3R)-(+)-Bis(difenilfosfino)butan [R-Hirafos], 4,4,4’,4’,6,6’-Heksametil-2,2’-spirobihroman-8,8’-diil-bis(difenilfosfan) [SPANphos], Bis(difenilfosfinoetil)fenilfosfin [Trifos], (2R,2’R,5R,5’R)-2,2’,5,5’-Tetrametil-1,1’-(ofenilen)difosfolan [R,R-Me-DuPhos], ili njihova kombinacija),

i

b) tretiranje Jedinjenja 7" sa Boc anhidridom (di-terc-butil dikarbonat) u prisustvu jednog ili vi še baznih katalizatora (kao što su, ali ne ograničavajuć i se na, trikalijum fosfat, trietil amin, piridin, DMAP, DBU, DBN, natrijum karbonat, natrijum-bikarbonat, natrijum karbonat, kalijum bikarbonat, kalijum karbonat ili njihova kombinacija), da bi se dobilo Jedinjenje 8,

[0079] U nekim realizacijama metoda ili procesa za proizvodnju 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline (Jedinjenje A"), (R)-2-(((1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-4H-hromen-4-on (Jedinjenje 16) se proizvodi od 2-(hlorometil)-4H-hromen-4-ona (Jedinjenje 15) spajanjem Jedinjenja 15 sa (R)-1-(naftalen-1-il)etan-1-aminom (Jedinjenje 2) da bi se dobio (R)-2-(((1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-4H-hromen-4-on (Jedinjenje 16) u prisustvu jedne ili vi še baza (kao što su, ali ne ograničavajuć i se na, kalijum karbonat, cezijum karbonat, kalijum jodid ili njihovu kombinaciju),

[0080] U nekim realizacijama metoda ili procesa za proizvodnju 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline (Jedinjenje A"), pretvaranjem 2-(hidroksimetil)-4H-hromen-4-ona (Jedinjenje 14) u 2-(hlorometil)-4H-hromen-4-on (Jedinjenje 15), reakcijom Jedinjenja 14 sa jednim ili više hloridnih sredstava (kao što su, ali ne ograničavajuć i se na, tionil hlorid, jedan ili više sulfonil hlorida (kao što su, ali ne ograničavajuć i se na, mezil hlorid, toluensulfon hlorid, trihlorometansulfon hlorid ili njihovu kombinaciju), ili njihovih kombinacija,

[0081] U nekim realizacijama metoda ili procesa za proizvodnju 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline (Jedinjenje A"), 2-(hidroksimetil)-4H-hromen-4-on (Jedinjenje 14) proizveden od metil 4-okso-4H-hromen-2-karboksilata (Jedinjenje 13) reakcijom Jedinjenja 13 sa jednim ili više redukcionih sredstava (kao što su natrijum borohidrid, boran dimetil sulfid (2M THF rastvor), litijum borohidrid (LiBH4), litijum aluminijum hidrid (LiAlH4) ili njihova kombinacija),

[0082] U četvrtom aspektu, pronalazak daje metod ili proces za proizvodnju 2- metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)hidrohlorida benzojeve kiseline (Jedinjenje A) iz (R)-4-oksohroman-2-karboksilne kiseline (Jedinjenje 18), pri čemu metod ili proces obuhvata:

a) kuplovanje (R)-4-oksohroman-2-karboksilne kiseline (Jedinjenje 18) sa (R)-1-(naftalen-1-il)etan-1-aminom (Jedinjenje 2) u prisustvu jednog ili više katalizatora kuplovanja izabranih od propilfosfonskog anhidrida (T3P) 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimida (EDCI), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorida (EDCI-HCl), N,N’-dicikloheksilkarbodiimida (DCC), N,N’-diizopropilkarbodiimid (DIC), 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfata (HATU), 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfata (HBTU), i njihove kombinacije, da bi se dobio (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)-4-oksohroman-2-karboksamid (Jedinjenje 4),

b) reakcija Jedinjenja 4 sa jednim ili više glikola odabranih iz etilen glikola, propilen glikola i njihove kombinacije, u prisustvu jednog ili više katalizatora odabranih iz p-toluensulfonske kiseline (PTSA), metansulfonske kiseline (MSA), trifluorosirć etne kiseline (TFA), tozilne kiseline (TsOH), piridinijum ptoluensulfonata (PPTS), ortofosforne kiseline i njihove kombinacije, u prisustvu jednog ili vi še nepolarnih rastvarača (kao što su, ali ne ograničavajuć i se na, toluen (metilbenzen), ksilen, dioksan, benzen, dihlorometano (CH2C12), ugljen-tetrahlorid (CCl4), trihlormetan (CHCl3), metil tert-butil etar (MTBE) ili njihovu kombinaciju), da bi se dobio (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)spiro[hroman-4,2’-[1,3]dioksolan]-2-karboksamid (Jedinjenje 5),

c) redukovanje amidne grupe Jedinjenja 5 korišć enjem jednog ili više redukcionih sredstava izabranih iz Vitrida, kompleksa boran-dimetil sulfida, (Zn(OAc)2)/DEMS i njihove kombinacije, da bi se dobio (R)-1-(naftalen-1-il)-N-(((R)-spiro[hroman-4,2’-[1,3]dioksolan]-2-il)metil)etan-1-amin (Jedinjenje 6),

d) tretiranje Jedinjenja 6 vodenim kiselim medijumom da bi se dobio (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-on hidrohlorid (Jedinjenje 7),

e) reakcija Jedinjenja 7 sa Boc anhidridom (di-tert-butil dikarbonat) u prisustvu jednog ili vi še baznih katalizatora izabranih iz trikalijum fosfata, trietil amina, piridina, DMAP, DBU, DBN, natrijum karbonata, natrijum-bikarbonata, natrijum karbonata, kalijum bikarbonat, kalijum karbonat i njihove kombinacije, da bi se dobio terc-butil ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R)-4-oksohroman-2-il)metil) karbamat (Jedinjenje 8),

f) reakcija Jedinjenja 8 sa jednim ili više triflacionih sredstava izabranih iz N-fenilbis(trifluorometansulfonimida); trifluorometansulfonskog anhidrida; N-(4-tercbutilfenil)bis(trifluorometansulfonimida); Bis(trifluorometan-sulfonil)anilina; Kominovog reagensa; N-(5-hloro-2-piridil)bis(trifluorometansulfonimida); trifluorometansulfonil hlorida; 4-nitrofenil trifluorometansulfonata; 1-(trifluorometansulfonil)imidazola); i njihove kombinacije, da bi se dobio (R)-2-(((terc-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il trifluorometansulfonat (Jedinjenje 9),

g) kuplovanje Jedinjenja 9 sa metil 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoatom u prisustvu jednog ili više paladijumskih katalizatora izabranih iz paladijum-tetrakis(trifenilfosfina), paladijum(II)bis(trifenilfosfin) dihlorida, paladijum(0) bis(dibenzilidenacetona), paladijum(II)bis(trifenilfosfin) diacetata, [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) i njihove kombinacije, da bi se dobio metil-5-((R)-2-(((tert-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il)-2-metilbenzoata (Jedinjenje 10),

h) pretvaranje metil-5-((R)-2-(((terc-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il)-2-metilbenzoata (Jedinjenje 10) u metil 5-((2R)-2-(((terc-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-metilbenzoat (Jedinjenje 11), gde se konverzija vr ši hidrogenacijom, na primer korišć enjem paladijum ugljenog katalizatora u metanolnom amonijaku pod optimalnim pritiskom vodonika ne već im od oko 2,0 kg/cm<2>, ili tretmanom amonijum formijatom u prisustvu paladijum ugljenog katalizatora, opciono u prisustvu jednog ili vi še polarnih rastvarača, na primer gde jedan ili više polarnih rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na, metanol, etanol, propanol, etil acetat, tetrahidrofuran, dioksan ili njihovu kombinaciju,

i) pretvaranje Jedinjenja 11 u metil 2-metil-5-((2R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat hidrohlorid (Jedinjenje 12) putem reakcije deprotekcije Boc kori šć enjem vodene hlorovodonične kiseline, trifluorosirć etne kiseline ili trimetil silil jodida u prisustvu jednog ili vi še polarnih rastvarača, na primer, gde jedan ili više polarnih rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na, metanol, dihlorometan, etanol, propanol, etil acetat, tetrahidrofuran, dioksan ili njihovu kombinaciju,

j) hidroliza estarske grupe Jedinjenja 12 korišć enjem jedne ili više hidroksidnih baza izabranih iz natrijum hidroksida, litijum hidroksida, kalijum hidroksida, cezijum hidroksida, litijum hlorida i njihove kombinacije, nakon čega sledi reakcija u vodi sa dobijenom karboksilatnom solju u karboksilnu kiselinu. U nekim realizacijama, postupak dalje uključuje izolaciju čistog dijastereoizomera korišć enjem tehnike rekristalizacije sa smešom rastvarača jednog ili više protičnih polarnih rastvarača i jednog ili više aprotičnih polarnih rastvarača da bi se dobila 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoeva kiselina (Jedinjenje-A"), na primer, gde jedan ili više protičnih polarnih rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na, etanol, metanol, izopropanol ili njihovu kombinaciju, a jedan ili vi še aprotičnih polarnih rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na, dihlorometan, dimetilformamid, tetrahidrofuran ili njihovu kombinaciju,

k) pretvaranje Jedinjenja A" u njegovu hidrohloridnu so, 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)hidrohlorid benzojeve kiseline (Jedinjenje A) kori šć enjem hlorovodonične kiseline u jednom ili više protonskih polarnih rastvarača (kao što su, ali ne ograničavajuć i se na, etanol, metanol, izopropanol ili njihova kombinacija),

[0083] U nekim realizacijama napred navedenog aspekta pronalaska, (R)-4-oksohroman-2-karboksilna kiselina (Jedinjenje 18) se proizvodi iz metil (R)-4-oksohroman-2-karboksilata (Jedinjenje 19) kori šć enjem bazne hidrolize u jednom ili više polarnih rastvarača (kao što su, ali ne ograničavajuć i se na, vodu, tetrahidrofuran, dihlorometan (DCM), 2-metiltetrahidrofuran (2-Me-THF), toluen (metilbenzen), etil acetat, dimetilformamid (DMF) ili njihovu kombinaciju) kori šć enjem jedne ili više baza (kao što su, ali ne ograničavajuć i se na, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, cezijum hidroksid ili njihovu kombinaciju).

[0084] U nekim realizacijama napred navedenog aspekta pronalaska, metil (R)-4-oksohroman-2-karboksilat (Jedinjenje 19) se proizvodi iz metil 4-okso-4H-hromen-2-karboksilata (Jedinjenje 13) putem asimetrične hidrogenacije korišć enjem jednog ili više optički aktivnih liganda difosfina (kao što su, ali ne ograničavajuć i se na, (R)-(+)-4,4’-Bis(difenilfosfino)-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen) [(R)-SEGPHOS®], 4,4’-Bis(difenilfosfino)-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen) [SEGPHOS®], (R)-(+)-4,4’-Bis[di(3,5-ksilil)fosfino]-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen) [(R)-DM-SEGPHOS®], (R)-(-)-4,4’-Bis[di(3,5-di-tert-butil-4-metoksifenil)fosfino]-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen) [((R)-DTBM-SEGPHOS®)], (R)-(+)-2,2’-Bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftalen [(R)-BINAP], 2-Dicikloheksilfosfino-2’,6’-dimetoksibifenil [s-Fos], 5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten [Xantfos], (2R,3R)-(+)-Bis(difenilfosfino)butan [R-Hirafos], 4,4,4’,4’,6,6’-Heksametil-2,2’-spirobihroman-8,8’-diil-bis(difenilfosfan) [SPANfos], Bis(difenilfosfinoetil)fenilfosfin [Trifos], (2R,2’R,5R,5’R)-2,2’,5,5’-Tetrametil-1,1’-(o-fenilen)difosfolan [R,R-Me-DuPhos], ili njihova kombinacija),

[0085] U nekim realizacijama napred navedenog aspekta pronalaska, (R)-4-oksohroman-2-karboksilna kiselina (Jedinjenje 18) se proizvodi od (R)-hroman-2-karboksilne kiseline (Jedinjenje 17) tretiranjem Jedinjenja 17 sa, u prisustvu jednog ili više oksidacionih sredstava (kao što su, ali ne ograničavajuć i se na, KMnO4, MnO2, terc-butil hidroperoksid-hrom(VI)oksid, kalijum peroksomonosulfat, natrijum bromat, FeCl3, TBAB-bakar dihlorid, AIBN-kiseonik, NaClO2-N-hidro-5-ksiftalimid ili njihova kombinacija) u prisustvu magnezijum sulfata u jednom ili više polarnih rastvarača (kao što su, ali ne ograničavajuć i se na, tetrahidrofuran, dihlorometan (DCM), tetrahidrofuran (THF), 2-metiltetrahidrofuran (2-Me-THF), toluen (metilbenzen), etil acetat, dimetilformamid (DMF), voda, aceton ili njihova kombinacija),

[0086] Ovde je opisan metod ili postupak za proizvodnju 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline hidrohlorida (Jedinjenje A) iz terc-butil ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R,E)-4-(2-tozilhidraziniliden)hroman-2-il)metil)karbamata (Jedinjenje 20), pri čemu metod ili postupak uključuje sledeć e korake:

a) spajanje Jedinjenja 20 sa metil 5-bromo-2-metilbenzoatom u prisustvu dicikloheksil-[2-[2,4,6-tri(propan-2-il)fenil]fenil]fosfana da bi se dobio metil 5-((R)-2-(((tert-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il)-2-metilbenzoata (Jedinjenje 10),

b) pretvaranje metil-5-((R)-2-(((terc-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il)-2-metilbenzoata (Jedinjenje 10) u metil 5-((2R)-2-(((terc-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-metilbenzoata (Jedinjenje 11), pri čemu se konverzija vrši hidrogenacijom korišć enjem paladijum ugljenog katalizatora u metanolnom amonijaku pod optimalnim pritiskom vodonika ne već im od 2,0 kg/cm², ili tretmanom amonijum formijatom u prisustvu paladijum ugljenog katalizatora, opciono u prisustvu jednog ili vi še polarnih rastvarača, pri čemu jedan ili više polarnih rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na, metanol, etanol, propanol, etil acetat, tetrahidrofuran, dioksan ili njihovu kombinaciju,

c) pretvaranje Jedinjenja 11 u metil 2-metil-5-((2R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat hidrohlorid (Jedinjenje 12) putem reakcije deprotekcije Boc kori šć enjem vodene hlorovodonične kiseline, trifluorosirć etne kiseline ili trimetil silil jodida u prisustvu jednog ili vi še polarnih rastvarača, pri čemu jedan ili više polarnih rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na, metanol, dihlorometan, etanol, propanol, etil acetat, tetrahidrofuran, dioksan ili njihovu kombinaciju,

d) hidroliza estarske grupe Jedinjenja 12 korišć enjem jedne ili više hidroksidnih baza (kao što su, ali ne ograničavajuć i se na, natrijum hidroksid, litijum hidroksid, kalijum hidroksid, cezijum hidroksid, litijum hlorid ili njihova kombinacija), nakon čega sledi reakcija u vodi sa dobijenom karboksilatnom solju u karboksilnu kiselinu, i izolovanje čistog dijastereoizomera korišć enjem tehnike rekristalizacije sa smešom rastvarača jednog ili više protičnih polarnih rastvarača i jednog ili više aprotičnih polarnih rastvarača da bi se dobila 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoeva kiselina (Jedinjenje A"), gde jedan ili više protičnih polarnih rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na, etanol, metanol, izopropanol ili njihovu kombinaciju, a jedan ili vi še aprotičnih polarnih rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na, dihlorometan, dimetilformamid, tetrahidrofuran ili njihovu kombinaciju,

i

e) pretvaranje Jedinjenja A" u njegovu hidrohloridnu so, u 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)hidrohlorid benzojeve kiseline (Jedinjenje A) kori šć enjem hlorovodonične kiseline u jednom ili više protonskih polarnih rastvarača (kao što su, ali ne ograničavajuć i se na, etanol, metanol, izopropanol ili njihovu kombinaciju),

[0087] Ovde je opisan metod ili postupak za proizvodnju 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)hidrohlorida benzojeve kiseline (Jedinjenje A), gde se terc-butil (E)-(1-(naftalen-1-il)etil)((4-(2-tozilhidraziniliden)hroman-2-il)metil)karbamat (Jedinjenje 20) proizvodi od tercbutil ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R)-4-oksohroman-2-il)metil)karbamata (Jedinjenje 8) reakcijom Jedinjenja 8 sa jednim ili više sulfonohidrazida (kao što su, ali ne ograničavajuć i se na, 4-metilbenzensulfonohidrazid, 4-etilbenzensulfonohidrazid, tiofen-2-sulfonohidrazid, naftalen-2-sulfonohidrazid ili njihovu kombinaciju),

[0088] U petom aspektu, pronalazak daje metod ili postupak za proizvodnju 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)hidrohlorida benzojeve kiseline (Jedinjenje A) iz 4-okso-4H-hromen-2-karboksilne kiseline (Jedinjenje 1), pri čemu metod uključuje sledeć e korake:

a) reakciju 4-okso-4H-hromen-2-karboksilne kiseline (Jedinjenje 1) sa (R)-1-(naftalen-1-il)etan-1-aminom (Jedinjenje 2) u prisustvu jednog ili više katalizatora za kuplovanje amida izabranih iz propilfosfonskog anhidrida (T3P) 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimida (EDCI), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (EDCI-HCl), N,N’-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), N,N’-diizopropilkarbodiimid (DIC), 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (HATU), 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronium heksafluorofosfat (HBTU), i njihova kombinacija, da bi se dobio (R)-N-(1-(naftalen-1-il)etil)-4-okso-4H-hromen-2-karboksamid (Jedinjenje 3),

b) enantioselektivna redukcija dvostruke veze Jedinjenja 3 asimetri čnom hidrogenacijom da bi se dobilo optički aktivan (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)-4-oksohroman-2-karboksamid (Jedinjenje 4) korišć enjem jednog ili više optički aktivnih difosfinskih liganda odabranih iz (R)-(+)-4,4’-bis(difenilfosfino)-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen) [(R)-SEGPHOS®], 4,4’-bis(difenilfosfino)-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen) [SEGPHOS®], (R)-(+)-4,4’-Bis[di(3,5-ksilil)fosfino]-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen) [(R)-DM-SEGPHOS®], (R)-(-)-4,4’-Bis[di(3,5-di-tert-butil-4-metoksifenil)fosfino]-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen) [((R)-DTBM-SEGPHOS®)], (R)-(+)-2,2’-Bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftalen [(R)-BINAP], 2-Dicikloheksilfosfino-2’,6’-dimetoksibifenil [s-Fos], 5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten [Xantfos], (2R,3R)-(+)-Bis(difenilfosfino)butan [R-Hirafos], 4,4,4’,4’,6,6’-Heksametil-2,2’-spirobihroman-8,8’-diilbis(difenilfosfan) [SPANfos], Bis(difenilfosfinoetil)fenilfosfin [Trifos], (2R,2’R,5R,5’R)-2,2’,5,5’-Tetrametil-1,1’-(o-fenilen)difosfolan [R,R-Me-DuPhos], i njihove kombinacije,

c) reakcija Jedinjenja 4 sa glikolom odabranim iz etilen glikola, propilen glikola i njihove kombinacije, u prisustvu jednog ili više katalizatora odabranih iz p-toluensulfonske kiseline (PTSA), metansulfonske kiseline (MSA), trifluorosirć etne kiseline (TFA), tozilne kiseline (TsOH), piridinijum ptoluensulfonata (PPTS), ortofosforne kiseline i njihove kombinacije, u prisustvu jednog ili vi še nepolarnih rastvarača (kao što su, ali ne ograničavajuć i se na, toluen (metilbenzen), ksilen, dioksan, benzen, dihlorometano (CH2Cl2), ugljen-tetrahlorid (CCl4), trihlormetan (CHCl3), metil tert-butil etar (MTBE) ili njihovu kombinaciju), da bi se dobio (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)spiro[hroman-4,2’-[1,3]dioksolan]-2-karboksamid (Jedinjenje 5),

e) tretiranje Jedinjenja 6 vodenom hlorovodoničnom kiselinom da bi se dobio (R)-2-(((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-on hidrohlorid (Jedinjenje 7),

f) reakcija Jedinjenja 7 sa Boc anhidridom (di-terc-butil dikarbonatom) i trikalijum fosfatom da bi se dobio terc-butil ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R)-4-oksohroman-2-il)metil) karbamat (Jedinjenje 8),

g) reakcija terc-butil ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R)-4-oksohroman-2-il)metil) karbamata (Jedinjenje 8) sa jednim ili više sulfonohidrazida izabranih iz 4-metilbenzensulfonohidrazida, 4-etilbenzensulfonohidrazida, tiofen-2-sulfonohidrazida, naftalen-2-sulfonohidrazida i njihove kombinacije, da bi se dobio terc-butil (E)-(1-(naftalen-1-il)etil)((4-(2-tozilhidraziniliden)hroman-2-il)metil)karbamat (Jedinjenje 20),

h) kuplovanje terc-butil (E)-(1-(naftalen-1-il)etil)((4-(2-tozilhidraziniliden)hroman-2-il)metil)karbamata (Jedinjenje 20) sa metil 5-bromo-2-metilbenzoatom u prisustvu jednog ili vi še trifosfinskih liganda izabranih iz dicikloheksil-[2-[2,4,6-tri(propan-2-il)fenil]fenil]fosfana ili azodikarboksilne kiseline dietil estar-trifenil-fosfina, dicikloheksil-[2-[2,4,6-tri(propan-2-il)fenil]fenil]fosfana, i njihove kombinacije, da bi se dobio metil 5-((R)-2-(((terc-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il)-2-metil-benzoata (Jedinjenje 10),

i) pretvaranje metil-5-((R)-2-(((terc-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il)-2-metilbenzoata (Jedinjenje 10) u metil 5-((2R)-2-(((terc-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-metilbenzoata (Jedinjenje 11), pri čemu se konverzija vrši hidrogenacijom, na primer korišć enjem paladijum ugljenog katalizatora u metanolnom amonijaku pod optimalnim pritiskom vodonika ne već im od oko 2,0 kg/cm<2>, ili tretmanom amonijum formijatom u prisustvu paladijum ugljenog katalizatora, opciono u prisustvu jednog ili vi še polarnih rastvarača, pri čemu jedan ili više polarnih rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na, metanol, etanol, propanol, etil acetat, tetrahidrofuran, dioksan ili njihovu kombinaciju,

j) pretvaranje Jedinjenja 11 u metil 2-metil-5-((2R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat hidrohlorida (Jedinjenje 12) putem reakcije deprotekcije Boc kori šć enjem vodene hlorovodonične kiseline, trifluorosirć etne kiseline ili trimetil silil jodida u prisustvu jednog ili vi še polarnih rastvarača, na primer, gde jedan ili više polarnih rastvarača uključuje, ali nije ograničeno na, metanol, dihlorometan, etanol, propanol, etil acetat, tetrahidrofuran, dioksan ili njihovu kombinaciju,

k) hidroliza estarske grupe Jedinjenja 12 korišć enjem jedne ili više hidroksidnih baza izabranih iz natrijum hidroksida, litijum hidroksida, kalijum hidroksida, cezijum hidroksida, litijum hlorida i njihove kombinacije, nakon čega sledi vodena reakcija sa rezultujuć om karboksilatnom solju u karboksilnu kiselinu da bi se dobilo 2- metil-5-((2R,4S)-2-(((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoeva kiselina (Jedinjenje-A"). U U nekim realizacijama, ovaj korak dalje uključuje izolaciju čistog dijastereoizomera korišć enjem tehnike rekristalizacije sa smešom rastvarača jednog ili više protonskih polarnih rastvarača i jednog ili više aprotonskih polarnih rastvarača, na primer, gde jedan ili više protonskih polarnih rastvarača uključuje, ali nije ograničeno na, etanol, metanol, izopropanol ili njihovu kombinaciju, a jedan ili vi še aprotonskih polarnih rastvarača uključuje, ali nije ograničeno na, dihlorometan, dimetilformamid, tetrahidrofuran ili njihovu kombinaciju,

i

I) pretvaranje Jedinjenja A" u njegovu hidrohloridnu so, 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino) metil)hroman-4-il)benzoeva kiselina hidrohlorid (Jedinjenje A) kori šć enjem hlorovodonične kiseline u jednom ili više protonskih polarnih rastvarača (kao što su, ali ne ograničavajuć i se na, etanol, metanol, izopropanol ili njihovu kombinaciju),

[0089] U daljim aspektima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano iz grupe: (R)-N-(1-(naftalen-1-il)etil)-4-okso-4H-hromen-2-karboksamida (Jedinjenje 3), (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)-4-oksohroman-2-karboksamida (Jedinjenje 4), (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)spiro[hroman-4,2’-[1,3]dioksolan]-2-karboksamida (Jedinjenje 5), (R)-1-(naftalen-1-il)-N-(((R)-spiro[hroman-4,2’-[1,3]dioksolan]-2-il)metil)etan-1-amina (Jedinjenje 6), (R)-2-(((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-on hidrohlorid (Jedinjenje 7), (R)-2-(((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-on (Jedinjenje 7"), i (R)-2-(((1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-4H-hromen-4-ona (Jedinjenje 16),

[0090] Pronalazak je detaljnije ilustrovan eksperimentalnim metodama i postupcima opisanim ovde, ali pronalazak ne treba tumačiti ograničeno.

PRIMERI

[0091] Pronalazak je dalje ilustrovan, ali nije ograničen, sledeć im primerima koji ilustruju pripremu jedinjenja od 1 do 20 prema ovom pronalasku.

[0092] Jedinjenja ovog pronalaska mogu se napraviti postupcima i metodama prikazanim u reakcionim šemama prikazanim ovde.

[0093] Početni materijali i reagensi koji se koriste u pripremi ovih jedinjenja su ili dostupni od komercijalnih dobavljača kao što su Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Bachem (Torrance, Calif.), ili Sigma (St. Louis, Mo.) ili se pripremaju postupcima i metodama poznatim stru čnjacima u ovoj oblasti, prateć i postupke navedene u referencama kao što su Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-22 (John Wiley & Sons, Inc. (2016)); Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-4 (Elsevier Science Publishers, (2008)); Organic Reactions, Volumes 1-100 (John Wiley & Sons, Inc. (1942-2019)), March’s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley & Sons, Inc., 8th Edition (2020)) i Comprehensive Organic Transformations, ed. Richard C. Larock, Ph.D. (John Wiley & Sons, Inc., 3rd Edition (2018)). Ove šeme su samo ilustracija nekih metoda kojima se jedinjenja ovog pronalaska mogu sintetizovati, a različite modifikacije ovih šema mogu se napraviti i bić e predložene stručnjaku u ovoj oblasti koji se poziva na ovaj pronalazak.

[0094] Polazni materijali i međuproizvodi reakcije mogu se izolovati i prečistiti po želji korišć enjem konvencionalne tehnike, uključujuć i, ali ne ograničavaju ć i se na filtraciju, destilaciju, kristalizaciju, hromatografiju i slično. Takvi materijali mogu se okarakterisati korišć enjem konvencionalnih sredstava, uključuju ć i fizičke konstante i spektralne podatke.

[0095] Osim ako nije drugačije naznačeno, reakcije opisane ovde se odvijaju na atmosferskom pritisku u temperaturnom opsegu od oko -78°C do oko 150°C, poželjnije od oko 0°C do oko 125°C i najpoželjnije na oko sobnoj (ili ambijentalnoj) temperaturi, npr. oko 20°C.

[0096] U reakcijama opisanim u nastavku može biti potrebno zaštititi reaktivne funkcionalne grupe, na primer, hidroksilne grupe, amino grupe, imino grupe, tio grupe, karboksi grupe ili njihovu kombinaciju, tamo gde su one poželjne u finalnom proizvodu, kako bi se izbeglo njihovo neželjeno učešć e u reakcijama. Konvencionalne zaštitne grupe mogu se koristiti u skladu sa standardnom praksom, na primer, benzil, pmetoksibenzil, karboksibenzoil (cbz), 2-merkaptoetanol, 1,2-etandiol, 1,3-propanditiol, trimetil ortoformat, trietil ortoformat ili bilo koja zaštitna grupa opisana u P.G.M. Wuts, Greene’s Protective Groups in Organic Chemistry, 5th ed., John Wiley & Sons, Inc. (2014).

Sinteza reprezentativnih jedinjenja pronalaska

Primer 1

Korak-1: (R)-N-(1-(naftalen-1-il)etil)-4-okso-4H-hromen-2-karboksamid (Jedinjenje 3):

[0097]

[0098] U mešani rastvor 4-okso-4H-hromen-2-karboksilne kiseline (200 g, 1052 mmol), TEA (293 mL, 2104 mmol) u THF (6 v, zapremina: 1200 mL) dodat je T3P reagens za kuplovanje (939 mL, 1578 mmol) na 5-10 °C u atmosferi azota. U ovo je dodat (R)-1-(naftalen-1-il)etan-1-amin (198 g, 1157 mmol) na istoj temperaturi i dobijena masa je polako zagrejana do sobne temperature i me šana 16 sati. Reakcija je prać ena TLC i HPLC analizom. Po završetku, reakcija je ugašena ledeno hladnom vodom (2 L, 10 v) i ekstrahovana etil acetatom (2 L, 10 v). Organska faza je odvojena, a vodena faza je ponovo ekstrahovana etil acetatom (1 L, 5 v). Spojena organska faza je isprana vodom (0,4 L*2, 4 v) i rastvorom soli (0,4 L, 2 v). Koncentrovana je do suve, zatim je sirova čvrsta supstanca ponovo rastvorena u etanolu (600 mL, 3 v) na 60-65 °C. Ovo je polako ohlađeno do sobne temperature i mešano 16 sati. Masa je ohlađena na 0-5 °C i mešana 30 minuta. Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana ledeno hladnim etanolom (100 mL, 0,5 v) i sušena u vakuumskoj sušači sa poslužavnikom na 50-55 °C tokom 16 sati da bi se dobila beličasta čvrsta supstanca (R)-N-(1-(naftalen-1-il)etil)-4-okso-4H-hromen-2-karboksamida. Prinos: 91% (327 g). HPLC čistoć a: 100%. Tačka topljenja: 122-125 °C. LC-MS: 344,34 (MH+). 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,23 - 8,17 (m, 1H), 8,05 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,90 -7,85 (m, 2H), 7,78 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,2, 1,1 Hz, 1H), 7,63 - 7,51 (m, 4H), 6,89 (s, 1H), 5,99 (p, J = 457,1 Hz, 1H), 1,69 (d, J = 6,9 Hz, 3H).

Korak-2: (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)-4-oksohroman-2-karboksamid (Jedinjenje 4):

[0099]

[0100] U degazirani rastvor THF-a (750 mL, 5 v) dodat je Cu(OAc)2 (0,238 g, 1,310 mmol, 0,003 ekv.), PPh3 (0,378 g, 1,442 mmol, 0,0033 ekv.) i (R)-DM-SEGPHOS® ligand (1,042 g, 1,442 mmol, 0,0033 ekv.) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. (Napomena: Formiran je rastvor svetlo crne boje grožđa). Zatim je polako dodat dietoksimetilsilan DEMS (280 mL, 1737 mmol, 4 ekv.) i nastavljeno je mešanje 1 sat. (Napomena: U ovoj fazi se formirao rastvor narandžaste boje). U smešu katalizatora dodat je rastvor (R)-N-(1-(naftalen-1-il)etil)-4-okso-4H-hromen-2-karboksamid (150 g, 437 mmol, 1,0 ekv.) u THF (750 mL, 5,0 v) na 25-30 °C i dobijena smeša je mešana 16 sati. Napredak reakcije prać en je HPLC analizom. Nakon završetka reakcije, reakciona masa je polako dodata u vodeni 10% rastvor natrijum bikarbonata (25 v, 3,75 L) na 10 ± 5 °C i dobijena masa je mešana na sobnoj temperaturi 12 sati. Proizvod je ekstrahovan u etil acetatu (10 v, 1500 mL), a vodena faza je ponovo ekstrahovana dodatnom količinom etil acetata (5 v, 750 mL). Spojeni ekstrakti su isprani vodom (10 v, 1500 mL), zatim poluzasić enim rastvorom soli (5 v, 750 mL) i osušeni preko bezvodnog Na2SO4. Filtrirano je i koncentrovano da bi se dobila bela čvrsta supstanca sirovog (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)-4-oksohroman-2-karboksamida. Sirovi proizvod je prečišć en koriš ć enjem smeše etil acetata: n-heksana (odnos 8:1, 1200:150 mL, 9 v). Filtrirano je i osušeno pod vakuumom na 40 ± 5 °C da bi se dobio čisti (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)-4-oksohroman-2-karboksamid (140 g). Prinos: 93%. Tačka topljenja: 194-197 °C. HPLC čistoć a: 97,19 % RR, drugi izomer SR 0,06% sa 99,88 % de. LC-MS: 346,34 (MH+). 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,86 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 8,00 - 7,92 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,62 - 7,49 (m, 5H), 7,15 (dd, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 7,09 (ddd, J = 8,0, 7,2, 1,1 Hz, 1H), 5,73 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 5,18 (dd, J = 8,7, 5,0 Hz, IH), 3,03 - 2,89 (m, 2H), 1,52 (d, J = 6,9 Hz, 3H).

Korak-3: (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)spiro[hroman-4,2’-[1,3]dioksolan]-2-karboksamid (Jedinjenje 5):

[0101]

[0102] U mešani rastvor (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)-4-oksohroman-2-karboksamida (250 g, 724mmol, 1 ekv.) u toluenu (5000 mL, ~20 v) dodat je etilen glikol (1009 mL, 18,1 mol, 25 ekv.), a zatim monohidrat ptoluen sulfonske kiseline (13,7 g, 72,4 mmol, 0,1 ekv.) i dobijena smeša je refluksovana na 120 ± 10 °C tokom 16 sati. Nakon 16 sati, HPLC je pokazao sadržaj početnog materijala od 2,45%, dodata je dodatna količina PTSA (1,37 g, 72,4 mmol, 0,1 ekvivalent) i etilen glikola (250 ml, 4,52 mol, 6,25 ekvivalent) i reakcija je nastavljena 5 sati. Napredak reakcije je prać en UPLC-om. Nakon zavr šetka, masa je ohlađena na 25 ± 5 °C, zatim tretirana vodom (80 ml, 10 v) i mešana 30 minuta. Proizvod je ekstrahovan u etilacetatu (80 ml, 10 v), a vodena faza je ponovo ekstrahovana sa etilacetatom (40 ml, 5 v). Spojena organska faza je osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)spiro[hroman-4,2’-[1,3]dioksolan]-2-karboksamid kao beličasta čvrsta supstanca. Nečisto jedinjenje kao takvo korišć eno je za slede ć i korak. Postupak prečiš ć avanja opisan ovde može se koristiti za dobijanje čistog jedinjenja.

[0103] Metod prečišć avanja: Sirovi proizvod je razblažen u kašu sa etil acetatom (3 v) na 65-70 °C tokom 30 minuta. Polako je ohlađen do sobne temperature i mešan 16 sati. Zatim je masa ohlađena na temperaturu između 0 i 5 °C tokom 1 sata, istaložene čvrste materije su sakupljene filtracijom i isprane ledeno hladnim etil acetatom (0,5 v). Dalje je sušeno u VTD na 50-55 °C tokom 16 sati da bi se dobila prljavo bela čvrsta materija sa prinosom od 71,5% i HPLC čistoć om od 98,65%. Prinos: 93% (261 g). Tačka topljenja: 198-202 °C. LC-MS: 390,16 (MH+). 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64-7,50 (m, 4H), 7,40 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,28 (ddd, J = 8,7, 7,3, 1,7 Hz, 1H), 7,01-6,91 (m, 2H), 5,82 (p, J=7,1 Hz, 1 H), 4,70 (dd, J=12,4, 2,4 Hz, 1 H), 4,21 (qd, J=5,8, 2,3 Hz, 1 H), 4,15-4,00 (m, 3 H), 2,28 (dd, J=13,6, 2,5 Hz, 1 H), 2,09 (dd, J=13,6, 12,5 Hz, 1 H), 1,58 (d, J=6,9 Hz, 3 H).

Korak-4: (R)-1-(naftalen-1-il)-N-(((R)-spiro[hroman-4,2’-[1,3]dioksolan]-2-il)metil)etan-1-amin (Jedinjenje 6):

[0104]

[0105] U rastvor (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)spiro[hroman-4,2’-[1,3]dioksolan]-2-karboksamida (260 g, 668 mmol, 1,0 ekvivalent) u THF (1040 ml, 4,0 v) i toluenu (2600 ml, 10 v) pod azotom, dodat je rastvor vitrida u toluenu (562 ml, 70% tež/tež, 2003 mmol, 3,0 ekvivalent) tokom perioda od 1 sata na 5±5 °C. Dovedeno je do sobne temperature tokom 1 sata, a zatim zagrejano na 85±5 °C tokom 6 sati. Napredak reakcije je prać en HPLC-om dok sadržaj međuproizvoda (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)spiro[hroman-4,2’[1,3]dioksolan]-2-karboksamida nije bio ≤ 1,0%. Reakciona masa je ohlađena na 10±5 °C, a višak vitrida je ugašen dodavanjem etil acetata (520 mL, 1,0 v), a zatim dodavanjem vode (520 mL, 1 v) i dobijena smeša je mešana 15 minuta. U ovo je dodat vodeni rastvor NaOH (5N, 1300 mL, 5 v) i mešano 15 minuta. Faze su razdvojene, vodena faza je jednom ekstrahovana etil acetatom (2600 mL, 10 v) i organske faze su spojene. Isprano je vodom (1300 ml, 5 v) i zasić enim rastvorom slane vode (1300 ml, 5 v) i koncentrovano pod vakuumom na 40±5 °C. Materijal je ponovo rastvoren u etil acetatu (1300 ml, 10 v) na sobnoj temperaturi, zatim tretiran ugljem (10%, 26 g) i silicijum met s-tiolom (10%, 26 g) tokom 1 sata. Filtrirano je kroz sveže pripremljen celitni sloj, isprano etil acetatom (1300 ml, 5 v). Spojeni filtrati su koncentrovani do suva i masa je ponovo rastvorena u etanolu (780 ml, 3 v) na 55±5 °C, zatim ohlađena na sobnu temperaturu i nastavljeno mešanje tokom 16 sati. Ohlađeno je na 0±5 °C, filtrirano i čvrsta masa je isprana ledeno hladnim etanolom (260 ml, 1 v). Prljavo bela čvrsta supstanca je sušena u VTD na 45±50 °C tokom 12 sati da bi se dobio (R)-1-(naftalen-1-il)-N-(((R)-spiro[hroman-4,2’-[1,3]dioksolan]-2-il)metil)etan-1-amin. Prinos: 78% (196,1 g). Tačka topljenja: 141-144 °C. LC-MS: 376,2 (MH+). HPLC čistoć a: 97,95%. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,96 - 7,90 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 7,2, 1,3 Hz, 1H), 7,52 (ddt, J = 8,0, 6,8, 5,3 Hz, 3H), 7,36 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,22 (ddd, J = 8,7, 7,2, 1,7 Hz, 1H), 6,90 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 4,64 (dt, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 4,28 (dddd, J = 12,0, 6,8, 5,2, 1,9 Hz, 1H), 4,21 - 4,15 (m, 1H), 4,10 - 3,97 (m, 3H), 2,80 (dt, J = 12,0, 5,7 Hz, 1H), 2,65 (ddd, J = 12,4, 7,8, 4,9 Hz, 1H), 2,42 (s, 1H), 2,20 (dd, J = 13,6, 2,0 Hz, 1H), 1,78 (dd, J = 13,7, 12,2 Hz, 1H), 1,42 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

Korak-5: (R)-2-(((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-on hidrohlorid (Jedinjenje 7):

[0106]

[0107] U mešani rastvor (R)-1-(naftalen-1-il)-N-(((R)-spiro[hroman-4,2’-[1,3]dioksolan]-2-il)metil)etan-1-amina (272 g, 724 mmol, 1,0 ekv.) u acetonu (2,6 L, ~4,8 v) dodat je vodeni rastvor 6N HCl (540 mL, ~2 v) i dobijena smeša je zagrejana između 70-80 °C tokom 4 sata. Reakcija je prać ena HPLC-om (početni materijal je odsutan). Nakon završetka, zagrejana je na sobnu temperaturu tokom 1 sata, i dodata je voda (540 mL, ~2 v), a zatim je masa ohlađena na 0±5 °C tokom 1 sata. Tako istaložena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom (1090 mL, 4 v), a zatim ledeno hladnim acetonom (540 mL, 2,0 v, ~10 °C). Sušeno je na 45-50°C u VTD tokom 16 sati da bi se dobio čisti (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-on hidrohlorid kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 89% (236,1 g). Tačka topljenja: 264-267 °C. HPLC: Hemijska čistoć a: 99,92%, Hiralna čisto ć a: 100% de i ee. LC-MS: 332,40 (MH+ slobodna baza). 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,50 - 10,26 (m, 1H), 10,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,33 -8,28 (m, 1H), 8,14 (dd, J = 7,3, 1,1 Hz, 1H), 8,05 - 7,98 (m, 2H), 7,76 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,69 - 7,59 (m, 4H), 7,14 - 7,07 (m, 2H), 5,50 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 5,10 (ddt, J = 13,6, 8,2, 3,0 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 13,1, 5,8 Hz, 1H), 3,29 (tt, J = 8,5, 3,5 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 17,0, 13,3 Hz, 1H), 2,77 (dd, J = 17,0, 3,0 Hz, 1H), 1,77 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

Korak-6: terc-butil ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R)-4-oksohroman-2-il)metil) karbamat (Jedinjenje 8):

[0108]

[0109] U mešani rastvor (R)-2-(((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-on hidrohlorida (235 g, 1,0 ekv.) u DCM (2,35 L, 10 v) dodat je trietilamin (267 mL, 1,92 mol, 3,0 ekv.) na 10-15 °C, a zatim diterc-butil dikarbonat (153,5 g, 1,92 mol, 1,1 ekv.) i dobijena smeša je zagrejana između 40-45 °C tokom 6 sati. Napredak reakcije je prać en HPLC i TLC analizom. Nakon zavr šetka, masa se ohladi do sobne temperature i razblaži vodom (1,15 L, 5 v). Razdvoji faze, a vodena faza se ponovo ekstrahuje sa DCM (470 mL, 2v). Organske faze su spojene, isprane vodom (1,15 L, 5v), rastvorom soli (470 mL, 2v), osušene preko Na2SO4 i filtrirane. Materijal je propušten kroz sloj silicijum dioksida i koncentrovan da bi se dobila žuta uljasta tečnost terc-butil ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R)-4-oksohroman-2-il)metil) karbamata. Prinos: 92,5% (255 g). HPLC: Hiralna čistoć a 100%. LC-MS: 454,11 (M+Na). 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,10 -8,00 (m, 1H), 7,97 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,60-7,50 (m, 4H), 7,37 (ddd, J=8,7, 7,2, 1,8 Hz, 1H), 6,92 (td, J=7,6, 1,0 Hz, 1H), 6,18 (d, J=8,3 Hz, 1H), 3,66 (tt, J=8,1), 4,9 Hz, 1 H), 3,40-3,21 (m, 3 H), 2,44 (d, J=14,4 Hz, 1 H), 2,25 (dd, J=17,0, 3,2 Hz, 1 H), 1,64 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 1,48 (d, J= 12,2 Hz, 9 H).

Korak-7: (R)-2-(((terc-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il trifluorometan-sulfonat (Jedinjenje 9):

[0110]

[0111] U rastvor terc-butil ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R)-4-oksohroman-2-il)metil)karbamata (1,0 ekv.) u THF (7,0 v) dodat je HMPA (0,0015 v) pod azotom. Rastvor kalijum bis(trimetilsilil)amida (KHMDS) (1M u THF) (1,5 ekv.) je dodat kap po kap rastvoru na -83±5 °C tokom perioda od 1 sata i 30 minuta. Reakciona masa je ostavljena da se meša 45 minuta na -83±5 °C. Rastvor N-fenil-bis(trifluorometansulfonimida) (PhNTf2) (1,5 ekv.) u THF (4,0 v) je dodat kap po kap na istoj temperaturi tokom perioda od 3 sata i 10 minuta. Ovo je mešano dodatnih 30 minuta. Reakcija je prekinuta dodatkom prečišć ene vode (1,5 v) na -20±10 °C da bi se dobio (R)-2-(((terc-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il trifluorometansulfonat i kao takav je korišć en za slede ć i korak.

[0112] U nekim realizacijama, alternative HMPA mogu se koristiti umesto HMPA rastvarača, što uključuje, ali nije ograničeno na, DMPU, DMI, DMSO, DMF, NMP, DMA ili njihovu kombinaciju.

[0113] U nekim realizacijama, postupak izolacije može obuhvatiti sledeć e: Nakon završetka reakcije, masa je prekinuta prečišć enom vodom (1,5 v) na -20±10 °C. THF je koncentrovan, a zatim je proizvod ekstrahovan n-heksanima (5 v X 3 puta), kombinovana ekstrakcija je isprana vodom (5 v) i koncentrovana da bi se dobio (R)-2-(((tert-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il trifluorometansulfonat. Prinos: 84%. Masa: 586,0 [M+Na]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,00 (dt, J = 6,9, 3,5 Hz, 2H), 7,97 - 7,88 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,57 (ddd, J=8,7, 6,9, 3,0 Hz, 3H), 7,22 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,05 (dd, J=7,7, 1,6 Hz, 1H), 6,96 (td, J=7,6, 1,1 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 3,95 (s, 1H), 1,63 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,39 (s, 9H), 1,24 (s, 2H).

Korak-8: Metil 5-((R)-2-(((terc-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il)-2-metilbenzoat (Jedinjenje 10):

[0114]

[0115] (R)-2-(((tert-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il trifluorometansulfonat u THF (1,0 ekv.) je dodat u reaktor pod azotom. U rastvor su dodati metil 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoat (0,95 ekv.) i K3PO4 (1,5 ekv.). Pd(PPh3)4 (1,2 mol %) je dodat u rastvor pod azotom na sobnoj temperaturi. Reakciona sme ša je zagrejana do temperature refluksa tokom 12-18 sati. Reakciona masa je ohlađena do sobne temperature i u nju su dodati celit (1 t/t), nheptan (3,0 v) i voda (1,0 v). Reakciona masa je filtrirana, slojevi su odvojeni, a vodena faza je dalje ekstrahovana sa MTBE (2,0 v).

[0116] U spojenu organsku fazu dodat je aktivni ugalj (0,2 tež/tež), silika gel (1,0 tež/tež) i celit (1,0 tež/tež). Smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim filtrirana i dobijeni materijal je isparen pod vakuumom do ~2 v. Izopropil alkohol (2,0 v) je dodat u reakcionu masu i isparen do ~2,0 v. Ovaj proces ko-destilacije je ponovljen još jednom. Materijal je ohlađen na 5±5 °C i mešan 4-8 sati na istoj temperaturi i filtriran da bi se dobio metil 5-((R)-2-(((tert-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-5-hromen-4-il)-2-metilbenzoat kao vlažni kolač.

[0117] Vlažni kolač je mešan u izopropil alkoholu (2,0 v) i zagrejan na 68±5 °C da bi se dobio bistri rastvor. Ovaj rastvor je zatim ohlađen na 15±5 °C i mešan 16 sati na istoj temperaturi. Čvrsti talog je filtriran i čvrste materije su isprane izopropil alkoholom (0,5 v). Čvrsta supstanca je sušena pod vakuumom na 40±5 °C dok je LOD ≤ 0,5%.

[0118] Čvrsta supstanca je dodata u reaktor koji sadrži etil acetat (3,15 v). Dobijeni rastvor je filtriran kroz 10 mikroporozni filter. Sloj etil acetata je ispran prečišć enom vodom (1,5 tež/tež) tokom 10 minuta. Organska faza je odvojena i ponovo isprana prečišć enom vodom (1,5 tež/tež). Organski sloj je odvojen i isparen pod vakuumom do ~1,5-2 v na 40±5 °C. Ostatak je ko-destilovan sa izopropil alkoholom (ili etanolom) (1,57 v) dva puta do ~1,5-2 v. Prečišć ena voda (3,0 tež/tež) je dodata u rastvor. Izopropil alkohol je uklonjen isparavanjem pod vakuumom do ~3,5-4 v na 40±5 °C. Talog čvrste supstance je filtriran i ispran vodom (0,5 v). Tako dobijena čvrsta supstanca je sušena u vakuumskoj peć i na 45±5 °C dok LOD ≤ 0,5% nije bio da bi se dobio metil-5-((R)-2-(((tert-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il)-2-metilbenzoat. Prinos: 56,81 %. Masa: 586,44 (M+Na). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,08 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,97 (dd, J=8,1,1,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,65-7,49 (m, 4H), 7,35 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,10-7,02 (m, 1H), 6,81-6,69 (m, 2H), 6,38 (bs, 1H), 6,11 (bs, 1H), 5,19 (bs, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,75 (bs, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 1,65 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,50 (bs, 1H), 1,32 (bs, 9H).

[0119] U nekim realizacijama, alternativni postupak može obuhvatiti sledeć e: Rastvoru (R)-2-(((tertbutoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il trifluorometansulfonata (110 g, 195 mmol) u smeši THF (zapremina: 500 ml, odnos: 2,000) i vode (zapremina: 250 ml, odnos: 1,000) dodat je metil 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoat (51,2 g, 185 mmol), tribazni kalijum fosfat (91 g, 429 mmol) i Tetrakis (1,128 g, 0,976 mmol) sekvencijalno pod azotom. Smeša je zagrejana do refluksa tokom 18 sati. Napredak reakcije prać en je HPLC-om. Nakon potpunog utro ška početnih materijala, masa je filtrirana kroz celitni jastučić i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen vodom, a proizvod je ekstrahovan n-heksanima (5v x 3 puta), kombinovana ekstrakcija je isprana vodom (5v) i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je ko-destilovan sa etanolom (2v), zatim je dodat svež etanol (4v) i dobijena smeša je zagrejana da bi se dobio bistri rastvor. Ohlađena je na sobnu temperaturu i mešana 18 sati. Masa je ohlađena na 0±5 °C uz mešanje tokom 1 sata, tako kristalizovani proizvod je filtriran, a čvrsta masa isprana ledeno hladnim etanolom (1v). Tako dobijena čvrsta masa je sušena u vakuumskoj peć i na 45±5 °C dok je LOD ≤ 0,5% da bi se dobio metil 5-((R)-2-(((tert-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il)-2-metilbenzoat. Prinos: 82 %. Masa: 586,44 (M+Na). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,65 - 7,49 (m, 4H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,10 - 7,02 (m, 1H), 6,81 - 6,69 (m, 2H), 6,38 (bs, 1H), 6,11 (bs, 1H), 5,19 (bs, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,75 (bs, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 1,65 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,50 (bs, 1H), 1,32 (bs, 9H).

Korak-9: Metil 5-((2R)-2-(((terc-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-metilbenzoat (Jedinjenje 11):

[0120]

[0121] Amonijum formiat (10,0 ekv.) je rastvoren u metanolu i zagrejan na 33-34 °C (6,0 v) dajuć i bistar rastvor. Metil-5-((R)-2-(((terc-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il)-2-metilbenzoat (1,0 ekv.) je rastvoren u etil acetatu (3,0 v) i zagrejan na 33-34 °C, a zatim je dodato 5% Pd/C 50% vlažno (10% tež/tež g). Rastvor amonijum formiata je zatim dodat pomoć u levka za dodavanje tokom perioda od 6 sati u suspenziju. Reakciona smeša je zagrejana na 33-34°C tokom 2 sata i 30 minuta. Reakciona smeša je ohlađena na 20°C tokom perioda od 4 sata i ostavljena je da se meša 9 sati na 20°C. Katalizator je filtriran kroz GF/F stakleni mikrofiber filter i ispran metanolom (1,0 v), zatim etil acetatom (2,0 v). Rastvor je sukcesivno koncentrovan na 250 mbar i razblažen etil acetatom, da bi se postigao molarni odnos metanol/etil acetat (NMR) od 25/75. U tako dobijenu belu suspenziju dodat je etil acetat (4,0 v), a zatim voda (8,0 v), što je omoguć ilo lako razdvajanje dva homogena sloja. Organski sloj je ispran vodom (8,0 v), zatim sukcesivno koncentrovan na 250 mbar i razblažen metanolom da bi se uklonio etil acetat (NMR). Intermedijarni metil 5-((2R)-2-(((terc-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-metilbenzoat je izolovan kao metanolni rastvor (~ 3,0 v) koji je bio spreman za upotrebu u sledeć em koraku sinteze. Prinos: 100%. Masa: 588,25 [M+Na]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,05 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,69-7,48 (m, 3H), 7,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,59 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,27 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,21 (dd, J = 14,4, 5,9 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,48 (bs, 2H), 1,37 (bs, 9H), 1,24 (s, 2H).

[0122] U nekim realizacijama, alternativni postupak može obuhvatiti sledeć e: u reaktoru za hidrogenaciju, metil-5-((R)-2-(((terc-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il)-2-metilbenzoat (1,0 ekvivalent) je rastvoren u etil acetatu (4 v), nakon čega je dodat metanol (7 v), amonijak 7N u rastvoru metanola (2 v) i dobijena smeša je mešana 15-30 min. Zatim je dodato 5% Pd/C 50% vlažno (10% tež/tež) i vodonik je doveden u reakcionu masu (pritisak ne već i od 2,0 kg/cm<2>). Temperatura reakcione smeše je održavana između 28-34°C tokom 5-7 sati. Nakon završetka reakcije HPLC prać enjem, katalizator je filtriran kroz GF/F stakleni mikrofiber filter i ispran metanolom (1,0 v), zatim etil acetatom (2,0 v). Rastvor je sukcesivno koncentrovan pod sniženim pritiskom i zamenjen etil acetatom (5 v). Dobijena koncentrovana masa je rastvorena u etil acetatu (5 v). Intermedijarni metil 5-((2R)-2-(((tert-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-metilbenzoat je izolovan kao rastvor etil acetata (5 v) koji je bio spreman za upotrebu u sledeć em koraku sinteze. Prinos: 100%. Masa: 588,25 [M+Na]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,05 (dd, J = 8,1, 251,5 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,69-7,48 (m, 3H), 7,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,59 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,27 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,21 (dd, J = 14,4, 5,9 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,48 (bs, 2H), 1,37 (bs, 9H), 1,24 (s, 2H).

Korak-10: metil 2-metil-5-((2R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat hidrohlorid (Jedinjenje 12):

[0123]

[0124] Rastvor metil 5-((2R)-2-(((tert-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-metil-benzoata (300 g, 530 mmol, 1,0 ekv.) u metanolu (1,2 L, 4,0 v) je zagrejan do refluksa (63°C). Vodeni rastvor 6 N HCl (~35250 mL, 2121 mmol, 4,0 ekv.) je dodat levkom za kapanje u reakcionu smešu na 63°C tokom perioda od 2 sata. Rastvor je ostavljen da se meša na 63°C još jedan sat, pa je ohlađen na 20°C brzinom od -10°C/h, a zatim je ostavljen da se meša na 20°C tokom 7 sati. Bela suspenzija je filtrirana, a čvrsta supstanca je prvo isprana metanolom (225 mL, 0,75 v), zatim vodom [2 x 300 mL (1 v)], čime je dobijen metil 2-metil-5-((2R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat hidrohlorid kao vlažna bela hidrohloridna so. Ovaj proizvod je bio spreman za upotrebu u sledeć em koraku sinteze. Prinos: 55,98%. Masa: 466,12. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,33 - 8,26 (m, 1H), 7,96 - 7,90 (m, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,56-7,47 (m, 3H), 7,29 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 7,07 (td, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 6,79 (dd, J=8,2, 1,2 Hz, 1 Hz), 6,72 (td, J=7,5, 1,3 Hz, 1 Hz), 6,53 (dt, J=7,7, 1,3 Hz, 1 Hz), 4,68 (d, J=6,9 Hz, 1 Hz), 4,27 (dt, J= 15,3, 6,1 Hz, 2 Hz), 3,79 (s, 3 Hz), 2,78 (s, 1 Hz), 2,70 - 2,59 (m, 1 Hz), 2,49 (s, 3 Hz), 2,42 (s, 1 Hz), 2,25 (ddd, J= 13,4, 5,8, 1,7 Hz, 1H), 1,77 (q, J = 12,0 Hz, 1H), 1,42 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

[0125] U nekim realizacijama, alternativni postupak može obuhvatiti sledeć e: rastvor metil 5-((2R)-2-(((terc-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-metilbenzoata (10 g, 17,66 mmol, 1,0 ekv.) u etilacetatu (60 mL, 6 v) je zagrejan do refluksa (63°C). Koncentrovana HCl (6 mL, 4,0 ekv., 0,6 v) je dodata pomoć u levka za kapanje u reakcionu smešu na 63°C i nastavljena tokom perioda od 2 sata. Napredak reakcije je prać en HPLC-om. Reakciona sme ša je ostavljena da se ohladi na 25-30°C. Neutralisano je zasić enim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata na 25-30 °C (pH pode šen na 7). Organska faza je odvojena i isprana vodom (5 v) i koncentrovana do suve. Ponovo je rastvorena u metanolu (20 v) na 60-65 °C tokom 30 minuta i ostavljena da se meša na 25-30°C tokom 16 sati. Hiralno čisti kristalisani proizvod je sakupljen filtracijom, a čvrsta masa je isprana ledeno hladnim metanolom (1 v). Sušena je u vakuumu, čime je dobijen metil 2-metil-5-((2R)-2-(((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat hidrohlorid kao vlažna bela čvrsta supstanca. Hiralna čistoć a: 99,80% (RRS). Prinos: 70,5% (5,8 g). Masa: 466,12. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,33 - 8,26 (m, 1H), 7,96-7,90 (m, 1H), 7,79 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,72 (dd, J=7,2, 1,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,56-7,47 (m, 3H), 7,29 (d, J=1,2 Hz, 2H), 7,07 (td, J=7,4, 1,4 Hz, 1H), 6,79 (dd, J=8,2, 1,2 Hz, 1H), 6,72 (td, J=7,5, 1,3 Hz, 1H), 6,53 (dt, J= 7,7, 1,3 Hz, 1H), 4,68 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 4,27 (dt, J = 15,3, 6,1 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,78 (s, 1H), 2,70 = 2,59 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,42 (s, 1H), 2,25 (ddd, J = 13,4, 5,8, 1,7 Hz, 1H), 1,77 (q, J = 12,0 Hz, 1H), 1,42 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

Korak-11: 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeva kiselina hidrohloridna so (Jedinjenje A" i Jedinjenje A):

[0126]

[0127] Metil-2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat hidrohlorid (260 g, 518 mmol, 1,0 ekv.) je rastvoren u smeši metanola (1,48 L, 5,7 v) i tetrahidrofurana (1,48 L, 5,7 v). Rastvor je zagrejan na 55°C, u koji je dodato 10 N NaOH (~260 mL, 2589 mmol, 5,0 ekv.) tokom perioda od 20 minuta. Bistri rastvor je ostavljen da se meša na 55°C tokom 2 sata (pH 10). Reakciona smeša je ohlađena na 30°C i razblažena vodom (1,82 L, 7,0 v). Vodeni rastvor HCl 2N (1062 mL, 2124 mmol, 4,1 ekv.) je polako dodat da bi se pH podesio na 6-7. Rastvor je istaložen, a suspenzija je ohlađena na 20°C i ostavljena da se meša na ovoj temperaturi 30 minuta. Peščana čvrsta supstanca je lako filtrirana, isprana prvo vodom [2 x 1300 mL (5 v)], a zatim sa EtOH (520 mL, 2,0 v), a zatim izopropil alkoholom (IPA) (260 mL, 1,0 v). Bela čvrsta supstanca je sušena na 40°C u vakuumu tokom 20 sati da bi se dobila 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeva kiselina (Jedinjenje A") (sirovo, 225 g). Prinos: 96,15 %. Čistoć a: 83,79:15,57 %

[0128] Prečišć avanje: sirova 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeva kiselina (225 g, 498 mmol, 1,0 ekv.) je suspendovana u smeši rastvarača etanol/dihlorometana 5:1 (5,4 L, 24,0 v). Suspenzija je zagrejana do snažnog refluksa (60°C) da bi se potpuno rastvaranje materijala. Naknadna kristalizacija je počela pre kraja rastvaranja. Suspenzija je ostavljena da se meša na 60°C tokom 10 minuta, a zatim je ohlađena na 20°C brzinom od -20°C/h, filtrirana, isprana prvo sa smešom rastvarača etanol/dihlorometanom u odnosu 5:1 (2 x 675 mL, 3 v), zatim etanolom (225 mL, 1 v). Bela čvrsta supstanca je sušena na 40°C u vakuumu preko noć i da bi se dobila 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeva kiselina (Jedinjenje A") kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 64,1% (150 g). Čistoć a: 99,70:0,20 %.

[0129] Priprema hidrohloridne soli: Dijastereomerno čista 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)₃ etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeva kiselina (150 g, 332mmol, 1,0 ekv.) dobijena na ovaj na čin suspendovana je u vodi (2,55 L, 17 v). Nakon zagrevanja reakcione mase na 30 °C, brzo je dodat rastvor 2 N vodenog NaOH (~300 mL, 598 mmol, 1,8 ekv.), što je dovelo do potpunog rastvaranja jedinjenja. Rastvor je filtriran kroz GF/A stakleni mikrofiber filter kako bi se uklonile sve čvrste nečistoć e. Nakon toga, dodat je 2 N vodeni HCl (665 mL, 1329 mmol, 4 ekv.) u isto vreme na istoj temperaturi, što je izazvalo taloženje voluminozne bele čvrste supstance koju je teško mešati. Reakciona masa je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi (22°C) tokom 20 sati. Dobijena suspenzija je filtrirana, isprana vodom dok pH filtrata nije postao 6 [1500 mL (10 v), zatim 3 x 600 mL (4 v)]. Nakon 65 sati na 40°C u sušionici, dobijena je hidrohloridna so 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline kao bela čvrsta supstanca u kvantitativnom prinosu. Prinos: 89,53%. Čistoć a: 99,63%. Masa: 452,18[MH+]. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12,76 (bs, 1H), 10,07 (bs, 1H), 9,64 (bs, 1H), 8,30 (d,J=8,4Hz, 1H), 8,14-7,93 (m,3H), 7,73-7,56 (m,4H), 7,33-7,20 (m,2H), 7,14 (t,J=7,6Hz, 1H), 6,87 (dd,J=8,2, 1,0 Hz, 1H), 6,79 (td, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,48 (bs, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,29 (dd, J = 12,0, 5,7 Hz, 1H), 3,30 (d, J=8,6 Hz, 1H), 3,20 (d, J=12,8 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,24 (dd, J=12,7, 5,3 Hz, 1H), 1,92 (k, J=12,1 Hz, 1H), 1,77 (d, J = 6,6 Hz, 3H). IR (KBr, cm-1): 3057,55, 2956,04, 2876,08, 2767,21, 2681,29, 2499,80, 2481,85, 2298,48, 2202,11, 1711,42, 1595,25, 1579,33, 1517,30, 1497,94, 1483,60, 1451,74, 1400,13, 1379,30, 1362,67, 1300,55, 1279,31, 1238,73, 1217,88, 1187,99, 1175,75, 1118,41, 1089,60, 1072,72, 1020,79, 972,36, 928,79, 913,23, 892,94, 860,86, 797,19, 780,99, 745,77, 704,12, 667,76, 611,33, 571,04, 543,00, 528,59, 470,53, 435,58, 416,04, 401,77.

Primer 2

Korak-1: 2-(hidroksimetil)-4H-hromen-4-on (Jedinjenje 14)

[0130]

[0131] U mešani rastvor metil 4-okso-4H-hromen-2-karboksilata (0,5 g, 2,449 mmol) u metanolu (10 v) je polako dodat natrijum borohidrid (1,1 ekv., 2,69 mmol, 0,102 g) između -20 i -25°C u atmosferi azota tokom 30 min. Nakon završetka, reakciona masa je razblažena vodom (10 v) i proizvod je ekstrahovan etil acetatom (10 v), ispran vodom (5 v), a zatim zasić enim rastvorom soli (5 v). Organska faza je sušena preko bezvodnog natrijum sulfata i isparena do suve, što je dalo sirovo jedinjenje. Prečišć eno je kolonskom hromatografijom, što je dalo čisti 2-(hidroksimetil)-4H-hromen-4-on (0,26 g, 60,3%). GC-MS: 176,13 (M+).

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,80 (ddd, J = 8,7, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 7,49 (ddd, J = 8,1, 7,1, 1,1 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,82 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 6,1, 1,0 Hz, 2H).

Korak-2: 2-(hlorometil)-4H-hromen-4-on (Jedinjenje 15)

[0132]

[0133] U rastvor 2-(hidroksimetil)-4H-hromen-4-ona (0,5 g, 2,84 mmol) u bezvodnom dihlorometanu (10 v) na sobnoj temperaturi, uz mešanje, dodato je 0,31 mL tionil hlorida (4,26 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Nakon završetka reakcije, koncentrovana je i zamenjena dihlorometanom (5 v). Koncentrovana masa je rastvorena u bezvodnom n-heptanu, koji je tako đe ponovo isparen da bi se dobio 2-(hlorometil)-4H-hromen-4-on (0,5 g, 91%) koji je dalje reagovao bez prečišć avanja. GC-MS: 194,08, 196,08 (M+). 1H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,26 - 8,17 (m, 1H), 7,72 (ddd, J = 8,8, 7,2, 1,7 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,44 (ddd, J = 8,1, 7,1, 1,1 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,45 (s, 2H).

Korak-3: (R)-2-(((1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-4H-hromen-4-on (Jedinjenje 16)

[0134]

[0135] U rastvor (R)-1-(naftalen-2-il)etan-1-amina (0,458 g, 2,67 mmol), kalijum karbonata (0,852 g, 6,17 mmol), kalijum jodida (0,341 g, 2,055 mmol) u bezvodnom acetonitrilu (4 ml, 10 v) dodat je 2-(hlorometil)-4H-hromen-4-on (0,4 g, 2,055 mmol). Dobijena smeša je mešana i refluksovana 12 sati. Zatim je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je podeljen izme đu EtOAc (10 v) i vode (10 v). Organska faza je odvojena, a vodena faza ponovo ekstrahovana jednom sa EtOAc (10 v). Organske faze su spojene, isprane vodom, osušene preko bezvodnog Na2SO4, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišć en kolonskom hromatografijom da bi se dobio (R)-2-(((1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-4H-hromen-4-on (0,5 g, 73,9%). LC-MS: 330,40 (MH+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,28 - 8,19 (m, 1H), 8,00 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,97 - 7,88 (m, 1H), 7,83 - 7,71 (m, 3H), 7,55 - 7,41 (m, 5H), 6,39 (s, 1H), 4,69 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 16,4, 5,8 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 16,4, 5,8 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 1,44 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

Korak-4: (R)-2-(((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-on (Jedinjenje 7")

[0136]

[0137] U degazirani rastvor THF-a (2 mL, 5 v) dodat je Cu(OAc)2 (11 mg, 0,061 mmol, 0,03 ekv.) i (R)-DM-SEGPHOS® ligand (31 mg, 0,043 mmol, 0,035 ekv.) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. (Napomena: Formiran je rastvor svetlo crne boje gro žđa). Zatim je polako dodat dietoksimetilsilan (DEMS) (0,785 mL, 4,90 mmol, 4 ekv.) i nastavljeno je mešanje 1 sat. (Napomena: U ovoj fazi se formirao rastvor narandžaste boje). U smešu katalizatora dodat je rastvor (R)-2-(((1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-4H-hromen-4-ona (0,4 g, 1,214 mmol, 1,0 ekv.) u THF (2 mL, 5 v) na 25-30°C i dobijena smeša je mešana 16 h. Nakon završetka reakcije, reakciona masa je polako dodata u vodeni 10% rastvor natrijum bikarbonata (25 v, 10 mL) na 10±5°C i dobijena masa je me šana na sobnoj temperaturi 12 h. Proizvod je ekstrahovan u etil acetatu (60 v, 24 mL), a vodena faza je ponovo ekstrahovana dodatnom količinom etil acetata (10 v, 4 mL). Spojeni ekstrakti su isprani vodom (10 v, 4 mL), zatim poluzasić enim rastvorom soli (5 v, 2 mL) i osušeni preko bezvodnog Na2SO4. Filtrirano je i koncentrovano da bi se dobila bela čvrsta supstanca sirovog (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-ona. Sirovi proizvod je prečišć en koriš ć enjem kolonske hromatografije da bi se dobio čisti (R)-2-(((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-on (0,29 g, 71,4 %). LC-MS: 332,3 (MH+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,32 - 8,25 (m, 1H), 7,93 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 (ddd, J = 7,2, 3,8, 1,4 Hz, 2H), 7,53 (ddddd, J = 11,8, 10,5, 8,2, 4,7, 1,6 Hz, 4H), 7,09 - 6,99 (m, 2H), 5,77 (s, 1H), 4,72 - 4,56 (m, 2H), 2,90 - 2,66 (m, 4H), 1,41 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

Primer 3

Korak-1: (R)-4-oksohroman-2-karboksilna kiselina (Jedinjenje 18)

[0138]

[0139] Rastvor (R)-hroman-2-karboksilne kiseline (2,0 g, 11,22 mmol, 1,0 ekv.) u acetonu (50 mL, 100 v) i prečišć enoj vodi (20 mL, 20 v) zagrejan je na 42±5 °C. U ovo je dodat MgSO4 (4,05 g, 33,7 mmol), a zatim KMnO4 (10,64 g, 67,3 mmol) u alikvotima tokom perioda od ~ 3 sata. Mešano je najmanje 18 sati na sobnoj temperaturi. Nakon završetka, reakciona masa je ohlađena na 15±5 °C i mešana sa zasić enim vodenim rastvorom Na2SO3 (0,84 tež/tež) tokom 30 minuta. Proizvod je ekstrahovan etil acetatom (10 v x 2 puta), filtriran kroz sveže pripremljen celitni sloj i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobila beli časta čvrsta supstanca (R)-4-oksohroman-2-karboksilne kiseline (1,6 g, 74,2%). GC-MS: 192,13 (M+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,36 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,60 (ddd, J = 8,7, 7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,15 - 7,05 (m, 2H), 5,33 (dd, J = 7,5, 5,3 Hz, 1H), 3,11 (dd, J = 17,0, 5,3 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 17,0, 7,5 Hz, 1H).

Korak-2: (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)-4-oksohroman-2-karboksamid (Jedinjenje 4)

[0140]

[0141] U mešani rastvor (R)-4-oksohroman-2-karboksilne kiseline (1 g, 5,025 mmol), TEA (1,09 mL, 7,807 mmol) u THF (6 v, 6 mL) dodat je T3P reagens za kuplovanje (3,72 mL, 6,246 mmol) na 5-10 °C u atmosferi azota. U ovo je dodat (R)-1-(naftalen-1-il)etan-1-amin (0,891 g, 5,025 mmol) na istoj temperaturi i dobijena masa je polako zagrejana do sobne temperature i me šana 16 sati. Nakon završetka, razblažena je ledeno hladnom vodom (10 mL, 10 v) i proizvod je ekstrahovan etil acetatom (20 mL, 20 v). Organska faza je odvojena, a vodena faza je ponovo ekstrahovana jednom etil acetatom (10 mL, 10 v). Spojena organska faza je isprana vodom (8 mL * 2, 16 v) i rastvorom soli (8 mL, 8 v). Koncentrovana je do suve, zatim je sirova čvrsta supstanca ponovo rastvorena u etanolu (3 mL, 3 v) na 60-65 °C. Ovo je polako ohlađeno do sobne temperature i mešano 2 sata. Materijal je ostavljen da se ohladi na 0-5 °C, a zatim me šan 30 minuta. Čvrsti proizvod je filtriran, ispran ledeno hladnim etanolom (1 mL, 1 v) i osu šen u vakuumskom sušaču na temperaturi između 50-55 °C tokom 3 sata da bi se dobila beličasta čvrsta supstanca (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)-4-oksohroman-2-karboksamid (1,65 g, 92%). LC-MS: 346,34 (MH+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,86 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,16 - 8,05 (m, 1H), 7,96 (dd, J = 7,2, 2,3 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,67 - 7,48 (m, 5H), 7,19 - 7,01 (m, 2H), 5,75 (dp, J = 14,4, 7,1 Hz, 1H), 5,17 (dd,J = 8,7, 5,1 Hz, 1H), 3,04 - 2,87 (m, 2H), 1,53 (dd, J = 12,9, 6,9 Hz, 3H).

Primer 4

Korak-1: metil (R)-4-oksohroman-2-karboksilat (Jedinjenje 19)

[0142]

[0143] U mešanu smešu Cu(OAc)2 (4,45 mg, 0,024 mmol) u THF (5 mL) dodat je R-DM-SEGPHOS (19 mg, 0,027 mmol) i dobijena smeša je mešana 30-40 minuta na sobnoj temperaturi. U ovo je dodat dietoksimetilsilan (1,569 mL, 9,80 mmol) na sobnoj temperaturi i mešano još 1 sat. Zatim je rastvor metil 4-okso-4H-hromen-2-karboksilata (0,5 g, 2,449 mmol) u THF (5 mL) dodat u smešu katalizatora i mešanje je nastavljeno 24 sata. Nakon završetka, reakciona masa je sipana u ledeno hladnu vodu (10 mL) i proizvod je ekstrahovan etil acetatom (20 mL). Sirovi proizvod je prečišć en kolonskom hromatografijom da bi se dobila svetlo žuta tečnost metil (R)-4-oksohroman-2-karboksilata (430 mg, 85%). GC-MS: 206,11 (M+).

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,75 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,61 (ddd, J = 8,4, 7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,15 -7,08 (m, 2H), 5,47 (dd, J = 8,1, 5,1 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,16 - 2,98 (m, 2H).

Korak-2: (R)-4-oksohroman-2-karboksilna kiselina (Jedinjenje 18)

[0144]

[0145] U mešani rastvor metil (R)-4-oksohroman-2-karboksilata (1 g, 4,85 mmol) u THF (10 v) dodat je vodeni rastvor natrijum hidroksida (5,203 mmol, 0,194 g u 2 mL vode) i dobijena sme ša je mešana 2 sata. Nakon završetka, isparljive materije su uklonjene koncentrovanjem, a dobijena masa je razbla žena sa 5 mL vode, zatim pažljivo zakiseljena između 5-10 °C. Istaloženi proizvodi su sakupljeni filtracijom, isprani vodom (2 mL) i sušeni pod sniženim pritiskom između 50-55 °C tokom 2 sata, što je dalo čistu beličastu čvrstu supstancu (R)-4-oksohroman-2-karboksilne kiseline (0,82 g, 88%). GC-MS: 192,13 (M+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,36 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,60 (ddd, J = 8,7, 7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,15 -7,05 (m, 2H), 5,33 (dd, J = 7,5, 5,3 Hz, 1H), 3,11 (dd, J = 17,0, 5,3 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 17,0, 7,5 Hz, 1H).

Korak-3: (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)-4-oksohroman-2-karboksamid (Jedinjenje 4)

[0146]

[0147] U mešani rastvor (R)-4-oksohroman-2-karboksilne kiseline (1 g, 5,025 mmol), TEA (1,09 mL, 7,807 mmol) u THF (6 v, 6 mL) dodat je T3P reagens za kuplovanje (3,72 mL, 6,246 mmol) na 5-10 °C u atmosferi azota. U ovo je dodat (R)-1-(naftalen-1-il)etan-1-amin (0,891 g, 5,025 mmol) na istoj temperaturi i dobijena masa je polako zagrejana do sobne temperature i me šana 16 sati. Nakon završetka, razblažena je ledeno hladnom vodom (10 mL, 10 v) i proizvod je ekstrahovan etil acetatom (20 mL, 20 v). Organska faza je odvojena, a vodena faza je ponovo ekstrahovana etil acetatom (10 mL, 10 v). Spojena organska faza je isprana vodom (8 mL*2, 16 v) i rastvorom soli (8 mL, 8 v). Koncentrovana je do suve, zatim je sirova čvrsta supstanca ponovo rastvorena u etanolu (3 mL, 3 v) na 60-65 °C. Ovo je polako ohlađeno do sobne temperature i mešano 2 sata. Masa je ohlađena na 0-5 °C i mešana 30 minuta. Čvrsti proizvod je filtriran, ispran ledeno hladnim etanolom (1 mL, 1 v) i osušen u vakuumskom sušaču na temperaturi 50-55 °C tokom 3 sata da bi se dobila beličasta čvrsta supstanca (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)-4-oksohroman-2-karboksamida (1,65 g, 92%). LC-MS: 346,34(MH+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,86 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,16 - 8,05 (m, 1H), 7,96 (dd, J = 7,2, 2,3 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,67 - 7,48 (m, 5H), 7,19 - 7,01 (m, 2H), 5,75 (dp, J = 14,4, 7,1 Hz, 1H), 5,17 (dd, J = 8,7, 5,1 Hz, 1H), 3,04 - 2,87 (m, 2H), 1,53 (dd, J = 12,9, 6,9 Hz, 3H).

Primer 5

Korak 1: terc-butil ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R,E)-4-(2-tozilhidraziniliden)hroman-2-il)metil)karbamat (Jedinjenje 20)

[0148]

[0149] U mešani rastvor terc-butil (1-(naftalen-1-il)etil)((4-oksohroman-2-il)metil)karbamata (1,2 g, 2,78 mmol) u etanolu (zapremina: 15 mL) dodat je 4-metilbenzensulfonohidrazid (0,570 g, 3,06 mmol) i dobijena smeša je zagrejana između 85-90°C tokom 10 h. Nakon završetka, reakciona masa je ohlađena na 0-5 °C, a istaloženi proizvod je sakupljen filtracijom. Osušen je usisavanjem da bi se dobio terc-butil ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R,E)-4-(2-tozilhidraziniliden)hroman-2-il)metil)karbamat (1,3 g, 2,168 mmol, prinos 78%). LC-MS: 600,08 (MH+)

Korak 2: metil 5-((R)-2-(((terc-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il)-2-metilbenzoat (Jedinjenje 10)

[0150]

[0151] U degazirani rastvor terc-butil ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R,E)-4-(2-tozilhidraziniliden)hroman-2-il)metil)karbamata (0,5 g, 0,834 mmol) u smeši etanol-toluen (zapremina: 10 mL, 1:1) sekvencijalno su dodati metil 5-bromo-2-metilbenzoat (0,191 g, 0,834 mmol), dicikloheksil-[2-[2,4,6-tri(propan-2-il)fenil]fenil]fosfan (0,028 g, 0,058 mmol) i kalijum karbonat (0,230 g, 1,667 mmol) između 25-30 °C. Dobijena masa je degazirana gasom azota tokom dodatnih 10 minuta. Ovome je dodat katalizator Pd2(dba)3 (0,038 g, 0,042 mmol) i masa je zagrejana između 95-100°C tokom 4 sata. Nakon završetka, reakciona masa je razblažena vodom (10 ml) i proizvod je ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4 i isparen do suvog da bi se dobio metil 5-((R)-2-(((tert-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il)-2-metilbenzoat (400 mg, 0,710 mmol, prinos 85%). LC-MS: 585,96 (M+Na). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,1,1,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,65-7,49 (m, 4H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,10 - 7,02 (m, 1H), 6,81 - 6,69 (m, 2H), 6,38 (bs, 1H), 6,11 (bs, 1H), 5,19 (bs, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,75 (bs, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 1,65 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,50 (bs, 1H), 1,32 (bs, 9H).

[0152] U nekim aspektima, ovaj pronalazak takođe daje:

A1. Jedinjenje izabrano iz grupe: (R)-N-(1-(naftalen-1-il)etil)-4-okso-4H-hromen-2-karboksamid (Jedinjenje 3), (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)-4-oksohroman-2-karboksamid (Jedinjenje 4), (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)spiro[hroman-4,2’-[1,3]dioksolan]-2-karboksamid (Jedinjenje 5), (R)-1-(naftalen-1-il)-N-((((R)-spiro[hroman-4,2’-[1,3]dioksolan]-2-il)metil)etan-1-amin (Jedinjenje 6), (R)-2-(((((R)-1-(nafta- len-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-on hidrohlorid (Jedinjenje 7), (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-on (Jedinjenje 7"), i (R)-2-(((1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-4H-hromen-4-on (Jedinjenje 16),

A2. Metod za sintezu terc-butil ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R)-4-oksohroman-2-il)metil) karbamata (Jedinjenje 8) počevši od 4-okso-4H-hromen-2-karboksilne kiseline (Jedinjenje 1), pri čemu metoda obuhvata:

a) kuplovanje kiseline i amina Jedinjenja 1 sa Jedinjenjem 2 da bi se dobilo Jedinjenje 3 u prisustvu propilfosfonskog anhidrida (T3P),

b) enantioselektivno redukovanje dvostruke veze Jedinjenja 3 putem asimetri čne hidrogenacije da bi se dobilo optički aktivno Jedinjenje 4,

c) pretvaranje Jedinjenja 4 da bi se dobilo Jedinjenje 5 reakcijom glikola u PTSA i toluenu,

d) redukovanje amidne grupe Jedinjenja 5 korišć enjem Vitride-a da bi se dobilo Jedinjenje 6,

e) deprotekcija Jedinjenja 6 korišć enjem vodenog rastvora 6N HCl da bi se dobilo Jedinjenje 7,

i

f) zaštita slobodne amino grupe Jedinjenja 7 korišć enjem Boc anhidrida (di-terc-butil dikarbonata) i trikalijum fosfata da bi se dobilo Jedinjenje 8,

A3. Metod A2, gde sinteza proizvodi 1 kg, 10 kg ili 100 kg Jedinjenja 8.

A4. Metod A2, gde je u koraku (c) glikol etilen glikol.

[0153] Pronalazak opisan ovde i patentni zahtevi imaju mnoge atribute i realizacije, uklju čujuć i, ali ne ograničavajuć i se na, one navedene ili opisane ili navedene u ovom Detaljnom opisu. Nije namera da bude sveobuhvatno i ovde opisan pronalazak i patentni zahtevi ovde nisu ograni čeni na ili karakteristikama ili realizacijama identifikovanim u ovom Detaljnom opisu, koje je uključeno samo u svrhu ilustracije, a ne ograničenja. Osoba koja je stručnjak u ovoj oblasti ć e lako prepoznati da se mnoge komponente i parametri mogu menjati ili modifikovati do određene mere ili zameniti poznatim ekvivalentima bez odstupanja od obima pronalaska. Treba razumeti da su takve modifikacije i ekvivalenti ovde uklju čeni kao da su pojedinačno navedeni. Pronalazak takođe obuhvata sve korake, karakteristike, kompozicije i jedinjenja na koja se poziva ili koja su naznačena u ovoj specifikaciji, pojedinačno ili zajedno, i bilo koju i sve kombinacije bilo koja dva ili više navedenih koraka ili karakteristika.

[0154] Svi patenti, publikacije, naučni članci, veb stranice i drugi dokumenti i materijali na koje se ovde poziva ili pominju ukazuju na nivoe veštine stručnjaka u oblasti na koju se pronalazak odnosi. Pozivanje na bilo koje prijave, patente i publikacije u ovoj specifikaciji nije i ne treba se tuma čiti kao priznanje ili bilo koji oblik sugestije da oni predstavljaju validno prethodno stanje tehnike ili da čine deo opšteg znanja u bilo kojoj zemlji u svetu.

Claims

Patentni zahtevi 1. Metod za proizvodnju 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoeve kiseline (Jedinjenje A") koji obuhvata: a. Proizvodnju terc-butil ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)((R)-4-oksohroman-2-il)metil) karbamata (Jedinjenje 8) od (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-on hidrohlorida (Jedinjenje 7), reakcijom Jedinjenja 7 sa Boc anhidridom (di-terc-butil dikarbonat) i trikalijum fosfatom,

b. Proizvodnju (R)-2-(((terc-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il trifluorometansulfonata (Jedinjenje 9) od terc-butil ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R)-4-oksohroman-2-il)metil) karbamata (Jedinjenje 8), reakcijom Jedinjenja 8 sa jednim ili vi še triflatirajuć ih sredstava, pri čemu je jedno ili više triflatirajuć ih sredstava izabrano iz N-fenil-bis(trifluorometansulfonimida), trifluorometansulfonskog anhidrida, N-(4-terc-butilfenil)bis(trifluorometansulfonimida), bis(trifluorometansulfonila)anilina, Kominovog reagensa, N-(5-hloro-2-piridil)bis(trifluorometansulfonimida), trifluorometansulfonil hlorida, 4-nitrofenila trifluorometansulfonata, 1-(trifluorometansulfonil)imidazola)) i njihove kombinacije,

c. Proizvodnju metil-5-((R)-2-(((tert-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il)-2-metilbenzoata (Jedinjenje 10) od (R)-2-(((tert-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il trifluorometansulfonata (Jedinjenje 9), reakcijom Jedinjenja 9 sa metil 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoatom u prisustvu jednog ili vi še paladijumskih katalizatora, pri čemu je jedan ili više paladijumskih katalizatora izabrano iz paladijum-tetrakis(trifenilfosfina), paladijum(II)bis(trifenilfosfin) dihlorida; paladijum(0) bis(dibenzilidenacetona), paladijum(II) bis(trifenilfosfin) diacetata, [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II)) i njihove kombinacije,

d. konverziju metil-5-((R)-2-(((terc-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il)-2-metilbenzoata (Jedinjenje 10) u metil 5-((2R)-2-(((terc-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-metilbenzoat (Jedinjenje 11), pri čemu se konverzija vrši hidrogenacijom korišć enjem paladijum ugljenog katalizatora u metanolnom amonijaku pod optimalnim pritiskom vodonika ne već im od oko 2,0 kg/cm<2>, ili tretmanom amonijum formijatom u prisustvu paladijum ugljenog katalizatora, u prisustvu jednog ili vi še polarnih rastvarača, pri čemu je jedan ili više polarnih rastvarača izabran iz metanola, etanola, propanola, etil acetata, tetrahidrofurana, dioksana i njihove kombinacije,

e. konverziju Jedinjenja 11 u metil 2-metil-5-((2R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat hidrohlorid (Jedinjenje 12) putem reakcije deprotekcije Boc kori šć enjem vodene hlorovodonične kiseline, trifluorosirć etne kiseline ili trimetil silil jodida u prisustvu jednog ili vi še polarnih rastvarača, pri čemu je jedan ili više polarnih rastvarača izabran iz metanola, dihlorometana, etanola, propanola, etil acetata, tetrahidrofurana, dioksana i njihove kombinacije,

f. hidrolizu estarske grupe Jedinjenja 12 korišć enjem jedne ili više hidroksidnih baza, nakon čega sledi vodena reakcija dobijene karboksilatne soli u karboksilnu kiselinu da bi se dobila 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeva kiselina (Jedinjenje A"), pri čemu je jedna ili više hidroksidnih baza izabrano iz natrijum hidroksida, litijum hidroksida, kalijum hidroksida, cezijum hidroksida, litijum hlorida i njihove kombinacije,

i korak (f) dalje obuhvata izolovanje čistog dijastereoizomera korišć enjem tehnike rekristalizacije sa smešom rastvarača jednog ili više protonskih polarnih rastvarača i jednog ili više aprotonskih polarnih rastvarača, pri čemu je jedan ili više protonskih polarnih rastvarača izabrano iz etanola, metanola, izopropanola i njihove kombinacije, a jedan ili vi še aprotonskih polarnih rastvarača je izabrano iz dihlorometana, dimetilformamida, tetrahidrofurana i njihove kombinacije.
2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, pri čemu se (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) hroman-4-on hidrohlorid (Jedinjenje 7) proizvodi od (R)-1-(naftalen-1-il)-N-(((R)-spiro[hroman-4,2’-[1,3]dioksolan]-2-il)metil)etan-1-amina (Jedinjenje 6), tretmanom Jedinjenja 6 vodenom hlorovodoni čnom kiselinom.
3. Postupak prema patentnom zahtevu 2, pri čemu se (R)-1-(naftalen-1-il)-N-(((R)-spiro[hroman-4,2’-[1,3]dioksolan]-2-il)metil)etan-1-amin (Jedinjenje 6) proizvodi od (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)spiro[hroman-4,2’-[1,3] dioksolan]-2-karboksamida (Jedinjenje 5), redukcijom amidne grupe Jedinjenja 5 korišć enjem jednog ili više redukcionih sredstava, pri čemu je jedno ili više redukcionih sredstava izabrano iz Vitrida, kompleksa boran-dimetil sulfida, (Zn(OAc)2)/DEMS i njihove kombinacije
4. Postupak prema patentnom zahtevu 3, pri čemu se (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)spiro[hroman-4,2’-[1,3]dioksolan]-2-karboksamid (Jedinjenje 5) proizvodi od (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)-4-oksohroman-2-karboksamida (Jedinjenje 4), reakcijom Jedinjenja 4 sa jednim ili vi še glikola u prisustvu jednog ili više katalizatora u prisustvu nepolarnog rastvarača, pri čemu je jedan ili više glikola izabrano iz etilen glikola, propilen glikola i njihove kombinacije, i pri čemu je jedan ili više katalizatora izabrano iz ptoluensulfonske kiseline (PTSA), metansulfonske kiseline (MSA), trifluorosirć etne kiseline (TFA), tozilne kiseline (TsOH), piridinijum p-toluensulfonata (PPTS), ortofosforne kiseline i njihove kombinacije.
5. Postupak prema patentnom zahtevu 4, pri čemu se (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)-4-oksohroman-2-karboksamid (Jedinjenje 4) proizvodi od (R)-N-(1-(naftalen-1-il)etil)-4-okso-4H-hromen-2-karboksamida (Jedinjenje 3), enantioselektivnim redukovanjem dvostruke veze Jedinjenja 3 putem asimetri čne hidrogenacije korišć enjem jednog ili više optički aktivnih difosfinskih liganda, pri čemu je jedan ili više optički aktivnih difosfinskih liganda izabrano iz (R)-(+)-4,4’-bis(difenilfosfino)-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzena), 4,4’-bis(difenilfosfino)-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzena), (R)-(+)-4,4’-Bis[di(3,5-ksilil)fosfino]-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen), (R)-(-)-4,4’-Bis[di(3,5-di-terc-butil-4-metoksifenil)fosfino]-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen), (R)-(+)-2,2’-Bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftalen [(R)-BINAP], 2-Dicikloheksilfosfino-2’,6’-dimetoksibifenil [s-Fos], 5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten [Xantfos], (2R,3R)-(+)-Bis(difenilfosfino)butan [R-Hirafos], 4,4,4’,4’,6,6’-Heksametil-2,2’-spirobihroman-8,8’-diilbis(difenilfosfan) [SPANphos], Bis(difenilfosfinoetil)fenilfosfin [Triphos], (2R,2’R,5R,5’R)-2,2’,5,5’-Tetrametil-1,1’-(o-fenilen)difosfolan [R,R-Me-DuPhos], i njihove kombinacije.
6. Postupak prema patentnom zahtevu 5, pri čemu se (R)-N-(1-(naftalen-1-il)etil)-4-okso-4H-hromen-2-karboksamid (Jedinjenje 3) proizvodi od 4-okso-4H-hromen-2-karboksilne kiseline (Jedinjenje 1) reakcijom sa (R)-1-(naftalen-1-il) etan-1-aminom (Jedinjenje 2) u prisustvu jednog ili vi še katalizatora za amidno kuplovanje, pri čemu je jedan ili više katalizatora za amidno kuplovanje izabran iz propilfosfonskog anhidrida (T3P) 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) karbodiimida (EDCI), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorida (EDCI-HCl), N,N’-dicikloheksilkarbodiimida (DCC), N,N’-diizopropilkarbodiimida (DIC), 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfata (HATU), 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronium heksafluorofosfata (HBTU) i njihove kombinacije.
7. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 6, koji dodatno obuhvata konverziju 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline (Jedinjenje A") u 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)hidrohlorida benzojeve kiseline (Jedinjenje A) korišć enjem vodenog rastvora hlorovodonične kiseline u protičnom polarnom rastvaraču.
8. Postupak za proizvodnju 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)hidrohlorida benzojeve kiseline (Jedinjenje A) od 4-okso-4H-hromen-2-karboksilne kiseline (Jedinjenje 1) koji obuhvata: a. reakciju 4-okso-4H-hromen-2-karboksilne kiseline (Jedinjenje 1) sa (R)-1-(naftalen-1-il)etan-1-aminom (Jedinjenje 2) u prisustvu jednog ili više katalizatora za amidno kuplovanje da bi se dobio (R)-N-(1-(naftalen-1-il)etil)-4-okso-4H-hromen-2-karboksamid (Jedinjenje 3), pri čemu je jedan ili više katalizatora za amidno kuplovanje izabran iz propilfosfonskog anhidrida (T3P), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimida (EDCI), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorida (EDCI-HCl), N,N’-dicikloheksilkarbodiimida (DCC), N,N’-diizopropilkarbodiimida (DIC), 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfata (HATU), 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfata (HBTU) i njihove kombinacije.

b. enantioselektivno redukovanje dvostruke veze Jedinjenja 3 asimetri čnom hidrogenacijom da bi se dobio optički aktivni (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)-4-oksohroman-2-karboksamid (Jedinjenje 4) korišć enjem jednog ili više optički aktivnih difosfinskih liganda, pri čemu je jedan ili više optički aktivnih difosfinskih liganda izabrano iz (R)-(+)-4,4’-Bis(difenilfosfino)-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzena), 4,4’-Bis(difenilfosfino)-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzena), (R)-(+)-4,4’-Bis[di(3,5-ksilil)fosfino]-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzena), (R)-(-)-4,4’-Bis[di(3,5-di-tert-butil-4-metoksifenil)fosfino]-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen), (R)-(+)-2,2’-Bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftalen [(R)-BINAP], 2-Dicikloheksilfosfino-2’,6’-dimetoksibifenil [s-Fos], 5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten [Xantfos], (2R,3R)-(+)-Bis(difenilfosfino)butan [R-Hirafos], 4,4,4’,4’,6,6’-Heksametil-2,2’-spirobihroman-8,8’-diilbis(difenilfosfan) [SPANphos], Bis(difenilfosfinoetil)fenilfosfin [Trifos], (2R,2’R,5R,5’R)-2,2’,5,5’-Tetrametil-1,1’-(o-fenilen)difosfolana [R,R-Me-DuPhos], i njihove kombinacije.

c. reakciju Jedinjenja 4 sa jednim ili više glikola u prisustvu jednog ili više kiselih katalizatora u prisustvu nepolarnog rastvarača da bi se dobio (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)spiro[hroman-4,2’-[1,3]dioksolan]-2-karboksamid (Jedinjenje 5), gde je jedan ili vi še glikola izabrano iz etilen glikola, propilen glikola i njihove kombinacije, i pri čemu je jedan ili više kiselih katalizatora izabrano iz ptoluensulfonske kiseline (PTSA), metansulfonske kiseline (MSA), trifluorosirć etne kiseline (TFA), tozilne kiseline (TsOH), piridinijum p-toluensulfonata (PPTS), ortofosforne kiseline i njihove kombinacije.

d. redukovanje amidne grupe Jedinjenja 5 korišć enjem jednog ili više redukcionih sredstava da bi se dobio (R)-1-(naftalen-1-il)-N-(((R)-spiro[hroman-4,2’-[1,3]dioksolan]-2-il)metil)etan-1-amin (Jedinjenje 6), pri čemu je jedno ili više redukcionih sredstava izabrano iz Vitrida, kompleksa borandimetil sulfida, (Zn(OAc)2)/DEMS i njihove kombinacije.

e. tretiranje Jedinjenja 6 vodenim kiselim medijumom da bi se dobio (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) hroman-4-on hidrohlorid (Jedinjenje 7),

f. reakciju Jedinjenja 7 sa Boc anhidridom (di-terc-butil dikarbonat) u prisustvu jednog ili vi še baznih katalizatora da bi se dobio terc-butil ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R)-4-oksohroman-2-il)metil) karbamat (Jedinjenje 8), gde je jedan ili više baznih katalizatora izabrano iz trikalijum fosfata, trietil amina, piridina, DMAP, DBU, DBN, natrijum karbonata, natrijum-bikarbonata, natrijum karbonata, kalijum bikarbonata, kalijum karbonata i njihove kombinacije,

g. reakciju Jedinjenja 8 sa jednim ili više triflatirajuć ih sredstava da bi se dobio (R)-2-(((tercbutoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il trifluorometansulfonat (Jedinjenje 9), pri čemu je jedno ili više triflatirajuć ih sredstava izabrano iz N-fenilbis(trifluorometansulfonimida); trifluorometansulfonskog anhidrida; N-(4-tercbutilfenil)bis(trifluorometansulfonimida); Bis(trifluorometansulfonila)anilina; Kominovog reagensa; N-(5-hloro-2-piridil)bis(trifluorometansulfonimida); trifluorometansulfonil hlorida; 4-nitrofenil trifluorometansulfonata, 1-(trifluorometansulfonil)imidazola)), i njihove kombinacije,

h. kuplovanje Jedinjenja 9 sa metil 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoatom u prisustvu jednog ili više paladijumskih katalizatora da bi se dobio metil-5-((R)-2-(((tercbutoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il)-2-metilbenzoat (Jedinjenje 10), pri čemu je jedan ili više paladijumskih katalizatora izabrano iz paladijumtetrakis(trifenilfosfina), paladijum(II)bis(trifenilfosfin) dihlorida, paladijum(0) bis(dibenzilidenacetona), paladijum(II)bis(trifenilfosfin) diacetata, [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) i njihove kombinacije,

i. konverziju metil-5-((R)-2-(((terc-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il)-2-metilbenzoata (Jedinjenje 10) u metil 5-((2R)-2-(((terc-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-metilbenzoat (Jedinjenje 11), kori šć enjem hidrogenacije,

j. konverziju Jedinjenja 11 u metil 2-metil-5-((2R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat hidrohlorid (Jedinjenje 12) putem reakcije deprotekcije Boc kori šć enjem vodenog rastvora hlorovodonične kiseline, trifluorosirć etne kiseline ili trimetil silil jodida u prisustvu jednog ili više polarnih rastvarača,

k. hidrolizu estarske grupe Jedinjenja 12 korišć enjem jedne ili više hidroksidnih baza, nakon čega sledi vodena reakcija sa rezultujuć om karboksilatnom solju u karboksilnu kiselinu da bi se dobila 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) hroman-4-il)benzojeva kiselina (Jedinjenje A"), pri čemu je jedna ili više hidroksidnih baza izabrana iz natrijum hidroksida, litijum hidroksida, kalijum hidroksida, cezijum hidroksida, litijum hlorida i njihove kombinacije,

i I. konverziju Jedinjenja A" u njegovu hidrohloridnu so, 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) hroman-4-il)hidrohlorid benzojeve kiseline (Jedinjenje A) kori šć enjem hlorovodonične kiseline u protičnom polarnom rastvaraču,
9. Postupak prema patentnom zahtevu 8, pri čemu u koraku (i), hidrogenacija se vrši sa katalizatorom paladijum-ugljem u metanolnom amonijaku pod optimalnim pritiskom vodonika ne već im od oko 2,0 kg/cm<2>, ili tretmanom amonijum formijatom u prisustvu katalizatora paladijum-ugljem, u prisustvu jednog ili više polarnih rastvarača.
10. Postupak prema patentnom zahtevu 8, pri čemu korak (k) dodatno obuhvata izolovanje čistog dijastereoizomera korišć enjem tehnike kristalizacije sa smešom rastvarača jednog ili više protičnih polarnih rastvarača i jednog ili više aprotičnih polarnih rastvarača.
11. Postupak prema patentnom zahtevu 1, pri čemu se intert-butil((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R)-4-oksohroman-2-il)metil)karbamat (Jedinjenje 8) proizvodi od (R)-2-(((1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-4H-hromen-4-ona (Jedinjenje 16) metodom koja obuhvata: a. enantioselektivno redukovanje dvostruke veze Jedinjenja 16 putem asimetri čne hidrogenacije da bi se dobio optički aktivni (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-on (Jedinjenje 7") korišć enjem jednog ili više optički aktivnih difosfinskih liganda, pri čemu je jedan ili više optički aktivnih difosfinskih liganda izabrano iz (R)-(+)-4,4’-Bis(difenilfosfino)-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzena), 4,4’-Bis(difenilfosfino)-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzena), (R)-(+)-4,4’-Bis[di(3,5-ksilil)fosfino]-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzena), (R)-(-)-4,4’-Bis[di(3,5-di-tert-butil-4-metoksifenil)fosfino]-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen), (R)-(+)-2,2’-Bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftalen [(R)-BINAP], 2-Dicikloheksilfosfino-2’,6’-dimetoksibifenil [s-Fos], 5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten [Xantfos], (2R,3R)-(+)-Bis(difenilfosfino)butan [R-Hirafos], 4,4,4’,4’,6,6’-Heksametil-2,2’-spirobihroman-8,8’-diilbis(difenilfosfan) [SPANphos], Bis(difenilfosfinoetil)fenilfosfin [Trifos], (2R,2’R,5R,5’R)-2,2’,5,5’-Tetrametil-1,1’-(o-fenilen)difosfolan [R,R-Me-DuPhos], i njihove kombinacije,

i b. reakciju Jedinjenja 7" sa Boc anhidridom (di-terc-butil dikarbonat) u prisustvu jednog ili vi še baznih katalizatora da bi se dobilo Jedinjenje 8, pri čemu je jedan ili više baznih katalizatora izabran iz trikalijum fosfata, trietil amina, piridina, DMAP, DBU, DBN, natrijum karbonata, natrijumbikarbonata, natrijum karbonata, kalijum-bikarbonata, kalijum karbonata i njihove kombinacije,
12. Postupak prema patentnom zahtevu 11, pri čemu je (R)-2-(((1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-4H-hromen-4-on (Jedinjenje 16) proizveden od 2-(hlorometil)-4H-hromen-4-ona (Jedinjenje 15) spajanjem Jedinjenja 15 sa (R)-1-(naftalen-1-il)etan-1-aminom (Jedinjenje 2) u prisustvu kalijum karbonata, kalijum jodida ili njihove smeše,
13. Postupak prema patentnom zahtevu 12, pri čemu se 2-(hlorometil)-4H-hromen-4-on (Jedinjenje 15) proizvodi reakcijom 2-(hidroksimetil)-4H-hromen-4-ona (Jedinjenje 14) sa tionil hloridom, jednim ili vi še sulfonil hlorida ili njihovom kombinacijom, pri čemu je jedan ili više sulfonil hlorida izabrano iz mezil hlorida, tozil hlorida i njihove kombinacije.
14. Postupak prema patentnom zahtevu 13, pri čemu se 2-(hidroksimetil)-4H-hromen-4-on (Jedinjenje 14) proizvodi od metil 4-okso-4H-hromen-2-karboksilata (Jedinjenje 13) reakcijom Jedinjenja 13 sa jednim ili više redukcionih agenasa, pri čemu je jedan ili više redukcionih agenasa izabran iz natrijum borohidrida, boran dimetil sulfida (rastvor THF), litijum borohidrida (LiBH4), litijum aluminijum hidrida (LiAlH4) i njihove kombinacije.
15. Postupak za proizvodnju 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)hidrohlorida benzojeve kiseline (Jedinjenje A) od metil 4-okso-4H-hromen-2-karboksilata (Jedinjenje 13), pri čemu postupak obuhvata: a. konverziju metil 4-okso-4H-hromen-2-karboksilata (Jedinjenje 13) u 2-(hidroksimetil)-4H-hromen-4-on (Jedinjenje 14) reakcijom Jedinjenja 13 sa jednim ili vi še redukcionih agenasa, pri čemu je jedan ili više redukcionih agenasa izabrano iz natrijum borohidrida (NaBH4), litijum borohidrida (LiBH4), litijum aluminijum hidrida (LiAlH4), NaH, diizobutil aluminijum hidrida, natrijum cijanoborohidrida, tributil kalaja, BH3-THF i njihove kombinacije,

b. konverziju 2-(hidroksimetil)-4H-hromen-4-ona (Jedinjenje 14) u 2-(hlorometil)-4H-hromen-4-on (Jedinjenje 15) reakcijom Jedinjenja 14 korišć enjem jednog ili više hloriraju ć ih sredstava, pri čemu je jedno ili više hlorirajuć ih sredstava izabrano iz tionil hlorida, jednog ili vi še sulfonil hlorida i njihove kombinacije, i pri čemu je jedan ili više sulfonil hlorida izabrano iz mezil hlorida, toluensulfon hlorida, trihlormetansulfonske kiseline i njihove kombinacije,

c. kuplovanje 2-(hlorometil)-4H-hromen-4-ona (Jedinjenje 15) sa (R)-1-(naftalen-1-il)etan-1-aminom (Jedinjenje 2) da bi se dobio (R)-2-(((1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-4H-hromen-4-on (Jedinjenje 16) u prisustvu kalijum karbonata, kalijum jodida ili njihove kombinacije,

d. enantioselektivno redukovanje dvostruke veze (R)-2-(((1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-4H-hroman-4-ona (Jedinjenje 16) putem asimetrične hidrogenacije da bi se dobio optički aktivni (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-on (Jedinjenje 7"), koristeć i jedan ili vi še optički aktivnih difosfinskih liganda, pri čemu je jedan ili više optički aktivnih difosfinskih liganda izabrano iz (R)-(+)-4,4’-Bis(difenilfosfino)-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzena), 4,4’-Bis(difenilfosfino)-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzena), (R)-(+)-4,4’-Bis[di(3,5-ksilil)fosfino]-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen), (R)-(-)-4,4’-Bis[di(3,5-di-terc-butil-4-metoksifenil)fosfino]-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen), (R)-(+)-2,2’-Bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftalen [(R)-BINAP], 2-Dicikloheksilfosfino-2’,6’-dimetoksibifenil [s-Fos], 5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten [Xantfos], (2R,3R)-(+)-Bis(difenilfosfino)butan [R-Hirafos], 4,4,4’,4’,6,6’-Heksametil-2,2’-spirobihroman-8,8’-diilbis(difenilfosfan) [SPANphos], Bis(difenilfosfinoetil)fenilfosfin [Triphos], (2R,2’R,5R,5’R)-2,2’,5,5’-Tetrametil-1,1’-(ofenilen)difosfolan [R,R-Me-DuPhos], i njihove kombinacije,

e. reakciju Jedinjenja 7" sa Boc anhidridom (di-terc-butil dikarbonat) u prisustvu jednog ili vi še baznih katalizatora da bi se dobilo Jedinjenje 8, pri čemu je jedan ili više baznih katalizatora izabrano iz trikalijum fosfata, trietil amina, piridina, DMAP, DBU, DBN, natrijum karbonata, natrijumbikarbonata, natrijum karbonata, kalijum-bikarbonata, kalijum karbonata i njihove kombinacije,

f. reakcija Jedinjenja 8 sa jednim ili više triflatirajuć ih sredstava da bi se dobio (R)-2-(((tercbutoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il trifluorometansulfonat (Jedinjenje 9), gde je jedno ili više triflatirajuć ih sredstava izabrano iz N-fenilbis(trifluorometansulfonimida); trifluorometansulfonskog anhidrida; N-(4-tercbutilfenil)bis(trifluorometansulfonimida); Bis(trifluorometansulfonil)anilina; Kominovog reagensa; N-(5-hloro-2-piridil)bis(trifluorometansulfonimida); trifluorometansulfonil hlorida; 4-nitrofenil trifluorometansulfonata, 1-(trifluorometansulfonil)imidazola)), i njihove kombinacije,

g. spajanje Jedinjenja 9 sa metil 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoatom u prisustvu jednog ili više paladijumskih katalizatora da bi se dobio metil-5-((R)-2-(((tercbutoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il)-2-metilbenzoat (Jedinjenje 10), pri čemu je jedan ili više paladijumskih katalizatora izabrano iz paladijumtetrakis(trifenilfosfina); paladijum(II)bis(trifenilfosfin) dihlorida; paladijum(0) bis(dibenzilidenacetona); paladijum(II)bis(trifenilfosfin) diacetata; [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), i njihove kombinacije,

h. konverziju metil-5-((R)-2-(((terc-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il)-2-metilbenzoata (Jedinjenje 10) u metil 5-((2R)-2-(((terc-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-metilbenzoat (Jedinjenje 11) hidrogenacijom,

i. konverziju Jedinjenja 11 u metil 2-metil-5-((2R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat hidrohlorid (Jedinjenje 12) putem reakcije deprotekcije Boc kori šć enjem vodenog rastvora hlorovodonične kiseline, trifluorosirć etne kiseline ili trimetil silil jodida u prisustvu jednog ili više polarnih rastvarača;

j. hidrolizu estarske grupe Jedinjenja 12 korišć enjem jedne ili više hidroksidnih baza, nakon čega sledi vodena reakcija sa rezultujuć om karboksilatnom solju u karboksilnoj kiselini da bi se dobila 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) hroman-4-il)benzojeva kiselina (Jedinjenje-A"), pri čemu je jedna ili više hidroksidnih baza izabrana iz natrijum hidroksida, litijum hidroksida, kalijum hidroksida, cezijum hidroksida, litijum hlorida i njihove kombinacije,

i k. pkonverziju Jedinjenja-A" u njegovu hidrohloridnu so, 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) hroman-4-il)hidrohlorid benzojeve kiseline (Jedinjenje A) kori šć enjem hlorovodonične kiseline u protičnom polarnom rastvaraču.
16. Postupak prema patentnom zahtevu 15, pri čemu se u koraku (h) hidrogenacija vrši sa katalizatorom paladijum-ugljem u metanolnom amonijaku pod optimalnim pritiskom vodonika ne već im od oko 2,0 kg/cm<2>, ili tretmanom amonijum formijatom u prisustvu paladijum uglja kao katalizatora, u prisustvu jednog ili više polarnih rastvarača, pri čemu je jedan ili više polarnih rastvarača izabrano iz metanola, etanola, propanola, etil acetata, tetrahidrofurana, dioksana i njihove kombinacije;
17. Postupak prema patentnom zahtevu 15, pri čemu korak (j) dodatno obuhvata izolovanje čistog dijastereoizomera korišć enjem tehnike kristalizacije sa smešom rastvarača jednog ili više protonskih polarnih rastvarača i jednog ili više aprotonskih polarnih rastvarača, pri čemu je jedan ili više protonskih polarnih rastvarača izabrano iz etanola, metanola, izopropanola i njihove kombinacije, i jedan ili vi še aprotonskih polarnih rastvarača je izabrano iz dihlorometarana, dimetilformamida, tetrahidrofurana i njihove kombinacije.
18. Postupak za proizvodnju 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)hidrohlorida benzojeve kiseline (Jedinjenje A) od (R)-4-oksohroman-2-karboksilne kiseline (Jedinjenje 18), pri čemu metod obuhvata: a. kuplovanje (R)-4-oksohroman-2-karboksilne kiseline (Jedinjenje 18) sa (R)-1-(naftalen-1-il)etan-1-aminom (Jedinjenje 2) u prisustvu jednog ili više katalizatora za amidno kuplovanje da bi se dobio (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)-4-oksohroman-2-karboksamid (Jedinjenje 4), pri čemu je jedan ili više katalizatora za amidno kuplovanje izabran iz propilfosfonskog anhidrida (T3P) 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimida (EDCI), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorida (EDCI-HCl), N,N’-dicikloheksilkarbodiimida (DCC), N,N’-diizopropilkarbodiimida (DIC), 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfata (HATU), 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfata (HBTU) i njihove kombinacije,

b. reakciju Jedinjenja 4 sa jednim ili više glikola u prisustvu jednog ili više katalizatora u prisustvu nepolarnog rastvarača da bi se dobio (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)spiro[hroman-4,2’-[1,3]dioksolan]-2-karboksamid (Jedinjenje 5), pri čemu je jedan ili više glikola izabrano iz etilen glikola, propilen glikola i njihove kombinacije, i pri čemu je jedan ili više katalizatora ptoluensulfonska kiselina (PTSA), metansulfonska kiselina (MSA), trifluorosirć etna kiselina (TFA), tozilna kiselina (TsOH), piridinijum p-toluensulfonat (PPTS), ortofosforna kiselina i njihova kombinacija,

c. redukovanje amidne grupe Jedinjenja 5 korišć enjem jednog ili više redukcionih sredstava da bi se dobio (R)-1-(naftalen-1-il)-N-(((R)-spiro[hroman-4,2’-[1,3]dioksolan]-2-il)metil)etan-1-amin (Jedinjenje 6), pri čemu je jedno ili više redukcionih sredstava izabrano iz Vitrida, kompleksa borandimetil sulfida, (Zn(OAc)2)/DEMS i njihove kombinacije,

d. tretiranje Jedinjenja 6 vodenim kiselim medijumom da bi se dobio (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-on hidrohlorid (Jedinjenje 7),

e. reakciju Jedinjenja 7 sa Boc anhidridom (di-terc-butil dikarbonat) u prisustvu jednog ili vi še baznih katalizatora da bi se dobio terc-butil ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R)-4-oksohroman-2-il)metil) karbamat (Jedinjenje 8), pri čemu je jedan ili više baznih katalizatora izabran iz trikalijum fosfata, trietil amina, piridina, DMAP, DBU, DBN, natrijum karbonata, natrijum-bikarbonata, natrijum karbonata, kalijum bikarbonata, kalijum karbonata i njihove kombinacije,

f. reakciju Jedinjenja 8 sa jednim ili više triflatirajuć ih sredstava da bi se dobio (R)-2-(((tercbutoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il trifluorometansulfonat (Jedinjenje 9), pri čemu je jedno ili više triflatirajuć ih sredstava izabrano iz N-fenilbis(trifluorometansulfonimida), trifluorometansulfonske kiseline anhidrida, N-(4-tercbutilfenil)bis(trifluorometansulfonimida), bis(trifluorometansulfonila)anilina, Kominovog reagensa, N-(5-hloro-2-piridil)bis(trifluorometansulfonimida), trifluorometansulfonil hlorida, 4-nitrofenil trifluorometansulfonata, 1-(trifluorometansulfonil)imidazola)), i njihove kombinacije,

g. kuplovanje Jedinjenja 9 sa metil 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoatom u prisustvu jednog ili više paladijumskih katalizatora da bi se dobio metil-5-((R)-2-(((tercbutoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il)-2-metilbenzoat (Jedinjenje 10), pri čemu je jedan ili više paladijumskih katalizatora izabran iz paladijum-tetrakis(trifenilfosfina), paladijum(II)bis(trifenilfosfin) dihlorida, paladijum(0) bis(dibenzilidenacetona), paladijum(II)bis(trifenilfosfin) diacetata, [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) i njihove kombinacije,

h. konverziju metil-5-((R)-2-(((tert-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hrom-men-4-il)-2-metilbenzoata (Jedinjenje 10) u metil 5-((2R)-2-(((tert-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-metilbenzoat (Jedinjenje 11), pri čemu se konverzija vrši hidrogenacijom,

i. konverziju Jedinjenja 11 u metil 2-metil-5-((2R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat hidrohlorid (Jedinjenje 12) putem Boc-deprotekcije kori šć enjem vodenog rastvora hlorovodonične kiseline, trifluorosirć etne kiseline ili trimetil silil jodida u prisustvu jednog ili vi še polarnih rastvarača,

j. hidrolizu estarske grupe Jedinjenja 12 korišć enjem jedne ili više hidroksidnih baza, nakon čega sledi vodena reakcija sa rezultujuć om karboksilatnom solju u karboksilnu kiselinu da bi se dobila 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeva kiselina (Jedinjenje A"), pri čemu je jedna ili više hidroksidnih baza izabrana iz natrijum hidroksida, litijum hidroksida, kalijum hidroksida, cezijum hidroksida, litijum hlorida i njihove kombinacije,

i k. konverziju Jedinjenja A" u njegovu hidrohloridnu so, 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)hidrohlorid benzojeve kiseline (Jedinjenje A) kori šć enjem hlorovodonične kiseline u protičnom polarnom rastvaraču.
19. Postupak prema patentnom zahtevu 18, pri čemu se u koraku (h) hidrogenacija vrši korišć enjem paladijum ugljenog katalizatora u metanolnom amonijaku pod optimalnim pritiskom vodonika ne već im od oko 2,0 kg/cm<2>, ili tretmanom amonijum formijatom u prisustvu paladijum ugljenog katalizatora, u prisustvu jednog ili više polarnih rastvarača, pri čemu je jedan ili više polarnih rastvarača izabran iz metanola, etanola, propanola, etil acetata, tetrahidrofurana, dioksana i njihove kombinacije.
20. Postupak prema patentnom zahtevu 18, pri čemu korak (j) dodatno obuhvata izolovanje čistog dijastereoizomera korišć enjem tehnike rekristalizacije sa smeša rastvarača jednog ili više protonskih polarnih rastvarača i jednog ili više aprotonskih polarnih rastvarača, pri čemu je jedan ili više protonskih polarnih rastvarača izabran iz etanola, metanola, izopropanola i njihove kombinacije, i jedan ili vi še aprotonskih polarnih rastvarača je izabran iz dihlorometarana, dimetilformamida, tetrahidrofurana i njihove kombinacije.
21. Postupak prema patentnom zahtevu 18, pri čemu se (R)-4-oksohroman-2-karboksilna kiselina (Jedinjenje 18) proizvodi iz metil (R)-4-oksohroman-2-karboksilata (Jedinjenje 19) kori šć enjem bazne hidrolize u polarnom rastvaraču korišć enjem jedne ili više baza, pri čemu je jedna ili više baza izabrana iz natrijum hidroksida, kalijum hidroksida, cezijum hidroksida i njihove kombinacije.
22. Postupak prema patentnom zahtevu 18, pri čemu se metil (R)-4-oksohroman-2-karboksilat (Jedinjenje 19) proizvodi iz metil 4-okso-4H-hromen-2-karboksilata (Jedinjenje 13) putem asimetrične hidrogenacije korišć enjem jednog ili optički aktivnih difosfinskih liganda, pri čemu je jedan ili više optički aktivnih difosfinskih liganda izabrano iz (R)-(+)-4,4’-bis(difenilfosfino)-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen), 4,4’-bis(difenilfosfino)-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen), (R)-(+)-4,4’-bis[di(3,5-ksilil)fosfino]-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen), (R)-(-)-4,4’-bis[di(3,5-di-tert-butil-4-metoksifenil)fosfino]-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen), (R)-(+)-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftalen [(R)-BINAP], 2-Dicikloheksilfosfino-2’,6’-dimetoksibifenil [s-Phos], 5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten [Xantphos], (2R,3R)-(+)-Bis(difenilfosfino)butan [R-Chiraphos], 4,4,4’,4’,6,6’-Heksametil-2,2’-spirobihroman-8,8’-diilbis(difenilfosfan) [SPANphos], Bis(difenilfosfinoetil)fenilfosfin [Trifos], (2R,2’R,5R,5’R)-2,2’,5,5’-Tetrametil-1,1’-(o-fenilen)difosfolan [R,R-Me-DuPhos], i njihove kombinacije.
23. Postupak prema patentnom zahtevu 18, pri čemu (R)-4-oksohroman-2-karboksilna kiselina (Jedinjenje 18) se proizvodi od (R)-hroman-2-karboksilne kiseline (Jedinjenje 17) tretiranjem Jedinjenja 17 sa jednim ili više oksidacionih sredstava u prisustvu magnezijum sulfata u polarnom rastvaraču, pri čemu je jedno ili više oksidacionih sredstava izabrano iz KMnO4, MnO2, terc-butil hidroperoksida-hrom(VI)oksida, kalijum peroksomonosulfata, natrijum bromata, FeCl3, TBAB-bakar dihlorida, AIBN-kiseonika, NaClO2-N-hidroksiftalimida i njihove kombinacije.
24. Postupak za proizvodnju 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)hidrohlorida benzojeve kiseline (Jedinjenje A) od 4-okso-4H-hromen-2-karboksilne kiseline (Jedinjenje 1), postupak koji obuhvata: a. reakciju 4-okso-4H-hromen-2-karboksilne kiseline (Jedinjenje 1) sa (R)-1-(naftalen-1-il)etan-1-aminom (Jedinjenje 2) u prisustvu jednog ili više katalizatora za amidno kuplovanje da bi se dobio (R)-N-(1-(naftalen-1-il)etil)-4-okso-4H-hromen-2-karboksamid (Jedinjenje 3), pri čemu je jedan ili više katalizatora za amidno kuplovanje izabrano iz propilfosfonskog anhidrida (T3P), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimida (EDCI), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorida (EDCI-HCl), N,N’-dicikloheksilkarbodiimida (DCC), N,N’-diizopropilkarbodiimida (DIC), 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfata (HATU), 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfata (HBTU) i njihove kombinacije,

b. enantioselektivno redukovanje dvostruke veze Jedinjenja 3 asimetri čnom hidrogenacijom da bi se dobio optički aktivni (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)-4-oksohroman-2-karboksamid (Jedinjenje 4) korišć enjem jednog ili više optički aktivnih difosfinskih liganda, pri čemu je jedan ili više optički aktivnih difosfinskih liganda izabrano iz (R)-(+)-4,4’-Bis(difenilfosfino)-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen), 4,4’-Bis(difenilfosfino)-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen), (R)-(+)-4,4’-Bis[di(3,5-ksilil)fosfino]-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzen), (R)-(-)-4,4’-Bis[di(3,5-di-tert-butil-4-metoksifenil)fosfino]-3,3’-bi(1,2-metilendioksibenzena), (R)-(+)-2,2’-Bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftalen [(R)- BINAP], 2-Dicikloheksilfosfino-2’,6’-dimetoksibifenil [s-Fos], 5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten [Xantfos], (2R,3R)-(+)-Bis(difenilfosfino)butan [R-Hirafos], 4,4,4’,4’,6,6’-Heksametil-2,2’-spirobihroman-8,8’-diilbis(difenilfosfan) [SPANfos], Bis(difenilfosfinoetil)fenilfosfina [Trifos], (2R,2’R,5R,5’R)-2,2’,5,5’-Tetrametil-1,1’-(o-fenilen)difosfolana [R,R-Me-DuPhos] i njihove kombinacije,

c. reakciju Jedinjenja 4 sa jednim ili više glikola u prisustvu jednog ili više katalizatora u prisustvu nepolarnog rastvarača da bi se dobio (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)spiro[hroman-4,2’-[1,3]dioksolan]-2-karboksamid (Jedinjenje 5), pri čemu je jedan ili više glikola izabrano iz etilen glikola, propilen glikola i njihove kombinacije, i jedan ili vi še katalizatora je izabrano iz ptoluensulfonske kiseline (PTSA), metansulfonske kiseline (MSA), trifluorosirć etne kiseline (TFA), tozilne kiseline (TsOH), piridinijum p-toluensulfonata (PPTS), ortofosforne kiseline i njihove kombinacije,

d. redukovanje amidne grupe Jedinjenja 5 korišć enjem jednog ili više redukcionih sredstava da bi se dobio (R)-1-(naftalen-1-il)-N-(((R)-spiro[hroman-4,2’-[1,3]dioksolan]-2-il)metil)etan-1-amin (Jedinjenje 6), pri čemu je jedno ili više redukcionih sredstava izabrano iz Vitrida, kompleksa borandimetil sulfida, (Zn(OAc)2)/DEMS i njihove kombinacije,

e. tretiranje Jedinjenja 6 vodenom hlorovodoničnom kiselinom da bi se dobio (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-on hidrohlorid (Jedinjenje 7),

f. reakciju Jedinjenja 7 sa Boc anhidridom (di-terc-butil dikarbonat) i trikalijum fosfatom da bi se dobio terc-butil ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R)-4-oksohroman-2-il)metil) karbamat (Jedinjenje 8),

g. reakciju terc-butil ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R)-4-oksohroman-2-il)metil) karbamata (Jedinjenje 8) sa jednim ili više sulfonohidrazida da bi se dobio terc-butil (E)-(1-(naftalen-1-il)etil)((4-(2-tozilhidraziniliden) hroman-2-il)metil)karbamat (Jedinjenje 20), pri čemu je jedan ili više sulfonohidrazida izabrano iz 4-metilbenzensulfonohidrazida, 4-etilbenzensulfonohidrazida, tiofen-2-sulfonohidrazida, naftalen-2-sulfonohidrazida i njihove kombinacije,

h. kuplovanje terc-butil (E)-(1-(naftalen-1-il)etil)((4-(2-tozilhidraziniliden)hroman-2-il)metil)karbamata (Jedinjenje 20) sa metil 5-bromo-2-metilbenzoatom u prisustvu jednog ili vi še trifosfinskih liganda da bi se dobio metil 5-((R)-2-(((terc-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il)-2-metilbenzoat (Jedinjenje 10), pri čemu je jedan ili više trifosfinskih liganda izabrano iz dicikloheksil-[2-[2,4,6-tri(propan-2-il)fenil]fenil]fosfana ili azodikarboksilne kiseline dietil estar-trifenilfosfina, dicikloheksil-[2-[2,4,6-tri(propan-2-il)fenil]fenil]fosfana, i njihove kombinacije,

i. konverziju metil-5-((R)-2-(((terc-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il)-2-metilbenzoata (Jedinjenje 10) u metil 5-((2R)-2-(((terc-butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-metilbenzoat (Jedinjenje 11), pri čemu se konverzija vrši hidrogenacijom,

j. konverziju Jedinjenja 11 u metil 2-metil-5-((2R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat hidrohlorid (Jedinjenje 12) putem reakcije deprotekcije Boc kori šć enjem vodenog rastvora hlorovodonične kiseline, trifluorosirć etne kiseline ili trimetil silil jodida u prisustvu jednog ili više polarnih rastvarača,

k. hidrolizu estarske grupe Jedinjenja 12 korišć enjem jedne ili više hidroksidnih baza, nakon čega sledi vodena reakcija sa rezultujuć om karboksilatnom solju u karboksilnu kiselinu da bi se dobila 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoeva kiselina (Jedinjenje A"), pri čemu je jedna ili više hidroksidnih baza izabrana iz natrijum hidroksida, litijum hidroksida, kalijum hidroksida, cezijum hidroksida, litijum hlorida i njihove kombinacije,

I. konverziju Jedinjenja A" u njegovu hidrohloridnu so, 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)hidrohlorid benzojeve kiseline (Jedinjenje A) kori šć enjem hlorovodonične kiseline u protičnom polarnom rastvaraču,
25. Postupak prema patentnom zahtevu 24, pri čemu se u koraku (i) hidrogenacija vrši korišć enjem katalizatora paladijum-uglja u metanolnom amonijaku pod optimalnim pritiskom vodonika ne već im od oko 2,0 Kg/cm<2>, ili tretmanom amonijum formijatom u prisustvu katalizatora paladijum-uglja, u prisustvu još jednog polarnog rastvarača, pri čemu je jedan ili više polarnih rastvarača izabran iz metanola, etanola, propanola, etil acetata, tetrahidrofurana, dioksana i njihove kombinacije.
26. Postupak prema patentnom zahtevu 24, pri čemu korak (k) dalje obuhvata izolovanje čistog dijastereoizomera korišć enjem tehnike rekristalizacije sa smešom rastvarača jednog ili više protonskih polarnih rastvarača i jednog ili više aprotonskih polarnih rastvarača, pri čemu je jedan ili više protonskih polarnih rastvarača izabrano iz etanola, metanola, izopropanola i njihove kombinacije, i jedan ili vi še aprotonskih polarnih rastvarača izabran iz dihlorometarana, dimetilformamida, tetrahidrofurana i njihove kombinacije.
27. Jedinjenje izabrano iz grupe: (R)-N-(1-(naftalen-1-il)etil)-4-okso-4H-hromen-2-karboksamid (Jedinjenje 3), (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)-4-oksohroman-2-karboksamid (Jedinjenje 4), (R)-N-((R)-1-(naftalen-1-il)etil)spiro[hroman-4,2’-[1,3]dioksolan]-2-karboksamid (Jedinjenje 5), (R)-1-(naftalen-1-il)-N-((((R)-spiro[hroman-4,2’-[1,3]dioksolan]-2-il)metil)etan-1-amin (Jedinjenje 6), (R)-2-(((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)ami- no)metil)hroman-4-on hidrohlorid (Jedinjenje 7), (R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-on (Jedinjenje 7"), i (R)-2-(((1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-4H-hromen-4-on (Jedinjenje 16)

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd 108