PL230208B1 - Sposób wytwarzania lakosamidu i jego analogów - Google Patents
Sposób wytwarzania lakosamidu i jego analogówInfo
- Publication number
- PL230208B1 PL230208B1 PL407283A PL40728314A PL230208B1 PL 230208 B1 PL230208 B1 PL 230208B1 PL 407283 A PL407283 A PL 407283A PL 40728314 A PL40728314 A PL 40728314A PL 230208 B1 PL230208 B1 PL 230208B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- group
- reaction
- equivalents
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 5
- VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N lacosamide Chemical compound COC[C@@H](NC(C)=O)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N 0.000 title description 16
- 229960002623 lacosamide Drugs 0.000 title description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 99
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 79
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 59
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 58
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 47
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 46
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 42
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 39
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- -1 benzyloxymethyl Chemical group 0.000 claims description 34
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 29
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 26
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 22
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetyl isocyanate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)N=C=O GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 16
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 15
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 11
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 11
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 10
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 9
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 8
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000002734 organomagnesium group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 6
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 claims description 4
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 claims description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000004985 diamines Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 4
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 4
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005259 triarylamine group Chemical group 0.000 claims description 4
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 claims description 3
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005106 triarylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 50
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 6
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 6
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 6
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 6
- GSZCDKGKRUKIKR-YUDCMIJISA-N COC/C=C/[C@H](C)O Chemical compound COC/C=C/[C@H](C)O GSZCDKGKRUKIKR-YUDCMIJISA-N 0.000 description 5
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 4
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 4
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXIBJGBKMLQJI-WTPAVHSTSA-N O1C(CCCC1)O[C@H](/C=C/CO)C Chemical compound O1C(CCCC1)O[C@H](/C=C/CO)C VEXIBJGBKMLQJI-WTPAVHSTSA-N 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100273064 Brassica oleracea var. botrytis CAL-B gene Proteins 0.000 description 2
- LZDSRPYWZDPDMU-YUDCMIJISA-N C(N)(O[C@@H](C)\C=C\COC)=O Chemical compound C(N)(O[C@@H](C)\C=C\COC)=O LZDSRPYWZDPDMU-YUDCMIJISA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 2
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 2
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100272976 Panax ginseng CYP716A53v2 gene Proteins 0.000 description 2
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 238000010504 bond cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTIIJXUACCWYHX-UHFFFAOYSA-L disodium;carboxylatooxy carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)OOC([O-])=O VTIIJXUACCWYHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-BYPYZUCNSA-N ethyl (2S)-lactate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](C)O LZCLXQDLBQLTDK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 2
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N methylsulphonylmethane Natural products CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002908 osmium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- OCAAZRFBJBEVPS-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC=C OCAAZRFBJBEVPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGRFJCYSONFVST-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl cyanate Chemical compound C=CCOC#N SGRFJCYSONFVST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 2
- 229940045872 sodium percarbonate Drugs 0.000 description 2
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- DBWJFFXDFBORTQ-QRGHLMKCSA-N (e,2s)-5-phenylmethoxypent-3-en-2-ol Chemical compound C[C@H](O)\C=C\COCC1=CC=CC=C1 DBWJFFXDFBORTQ-QRGHLMKCSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOVMEFHWBOWMFU-UHFFFAOYSA-N 2-chloroacetyl isocyanate Chemical compound ClCC(=O)N=C=O MOVMEFHWBOWMFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100139845 Caenorhabditis elegans rac-2 gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024426 Dihydropyrimidinase-related protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050002467 Dihydropyrimidinase-related protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000003078 Generalized Epilepsy Diseases 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical class OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007982 Phosphoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089430 Phosphoproteins Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005107 alkyl diaryl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- AXAZMDOAUQTMOW-UHFFFAOYSA-N dimethylzinc Chemical compound C[Zn]C AXAZMDOAUQTMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001993 idiopathic generalized epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- NIXOIRLDFIPNLJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C1=CC=[C-]C=C1 NIXOIRLDFIPNLJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000004031 neuronal differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005474 octanoate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000002370 organoaluminium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- GJYMQFMQRRNLCY-UHFFFAOYSA-N pent-3-en-2-ol Chemical compound CC=CC(C)O GJYMQFMQRRNLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFMNFZYDEJAYHA-UHFFFAOYSA-N pent-3-en-2-yl carbamate Chemical compound C(N)(OC(C)C=CC)=O WFMNFZYDEJAYHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003283 rhodium Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003354 serine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005834 sharpless asymmetric dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940100890 silver compound Drugs 0.000 description 1
- 150000003379 silver compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphate Chemical compound COP(=O)(OC)OC WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940089285 vimpat Drugs 0.000 description 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy syntezy sfunkcjonalizowanych aminokwasów o wzorze ogólnym 1 wykazujących aktywność terapeutyczną jako leki przeciwpadaczkowe oraz leki przeciwbólowe w stanach neuropatycznych.
W szczególności, wynalazek dotyczy syntezy lakosamidu ((R))-2-acetamido-/V-benzylo-3-metoksypropionamid, 2) funkcjonalizowanego aminokwasu będącego lekiem przeciwpadaczkowym.
o
ŃHAc^ U
Stan techniki
Lakosamid 2, będący substancją aktywną preparatu o nazwie handlowej Vimpat (UCB Pharma), stosowany jest w leczeniu wspomagającym napadów padaczkowych częściowych i częściowych wtórnie uogólnionych u osób od 16 roku życia.
Mechanizm działania nie został wyjaśniony. In vitro lakozamid wybiórczo nasila powolną inaktywację zależnych od napięcia kanałów sodowych, co prowadzi do stabilizacji błon komórkowych nadmiernie pobudliwych neuronów. Ponadto, wiąże się z białkiem pośredniczącym w odpowiedzi na kolapsynę (CRMP-2) - fosfoproteinę ulegającą ekspresji głównie w układzie nerwowym, biorącą udział w różnicowaniu neuronalnym i wzroście aksonów.
We wczesnych metodach syntezy lakosamidu wykorzystuje się jako substrat D-serynę (US 5.773.475, US 6.048.899, J. Med. Chem. 1996, 39, 1907-1916). Przekształcenie seryny w lakozamid obejmuje trzy zasadnicze etapy: amidowanie, O-metylowanie i M-acylowanie, realizowane w różnej kolejności (Schemat 1). Zasadniczą wadą tych metod jest oparcie syntezy na drogim, nienaturalnym aminokwasie. Ponadto, dużo problemów dostarcza również etap O-metylowania aminokwasu, w trakcie którego często dochodzi do częściowej racemizacji produktu.
Schemat 1
| O o ΗΟ^ν^ΟΗ ------ -- ŃH2 ŃHCbz O 0 ΗΟ'^'Ύ'^ΝΗΒη Hi/yOH ŃH2 ŃHAc o o ΗΟ'^γ^'ΝΗΒη ΗΟ'^γ^'ΝΗΒη ŃHAc ŃHAc 0 MoO'^Y^NHBn -— ŃHAc | O -- ŃHCbz ΜβΟ'^γ^ΟΗ ŃHCbz O MeO^Y^NHBn ŃHCbz ’ 0 ΜοΟ'^'ν^'ΝΗΒη ńh2 |
PL 230 208 Β1
W patentach LIS 6.048.899, US 5.773.475 opisano O-metylowanie pochodnej seryny prowadzone za pomocą jodku metylu i molowych ilości tlenku srebra. Taki sposób prowadzenia O-metylowania posiada trzy zasadnicze wady, które ograniczają przemysłowe zastosowanie metody: 1) wysoki koszt związków srebra, 2) toksyczność i lotność jodku metylu oraz 3) wspomniana powyżej częściowa racemizacja aminokwasu w warunkach reakcji. Ponadto, usunięcie (S)-enancjomeru nastręcza problemów zwiększając koszt metody.
W kolejnych zgłoszeniach patentowych ujawniono, że racemizacji można uniknąć poprzez zmianę warunków reakcji O-metylowania (Schemat 2) poprzez prowadzenie O-metylowania w warunkach katalizy przeniesienia międzyfazowego (WO2006/037574, US 2010/0240926A1, US 2011/0130350A1, US 2012/0095251A1, US 2012/0209022A1, US 2012/0283466A1) lub przy użyciu n-BuLi/Me2SO4 (WO2006/037574, US 2011 /0130350A1). W obu przypadkach nie obserwuje się tworzenia estru metylowego. Niestety, w obu przypadkach konieczne jest stosowanie M-zabezpieczonego aminokwasu, co wymaga rozszerzenia syntezy o etapy M-zabezpieczania i M-odbezpieczania.
Schemat 2
MeO . OH ŃHBoc
Metoda A lub B
O
MeO . OH ŃHBoc
Metoda A: I. n-BuLI, II. Me2SO4
Metoda B: 50% NaOH, Me2SO4, TBABr, PhMe
W zgłoszeniu WO 2010/052011 opisano syntezę racemicznego lakosamidu 2 wychodząc z D,L-seryny. Rozdziału enancjomerów dokonano następnie przy pomocy technik chromatograficznych. Uzyskany ubocznie (S)-enancjomer poddano w osobnym etapie racemizacji a utworzony lakozamid ponownie wydzielono poprzez chromatografię na chiralnym złożu. Alternatywnie, rozdział enancjomerów można prowadzić poprzez ich przekształcenie w sól z chiralnym kwasem (np. kwasem migdałowym) i frakcyjną krystalizację (US 2013/0030216 A1, J. Med. Chem. 1996, 39, 1907-1916).
W zgłoszeniu US 2013/0317109A1 ujawniono sposób otrzymywania lakosamidu 2 na drodze dynamicznego rozdziału kinetycznego rac-2 w obecności lipazy (np. CAL-B), czynnika acylującego (np. /-PrOAc) i czynnika powodującego racemizację (np. aldehyd salicylowy) (Schemat 3).
Schemat 3
lipaza CAL-B /-PrOAc
Doniesienia o asymetrycznych metodach syntezy lakosamidu, w których nie wykorzystuje się seryny jako substratu są nieliczne. W pierwszym doniesieniu (Tetrahedron: Asymmetry 2011, 22, 1353-1357) w syntezie 2 wykorzystano kinetyczny rozdział racemicznej pochodnej glicydolu (Schemat 4). Uzyskany enancjomerycznie wzbogacony epoksyd przekształcono następnie w 7 etapach w docelowy aminokwas. W zgłoszeniu US 2013/0190533A1 oraz publikacji (Organometallics 2011, 30, 6718-6725) opisano syntezę lakozamidu 2 poprzez enancjoselektywne uwodornienie katalizowane chiralnymi kompleksami rodu (Schemat 5). W publikacji (Synthesis 2013, 45, 3383-3386) opisano 9-etapową syntezę 2 wychodząc z kwasu akrylowego. Kluczowym etapem syntezy jest asymetryczna dihydroksylacja Sharplessa - Schemat 6.
PL 230 208 Β1
Schemat 4
(ff,R)-sal6nCoOIIK)Ac
OĄ /OBn etapów
NHBn
ŃHAc
47%, e.e. 99%
Schemat 5
BnNH2
MeO NHBn NHAc
H2 kat. Rh chiralny P.P-ligand
Schemat 6
1)BnNHj. EDCI, HOBt
2) AD-ΠΊίχ-β
NHBn
OH
e.e 93% etapów
NHBn
ŃHAc
W publikacjach (J. Med. Chem. 2010, 53, 1288-1305, J. Med. Chem. 2011, 54, 4815-4830, J. Med. Chem. 2011, 54, 6417-6431, J. Med. Chem. 2011, 54, 6432-6442) ujawniono, że także analogi lakosamidu o wzorze ogólnym 1 różniące się sposobem funkcjonalizacji atomu tlenu (O-analogi) i/lub atomu azotu (M-analogi) i/lub amidowego atomu azotu (CO/VH-analogi) wykazują istotną aktywność jako substancje przeciwdrgawkowe, jak również środki do leczenia bólu związanego z neuropatią.
Skrócony opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym 1 o
R3 R2^NH NH /W
O OR1 gdzie R1 oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej: liniowy lub rozgałęziony C-i-io-alkil, allil, propargil, benzyl, w tym podstawnik typu benzylowego podstawiony w pierścieniu fenylowym;
gdzie R2 oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej: liniowy lub rozgałęziony Ci-io-alkil, benzyl, allil, fenyl, korzystnie podstawiony alkilem, hydroksyalkilem, zabezpieczonym hydroksyalkilem, acylem, acyloksylem, alkoksylem, alkenoksylem, alkinoksylem, aryloksylem, atomem fluorowca, grupą aminową, amidową, estrową, nitrylową, acetalową, ketalową; heteroaryl zawierający co najmniej jeden heteroatom, korzystnie 1 lub 2 atomy tlenu lub 1 do 4 atomów azotu w pierścieniu, korzystnie pirydyna, furan, pirol, tiofen, imidazol;
gdzie R3 oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej: atom wodoru, liniowy lub rozgałęziony Ci-io-alkil, fenyl, korzystnie podstawiony alkilem, hydroksyalkilem, zabezpieczonym hydroksyalkilem, acylem, acyloksylem, alkoksylem, alkenoksylem, alkinoksylem, aryloksylem, atomem fluorowca, grupą aminową, amidową, estrową, nitrylową, acetalową, ketalową; heteroaryl zawierający co najmniej jeden heteroatom, korzystnie 1 lub 2 atomy tlenu lub 1 do 4 atomów azotu w pierścieniu, korzystnie pirydyna, furan, pirol, tiofen, imidazol;
wychodząc ze związku o wzorze ogólnym 3
OR4
PL 230 208 Β1 gdzie R4 oznacza dowolny podstawnik wybrany z grupy obejmującej: Ci-10-alkil, fenyl, benzyl, allil, silił, korzystnie tri-Ci-6-alkilosilil, di-Ci-e-alkil-arylosilil, Ci-6-alkilo-diarylosilil, triarylosilil; tetrahydropiran, tetrahydrofuran, Ci-6-alkoksymetyl, benzyloksymetyl;
charakteryzujący się tym, że:
a) alkohol o wzorze ogólnym 3 poddaje się O-alkilowaniu, i uzyskuje się eter o wzorze ogólnym 4 bez utraty czystości enancjomerycznej:
or4 9R4
H ---------- Z\<^CR' 4 gdzie R1 i R4 mają powyżej zdefiniowane znaczenie,
b) związek o wzorze ogólnym 4 przekształca się w alkohol allilowy o wzorze ogólnym 5 bez utraty czystości enancjomerycznej:
OR4 qh gdzie R1 i R4 mają powyżej zdefiniowane znaczenie;
c) alkohol allilowy o wzorze ogólnym 5 przekształca się w karbaminian o wzorze ogólnym 6 bez utraty czystości enancjomerycznej:
OH
U o nh2 e gdzie R1 ma powyżej zdefiniowane znaczenie;
d) karbaminian o wzorze ogólnym 6 przekształca się następnie w amid o wzorze ogólnym 7 bez utraty czystości enancjomerycznej:
οΛνη2 R’A^h >^5^OR’ --------67 gdzie R1 i R2 mają powyżej zdefiniowane znaczenie;
e) amid o wzorze ogólnym 7 przekształca się w aminokwas o wzorze ogólnym 8 bez utraty czystości enancjomerycznej:
?5
R2 NH
----------- ho^A/OR1 o 78 gdzie R1 i R2 mają powyżej zdefiniowane znaczenie,
f) aminokwas o wzorze ogólnym 8 przekształca się następnie w amid o wzorze ogólnym 1 bez utraty czystości enancjomerycznej:
A r2^nh p
R3 ^NH NH
0R1
1
PL 230 208 Β1 gdzie R1, R2 i R3 mają powyżej zdefiniowane znaczenie.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym 4
OR4 gdzie R1 i R4mają powyżej zdefiniowane znaczenie, charakteryzujący się tym, że związek o wzorze ogólnym 3,
OR4 gdzie R4 ma powyżej zdefiniowane znaczenie, poddaje się reakcji O-alkilowania za pomocą czynnika alkilującego, w obecności zasady, ewentualnie katalizatora przeniesienia międzyfazowego, ewentualnie w rozpuszczalniku.
Korzystnie, w sposobie według wynalazku jako czynnik alkilujący stosuje odczynnik wybrany z grupy obejmującej halogenki alkilowe, siarczan dialkilu, fosforan trialkilu, węglan dialkilu, tryflan alkilu, przy czym w przypadku O-metylowania stosuje się korzystnie diazometan, trimetylosilylodiazometan; najkorzystniej, jako czynnik alkilujący stosuje się halogenek alkilu, siarczan dialkilu, węglan dialkilu, przy czym korzystnie stosuje się od 1 do 5 równoważników czynnika alkilującego w stosunku do alkoholu 3, najkorzystniej od 1 do 1,5 równoważnika czynnika alkilującego.
Korzystnie, w sposobie według wynalazku jako zasadę stosuje się odczynnik wybrany z grupy obejmującej wodorotlenki metali alkalicznych, węglany wodorotlenków alkalicznych, wodorki metali alkalicznych, przy czym korzystnie stosuje się od 1 do 5 równoważnika zasady w stosunku do alkoholu 3, najkorzystniej od 1 do 1,5 równoważnika zasady.
Korzystnie, zgodnie ze sposobem według wynalazku syntezę związku 4 prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej alkohole, etery, estry, nitryle, chlorowcoalkany, toluen, benzen, przy czym syntezę związku 4 prowadzi w zakresie temperatur od -50°C do 80°C, najkorzystniej, w zakresie temperatur od -20°C do 20°C.
Korzystnie, zgodnie ze sposobem według wynalazku syntezę związku 4 prowadzi się w obecności katalizatora przeniesienia międzyfazowego wybranego z grupy obejmującej sole amoniowe, sole fosfoniowe, sole pirydyniowe, najkorzystniej, jako katalizator stosuje się bromek tetrabutyloamoniowy.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym 6 o U Q NHj gdzie R1 ma powyżej zdefiniowane znaczenie, obejmujący reakcję związku o wzorze ogólnym 5
OH s
gdzie R1 ma powyżej zdefiniowane znaczenie, z izocyjanianem trii:hloroacetylowym w rozpuszczalniku a następnie poddaje się hydrolizie.
Zgodnie z powyższym sposobem według wynalazku korzystnie w syntezie związku 6 stosuje się od 1 do 5 równoważników izocyjanianu trichloroacetylowego, najkorzystniej, od 1 do 1,5 równoważnika izocyjanianu trichloroacetylowego, przy czym reakcję z izocyjanianem trichloroacetylowym prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej etery, estry, chlorowcoalkany, węglowodory; najkorzystniej reakcję prowadzi się w tetrahydrofuranie lub chlorku metylenu.
Zgodnie z powyższym sposobem według wynalazku korzystnie produkt reakcji alkoholu 5 z izocyjanianem trichloroacetylowym poddaje się bezpośrednio hydrolizie prowadzonej rozpuszczalniku
PL 230 208 Β1 wybranym z grupy obejmującej: wodę, alkohole, etery lub ich mieszaninę; korzystnie w mieszaninie metanolu i wody, przy czym hydrolizę prowadzi się w obecności zasady wybranej z grupy obejmującej wodorotlenki metali alkalicznych, węglany metali alkalicznych, wodorowęglany metali alkalicznych, najkorzystniej w obecności węglanu potasu lub sodu.
Zgodnie z powyższym sposobem według wynalazku korzystnie w syntezie związku 6 stosuje się izocyjanian chlorosulfonylowy w ilości od 1 do 5 równoważników w stosunku do alkoholu 5, najkorzystniej stosuje się od 1 do 1,5 równoważnika izocyjanianu chlorosulfonylowego, przy czym reakcję z izocyjanianem chlorosulfonylowym prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej etery, estry, chlorowcoalkany, korzystnie w tetrahydrofuranie, przy czym bezpośrednią hydrolizę produktu reakcji alkoholu 5 z izocyjanianem chlorosulfonylowym prowadzi się w wodzie lub alkoholu lub ich mieszaninie.
Zgodnie z powyższym sposobem według wynalazku korzystnie w syntezie związku 6 stosuje się fosgen wobec amoniaku lub ekwiwalent fosgenu, korzystnie chloro mrówczan fenylu, CDI.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym 7 o 11 r2 NH gdzie R1 i R2 mają powyżej zdefiniowane znaczenie, obejmujący reakcję karbaminianu o wzorze ogólnym 6 o O^NHj gdzie R1 ma powyżej zdefiniowane znaczenie, z czynnikiem odwadniającym, prowadzoną ewentualnie w obecności zasady, ewentualnie w rozpuszczalniku, a następnie reakcję z czynnikiem nukleofilowym.
Korzystnie, w powyższym sposobie jako czynnik odwadniający stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej: bezwodniki kwasów organicznych, korzystnie bezwodnik octowy, bezwodnik trifluorooctowy, bezwodnik tryflowy, POCI3, SOCI2, CBa/PPha, CCk/PPhs, (COCI)2, P2O5, EtOPCl2; najkorzystniej czynnikiem odwadniającym jest bezwodnik trifluorooctowy; przy czym czynnik odwadniający stosuje się w ilości od 1 do 10 równoważników w stosunku do karbaminianu o wzorze 6; najkorzystniej, stosuje się od 1 do 2 równoważników.
Korzystnie, w powyższym sposobie stosuje się zasadę wybraną z grupy obejmującej: trialkiloaminy, korzystnie trietyloaminę, diizopropyloetyloaminę; dialkiloaryloaminy, korzystnie DMAP; alkilodiaryloaminy, triaryloaminy, pirydynę i analogi pirydyny, trzeciorzędowe diaminy, korzystnie DABCO, TMEDA; DBU, DBN, najkorzystniej jako zasadę stosuje się trietyloaminę, diizopropyloetyloaminę; przy czym w reakcji stosuje się od 1 do 20 równoważników zasady; najkorzystniej stosuje się od 4 do 8 równoważników zasady.
Korzystnie, zgodnie z powyższym sposobem, reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej: etery, korzystnie Et20, THF; chlorowcoalkany, korzystnie chlorek metylenu, dichloroetan; węglowodory alifatyczne, korzystnie heksan, cykloheksan, pentan; węglowodory aromatyczne, korzystnie benzen, toluen, ksylen, przy czym reakcję prowadzi się zakresie temperatur od -80°C do +50°C, najkorzystniej w zakresie temperatur od -20°C do +20°C.
Korzystnie, zgodnie z powyższym sposobem, czynnik nukleofilowy wybiera się z grupy obejmującej: odczynniki litoorganiczne, odczynniki magnezoorganiczne, odczynniki cynkoorganiczne, odczynniki glinoorganiczne, odczynniki boroorganiczne, odczynniki miedzioorganiczne; najkorzystniej, czynnikiem nukleofilowym są odczynniki magnezoorganiczne.
Korzystnie, zgodnie z powyższym sposobem, w reakcji stosuje się od 1 do 20 równoważników czynnika nuklofilowego w stosunku do substratu o wzorze 6; najkorzystniej od 4 do 8 równoważników.
Korzystnie, zgodnie z powyższym sposobem, reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej: etery, korzystnie Et20, THF, chlorowcoalkany, korzystnie chlorek metylenu, dichloroetan; węglowodory alifatyczne, korzystnie heksan, cykloheksan, pentan; węglowodory aroma8
PL 230 208 Β1 tyczne, korzystnie benzen, toluen, ksylen, w zakresie temperatur od -80°C do +50°C, najkorzystniej w zakresie temperatur od -20°C do +20°C.
W sposobie wytwarzania związku o wzorze ogólnym 1 otrzymuje się korzystnie związek o wzorze 2 o
ΜβΟ·^Υ^·Ν ŃHAcH przy czym jako związek o wzorze 3 stosuje się alkohol allilowy o wzorze 9
OTHP
Szczegółowy opis wynalazku
Stosowany w opisie wynalazku termin „alkil” i „alkilowy” oznaczają prosto łańcuchowy lub rozgałęziony podstawnik alkilowy posiadający od jednego do dwunastu atomów węgla. Przykładowymi podstawnikami alkilowymi są grupy: metylowa, etylowa, n-propylowa, i- propylowa, n-butylowa, t-butylowa, s-butylowa, n-pentanowa, n-heksylowa itp. Termin „alkil” i „alkilowy” obejmuje także cykliczne podstawniki alkilowy posiadający od trzech do ośmiu atomów węgla w pierścieniu oraz ewentualnie dowolny podstawnik lub podstawniki dołączone do pierścienia węglowodorowego. Przykładowymi grupami cykloalkilowymi są podstawniki: cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy, cykloheksylowy itp.
Stosowany w opisie wynalazku termin „aryl” oznacza mono-, dwu- lub trójcykliczny podstawnik aromatyczny lub ewentualnie dowolnie podstawiony (w tym wielokrotnie podstawiony) mono-, dwulub trójcykliczny podstawnik aromatyczny. Przykładowymi grupami arylowymi są podstawnik fenylowy, 1-naftylowy, 2-naftylowy, bifenyl, podstawiony fenyl, podstawiony naftyl, podstawiony bifenyl. Przykładowymi grupami cykloalkilowymi są podstawniki: cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy, cykloheksylowy itp. oraz ich podstawione pochodne. Przykładowe podstawniki obejmują jeden lub więcej podstawnik należący do następujących grup: alkil, hydroksyl i zabezpieczony hydroksyl, acyl (RCO-), acyloksyl (RCOO-), alkoksyl, alkenoksyl, alkinoksyl, aryloksyl, atom fluorowca, grupa aminowa (w tym dowolnie podstawiona grupa aminowa), grupa amidowa (w tym dowolnie N-podstawiona grupa amidowa), grupa estrowa, nitrylowa, acetalowa, ketalowa.
Stosowany w opisie wynalazku termin „heteroaryl” oznacza ewentualnie podstawione mono-, dwu- lub trójcykliczne grupy aromatyczne posiadające co najmniej jeden heteroatom w co najmniej jednym pierścieniu, i korzystnie 5 lub 6 atomów w każdym pierścieniu. Grupa heteroarylowa korzystnie ma 1 lub 2 atomy tlenu i/lub 1 do 4 atomów azotu w pierścieniu, i jest związana z resztą cząsteczki poprzez atom węgla. Przykładowe podstawniki heteroarylowe obejmują: furyl, benzofuryl, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, benzoksazolil, benzoksadiazolil, pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, pirydyl, pyrimidyl, pirazynyl, pirydazynyl, indolil, izoindolil, indolizynyl, benzimidazolil, indazolil, benzotriazolil, tetrazolopirydazynyl, karbazolil, purynyl, chinolinyl, izochinolinyl, imidazopirydyl itp. Przykładowe podstawniki obejmują jeden lub więcej podstawnik należący do następujących grup: alkil, hydroksyl i zabezpieczony hydroksyl, acyl (RCO-), acyloksyl (RCOO-), alkoksyl, alkenoksyl, alkinoksyl, aryloksyl, atom fluorowca, grupa aminowa (w tym dowolnie podstawiona grupa aminowa), grupa amidowa (w tym dowolnie M-podstawiona grupa amidowa), grupa estrowa, nitrylowa, acetalowa, ketalowa.
Stosowany w opisie wynalazku termin „silił” oznacza dowolny podstawnik tri-Ci.6-alkilosililowy, di-Ci-6-alkilo-arylosililowy, C-i-6-alkilo-diarylosililowy oraz triarylosililowy.
Stosowany w opisie wynalazku termin „alkoksymetyl” oznacza dowolny podstawnik typu R-O-CH2·, gdzie R oznacza ewentualnie podstawiony podstawnik alkilowy. Przykładowymi podstawnikami alkoksymetylowymi są grupa metoksymetylowa, etoksymetylowa, benzylooksymetylowa itp. Zgodnie ze sposobem ujawnionym w wynalazku sfunkcjonalizowane aminokwasy o wzorze 1
O /—Ry-NH
R3 . Λ-'- R3 R0 HN^
PL 230 208 Β1 gdzie R1 oznacza dowolny podstawnik wybrany z grupy obejmującej: alkil, allil, propargil, benzyl, w tym podstawnik typu benzylowego posiadający podstawnik lub podstawniki w pierścieniu fenylowym;
gdzie R2 oznacza dowolny podstawnik wybrany z grupy obejmującej: alkil, benzyl, allil, aryl, heteroaryl;
gdzie R3 oznacza dowolny podstawnik wybrany z grupy obejmującej: atom wodoru, alkil, aryl, heteroaryl, otrzymuje się z alkoholu allilowego o wzorze ogólnym 3
OR4 gdzie R4 oznacza dowolny podstawnik wybrany z grupy obejmującej: alkil, fenyl, benzyl, allil, silił, tetrahydropiran, tetrahydrofuran, alkoksymetyl, benzyloksymetyl.
Szczególnie korzystnie, gdy R4 oznacza dowolny podstawnik wybrany z grupy obejmującej tetrahydropiran, tetrahydrofuran, alkoksymetyl, np. grupa metoksymetylowa, benzyloksymetylowa. Najkorzystniej, gdy R4 oznacza tetrahydropiran (THP) (związek o wzorze 9).
Sposób syntezy związku o wzorze 9 jest znany (np. J. Org. Chem. 1999, 64, 4712-4724 lub Tetrahedron: Asymmetry 1993, 4, 457-471) i został przedstawiony na schemacie 7. Ester etylowy kwasu L-mlekowego 10 przekształca się w pochodną 11 zgodnie ze sztuką syntezy organicznej. Następnie, związek 11 poddaje się kolejno redukcji, olefinacji i ponownie redukcji prowadzącej do alkoholu allilowego o wzorze 9 (Schemat 7).
Schemat 7
DHP, PPTS
CH2CI2
OTHP
1)DIBAL-H
2) (EtO)2P(O)CH2COOEt, NaH
3) DIBAL-H
THF
OTHP
Zgodnie ze sposobem ujawnionym w wynalazku, alkohol allilowy o wzorze 3 poddaje się O-alkilowaniu prowadzącemu do eteru allilowego o wzorze 4 bez utraty czystości enancjomerycznej (bez racemizacji) (Schemat 8), gdzie R1 oznacza dowolny podstawnik wybrany z grupy obejmującej: alkil, allil, propargil, benzyl natomiast R4 ma powyżej zdefiniowane znaczenie.
Zgodnie z wynalazkiem, alkohol 3 poddaje się reakcji z czynnikiem alkilującym w obecności zasady i ewentualnie katalizatora i ewentualnie w rozpuszczalniku.
Schemat 8
O-a I kil owa nie
Korzystnie, w syntezie związku 4 jako czynnik alkilujący stosuje odczynnik wybrany z grupy obejmującej halogenki alkilowe, siarczany dialkilowe, fosforany trialkilowe, węglany dialkilowe, tryflany alkilowe. Ponadto, w przypadku O-metylowania stosuje się także diazometan, trimetylosililodiazometan. Najkorzystniej, gdy jako czynnik alkilujący stosuje halogenek alkilu lub siarczan dialkilu lub węglan dialkilu. Korzystnie, stosuje się od 1 do 5 równoważników czynnika alkilującego w stosunku do alkoholu 3. Najkorzystniej stosuje się od 1 do 1,5 równoważnika czynnika alkilującego.
Korzystnie, w syntezie związku 4 jako zasadę stosuje się odczynnik wybrany z grupy obejmującej wodorotlenki metali alkalicznych, węglany wodorotlenków alkalicznych, wodorki metali alkalicz
PL 230 208 Β1 nych. Korzystnie stosuje się od 1 do 5 równoważnika zasady w stosunku do alkoholu 3. Najkorzystniej stosuje się od 1 do 1,5 równoważnika zasady.
Syntezę związku 4 prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej etery, estry, nitryle, chlorowcoalkany, toluen, benzen, DMF i jego pochodne, DMSO. Syntezę związku 4 prowadzi w zakresie temperatur od -50°C do 80°C. Najkorzystniej, gdy reakcję prowadzi się w zakresie temperatur od -20°C do 20°C.
Syntezę związku 4 można prowadzić w obecności katalizatora przeniesienia międzyfazowego. Jako katalizator przeniesienia międzyfazowego stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej sole amoniowe, sole fosfoniowe, sole pirydyniowe. Najkorzystniej, gdy jako katalizator stosuje się halogenek tetraalkiloamoniowy.
Zgodnie ze sposobem ujawnionym w wynalazku eter o wzorze 4 przekształca się w alkohol allilowy o wzorze 5 bez utraty czystości enancjomerycznej (bez racemizacji)(Schemat 9). Grupę zabezpieczającą w związku 4 usuwa się zgodnie ze sztuką syntezy organicznej (P. Wuts, Th. Greene, Greene’s Protective Groups in Organie Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2006).
Schemat 9
OR< 9H
S
Zgodnie ze sposobem ujawnionym w wynalazku, alkohol allilowy o wzorze ogólnym 5 przekształca się w karbaminian o wzorze ogólnym 6 bez utraty czystości enancjomerycznej (bez racemizacji). W tym celu związek o wzorze ogólnym 5 poddaje się reakcji z izocyjanianem trichloroacetylowym a następnie poddaje się hydrolizie (Schemat 10).
Schemat 10 o
6
W syntezie związku 6 stosuje się od 1 do 5 równoważników izocyjanianu trichloroacetylowego. Najkorzystniej, gdy stosuje się od 1 do 1,5 równoważnika izocyjanianu trichloroacetylowego. Reakcję z izocyjanianem trichloroacetylowym prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej etery, estry, chlorowcoalkany, węglowodory; najkorzystniej reakcję prowadzi się w tetrahydrofuranie lub chlorku metylenu. Produkt reakcji alkoholu 5 z izocyjanianem trichloroacetylowym poddaje się bezpośrednio hydrolizie prowadząc reakcję w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej wodę, alkohole, etery lub ich mieszaniny. Najkorzystniej w mieszaninie metanolu z wodą. Hydrolizę prowadzi się w obecności zasady wybranej z grupy obejmującej wodorotlenki metali alkalicznych, węglany metali alkalicznych, wodorowęglany metali alkalicznych, najkorzystniej w obecności węglanu potasu lub sodu.
W syntezie związku 6 można także zastosować izocyjanianu chlorosulfonylowego w ilości od 1 do 5 równoważników w stosunku do alkoholu 5. Najkorzystniej, gdy stosuje się od 1 do 1,5 równoważnika izocyjanianu chlorosulfonylowego. Reakcję z izocyjanianem chlorosulfonylowym prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej etery, estry, chlorowcoalkany, w szczególnie korzystnie reakcje prowadzi się w tetrahydrofuranie. Hydrolizę produktu reakcji alkoholu 5 z izocyjanianem chlorosulfonylowym prowadzi się w wodzie lub alkoholu lub ich mieszaninie.
W syntezie związku 6 można zastosować fosgen wobec amoniaku lub ekwiwalent fosgenu (np. chloro mrówczan fenylu, CDI) zgodnie z zasadami sztuki przyjętymi w preparatywnej chemii organicznej.
Zgodnie ze sposobem ujawnionym w wynalazku karbaminian allilowy o wzorze ogólnym 6 przekształca się w M-acetamid 7 bez utraty czystości enancjomerycznej (bez racemizacji) (gdzie R1 i R2 maja powyżej zdefiniowane znaczenie). W tym celu związek 6 poddaje się reakcji z czynnikiem od
PL 230 208 Β1 wadniającym prowadzącej do cyjanianu allilowego 10. W warunkach reakcji cyjanian 10 ulega spontanicznemu przegrupowaniu do izocyjanianu 11. Powstały izocyjanian 11 poddaje się bezpośrednio przekształceniu do amidu 7 (Schemat 11).
Schemat 11 u
p nh2
bez. wydzielania
bez wydzielania
O A R2 NH
Karbaminian 6 poddaje się reakcji z czynnikiem odwadniającym i ewentualnie w obecności zasady, ewentualnie w rozpuszczalniku. W reakcji stosuje się czynnik odwadniający wybrany z grupy obejmującej: bezwodniki kwasów organicznych (np.: bezwodnik octowy, bezwodnik trifluorooctowy, bezwodnik tryflowy), POCI3, SOCI2, CBr4/PPh3, CCk/PPh3, (COCI)2, P2O5, EtOPCb. Najkorzystniej gdy w reakcji stosuje się bezwodnik trifluorooctowy. Czynnik odwadniający stosuje w ilości od 1 do 10 równoważników w stosunku do karbaminianu 6; najkorzystniej, gdy stosuje się od 1 do 2 równoważników. W reakcji stosuje się zasadę wybraną z grupy obejmującej: trialkiloaminy (np. trietyloamina, diizopropyloetyloamina), dialkiloaryloaminy (np. DMAP), alkilodiaryloaminy, triaryloaminy, pirydyna (i jej podstawione analogi), trzeciorzędowe diaminy (np. DABCO, TMEDA), DBU, DBN. Najkorzystniej, jako zasadę stosuje się trietyloaminę, diizopropyloetyloaminę. W reakcji stosuje się od 1 do 20 równoważników zasady; najkorzystniej gdy stosuje się od 4 do 8 równoważników zasady. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej: etery (np. Et20, THF), chlorowcoalkany (np. chlorek metylenu, dichloroetan), węglowodory alifatyczne (np, heksan, cykloheksan, pentan), węglowodory aromatyczne (np. benzen, toluen, ksyleny). Reakcję prowadzi się zakresie temperatur od -80°C do +50°C. Najkorzystniejszy jest zakres temperatur od -20°C do +20°C.
Powstały in situ izocyjanian 11 bez wydzielania bezpośrednio przekształca się w M-acetamid 7 w wyniku reakcji z czynnikiem nukleofilowym wybranym z grupy obejmującej: odczynniki litoorganiczne, odczynniki magnezoorganiczne, odczynniki cynkoorganiczne, odczynniki glinoorganiczne, odczynniki boroorganiczne, odczynniki miedzioorganiczne. Najkorzystniej, gdy w syntezie związku 7 stosuje odczynniki magnezoorganiczne. W reakcji stosuje się od 1 do 20 równoważników czynnika nukleofilowego w stosunku do substratu 6; najkorzystniej od 4 do 8 równoważników. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej: etery (np. Et20, THF), chlorowcoalkany (np. chlorek metylenu, dichloroetan), węglowodory alifatyczne (np. heksan, cykloheksan, pentan), węglowodory aromatyczne (np. benzen, toluen, ksyleny). Reakcję prowadzi się zakresie temperatur od -80°C do +50°C. Najkorzystniejszy jest zakres temperatur od -20°C do +20°C.
Zgodnie ze sposobem ujawnionym w wynalazku amid o wzorze ogólnym 7 przekształca się bez utraty czystości enancjomerycznej (bez racemizacji) w aminokwas o wzorze 8 (Schemat 11), gdzie R1 i R2maja powyżej zdefiniowane znaczenie.
Schemat 11
A r2nh /V\z°r1 r^nh
o
B
W tym celu, związek 7 poddaje się oksydatywnemu rozcięciu wiązania podwójnego zgodnie ze sztuką syntezy organicznej. Przykładowo związek 7 poddaje się reakcji ze związkami rodu, rutenu lub osmu w obecności ko-utleniacza (np. NalO4, okson, nadwęglan sodu, nadboran sodu). Alternatywnie, związek 7 poddaje się ozonolizie z następczym utlenieniem powstałego aldehydu do kwasu zgodnie ze sztuką syntezy organicznej.
PL 230 208 Β1
Zgodnie ze sposobem ujawnionym w wynalazku aminokwas o wzorze ogólnym 8 poddaje się amidowaniu bez utraty czystości enancjomerycznej (bez racemizacji) prowadzącemu do związku o wzorze ogólnym 1 (Schemat 12), gdzie R1, R2 i R3 mają powyżej zdefiniowane znaczenie.
Schemat 12
W tym celu związek 8 poddaje się reakcji z wybraną aminą w obecności aktywatora kwasu karboksylowego i ewentualnie zasady zgodnie ze sztuką syntezy organicznej.
Przykładowo, kwas 8 aktywuje się za pomocą chloromrówczanu alkilowego w obecności zasady, a następnie poddaje się go reakcji z aminą. Alternatywnie, aktywację kwasu prowadzi się przy użyciu DCC lub EDCI (lub ich analogów) zgodnie ze sztuka syntezy organicznej.
W szczególności, wynalazek dotyczy syntezy lakozamidu o wzorze 2 o
ŃHAcH
wychodząc ze związku o wzorze ogólnym 3
OR4 gdzie R4 ma powyżej zdefiniowane znaczenie;
szczególnie korzystnie gdy jako substrat stosuje się związek o wzorze 9
OTHP OH 9
Zgodnie ze sposobem ujawnionym w wynalazku, alkohol allilowy o wzorze 9 poddaje się O-alkilowaniu prowadzącemu do eteru allilowego o wzorze 12 bez utraty czystości enancjomerycznej (bez racemizacji)(Schemat 13). Zgodnie z wynalazkiem, alkohol 9 poddaje się reakcji z czynnikiem alkilującym w obecności zasady i ewentualnie katalizatora i ewentualnie w rozpuszczalniku.
Schemat 13
OTHP
O-metyl owa nie
OTHP
Korzystnie, w syntezie związku 12 jako czynnik metylujący stosuje odczynnik wybrany z grupy obejmującej halogenek metylu, siarczan dimetylu, węglan dimetylu, fosforan trimetylu, tryflan metylu, diazometan, trimetylosilylodiazometan. Najkorzystniej, gdy jako czynnik metylujący stosuje jodek metylu lub siarczan dimetylu lub węglan dimetylu. Korzystnie, stosuje się od 1 do 5 równoważników czynnika alkilującego w stosunku do alkoholu 9. Najkorzystniej, stosuje się od 1 do 1,5 równoważnika czynnika alkilującego.
Korzystnie, w syntezie związku 12 jako zasadę stosuje się odczynnik wybrany z grupy obejmującej wodorotlenki metali alkalicznych, węglany wodorotlenków alkalicznych, wodorki metali alkalicznych. Korzystnie stosuje się od 1 do 5 równoważnika zasady w stosunku do alkoholu 9. Najkorzystniej, stosuje się od 1 do 1,5 równoważnika zasady.
PL 230 208 Β1
Syntezę związku 12 prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej alkohole, etery, estry, nitryle, chlorowcoalkany, toluen, benzen. Syntezę związku 12 prowadzi w zakresie temperatur od -50°C do 80°C. Najkorzystniej, gdy reakcję prowadzi się w zakresie temperatur od -20°C do 20°C.
Syntezę związku 12 można prowadzić w obecności katalizatora przeniesienia międzyfazowego. Jako katalizator przeniesienia międzyfazowego stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej sole amoniowe, sole fosfoniowe, sole pirydyniowe. Najkorzystniej, gdy jako katalizator stosuje się bromek tetrabutyloamoniowy.
Zgodnie ze sposobem ujawnionym w wynalazku eter o wzorze 12 przekształca się w alkohol allilowy o wzorze 13 bez utraty czystości enancjomerycznej (bez racemizacji) (Schemat 14). Grupę zabezpieczającą w związku 12 usuwa się zgodnie ze sztuką syntezy organicznej (P. Wuts, Th. Greene, Greene’s Protective Groups in Organie Synthesis, Wiley VCH: Weinheim, 2006).
Schemat 14
OTHP QH
13
Przykładowo, syntezę związku 13 prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej alkohole, etery, nitryle, wodę lub ich mieszaniny. Najkorzystniej syntezę związku 13 prowadzi się w metanolu. Syntezę związku 13 prowadzi się wobec kwasu wybranego z grupy obejmującej: kwasy mineralne, kwasy karboksylowe i ich chlorki, kwasy alkilosulfonowe i ich chlorki, kwasy arylosulfonowe i ich chlorki. Korzystnie stosuje się od 0,001 do 10 równoważników kwasu w stosunku do związku 12. Najkorzystniej, gdy stosuje się 0,01 do 1 równoważnika kwasu.
Zgodnie ze sposobem ujawnionym w wynalazku alkohol allilowy o wzorze 13 przekształca się w karbaminian 14 bez utraty czystości enancjomerycznej (bez racemizacji). W tym celu związek 13 poddaje się reakcji z izocyjanianem trichloroacetylowym a następnie poddaje się hydrolizie (Schemat 15).
Schemat 15 o
OH Q^NH2
Μ
W syntezie związku 14 stosuje się od 1 do 5 równoważników izocyjanianu trichloroacetylowego. Najkorzystniej, gdy stosuje się od 1 do 1,5 równoważnika izocyjanianu trichloroacetylowego. Reakcję z izocyjanianem trichloroacetylowym prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej etery, estry, chlorowcoalkany, węglowodory; najkorzystniej reakcję prowadzi się w tetrahydrofuranie lub chlorku metylenu. Produkt reakcji alkoholu 13 z izocyjanianem trichloroacetylowym poddaje się bezpośrednio hydrolizie prowadząc reakcję w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej wodę, alkohole, etery lub ich mieszaniny. Najkorzystniej w mieszaninie metanolu z wodą. Hydrolizę prowadzi się w obecności zasady wybranej z grupy obejmującej wodorotlenki metali alkalicznych, węglany metali alkalicznych, wodorowęglany metali alkalicznych, najkorzystniej w obecności węglanu potasu lub sodu.
W syntezie związku 14 można także zastosować izocyjanianu chlorosulfonylowego w ilości od 1 do 5 równoważników w stosunku do alkoholu 13. Najkorzystniej, gdy stosuje się od 1 do 1,5 równoważnika izocyjanianu chlorosulfonylowego. Reakcję z izocyjanianem chlorosulfonylowym prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej etery, estry, chlorowcoalkany, w szczególnie korzystnie reakcje prowadzi się w tetrahydrofuranie. Hydrolizę produktu reakcji alkoholu 13 z izocyjanianem chlorosulfonylowym prowadzi się w wodzie lub alkoholu lub ich mieszaninie.
Zgodnie ze sposobem ujawnionym w wynalazku karbaminian allilowy o wzorze 14 przekształca się w M-acetamid 15 bez utraty czystości enancjomerycznej (bez racemizacji). W tym celu związek 14 poddaje się reakcji z czynnikiem odwadniającym prowadzącej do cyjanianu allilowego 16. W warunkach reakcji cyjanian 16 ulega spontanicznemu przegrupowaniu do izocyjanianu 17. Powstały izocyjanian 17 poddaje się bezpośrednio przekształceniu do amidu 15 (Schemat 16).
PL 230 208 Β1
Schemat 16
bez wydzielania
O baz wydzielania
Karbaminian 14 poddaje się reakcji z czynnikiem odwadniającym i ewentualnie zasadą. W reakcji stosuje się czynnik odwadniający wybrany z grupy obejmującej: bezwodniki kwasów organicznych (np.: bezwodnik octowy, bezwodnik trifluorooctowy, bezwodnik tryflowy), POCh, SOCb, CBr4/PPh3, CCU/PPhs, (COCI)2, P2O5, EtOPCb. Najkorzystniej, w reakcji stosuje się bezwodnik trifluorooctowy. Czynnik odwadniający stosuje w ilości od 1 do 10 równoważników w stosunku do karbaminianu 14; najkorzystniej, gdy stosuje się od 1 do 2 równoważników. W reakcji stosuje się zasadę wybraną z grupy obejmującej: trialkiloaminy (np. trietyloamina, diizopropyloetyloamina), dialkiloaryloaminy (np. DMAP), alkilodiaryloaminy, triaryloaminy, pirydyna (i jej podstawione analogi), trzeciorzędowe diaminy (np. DABCO, TMEDA), DBU, DBN. Najkorzystniej, gdy jako zasadę stosuje się trietyloaminę, diizopropyloetyloaminę. W reakcji stosuje się od 1 do 20 równoważników zasady; najkorzystniej stosuje się od 4 do 8 równoważników zasady. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej: etery (np. Et20, THF), chlorowcoalkany (np. chlorek metylenu, dichloroetan), węglowodory alifatyczne (np, heksan, cykloheksan, pentan), węglowodory aromatyczne (np. benzen, toluen, ksyleny). Reakcję prowadzi się zakresie temperatur od -80°C do +50°C. Najkorzystniejszy jest zakres temperatur od -20°C do +20°C.
Powstały in situ izocyjanian 17 bez wydzielania bezpośrednio przekształca się w M-acetamid 15 w wyniku reakcji z czynnikiem nukleofilowym wybranym z grupy obejmującej: metylolit, halogenek metylomagnezowy, dimetylocynk, trimetyloglin. Najkorzystniej, gdy w syntezie związku 15 stosuje bromek, chlorek lub jodek metylomagnezowy. W reakcji stosuje się od 1 do 20 równoważników czynnika nukleofilowego w stosunku do substratu 14; najkorzystniej od 4 do 8 równoważników. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej: etery (np. Et20, THF), chlorowcoalkany (np. chlorek metylenu, dichloroetan), węglowodory alifatyczne (np. heksan, cykloheksan, pentan), węglowodory aromatyczne (np. benzen, toluen, ksyleny). Reakcję prowadzi się zakresie temperatur od -80°C do +50°C. Najkorzystniejszy jest zakres temperatur od -20°C do +20°C.
Zgodnie ze sposobem ujawnionym w wynalazku M-acetamid o wzorze 15 przekształca się w aminokwas o wzorze 18 bez utraty czystości enancjomerycznej (bez racemizacji) (Schemat 17).
Schemat 17
W tym celu związek 15 poddaje się oksydatywnemu rozcięciu wiązania podwójnego zgodnie ze sztuką syntezy organicznej. Przykładowo, związek 15 poddaje się reakcji z związkami rodu, rutenu lub osmu w obecności ko-utleniacza (np. NalO4, okson, nadwęglan sodu, nadboran sodu). Alternatywnie, związek 15 poddaje się ozonolizie z następczym utlenieniem powstałego aldehydu do kwasu zgodnie ze sztuką syntezy organicznej.
Zgodnie ze sposobem ujawnionym w wynalazku aminokwas o wzorze 18 poddaje się amidowaniu prowadzącemu do związku o wzorze 2 bez utraty czystości enancjomerycznej (bez racemizacji) (Schemat 18).
PL 230 208 Β1
Schemat 18
BnHNs^A^OMe
O O
2
W tym celu, związek 18 poddaje się reakcji z BnNH2 w obecności aktywatora kwasu karboksylowego i ewentualnie zasady zgodnie ze sztuką syntezy organicznej. Przykładowo, kwas 18 aktywuje się za pomocą chloromrówczanu alkilowego w obecności zasady, a następnie poddaje się go reakcji z BnNH2. Alternatywnie, aktywację kwasu prowadzi się przy użyciu DCC lub EDCI (lub ich analogów) zgodnie ze sztuką syntezy organicznej.
Przykład 1. (S)-O-(tetrahydro-2/-/-piran-2-yloksy)-mleczan etylu (11)
Do ochłodzonego do 0°C roztworu (S)-mleczanu etylu (15 g, 127 mmol) i 3,4-dihydro-2H-piranu (18.9 g, 225 mmol, 20.5 ml) w 100 ml chlorku metylenu dodano roztwór PPTS (0.8 g, 3 mmol) w 5 ml chlorku metylenu. Po 12 h mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 100 ml chlorku metylenu i przemyto kolejno wodą (3 x 35 ml) i nasyć. NaHCOs (30 ml). Po wysuszeniu fazy organicznej (MgSO4), chlorek metylenu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt przedestylowano uzyskując 25 g (95%) ciekłego estru 11 będącego mieszaniną diastereomerów.
Przykład 2. (4S,E)-4-(tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)pent-2-en-1-ol (9)
Do ochłodzonego od -78°C roztworu (S)-O-tetrahydropiranylo-mleczanu etylu (15 g, 74. 2 mmol) w 250 ml chlorku metylenu w ciągu 1 h dodano 75 ml 1M roztwór DIBAL-H. W osobnej kolbie do zawiesiny NaH (111.2 mmol, 4.45 g 60% dysp. w oleju) w 150 ml THF dodano powoli (EtO)2P(O)CH2COOEt (111.2 mmol, 24.9 g, 23 ml) i mieszano przez 30-40 min w temperaturze pokojowej. Uzyskany roztwór dodano powoli do roztworu aldehydu w -78°C. Uzyskaną mieszaninę powoli doprowadzono do temperatury pokojowej, a następnie mieszano przez kolejne 3 h. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono Et20, dodano wodę i mieszano przez 1h. Wytrącony osad odsączono i przemyto eterem. Warstwę organicznąwysuszono nad Na2SO4, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt rozpuszczono w 250 ml chlorku metylenu, ochłodzono do -70°C i dodano 154 ml 1M roztworu DIBAL-H. Po 2 h mieszaninę rozcieńczono eterem dodano wody i mieszano przez 1h. Wytrącony osad odsączono i przemyto eterem. Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przesączono przez niewielką ilość żelu krzemionkowego. Otrzymano 10,3 g alkoholu allilowego 9 (75%) w postaci żółtawego oleju.
1H NMR (400 MHz, CDCb) δ: 5.85 (dt, J 16.4, 6.4 Hz, 2H), 5,60 (dd, J 16.4, 7.2 Hz, 2H), 4.75 (t, J 3.2 Hz, 1H), 4.60 (t, J 3 Hz, 1H), 4.36-4.32 (m, 2H), 4.20-4,14 (m, 4H), 3.93-3.90 (m, 2H), 3.52-3.46 (m, 2H), 1.95-1.65 (m, 14H), 1.30 (d, J6.6 Hz, 3H), 1.22 (d, J6.3 Hz, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCb) δ: 133.4, 131.9, 131.3, 129.0, 96.1, 95.3, 71.5, 71.3, 62.5, 62.3, 62.1, 30.7, 30.5, 25.3, 25.2, 19.6, 19.4, 19.3; IR (film) v: 3415, 1022 cm1; HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla CioHieOsNa [M+Na+] 209.1154. Znaleziono 209.1151.
Przykład 3. (S,E)-5-metoksypent-3-en-2-ol (13), metoda 1
Do zawiesiny NaH (45.1 mmol, 1.8 g 60% dysp. w oleju) w 150 ml THF dodano roztwór 7 g alkoholu 9 (37.6 mmol) w 60 ml THF. Po 3 h do mieszaniny dodano 2.8 ml Mel (6.4 g, 45.1 mmol) i mieszano przez kolejne 3 h. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 50 ml wody. Po 30 min mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza i ekstrahowano AcOEt. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4, a następnie rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt rozpuszczono w 100 ml MeOH i dodano 0,16 AcCI. Po 1.5 h do mieszaniny dodano 1 ml Et3N i mieszanie kontynuowano przez 30 min. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość poddano chromatografii (heksan/AcOEt 1:1). Otrzymano 3.8 g alkoholu 13 (87%) w postaci bezbarwnego oleju. [a]D 24 +2 (c1.5, CH2CI2);
1H NMR (500 MHz, CDCb) δ: 5.85-5.66 (m, 2H), 4.38-4.28 (m, 1H), 3.94-3.88 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.28 (d, J6.4 Hz, 3H);
13C NMR (126 MHz, CDCb) δ: 137.1, 126.1,72.4, 68.2, 58.0,23.2; IR (film) w 3404, 1123 cm1; HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla C6Hi2O2Na [M+Na+] 139,0735; Znaleziono 139,0735.
PL 230 208 Β1
Przykład 4. (S,E)-5-metoksypent-3-en-2-ol (13), metoda 2
Do zawiesiny NaH (45,1 mmoi, 1,8 g 60% dysp. w oleju) w 150 ml THF dodano roztwór 7 g alkoholu 9 (37.6 mmoi) w 60 ml THF. Po 3 h do mieszaniny dodano 5,8 ml Me2SO4 (6.4 g, mmoi) i mieszano przez kolejne 3 h. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 50 ml wody. Po 30 min mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza i ekstrahowano AcOEt. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4, a następnie rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt rozpuszczono w 100 ml MeOH i dodano 0,16 ml AcCI. Po 1.5 h do mieszaniny dodano 1 ml EtsN i mieszanie kontynuowano przez 30 min. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość poddano chromatografii (heksan/AcOEt 1:1). Otrzymano 2,8 g alkoholu 13 (64%) w postaci bezbarwnego oleju.
Przykład 5. (S,E)-5-metoksypent-3-en-2-ol (13), metoda 3
Do 50% roztworu NaOH (1 g) dodano roztwór 2,1 g alkoholu 9 (11,27 mmoi) w 10 ml chlorku metylenu, 1,6 ml Me2SO4 (22 mmoi) oraz 0,32 g bromku tetrabutyloamoniowego (1 mmoi). Uzyskaną mieszaninę dwufazową intensywnie mieszano przez 20 h. Po rozcieńczeniu wodą mieszaninę reakcyjną ekstrahowano AcOEt. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4 a następnie rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt rozpuszczono w 25 ml MeOH i dodano 0,1 AcCI. Po 1.5 h do mieszaniny dodano 0,5 ml EhN i mieszanie kontynuowano przez 30 min. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość poddano chromatografii (heksan/AcOEt 1:1). Otrzymano 0,79 g alkoholu 13 (60%) w postaci bezbarwnego oleju.
Przykład 6. (S,E)-5-etoksypent-3-en-2-ol
Związek otrzymano stosując procedurę opisaną w przykładzie 3. Jako czynnik alkilujący wykorzystano jodek etylu. Wydajność 84%.
1H NMR (500 MHz, CDCh) δ: 5.85-5.66 (m, 2H), 4.38-4.28 (m, 1H), 3.94-3.88 (m, 2H), 3.43 (q, J 7.1 Hz, 2H), 1.28 (d, J 6.4 Hz, 3H), 1.21 (t, J 7.1 Hz, 3H);
13C NMR (126 MHz, CDCh) δ: 137.1, 126.1,72.4, 68.2, 62.0, 23.2, 14.8; IR (film) v: 3400, 1120 cm1; HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla CrHuONa [M+Na+] 153,0891; Znaleziono 153,0888.
Przykład 7. (S,E)-5-(alliloksy)pent-3-en-2-ol
Związek otrzymano stosując procedurę opisaną w przykładzie 3. Jako czynnik alkilujący wykorzystano bromek allilu. Wydajność 86%.
1H NMR (500 MHz, CDCh) δ: 5.93-5.90 (m, 1H), 5.85-5.66 (m, 2H), 5.21-5.11 (m, 2H), 4.38-4.28 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 2H), 3.94-3.88 (m, 2H), 1.28 (d, J6.2 Hz, 3H);
13C NMR (126 MHz, CDCh) δ: 137.1, 133.1, 126.1, 116.3, 72.4, 70.1, 68.2, 23.2; IR (film) v. 3409,1124 cm1; HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla C8H15O2 [M+H+] 143,1072; Znaleziono 143,1070.
Przykład 6. (S,E)-5-(benzyloksy)pent-3-en-2-ol
Związek otrzymano stosując procedurę opisaną w przykładzie 3. Jako czynnik alkilujący wykorzystano bromek benzylu. Wydajność 89%.
1H NMR (500 MHz, CDCh) δ: 7.30 -7.18 (m, 5H), 5.85-5.66 (m, 2H), 4.38 -4.28 (m, 1H), 4.62 (br s, 2H), 3.94 -3.88 (m, 2H), 1.28 (d, J6.4 Hz, 3H), 13C NMR (126 MHz, CDCh) δ: 138.4, 137.1, 129.1, 128.6, 126.1,75.1,72.4, 68.2, 23.2; IR (film) v: 3329, 1118 cm1; HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla Ci2Hi6O2Na [M+Na+] 215,1048; Znaleziono 215,1048.
Przykład 7. (S,E)-5-(propargiloksy)pent-3-en-2-ol
Związek otrzymano stosując procedurę opisaną w przykładzie 3. Jako czynnik alkilujący wykorzystano jodek etylu. Wydajność 82%. 1H NMR (500 MHz, CDCh) δ: 5.85-5.66 (m, 2H), 4.47-4.42 (m, 2H), 4.38-4.28 (m, 1H), 3.94-3.88 (m, 2H), 2.23 (brs, 1H), 1.28 (d, J6.4 Hz, 3H);
13C NMR (126 MHz, CDCh) δ: 137.1, 126.1,79.8, 74.8, 72.4, 68.2, 57.2, 23.2; IR (film) Iz; 3400, 2205, 1120 cm1; HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla C8Hi2O2Na [M+Na+] 163,0735; Znaleziono 163,0729.
Przykład 8. Karbaminian (S,E)-5-metoksypent-3-en-2-ylowy (14), metoda 1
Do schłodzonego do -10°C roztworu alkoholu 13 (4 g, 34,4 mmoi) w 100 ml chlorku metylenu dodano CChCO-NCO (5,2 ml, 8,4 g, 44.7 mmoi). Po 1 h mieszaninę reakcyjną zatężono. Uzyskaną pozostałość rozpuszczono w mieszaninie MeOH/H2O (4:1 v/v, 200 ml) i dodano 19,2 g hhCOs. Po 1.5 h metanol oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne suszono nad Na2SO4. Po usunięciu środka suszącego, filtrat przesączono przez niewielką warstwę żelu krzemionkowego. Po zatężeniu uzyskano 4,5 g karbaminianu 14 (82%) w postaci bezbarwnego oleju. [a]o -14,4 (c 2,1, CDCh);
PL 230 208 Β1 1H NMR (500 MHz, CDCh) δ: 5.83-5.69 (m, 2H), 5.29-5.21 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.94-3.86 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.32 (d, J6.5 Hz, 3H);
13C NMR (126 MHz, CDCh) δ: 156.5, 132.6, 128.0, 72.4, 71.1, 58.1, 20.4; IR (film) v: 3443, 3350, 3203, 1714, 1376, 1051 cm1; HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla C7Hi3NO3Na [M+Na+] 182,0793. Znaleziono 182,0788.
Przykład 9. Karbaminian (S,E)-5-metoksypent-3-en-2-ylowy (14), metoda 2
Do schłodzonego do -50°C roztworu alkoholu 13 (1 g, 8,6 mmol) w 25 ml THF dodano CISO2-NCO (9,5 mmol, 1,34 g, 0,82 ml). Po 1 h do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę (25 ml). Po neutralizacji uzyskany roztwór ekstrahowano za pomocą AcOEt. Połączone ekstrakty organiczne suszono nad Na2SO4. Po usunięciu środka suszącego, filtrat przesączono przez niewielką warstwę żelu krzemionkowego. Po zatężeniu uzyskano 1,07 g karbaminianu 14 (78%) w postaci bezbarwnego oleju.
PrzykładlO. Karbaminian (S,E)-5-etoksypent-3-en-2-ylowy
Związek otrzymano stosując procedurę opisaną w przykładzie 8. Wydajność 76%.
1H NMR (500 MHz, CDCh) δ: 5.83-5.69 (m, 2H), 5.27-5.21 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.90-3.86 (m, 2H), 3.43 (q, J6.9 Hz, 2H), 1.31 (d, J6.9 Hz, 3H), 1.20 (t, J6.9 Hz, 3H);
13C NMR (126 MHz, CDCh) δ: 156.5, 132.6, 128.0, 72.4, 70.2, 58.1, 20.4, 14.6; IR (film) v: 3440, 3359, 3201, 1710, 1380, 1057 cm1; HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla C8Hi5NO3Na [M+Na+] 196,0950. Znaleziono 196,0947.
Przykład 11. Karbaminian (S,E)-5-(alliloksy)pent-3-en-2-ylowy
Związek otrzymano stosując procedurę opisaną w przykładzie 8. Wydajność 72%.
1H NMR (500 MHz, CDCh) δ: 5.98-5.95 (m, 1H), 5.81-5.66 (m, 2H), 5.25-5.21 (m, 1H), 5.19-5.11 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.11-4.06 (m, 2H), 3.92-3.85 (m, 2H), 1.32 (d, J 6.7 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCh) δ: 157.5, 133.4, 132.6, 128.0, 116,2, 72.4, 71.4, 59.1, 20.6; IR (film) v. 3445, 3362, 3200, 1712, 1384, 1052 cm1; HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla C9Hi5NO3Na [M+Na+] 208,0950. Znaleziono 208,0946.
Przykład 12. Karbaminian (S,E)-5-(benzyloksy)pent-3-en-2-ylowy
Związek otrzymano stosując procedurę opisaną w przykładzie 8. Wydajność 79%.
1H NMR (500 MHz, CDCh) δ: 7.34-7.17 (m, 5H), 5.83-5.69 (m, 2H), 5.30-5.24 (m, 1H), 4.79 (brs, 2H), 4.63 (brs, 2H), 3.92-3.87 (m, 2H), 1.32 (d, J6.5 Hz, 3H), 13C NMR (126 MHz, CDCh) δ: 137.6, 132.6, 129.1, 128.6, 128.1,76.3, 72.6, 58.1,21.1; IR (film) v: 3435, 3351, 3206, 1718, 1375, 1060 cm1; HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla Ci3Hi7NO3Na [M+Na+] 258,1106. Znaleziono 258,1100.
Przykład 13. Karbaminian (S,E)-5-(propargiloksy)pent-3-en-2-ylowy
Związek otrzymano stosując procedurę opisaną w przykładzie 8. Wydajność 79%.
1H NMR (500 MHz, CDCh) δ: 5.80-5.69 (m, 2H), 4.82 (brs, 2H), 4.51-4.46 (m, 2H), 4.32-4.26 (m, 1 H), 3.91-3.85 (m, 2H), 2.20 (brs, 1H), 1.26 (d, J6.4 Hz, 3H);
13C NMR (126 MHz, CDCh) δ: 157.2, 137.1, 126.1, 79.8, 74.8, 72.4, 68.2, 57.2, 23.2; IR (film) v: 3400, 2205, 1713, 1120 cm1; HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla C9Hi3NO2Na [M+Na+] 206,0793; Znaleziono 206,0792.
Przykład 14. (S,E)-/V-(1-metoksypent-3-en-2-ylo)acetamid (15)
Do schłodzonego do 0°C roztworu 1.6 g karbaminianu 14 (10 mmol) i 8,35 ml Et3N (60 mmol) w 100 ml THF dodano 2.8 ml bezwodnika trifluoroacetylowego (20 mmol). Po 30 min mieszaninę reakcyjną schłodzono do -20°C i dodano 20 ml 3M roztworu MeMgBr. Po 4 h do mieszaniny reakcyjnej dodano nasyć. NH4CI. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty wysuszono nad Na2SO4 a po odsączeniu środka suszącego, zatężono. Pozostałość rozpuszczono w AcOEt i przesączono przez niewielkie złoże żelu krzemionkowego. Otrzymano 1,17 g M-acetamidu 15 (74%) w postaci żółtego lub brązowego oleju. [a]o +6,3 (c 1, CHCh);
1H NMR (500 MHz, CDCh) δ: 5.80 (s, 1H), 5.72 -5.63 (m, 1H), 5.46 (ddd, J 15.4, 6.1, 1.6 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.46-3.42 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.69 (brd, J6.6 Hz, 3H);
13C NMR (126 MHz, CDCh) δ: 169.8, 128.5, 127.8, 74.8, 59.3, 23.5, 17.9; IR (film) v: 3284, 1651, 1548, 1126, 966 cnr1; HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla C8Hi5NO2Na [M+Na+] 180,1000. Znaleziono 180,0995.
Przykład 15. (S,E)-/V-(1-etoksypent-3-en-2-ylo)acetamid
Związek otrzymano stosując procedurę opisaną w przykładzie 14. Wydajność 70%.
PL 230 208 Β1 1H NMR (500 MHz, CDCh) δ: 5.80 (s, 1H), 5.72-5.63 (m, 1H), 5.46 (ddd, J 15.4, 6.1, 1.6Hz, 1H), 4.57 (brs, 1H), 3.46-3.42 (m, 2H), 3.39 (q, J 7.0Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.69 (brd, J 6.6 Hz, 3H), 1.18 (t, J7.0 Hz, 3H);
13C NMR (126 MHz, CDCh) δ: 162.8, 128.1, 127.4, 74.8, 62.3, 51.7, 23.4, 17.9, 15.1; IR (film) v: 3270, 1652, 1551, 1126 cm1; HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla C9Hi7NO2Na [M+Na+] 194,1154. Znaleziono 194,1152.
Przykład 16. (S,E)-/V-(1-(alliloksy)pent-3-en-2-ylo)acetamid
Związek otrzymano stosując procedurę opisaną w przykładzie 14. Wydajność 72%.
1H NMR (500 MHz, CDCh) δ: 5.80 (s, 1H), 5.72 -5.63 (m, 2H), 5.46 (ddd, J 15.4, 6.1, 1.6 Hz, 1H), 4.57 (brs, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H) 3.46-3.42 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.68 (brd, J 6.9 Hz, 3H);
13C NMR (126 MHz, CDCh) δ: 163.2, 133.5, 128.5, 127.2, 115.4, 75.2, 72.8, 52.5, 24.4, 18.2; IR (film) v. 3271, 1655, 1558, 1120 cm1; HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla C9Hi7NO2Na [M+Na+] 206,1157. Znaleziono 206,1152.
Przykład 17. (S,E)-/V-(1-(benzyloksy)pent-3-en-2-ylo)acetamid
Związek otrzymano stosując procedurę opisaną w przykładzie 14. Wydajność 75%.
1H NMR (500 MHz, CDCIs) δ: 7.32-7.26 (m, 5H), 5.82 (s, 1H), 5.75-5.67 (m, 1H), 5.46 (ddd, J 16.0, 6.0, 1.9 Hz, 1H), 4.69-4.63 (m, 2H), 4.55 (brs, 1H), 3.48-3.44 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.72 (brd, J6.6 Hz, 3H);
13C NMR (126 MHz, CDCh) δ: 162.8, 137.6, 129.3, 128.7, 128.1, 127.4, 74.8, 73.9, 53.4, 25.4, 18.1, 14.9; IR (film) v: 3255, 1659, 1550, 1120 cm1; HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla Ci4Hi9NO2Na [M+Na+] 256,1313. Znaleziono 256,1311.
Przykład 18. (S,E)-/V-(1-(propargiloksy)pent-3-en-2-ylo)acetamid
Związek otrzymano stosując procedurę opisaną w przykładzie 14. Wydajność 71%.
1H NMR (500 MHz, CDCh) δ: 5.83 (s, 1H), 5.75-5.65 (m, 1H), 5.46 (ddd, J 15.4, 6.0, 1.4 Hz, 1H), 4.62 (br s, 1H), 4.54-4.48 (m, 2H), 3.48-3.43 (m, 2H), 2.24 (br s, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.69 (brd, J6.6 Hz, 3H);
13C NMR (126 MHz, CDCh) δ: 162.8, 128.1, 127.4, 79.8, 74.8, 72.6, 57.2, 51.7, 23.4, 17.9, 15.1; IR (film) v: 3274, 2204, 1651, 1559, 1120 cm1; HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla CioHi5N02Na [M+Na+] 204,1000. Znaleziono 204, 0998.
Przykład 19. (S,E)-/V-(1-metoksypent-3-en-2-ylo)benzamid
Związek otrzymano w oparciu o opisaną w przykładzie 14 stosując PhMgBr jako czynnik nukleofilowy. Wydajność 72%.
1H NMR (500 MHz, CDCh) δ: 7.32-7.7.19 (m, 5H), 5.82 (s, 1H), 5.70-5.64 (m, 1H), 5.46 (ddd, J 15.5, 6.3, 1.5 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.49-3.45 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.72 (br d, J 6.7 Hz, 3H);
13C NMR (126 MHz, CDCh) δ: 169.7, 135.4, 130.2,128.6, 128.8, 128.2, 127.4, 75.8, 59.3, 50.7, 23.1; IR (film) v: 3264, 1655, 1541, 1120 cm1; HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla Ci3Hi7NO2Na [M+Na+] 242,1157. Znaleziono 242,1155.
Przykład 20. (S,E)-/V-(1-metoksypent-3-en-2-ylo)propionoamid
Związek otrzymano w oparciu o opisaną w przykładzie 14 stosując EtMgBr jako czynnik nukleofilowy. Wydajność 70%.
1H NMR (500 MHz, CDCh) δ: 5.78 (s, 1H), 5.74-5.68 (m, 1H), 5.46 (ddd, J 15.0, 6.3, 1.4 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.49-3.45 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.42 (q, J6.9 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.69 (brd, J 6.6 Hz, 3H), 1.22 (t, J6.9 Hz, 3H);
13C NMR (126 MHz, CDCh) δ: 169.7, 128.5, 127.8, 74.2, 50.1, 29.2, 23.8, 18.1, 8.6; IR (film) v. 3254, 1658, 1546, 1122 cnr1; HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla C9Hi7NO2Na [M+Na+] 194.1157. Znaleziono 194,1153.
Przykład 21. M-Acetylo-O-metylo-D-seryna (18)
Do roztworu 1,15 g amidu (7,3 mmol) w 50 ml acetonu dodano 10 ml wody, 9,35 g NalO4 (44 mmol) oraz 20 mg RuCh H2O (01 mmol). Uzyskaną mieszaninę mieszano intensywnie przez 8 h. Powstały osad odsączono i przemyto acetonem. Filtrat zatężono. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu, wysuszono i ponownie zatężono. Surowy produkt użyto w kolejnym etapie (0,93 g, 79%). [a]D -11,3 (c 1,78, MeOH);
1H NMR (600 MHz, CDCh) δ: 6.50 (d, J 7.5 Hz, 1H), 4.75-4.69 (m, 1H), 3.87 (dd, J 9.5, 3.3 Hz, 1H), 3.63 (dd, J 9.6, 3.6 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.07 (s, 3H);
PL 230 208 Β1 13C NMR (151 MHz, CDCh) δ 173.5, 171.4, 71.8, 59.5, 52.7, 23.1; IR (film) v: 3334, 1732, 1658, 1546, 1197, 1118 cm1; HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla C6HnNO4Na [M+Na+] 184,0586. Znaleziono 184,0581.
Przykład 22. (R)-2-acetamido-/V-benzylo-3-metoksypropionamid (lakozamid, 2)
Do ochłodzonego do -20 °C roztworu kwasu 18 (100 mg, 0,62 mmol) w 10 ml THF dodano 0,102 ml M-metylomorfoliny (0,93 mmol). Po 5 min dodano 88 μί chloromrówczanu izobutylowego (0,68 mmol). Po kolejnych 10 min do mieszaniny reakcyjnej dodano 75 μΙ benzyloaminy (0,68 mmol). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w -20°C przez 1 h oraz przez dodatkowe 30 min w temperaturze pokojowej. Powstały osad odsączono, a uzyskany filtrat zatężono. Surowy produkt wykrystalizowano z octanu etylu. Otrzymano 123 mg lakozamidu 2 (79%) w postaci białego proszku. T. top.: 120-121 °C; [a]D+16.1 (c1.2, MeOH);
1H NMR (500 MHz, CDCh) δ: 7.37-7.23 (m, 5H), 6.78 (s, 1H), 6.45 (d, J 4.8 Hz, 1H), 4.55 (td, J 7.1, 4.2 Hz, 1H), 4.52-4.42 (m, 2H), 3.80 (dd, J 9.2, 4.1 Hz, 1H), 3.44 (dd, J 9.2, 7.6 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.02 (s, 3H);
13C NMR (126 MHz, CDCh) δ: 170.4, 170.1, 138.03, 128.8, 127.6, 127.6, 71.8, 59.2, 52.6, 43.7, 23.4; IR (film) v: 3286, 1633, 1547 cm1; HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla Ci3Hi8N2O3Na [M+Na+] 273,1215. Znaleziono 273.1212. Anal. Elem. Obliczono dla Ci3Hi8N2O3:%C 62,38,%H 7,25,%N 11,19. Znaleziono %C 62,12,%H 7,14,%N 11,03.
Przykład 23. (R)-2-acetamido-/V-benzylo-3-etoksypropionamid
Związek otrzymano w oparciu o procedury opisane w przykładach 21 i 22. Wydajność 60% (2 etapy). T.top. 129-130°C, [a]D-34 (c0.6, CDCh);
1H NMR (500 MHz, CDCh) δ: 7.40-7.23 (m, 5H), 6.89-6.75 (br S, 1H), 6.52-6.46 (br S, 1H), 4.61-4.43 (m, 3H), 3.87 (dd, J 9.5, 4.2 Hz, 1H), 3.63 (q, J 7.1 Hz, 2H), 3.42 (dd, J 9.5, 8.3 Hz, 1H), 2.02 (s, 2H), 1.16 (t, J7 .1 Hz, 3H);
13C NMR (125 MHz, CDCh) δ: 170.1, 169.8, 138.3, 128.7, 127.6, 127.5, 70., 68.0, 52.8, 43.6, 23.4, 15.2; IR (film) v: 3262, 1635, 1548, 1111 cm1; HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla Ci4H2oN208Na [M+Na+] 287,1372. Znaleziono 287,1369. Anal. Elem. Obliczono dla C14H20N2O3: C, 63.62, H, 7.63, N, 10.60. Znaleziono C, 63.59, H, 7.62, N, 10.53.
Przykład 24. (R)-2-acetamido-/V-benzylo-3-(alliloksy)propionamid
Związek otrzymano w oparciu o procedury opisane w przykładach 21 i 22. Wydajność 60% (2 etapy). T. top. 76-77°C;
1H NMR (500 MHz, CDCh) δ: 7.35-7.19 (m, 5H), 6.89-6.75 (br s, 1H), 6.52-6.46 (br s, 1H), 5.94-5.80 (m, 1H), 5.37-5.29 (m, 2H), 4.50-4.47 (br s, 1H), 4.35-4.30 (m, 2H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.56-3.48 (m, 2H), 2.01 (s, 3H);
13C NMR (125 MHz, CDCh) δ: 170.2, 170.0, 138.2, 134.1, 128.1 (x2), 126.8(x2), 126.1, 116.3, 72.1,69.8, 52,7, 43.1,23.1; IR (film) v: 3262, 3090, 1634, 1107 cm1; HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla Ci5H2oN203Na [M+Na+] 299,1372. Znaleziono 299,1369. Anal. Elem. Obliczono dla Ci5H2oN203: C, 65.20, H, 7.30, N, 10.14. Znaleziono C, 65.13, H, 7.21, N, 10.04.
Przykład 25. (R)-2-acetamido-/V-benzylo-3-(benzyloksy)propionamid
Związek otrzymano w oparciu o procedury opisane w przykładach 21 i 22. Wydajność 63% (2 etapy). T.top. 145-146°C, [a]D-28 (c1, CHCh);
1H NMR (500 MHz, CDCh) δ: 7.40-7.20 (m, 10H), 6.84-6.75 (br s, 1H), 6.47 (br s, 1H), 4.66-4.35 (m, 5H), 3.88 (dd, J 9.0, 4.2 Hz, 1H), 3.52 (dd, J9.0, 7.7 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H);
13C NMR (125 MHz, CHCh) δ: 170.2, 169.9, 137.8, 137.6, 128.9, 128.6, 128.2, 128.1, 127.8, 127.6, 74.0, 69.6, 52.8, 43.5, 23.4; IR (film) v: 3275, 1636, 1542, 1245 cm1; HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla Ci9H22N2O3Na [M+Na+] 349,1528. Znaleziono 349,1524. Anal. Elem. obliczono dla Ci9H222N2O3: C, 69.92, H, 6.79, N, 8.58. Znaleziono C, 69.87, H, 6.64, N, 8.53.
Przykład 26. (R)-2-acetamido-/V-benzylo-3-(propargiloksy)propionamid
Związek otrzymano w oparciu o procedury opisane w przykładach 21 i 22. Wydajność 60% (2 etapy).
1H NMR (500 MHz, CDCh) δ: 7.35-7.20 (m, 5H), 6.80 (s, 1H), 6.45 (d, J 4.8 Hz, 1H), 4.58 (td, J 7.1, 4.2 Hz, 1H), 4.52-4.42 (m, 2H), 4.47-4.41 (m, 2H), 3.82 (dd, J 9.1, 4.0 Hz, 1H), 3.42 (dd, J 9.1,7.6 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.01 (s, 3H);
13C NMR (126 MHz, CDCh) δ: 170.4, 170.1, 138.03, 128.8, 127.6, 127.6, 80.1,74.2, 71.8, 59.2, 57.6, 43.7, 23.4; IR (film) v: 3286, 2210, 1633, 1547 cm1; HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla Ci5Hi8N2O3Na [M+Na+] 297,1215. Znaleziono 297,1215.
PL 230 208 Β1
Przykład 27. (R)-2-benzamido-/V-benzylo-3-metoksypropionamid
Związek otrzymano w oparciu o procedury opisane w przykładach 21 i 22. Wydajność 64% (2 etapy).
1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ: 7.81-7.09 (m, 10H), 6.68 (brs, 1H), 6.54 (brs, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.45-4.38 (m, 2H), 4.10 (dd, J12.5, 7.0 Hz, 1H), 3.76 (dd, J12.5, 3.4 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H);
13C NMR (125 MHz, CDCI3) δ: 170.8, 168.0, 139.7, 135.5, 131.4, 128.6, 128.4, 128.3, 128.2, 127.6, 127.4, 126.9, 70.6, 58.7, 54.6, 42.7; IR (film) v: 3265, 1636, 1542, 1116 cm1; HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla CieH2oN203Na [M+Na+] 335,1372. Znaleziono: 335,1368.
P r z y k ł a d 28. (R)-2-propioamido-/V-benzylo-3-metoksypropionamid
Związek otrzymano w oparciu o procedury opisane w przykładach 21 i 22. Wydajność 60% (2 etapy). 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ: 7.29-7.16 (m, 5H), 5.98 (brs, 1H), 5.78 (brs, NH), 4.95 (m, 1H), 4.64-4.58 (m, 2H), 4.11 (dd, J 10.5, 7.1 Hz, 1H), 3.80 (dd, J 10.5, 3.4 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.41 (q, J6.8 Hz, 2H), 1.21 (t, J6.8 Hz, 1H);
13C NMR (125 MHz, CDCh) δ: 174.8, 170.3, 138.5, 128.4(x2), 127.4(x2), 126.9, 70.6, 58.7, 54.2, 42.7, 29.6, 9.7; IR (film) v: 3235, 1637, 1541, 1123 cm1; HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla C14H21N2O3 [M+H+] 265,1552. Znaleziono: 265,1547.
Przykład 29. (R)-/V-((4’-trifluorometoksy)benzylo)-2-acetamido-3-metoksypropionamid
Związek otrzymano w oparciu o procedurę opisaną w przykładzie 22. Wydajność 78%. T. top. 134-135 C; [a]D -17.1 (c0.5, CHCI3);
1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ: 2.04 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.44 (dd, J 7.5, 9.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J 4.2, 9.0 Hz, 1H), 4.44-4.52 (m, 2H), 4.52-4.59 (m, 1H), 6.41 (br d, J 6.6 Hz, 1H), 6.78-6.89 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.29 (m, 2H);
13C NMR (125 MHz, CDCI3) δ: 23.1,42.7, 52.5, 59.1, 71.7, 120.4 (q, J 255.5 Hz), 121.2, 128.7, 136.7, 148.4 (d, J 1.7 Hz), 170.1, 170.4; IR (film) v: 3279, 3088, 2958, 2858, 1638, 1553, 1456, 1377, 1285, 1221, 1148 cm1; HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla [M+H+] 335.1219; Znaleziono 335.1218
Przykład 30. (R)-/V-((4’-metylo)benzyl)-2-acetamido-3-metoksypropionamid
Związek otrzymano w oparciu o procedurę opisaną w przykładzie 22. Wydajność 72%. T. top. 128-129°C; [a]D-22 (c1, CHCh);
1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ: 1.95 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.48 (dd, J 6.9, 9.1 Hz, 1H), 3.72 (dd, J 4.2, 9.1 Hz, 1H), 4.37-4.44 (m, 2H), 4.55-4.63 (m, 1H), 6.71 (br d, J 6.9 Hz, 1H), 6.98-7.04 (brs, 1H), 7.09-7.16 (m, 4H);
13C NMR (125 MHz, CDCI3) δ: 21.0, 23.6, 43.7, 52.4, 59.0, 71.2, 127.4, 129.3, 134.8, 137.1, 170.3; IR (film) v: 3280, 3060, 1630, 1542, 1451, 1375, 1313, 1105 cm1; HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla C14H21N2O3 [M+H+] 265.1552; Znaleziono 265.1551.
Przykład 31. (R)-/V-((4’-trifluorometyol)benzylo)-2-acetamido-3-metoksypropionamid
Związek otrzymano w oparciu o procedurę opisaną w przykładzie 22. Wydajność 71%. T. top. 160-161 C; [a]D +2.5° (c0.5 , DMSO);
1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ: 2.01 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.45 (dd, J 7.8, 9.3 Hz, 1H), 3.85 (dd, J 4.2, 9.3 Hz, 1H), 4.50-4.65 (m, 3H), 6.37-6.44 (br d, 1H), 6.85-6.94 (br t, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.58 (m, 2H);
13C NMR (125 MHz, CDCh) δ: 23.0, 42.9, 52.5, 59.1,71.6, 124.0 (q, J 270.4 Hz), 125.6 (q, J3.4 Hz), 127.5, 129.7 (q, J 31.9 Hz), 142.0), 170.3, 170.5); IR (film) v: 3393, 3278, 3145, 2923, 2834, 2723, 2673, 1638, 1552, 1456, 1374, 1157, 1111 cm1; HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla C14H18F3N2O3 [M+H+] 319.1270; Znaleziono 307.1269.
Przykład 32. (R)-/V-((4’-fenylo)benzylo)-2-acetamido-3-metoksypropionamid Związek otrzymano w oparciu o procedurę opisaną w przykładzie 22. Wydajność 70%. T. top. 178-180°C; [a]D -9 (c 0.5, CDCh);
1H NMR (500 MHz, CDCh) δ: 2.04 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.45 (dd, J 7.5, 9.2 Hz, 1H), 3.83 (dd, J 3.9, 9.2 Hz, 1H), 4.50-4.61 (m, 3H), 6.45 (br d, J 5.7 Hz, 1H), 6.76-6.84 (brt, 1H), 7.31-7.38 (m, 3H), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.55-7.60 (m, 4H);
13C NMR (125 MHz, CHCh δ: 23.2, 43.2, 52.4, 59.1,71.6, 127.0, 127.3, 127.4, 127.8, 128.8, 136.9, 140.5, 170.0, 170.3; IR (film) v: 3290, 3087, 2871, 1642, 1547, 1457, 1376, 1298, 1127 cm1; HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla C19H23N2O3 [M+H+] 327.1709; Znaleziono 327.1708.
Przykład 33. (R)-/V-(4’-metoksy)benzylo)-2-acetamido-3-metoksypropionamid
Związek otrzymano w oparciu o procedurę opisaną w przykładzie 22. Wydajność 72%. T. top. 146-147 C; [a]D -26 (c0.5 , CH2CI2);
PL 230 208 Β1 1H NMR (500 MHz, CDCh) δ: 2.02 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.43 (dd, J 7.8, 9.3 Hz, 1H), 3.76-3.81 (m, 4H), 4.39 (d, J6.0 Hz, 2H), 4.50-4.57 (m, 1H), 6.49 (brd, J6.0 Hz, 1H), 6.71-6.82 (brt, 1H), 6.86 (m, 2H), 7.18 (m, 2H);
13C NMR (125 MHz, CDCh) δ: 23.2, 43.0, 52.4, 55.3, 59.0, 71.7, 114.1, 128.8, 129.9, 159.0, 169.8, 170.3; IR (film) 3283, 2861, 1642, 1520, 1458, 1377, 1299, 1255, 1176, 1127 cm1; HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla Ci4H20N2O4Na [M+Na+] 303.1320; Znaleziono 303.1321.
Przykład 34. (R)-/V-((4’-chloro)benzylo)-2-acetamido-3-metoksypropionamid
Związek otrzymano w oparciu o procedurę opisaną w przykładzie 22. Wydajność 72%. T. top. 155 C; [a]D-20.5 (c 1, CDCh); IR (film) 3288, 3277, 3162, 2900, 1634, 1556, 1457, 1375, 1306, 1259, 1193, 1137, 1098, 1045 cm1;
1H NMR (500 MHz, CDCh) δ: 2.01 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.43 (dd, J 7.8, 9.2 Hz, 1H), 3.78 (dd, J 4.2, 9.2 Hz, 1H), 4.34-4.49 (m, 2H), 4.54-4.61 (m, 1H), 6.54 (br d, J 6.6 Hz, 1H), 6.94-7.03 (brt, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.29 (m, 2H);
13C NMR (125 MHz, CDCh) δ: 23.1,42.8, 52.5, 59.1, 71.7, 128.7, 133.2, 136.4, 170.1, 170.4;
HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla Ci3Hi8CIN2O3 [M+H*] 285.1006; znaleziono 285.1006
Claims (19)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym 1 ,0 r3 r2-C ^NH NH c? OR' gdzie R1 oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej: liniowy lub rozgałęziony Ci-io-alkil, allil, propargil, benzyl, w tym podstawnik typu benzylowego podstawiony w pierścieniu fenylowym;gdzie R2 oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej: liniowy lub rozgałęziony Ci-io-alkil, benzyl, allil, fenyl, korzystnie podstawiony alkilem, hydroksyalkilem, zabezpieczonym hydroksyalkilem, acylem, acyloksylem, alkoksylem, alkenoksylem, alkinoksylem, aryloksylem, atomem fluorowca, grupą aminową, amidową, estrową, nitrylową, acetalową, ketalową; heteroaryl zawierający co najmniej jeden heteroatom, korzystnie 1 lub 2 atomy tlenu lub 1 do 4 atomów azotu w pierścieniu, korzystnie pirydyna, furan, pirol, tiofen, imidazol;gdzie R3 oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej: atom wodoru, liniowy lub rozgałęziony Ci-io-alkil, fenyl, korzystnie podstawiony alkilem, hydroksyalkilem, zabezpieczonym hydroksyalkilem, acylem, acyloksylem, alkoksylem, alkenoksylem, alkinoksylem, aryloksylem, atomem fluorowca, grupą aminową, amidową, estrową, nitrylową, acetalową, ketalową; heteroaryl zawierający co najmniej jeden heteroatom, korzystnie 1 lub 2 atomy tlenu lub 1 do 4 atomów azotu w pierścieniu, korzystnie pirydyna, furan, pirol, tiofen, imidazol;wychodząc ze związku o wzorze ogólnym 3OR4 gdzie R4 oznacza dowolny podstawnik wybrany z grupy obejmującej: Ci-6-alkil, fenyl, benzyl, allil, silił, korzystnie tri-Ci.6-alkilosilil, Ci-e-alkil-arylosilil, Ci-6-alkilo-diarylosilil, triarylosilil; tetrahydropiran, tetrahydrofuran, Ci.6-alkoksymetyl, benzyloksymetyl;znamienny tym, że:a) alkohol o wzorze ogólnym 3 poddaje się O-alkilowaniu, i uzyskuje się eter o wzorze ogólnym 4 bez utraty czystości enancjomerycznej:or4 QR4 χ+χ^χ^χΟΗ ------------3PL 230 208 Β1 gdzie R1 i R4 mają powyżej zdefiniowane znaczenie,b) związek o wzorze ogólnym 4 przekształca się w alkohol allilowy o wzorze ogólnym 5 bez utraty czystości enancjomerycznej:PH4 5 gdzie R1 i R4 mają powyżej zdefiniowane znaczenie;c) alkohol allilowy o wzorze ogólnym 5 przekształca się w karbaminian o wzorze ogólnym 6 bez utraty czystości enancjomerycznej:OH ^X^X^-or1 o q^nh2 zx/X/or15 6 gdzie R1 ma powyżej zdefiniowane znaczenie;d) karbaminian o wzorze ogólnym 6 przekształca się następnie w amid o wzorze ogólnym 7 bez utraty czystości enancjomerycznej:oX o nh2O A R2 NH gdzie R1 i R2mają powyżej zdefiniowane znaczenie;e) amid o wzorze ogólnym 7 przekształca się w aminokwas o wzorze ogólnym 8 bez utraty czystości enancjomerycznej:O u r2^h Χ^Χ^Χχ*^1U R2 NHO gdzie R1 i R2 mają powyżej zdefiniowane znaczenie,f) aminokwas o wzorze ogólnym 8 przekształca się następnie w amid o wzorze ogólnym 1 bez utraty czystości enancjomerycznej:R3V_O R2^ NH NHOR18 1 gdzie R1, R2 i R3 mają powyżej zdefiniowane znaczenie.
- 2. Sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym 4OR4 gdzie R1 i R4 mają powyżej zdefiniowane znaczenie, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 3,OR4 ^^^Χ^ΟΗPL 230 208 Β1 gdzie R4ma powyżej zdefiniowane znaczenie, poddaje się reakcji O-alkilowania za pomocą czynnika alkilującego, w obecności zasady, ewentualnie katalizatora przeniesienia międzyfazowego, ewentualnie w rozpuszczalniku.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako czynnik alkilujący stosuje odczynnik wybrany z grupy obejmującej halogenki alkilowe, siarczan dialkilu, fosforan trialkilu, węglan dialkilu, tryflan alkilu, przy czym w przypadku O-metylowania stosuje się korzystnie diazometan, trimetylosilylodiazometan; najkorzystniej, jako czynnik alkilujący stosuje się halogenek alkilu, siarczan dialkilu, węglan dialkilu, przy czym korzystnie stosuje się od 1 do 5 równoważników czynnika alkilującego w stosunku do alkoholu 3, najkorzystniej od 1 do 1,5 równoważnika czynnika alkilującego.
- 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako zasadę stosuje się odczynnik wybrany z grupy obejmującej wodorotlenki metali alkalicznych, węglany wodorotlenków alkalicznych, wodorki metali alkalicznych, przy czym korzystnie stosuje się od 1 do 5 równoważnika zasady w stosunku do alkoholu 3, najkorzystniej od 1 do 1,5 równoważnika zasady.
- 5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że syntezę związku 4 prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej alkohole, etery, estry, nitryle, chlorowcoalkany, toluen, benzen, przy czym syntezę związku 4 prowadzi w zakresie temperatur od -50°C do 80°C, najkorzystniej, w zakresie temperatur od -20°C do 20°C.
- 6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że syntezę związku 4 prowadzi się w obecności katalizatora przeniesienia międzyfazowego wybranego z grupy obejmującej sole amoniowe, sole fosfoniowe, sole pirydyniowe, najkorzystniej, jako katalizator stosuje się bromek tetrabutyloamoniowy.
- 7. Sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym 6 □ o^nh2 βgdzie R1 ma powyżej zdefiniowane znaczenie, obejmujący reakcję związku o wzorze ogólnym 5OH sgdzie R1 ma powyżej zdefiniowane znaczenie, z izocyjanianem trichloroacetylowym w rozpuszczalniku a następnie poddaje się hydrolizie.
- 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że w syntezie związku 6 stosuje się od 1 do 5 równoważników izocyjanianu trichloroacetylowego, najkorzystniej, od 1 do 1,5 równoważnika izocyjanianu trichloroacetylowego, przy czym reakcję z izocyjanianem trichloroacetylowym prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej etery, estry, chlorowcoalkany, węglowodory; najkorzystniej reakcję prowadzi się w tetrahydrofuranie lub chlorku metylenu.
- 9. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że produkt reakcji alkoholu 5 z izocyjanianem trichloroacetylowym poddaje się bezpośrednio hydrolizie prowadzonej rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej: wodę, alkohole, etery lub ich mieszaninę; korzystnie w mieszaninie metanolu i wody, przy czym hydrolizę prowadzi się w obecności zasady wybranej z grupy obejmującej wodorotlenki metali alkalicznych, węglany metali alkalicznych, wodorowęglany metali alkalicznych, najkorzystniej w obecności węglanu potasu lub sodu.
- 10. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że w syntezie związku 6 stosuje się izocyjanian chlorosulfonylowy w ilości od 1 do 5 równoważników w stosunku do alkoholu 5, najkorzystniej stosuje się od 1 do 1,5 równoważnika izocyjanianu chlorosulfonylowego, przy czym reakcję z izocyjanianem chlorosulfonylowym prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej etery, estry, chlorowcoalkany, korzystnie w tetrahydrofuranie, przy czym bezpośrednią hydrolizę produktu reakcji alkoholu 5 z izocyjanianem chlorosulfonylowym prowadzi się w wodzie lub alkoholu lub ich mieszaninie.PL 230 208 Β1
- 11. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że w syntezie związku 6 stosuje się fosgen wobec amoniaku lub ekwiwalent fosgenu, korzystnie chloromrówczan fenylu, CDI.
- 12. Sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym 7O r^h gdzie R1 i R2 mają powyżej zdefiniowane znaczenie, obejmujący reakcję karbaminianu o wzorze ogólnym 6 o ϊ O NH? gdzie R1 ma powyżej zdefiniowane znaczenie, z czynnikiem odwadniającym, prowadzoną ewentualnie w obecności zasady, ewentualnie w rozpuszczalniku, a następnie reakcję z czynnikiem nukleofilowym.
- 13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że jako czynnik odwadniający stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej: bezwodniki kwasów organicznych, korzystnie bezwodnik octowy, bezwodnik trifluorooctowy, bezwodnik tryflowy, POCh, SOCb, CBr4/PPh3, CCk/PPhs, (COCI)2, P2O5, EtOPCb; najkorzystniej czynnikiem odwadniającym jest bezwodnik trifluorooctowy; przy czym czynnik odwadniający stosuje się w ilości od 1 do 10 równoważników w stosunku do karbaminianu o wzorze 6; najkorzystniej, stosuje się od 1 do 2 równoważników.
- 14. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że stosuje się zasadę wybraną z grupy obejmującej: trialkiloaminy, korzystnie trietyloaminę, diizopropyloetyloaminę; dialkiloaryloaminy, korzystnie DMAP; alkilodiaryloaminy, triaryloaminy, pirydynę i analogi pirydyny, trzeciorzędowe diaminy, korzystnie DABCO, TMEDA; DBU, DBN, najkorzystniej jako zasadę stosuje się trietyloaminę, diizopropyloetyloaminę; przy czym w reakcji stosuje się od 1 do 20 równoważników zasady; najkorzystniej stosuje się od 4 do 8 równoważników zasady.
- 15. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej: etery, korzystnie Et20, THF; chlorowcoalkany, korzystnie chlorek metylenu, dichloroetan; węglowodory alifatyczne, korzystnie heksan, cykloheksan, pentan; węglowodory aromatyczne, korzystnie benzen, toluen, ksylen, przy czym reakcję prowadzi się zakresie temperatur od -80°C do +50°C, najkorzystniej w zakresie temperatur od -20°C do +20°C.
- 16. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że czynnik nukleofilowy wybiera się z grupy obejmującej: odczynniki litoorganiczne, odczynniki magnezoorganiczne, odczynniki cynkoorganiczne, odczynniki glinoorganiczne, odczynniki boroorganiczne, odczynniki miedzioorganiczne; najkorzystniej, czynnikiem nukleofilowym są odczynniki magnezoorganiczne.
- 17. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że w reakcji stosuje się od 1 do 20 równoważników czynnika nuklofilowego w stosunku do substratu o wzorze 6; najkorzystniej od 4 do 8 równoważników.
- 18. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej: etery, korzystnie Et20, THF, chlorowcoalkany, korzystnie chlorek metylenu, dichloroetan; węglowodory alifatyczne, korzystnie heksan, cykloheksan, pentan; węglowodory aromatyczne, korzystnie benzen, toluen, ksylen, w zakresie temperatur od -80°C do +50°C, najkorzystniej w zakresie temperatur od -20°C do +20°C.
- 19. Sposób wytwarzania według zastrz. 1, znamienny tym, że wytwarzanym związkiem jest związek o wzorze 2
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL407283A PL230208B1 (pl) | 2014-02-21 | 2014-02-21 | Sposób wytwarzania lakosamidu i jego analogów |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL407283A PL230208B1 (pl) | 2014-02-21 | 2014-02-21 | Sposób wytwarzania lakosamidu i jego analogów |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL407283A1 PL407283A1 (pl) | 2015-08-31 |
| PL230208B1 true PL230208B1 (pl) | 2018-10-31 |
Family
ID=53938530
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL407283A PL230208B1 (pl) | 2014-02-21 | 2014-02-21 | Sposób wytwarzania lakosamidu i jego analogów |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL230208B1 (pl) |
-
2014
- 2014-02-21 PL PL407283A patent/PL230208B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL407283A1 (pl) | 2015-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3302441B1 (en) | Processes to produce brivaracetam | |
| ES2378507T3 (es) | Rutas sintéticas para 2(S),4(S),5(S),7(S)-2,7-dialquil-4-hidroxi-5-amino-8-aril-octanoilamidas | |
| KR101294432B1 (ko) | 레닌 억제제 합성의 중간체로서의3-알킬-5-(4-알킬-5-옥소-테트라히드로푸란-2-일)피롤리딘-2-온 유도체 | |
| JP2006500407A (ja) | チュブリン阻害剤の合成に有用な中間体の合成方法 | |
| EP0396526A2 (en) | Method of preparing chiral beta-amino acids | |
| Liu et al. | Divergent syntheses of L-733, 060 and CP-122721 from functionalized pieridinones made by one-pot tandem cyclization | |
| Li et al. | An efficient enantioselective synthesis of florfenicol via a vanadium-catalyzed asymmetric epoxidation | |
| PL230208B1 (pl) | Sposób wytwarzania lakosamidu i jego analogów | |
| Guo et al. | Component match in rhodium catalyzed three-component reactions of ethyl diazoacetate, H2O and aryl imines: a highly diastereoselective one-step synthesis of β-aryl isoserine derivatives | |
| JP5192856B2 (ja) | オセルタミビル及びその類縁化合物の製造方法 | |
| Andrés et al. | A Practical Stereoselective Synthesis of both Enantiomers of Threo-and Erythro-β-Hydroxy Norvaline from (S)-Serine Derivatives | |
| JP5134834B2 (ja) | ５，５−二置換−３−ピロリン−２−オン誘導体の製造方法 | |
| JP4427266B2 (ja) | β−アラニン誘導体およびその製造方法 | |
| KR101881918B1 (ko) | 아실설폰아마이드 유도체의 새로운 제조방법 | |
| KR100968576B1 (ko) | 2-아실-3-아미노-2-알케노에이트의 제조방법 | |
| KR20080054986A (ko) | 도세탁셀의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
| Ollivier et al. | Orthogonally protected glycerols and 2-aminodiols: useful building blocks in heterocyclic chemistry. | |
| KR101875169B1 (ko) | 이소세린 유도체의 제조 방법 | |
| AU7027700A (en) | Substituted cyclopentenes, their preparation and their use for chiral scaffolds | |
| SK50132010A3 (sk) | Intermediate products for antivirotics and process for preparing them | |
| JP6205530B2 (ja) | パクリタキセル及びドセタキセルの側鎖前駆体の製造方法 | |
| KR101477205B1 (ko) | (＋)-렌티지노신의 신규 제조방법 | |
| KR101170687B1 (ko) | 신규한 고리형 바이닐 포스페이트 유도체와 이의 제조방법 | |
| KR100863463B1 (ko) | 광학적으로 순수한 옥소라이보스유도체의 제조방법 | |
| Martinková et al. | A new stereocontrolled approach to a key intermediate in the synthesis of (2S, 3R)-capreomycidine |